1

FK UNILA 2013

dr. Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed.
2
METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN & PIRIMIDIN

BASA PURIN BASA PIRIMIDIN
* ADENIN ( A ) * CYTOSIN ( C )
* GUANIN ( G ) * URASIL (U)
* THYMIN ( T )
BILA X = H BILA X = H
C
N
N
N
C - H
H - C
H

C
N
C - H
6
3
1
9
6
2
3
4
5
C
C
H - C
N
N
C
8
7
5
4
2
1
X
X
NH
2
3
BASES, NUCLEOSIDES, AND NUCLEOTIDES
N
N
N

N
O
X
H


H
2
N
N
N
NH
2

X
O
BASE
X = H




ADENINE
A





GUANINE
G




CYTOSINE
C
NUCLEOSIDE
X = RIBOSE OR
DEOXYRIBOSE



ADENOSINE
A





GUANOSINE
G




CYTIDINE
C
NUCLEOTIDE, where
X = RIBOSE PHOSPHATE




ADENOSINE
MONOPHOSPHATE (AMP)





GUANOSINE
MONOPHOSOHATE (GMP)




CYTIDINE
MONOPHOSPHATE
(CMP)
BASE
FORMULA
N
N
N

N
NH
2

X
4
N
HN
O
X
O
N
HN
O
dX
O
CH
3
URACIL URIDINE URIDINE
U MONOPHOSPHATE (UMP)







THYMINE THYMIDINE THYMIDINE
T MONOPHOSPHATE (TMP)
BASE
FORMULA
BASE
X = H
NUCLEOSIDE
X = RIBOSE OR
DEOXYRIBOSE
NUCLEOTIDE, where
X = RIBOSE PHOSPHATE
5
ADENYLIC ACID (AMP) AND 2-DEOXYADENYLIC ACID(dAMP)
N
N

9
N

N
NH
2
O
N
N

9
N

N
NH
2
O
OH
OH
O O
P
-
O O
-
O O
P
-
O O
-
OH
H
AMP dAMP
6
O
O
OH
OH
O O
P
-
O O
-
O O
P
-
O O
-
OH
H
UMP TMP
HN
N
O

O
HN
N
O

O
CH
3
URIDYLIC ACID (UMP) AND THYMIDYLIC ACID (TMP)
7
N
N

9
N

N
NH
2
O
OH
OH
ADENOSIN MONO, DI DAN TRI PHOSPHAT
CH
2
HO P O P O P
O
-
O O
-
O O
-
O
O
ADENINE





RIBOSE
ADENOSINE 5-MONOPHOSPHATE (AMP)
ADENOSINE 5-DIPHOSPHATE (ADP)
ADENOSINE 5-TRIPHOSPHATE (ATP)
8
FORMATION OF cAMP FROM ATP BY ADENYLYL CYCLASE AND
HYDROLYSIS OF cAMP TO AMP BY cAMP PHOSPHODIESTERASE
N
N
N
N
NH
2

O
OH
O CH
2


-
O P = O

O
ATP
ADENYLYL
CYCLASE
PPi
CYCLIC 3,5-AMP
5-AMP
PHOSPHO
DIESTERASE
H
2
O
9
Two uncommon naturally occuring pyrimidines and purines
N
N
H
CH
3
NH
2
O
5-methylcytosine
N
N
H
NH
2
O
CH
2
OH
5-hydroxymethylcytosine
N
N
H
N
N
N
H
3
C CH
3
7-methylguanine
HN
N
H
N
N
7

CH
3
O
H
2
N
Dimethylaminoadenine
10
METHYLXANTHINES PRESENT IN FOODS
N
N
N
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HN
N
N
N
CH
3
CH
3
N
N

N
H
N
H
3
C
CH
3
O
O
O
O
O
O
THEOBROMINE OF COCOA
(3,7-DIMETHYLXANTHINE)
CAFFEINE OF COFFEE
(1,3,7-TRIMETHYLXANTHINE)
THEOPHYLLINE OF TEA
(1,3 DIMETHYLXANTHINE)
11
FUNGSI BIOKIMIAWI
NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN
1. REAKSI TRANSFER FOSFAT DARI ATP DAN NUKLEOSIDA
TRI FOSFAT LAINNYA :
GTP, UTP, CTP, TTP
GLUKOKINASE
GLUKOSA GLUKOSA-6P
ATP ADP

2. PROSES BIOSINTESIS
* UDP GLUK, UDP-GAL : SINTESA KH
* UDP ASIL GLISEROL : SINTESA LEMAK
12
3. HIGH ENERGY INTERMEDIATE
1 MOL ATP = 7,6 K.KAL

