Den første bosetning fant antakelig sted for om lag 2500 år siden av innflyttere fra det indonesiske arkipel. Etter at spanierne besøkte øyene i 1543 kom Palau under spansk kontroll. Den formelle anneksjon ble foretatt i 1886. Tyskland kjøpte øyene i 1899, og de var deretter, sammen med Marshalløyene, kjent som tysk Mikronesia. I 1914 okkuperte Japan territoriet og administrerte det som mandatområde under Folkeforbundet etter første verdenskrig. Amerikanske styrker erobret Palau i 1944, og japanere som hadde slått seg ned på øyene ble utvist.
Øyene var fra 1947 et tilsynsområde under FN, administrert av USA. I 1982 ble det forhandlet frem en avtale som skulle gi Palau selvstendighet, men fortsatt nær tilknytning til USA. Avtalen ble lagt frem for folkeavstemning flere ganger, men som følge av sterk motstand mot et ledd i avtalen som gav USA rett til lagring og transport av atomvåpen, ble det ikke oppnådd 3/4 flertall slik grunnloven krevde. Etter grunnlovsendring ble avtalen vedtatt i 1993, med simpelt flertall i folkeavstemningen nummer åtte. I 1994 ble avtalen om selvstendighet satt til livs, og Palau ble medlem av FN.
Palaus utenrikspolitikk preges i høy grad av avtalen om frivillig tilknytning (Compact of Free Association) med USA. Avtalen fastslår at USA skal ta hånd om Palaus forsvar, og at amerikanerne til gjengjeld skal kunne opprette militærbaser på Palau. USA har imidlertid lovet ikke å bruke denne rettigheten i fredstid. I forkant av Irak-krigen 2003 fikk USA et tilbud fra Palau om å etablere en flybase, uten at dette ble realisert.
Ved siden av USA er forholdet til Taiwan og Japan viktig. Etter at diplomatiske forbindelser med de to ble opprettet år 2000, har de bidratt med store investeringer og betydelig økonomisk bistand til Palau.