Fille du songwriter folk Loudon Wainwright III et de la chanteuse Kate McGarrigle, Martha Wainwright naît le 8 mai 1976 à Montréal (Canada). Tout comme son frère aîné Rufus, elle s'oriente dans une carrière musicale et publie ses premières compositions sur une cassette en 1997.
L'année suivante, l'une de ses chansons (« Year of the Dragon ») est choisie pour l'album que réalise sa mère et sa tante, Kate et Anna McGarrigle, The McGarrigle Hour. Quelques mois plus tard, Martha Wainwright publie son premier EP 6-titres. Après cet essai, la chanteuse abandonne ses cours d'art dramatique et part s'installer à New York.
La rencontre avec le producteur et futur époux Brad Albetta débouche sur son premier album homonyme, paru au printemps 2005. L'album Martha Wainwright comprend les participations familiales de sa mère et de son frère, et celle de Garth Hudson (The Band) et la violoncelliste Jane Scarpantoni. Après une participation au single « Set the Fire to the Thrid Bar » du groupe Snow Patrol en 2007 ,la chanteuse canadienne participe à la chanson caritative « Sing » diffusée lors de la Journée internationale contre le sida le 1er décembre, et chante avec Annie Lennox au concert Nelson Mandela 46664 en Afrique du Sud.
Au printemps 2008 sort son deuxième opus. Plébiscité par la critique, I Know You're Married But I've Got Feelings Too compte parmi ses invités Pete Townshend (The Who), Donald Fagen (Steely Dan) et Garth Hudson. Le style de Martha Wainwright où se mêlent pop, folk et jazz séduit également un large public. L'année suivante, elle s'intéresse aux chansons d'Edith Piaf qu'elle interprète au Dixon Place Theatre de New York à l'été 2009. Les concerts supervisés par Hal Willner donnent lieu au troisième opus Sans Fusils Ni Souliers, à Paris : Martha Wainwright's Piaf Record. Publié outre-Atlantique en novembre 2009, au moment où elle donne naissance à son premier enfant, le disque paraît en France le 15 juin 2010. Deux ans plus tard, accompagnée de Nels Cline de Wilco, Jim White de The Dirty Three et Sean Lennon, elle enregistre Come Home to Mama dans les studios de ce dernier. Lui succède en 2016 Goodnight City, qui s'appuie sur l'expérience de son mari Thomas Bartlet à la production et bénéficie des interventions de Beth Orton et Glen Hansard.