4. BAGIAN DARI CO-ENZYM
* FAD, NAD
+
, NADP
+
, COENZIM A, S. ADENOSIL METIONIN

5. NUKLEOSIDA-TP SEBAGAI PREKURSOR UNIT MONOMER
ASAM NUKLEAT DNA & RNA

6. FUNGSI REGULASI METABOLISME
* KADAR ADP MENGATUR KECEPATAN POSFORILASI
OKSIDATIF DALAM MITOKHONDRIA
* NUKLEOTIDA SPESIFIK BEKERJA SEBAGAI ALLOSTERIC
REGULATORS DARI AKTIVITAS ENZYM
* cAMP DAN cGMP BERFUNGSI SEBAGAI SECOND
MESSENGER
AKTIVITAS PROTEIN KINASE TERGANTUNG cAMP
13
KEPENTINGAN BIOMEDIS
1. DAPAT MENYERAP SINAR ULTRA VIOLET YANG
MERUPAKAN MUTAGEN BERAT
2. KHEMO-THERAPI
* ALLOPURINOL : HIPER URIKEMIA, GOUT
* AZATROPIN : SUPRESI RESPONS IMUN PADA
TRANSPLANTASI ORGAN TUB UH
* 5 FLUORO URASIL
* 5 JODO-2 DEOKSI URIDIN
* 6 TIOGUANIN
* 6 MERKAPTO PURIN
* 6 AZA URIDIN
* ARABINOSIL SITOSIN
3. RISET BIOMEDIK

14
PENCERNAAN
* RIBONUKLEASE
ASAM NUKLEAT MONO NUKLEOTIDA
* D. RIBONUKLEASE
* POLINUKLEOTIDASE
* NUKLEOTIDASE
MONONUKLEOTIDA NUKLEOSIDA
* FOSFATASE
FOSFORILASE
NUKLEOSIDA PURIN & PIRIMIDIN

ABSORPSI DALAM BENTUK :
- NUKLEOSIDA
- PURIN
- PIRIMIDIN
15
METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN DAN PIRIMIDIN
BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN
1. SINTESA PURIN DARI ZAT AMFIBOLIK ( DE NOVO)
2. POSFORIBOSILASI PURIN
MENJADI NUKLEOTIDA PURIN
3. POSFORILASI NUKLEOSIDA PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURIN
2 + 3 : SALVAGE PATHWAYS

BIOSINTESA PURIN (DE NOVO)
MEMERLUKAN :
AA : DONOR C & N
CO2 : DONOR C
H4 FOLAT : DONOR METIL
16

HIGH ENERGY INTERMEDIATED

















N
N
C
C
1
2
5
4
3
Respiratory co
2
Glycine
Aspartate amino
N
5
, n
10
- methenyl -
Tetra hydrofolate
N
10
- formyl -
H
4
folate
Glutamine amide
6
7
8
C
C
N
C
N
9
H
17
RIBOSA-
5P
BIOSINTESA INOSIN MONO-P ( IMP )
INDUK NUKLEOTIDA
11 TAHAP REAKSI
DIPERLUKAN : 4 ATP / MOL IMP
ENZYM : CYTOSOL
IMP
GMP
AMP ADP
GDP
ATP
GTP
11 TAHAP
18
ERITROSIT & LEUKOSIT PMN TIDAK DAPAT MENSINTESA
PRA (POSFORIBOSIL-AMIN) TIDAK DAPAT
MENSINTESA PURIN / IMP.
DIPERLUKAN PURIN EKSOGEN
19
20
21
* Conversion of mononucleotides AMP & GMP to nucleoside
di - P & nucleoside tri - P : - by phosphoryl transfer from ATP
- catalyzed by nucleoside kinase



Nucleoside Nucleoside Nucleoside
mono P di-P tri P


ATP ADP
ATP ADP
Nucl. mono-P
kinase
Nucl. di-P
kinase
22
1. FOLAT ANTAGONIS (METHOTREXATE)
* MENGHAMBAT REAKSI 4 & 10
* DIGUNAKAN SEBAGAI ANTI KEGANASAN : SEP.
LEUKEMIA, DAN KEGANASAN LAINNYA
NADPH + H
+
NADP
+

FOLAT H
2
FOLAT

NADPH + H
+
Dihidrofolat
reduktase NADP
+

H
4
FOLAT

METHOTREXATE

-
PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN
23
2. AZASERIN : MENGHAMBAT R 5
3. DIAZANORLEUCIN : MENGHAMBAT R 2
4. 6 MERCAPTO PURIN : MENGHAMBAT R 13 &
R 14
5. MYCOPHENOLIC ACID : MENGHAMBAT R 14

AKHIRNYA : MENGHAMBAT SINTESA DNA & RNA
MENGHAMBAT PERTUMBUHAN TUMOR, VIRUS, BACT. DAN
SEBAGAINYA
24
SALVAGE PATHWAY
* KONVERSI PURIN & NUKLEOSIDANYA MENJADI MONO
NUKLEOTIDA
* DIPERLUKAN ENERGY LEBIH SEDIKIT DARIPADA DE NOVO

1. POSFO RIBOSILASI PURIN
PURIN 5 MONO NUKLEOTIDA ( Pu RP )
* TERGANTUNG ADANYA PRPP ( POSFO RIBOSIL PIRO
POSFAT )



25
PRPP PPi

ADENIN AMP

KET.
PRPP : POSFORIBOSIL PIRO FOSFAT
PPi : PIRO POSFAT
AMP : ADENOSIN MONO POSFAT
PuRP : PURIN RIBOSYL POSFAT
ADENIN POSFORIBOSIL
TRANSFERASE
(APRT-ASE).
-
26
27
28
2. FOSFORILASI PURIN NUKLEOSIDA OLEH ATP
ADENOSIN AMP

ATP ADP

d. ADENOSIN d. AMP

ATP ADP

2d. GUANOSIN d.GMP

ATP ADP

d.CYSTIDIN d. CMP


ATP ADP
29
REGULASI BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN
XMP AS
(AMPS)

GMP AMP


GDP ADP


GTP ATP
PRPP



PRA



IMP
+
+
+


PRPP glutanyl amido
transferase
KET.
PRPP = Posforibosil pyrofosfat
PRA = Posfo Ribosil Amin
IMP = Inosin Mono Posfat
XMP = Xanthin Mono Posfat
GMP = Guanosin Mon Posfat
GDP = Guanosin Di Posfat
GTP = Guanosin Tri Posfat
AS = Ademosin Succinat
AMPS = Adenosin Mono
Posfat Succinat
AMP = Adenosin Mono Posfat
ADP = Adenosin Di Posfat
ATP = Adenosin Tri Posfat
30
Ribonucleoside 2 d ribonucleoside
di - P di - P


Red. thioredoxin Ox. thioredoxin





NADP
+
NADPH + H
+

Ribonucl. reductase
thior. reductase
REDUKSI RIBONUKLEOSIDA DI.P d. RIBONUKLEOSIDA DI.P
Hanya aktif pada persiapan pembelahan, dimana terdapat
peningkatan sintesa DNA
31
BIOSINTESA NUKLEOTIDA
PIRIMIDIN

* PREKURSOR : - GLUTAMIN
- ASPARTAT
- CO
2
- PRPP
- DERIVAT H
4
FOLAT
* 6 TAHAP REAKSI UMP
* 6 TAHAP LAINNYA UTP, CTP, TMP
* TIDAKS EMUA ENZYM DITEMUKAN DALAM
SITOSOL
32
UMP UDP
TMP
dUMP
UTP
dUDP
CTP
* CO
2
* GLUTAMIN
* ATP
6 THP
33
CTP
ATP
.
.
.
.
-
-
PRPP
+
-
ATP
+
CTP
34
Salvage Pathway
* Mengubah :
- Dua pyr. ribonucleosida (uridine & cytidine)
- Dua d - ribonucleosida (thymidine & d cytidine)
Membentuk nucleotida, dikatalisa oleh enjim kinase
d cyt. kinase juga phosphorylasi :
- d - guanosine d GMP
- d - adenosine d AMP
Uridine UMP

cytidine CMP



Thymidine TMP


d cytidine d CMP
ATP ADP
ATP ADP
ATP ADP
ATP ADP
U.C. kinase
Thym. kinase
d. cyt.. kinase
35
Orotate PRTase mengubah orotic acid membentuk
orotidine mono - P (OMP)



OA OMP

(reaksi 5)
PRPP PPi
OA - PRTase
36
Reaksi 12 : dUMP TMP memerlukan H
4
folate, dimana
H
4
folate carrier dioksidasi menjadi H
2
folate
- Agar sintesa berlanjut, H
2
folate harus direduksi menjadi
H4folate dikatalisa oleh H
2
folate reductase
- Antifolates : menghambat pembentukan H
4
folate dari H
2
folate
atau folate dengan menghambat enzim H
2
folate reductase

Methotrexate ( MTX ) :
* Analog folic acid, dipergunakan sebagai antitumor
* Penghambatan H
2
folate reductase penurunan dari
thymidine & pur. Nukleotida
Dipergunakan dalam pengobatan leukemia : MTX yang dikombi
-
nasikan dengan leucovorin ( N
5
-formyl-H
4
folate )
mengurangi efek toxis dari pemakaian MTX dosis tinggi
meningkatkan efek penyembuhan dari pengobatan.
37
Folate H
2
folate H
4
folate
NADPH + H
+
NADP
+
NADPH + H
+
NADP
+
- -
MTX

MTX

Pur. ribonucl.

C1-H
4
folate



H
2
folate
d UMP


TMP
MTX

H
4
folate
C1
-
38
Regulasi biosintesa nukleotida pirimidin
* Carb. P synthase II : - dihambat oleh UTP & pur. Nucl.
- dirangsang oleh PRPP

* Asp. Transcarbamoylase : - dihambat oleh CTP
- dirangsang oleh ATP
39
Regulasi Biosintesa
Nukleotida Pirimidin
40
KATABOLISME NUKLETIDA PURIN
PURIN NUKLEOTIDA DALAM TUBUH DIPECAH MENJADI:
ASAM URAT
EKSKRESI AS. URAT : 400 600 mg / 24 JAM
KADAR AS. URAT DARAH : < 7 mg%
PEMBERIAN ASPIRIN DOSIS TINGGI MENGHAMBAT
EKSKRESI & REABSORBSI AS. URAT (KOMPETITIF)
ASAM URAT DARAH MENINGKAT
ASAM URAT LARUT DALAM URINE BASA DAN TIDAK
LARUT DALAM URINE ASAM BATU URAT
41
42
KELAINAN METABOLISME PURIN
1. GOUT (GOUTY ARTHRITIS)
* DEF. : PRPP SINTETASE
* AS. URAT DRH : : > 7 mg%
: > 6 mg%
* NYERI PADA SENDI DISERTAI BENJOLAN (Na URAT),
DISEBUT TOFUS (TOFI)
* PENGOBATAN : ALLO-PURINOL 1 X 300 mg / HARI

43
2. SINDROM LESCH NYHAN
* DEF. : HGPRT ASE
* HIPERURIKIEMIA > 7 mg%
* BATU ASAM URAT ( LEMBEK )
* MUTILASI SPONTAN
* OVER PRODUKSI PURIN

3. VON GIERKE DISEASE
* DEF. : GLUKOSA-6P-ASE
* SEKUNDER DARI PENINGKATAN PRPP & RIBOSA-5P
* OVER PRODUKSI PURIN
* HIPERURIKEMIA
44
4. XANTHIN URIA
* DEF. : XANTHIN OKSIDASE
* XANTHIN URIA / BATU XANTHIN
* HIPO URIKEMIA
* ETIOLOGI : - GENETIK
- KERUSAKAN HATI BERAT

5. IMUNO DEFISIENSI
a). DEF. : ADENOSIN DEAMINASE
* LIMFOSIT T MENURUN
* LIMFOSIT B MENURUN
* DITURUNKAN SECARA RESSESIF AUTOSOM
b). DEF. POSFORILASE NUKLEOSIDA PURIN
* LIMFOSIT T MENURUN
* LIMFOSIT B : NORMAL
* RESSESIF AUTOSOM
45
KATABOLISME PIRIMIDIN
* MENGHASILKAN METABOLIT YANG LARUT DALAM AIR
- CO
2
- B. ALANIN
- B. AMINO ISOBUTIRAT

* JARANG MENIMBULKAN KELAINAN METABOLISME
46
Fig. 36 16 H scan
47
KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN
1. DEFISIENSI TMP
DISEBABKAN DEF / KELAINAN METAB ASAM FOLAT /
B12
2. ASIDURIA AS. OROTAT
TIPE I :
- DEF. : * OROTAT POSFO RIBOSIL TRANSFERASE (R.5)
( OPRT-ASE) * OROTIDILAT DEKARBOKSILASE
(R.6)

TIPE II :
- DEF. : OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6)
- JARANG TERJADI
PEMBERIAN URIDIN (ORAL) DAPAT MEMPERBAIKI
OROTAT ASIDURIA
48
OBAT-OBATAN PENCETUS OROTAT ASIDURIA
1. ALLO PURINOL
KOMPETITIF DENGAN ASAM OROTAT

2. AZA-URIDIN
MENGHAMBAT OROTIDILAT DEKARBOKSILASE