Liekové interakcie

Liekové interakcie sú zmeny účinku liekov, spôsobené iným, súčasne užívaným liekom, potravou alebo potravinovým doplnkom. Následkom môže byť zvýšenie účinku lieku, prípadne až za hranicu toxicity, alebo naopak zníženie účinku až s následkom zlyhania liečby.

Druhy liekových interakcii

Inkompatibility (farmaceutické interakcie)

Lieky môžu vzájomne chemicky, prípadne fyzikálne reagovať ešte pred vstupom do tela pacienta. Spravidla sa jedná o lieky, zmiešané v injekčnom alebo infúznom roztoku (inkompatibility v individuálne, tzv. magistraliter pripravovaných liekoch sa dnes už prakticky nevyskytujú). Tak napríklad fibrinolytikum altepláza sa nesmie zmiešavať s 5% roztokom glukózy, tietylperazin ani s 0,9% roztokom chloridu sodného, pefloxacín s 0,9% roztokom chloridu sodného, adrenalín s alkalickými roztokmi (napr. bikarbonátom sodným). Možné je aj naviazanie časti podávaného liečiva na stenu infúznej súpravy.

Farmakokinetické interakcie

Jedná sa o chemické, zriedkavejšie o fyzikálne deje, ktorými je ovplyvnené množstvo účinnej látky v krvi a v tkanivách a trvanie jej pôsobenia na cieľovú štruktúru. Farmakokinetické interakcie vznikajú pri nasledujúcich dejoch:

• vstrebávanie liekov z tráviaceho traktu a uvoľňovanie liečiva z liekovej formy.  Príkladom je zníženie vstrebávania antibiotík tetracyklínu alebo doxycyklínu antacidami (liekmi na zníženie kyslosti obsahu žalúdka) alebo mnohých liekov, napríklad aledronátu, prípravkami na potlačenie vylučovania žalúdočnej kyseliny zo skupiny blokátorov protónovej pumpy (napríklad lansoprazolom)
• transport lieku v organizme, spravidla krvným obehom, vrátane naviazania na plazmatické bielkoviny a uvoľňovania účinnej frakcie lieku z tejto väzby.
• metabolická premena liečiva – chemická premena z neúčinného prekurzora (prodrug) na účinnú látku a tiež premena liečiva na metabolity, ktoré môžu byť liečebne účinné, neúčinné alebo dokonca toxické. Podstatná časť týchto interakcii závisí na aktivite enzýmov zo skupiny cytochrómov P450, ktoré sa oxidáciou podieľajú napríklad na metabolizme mastných kyselín a hormónov, ale aj xenobiotík, vrátane liekov (xenobiotiká sú látky, ktoré v organizme nevznikajú, ale sa v ňom vyskytujú). Rôzne izoenzýmy tejto skupiny, označované skratkou CYP a trojznakovým kódom, sa podieľajú na metabolizme rôznych liekov. Aktivita týchto enzýmov môže byť niektorými liekmi indukovaná alebo inhibovaná (zvýšená alebo potlačená) a metabolizmus iných liekov tým ovplyvnený viac alebo menej významne. Skupina liekov, ktoré tieto metabolické cesty ovplyvňuje, alebo je cez ne metabolizovaná je veľmi početná a patria do nej aj často používané lieky: antibiotiká zo skupiny chinolónov a makrolidov, antiarytmikum amiodaron, antimykotiká ketokonazol, itrakonazol a flukonazol, antidepresíva klozapín, imipramín, fluoxetín, duloxetín a paroxetín, inhibítory protónovej pumpy omeprazol a lansoprazol, lieky zo skupiny statínov lovastatin, simvastatin a atorvastatin, etinylestradiol – súčasť mnohých kontraceptív, ale aj sidenafil. Klinický význam týchto interakcii je rôzny, väčšinou nie príliš významný, ale niekedy môžu byť príčinou zlyhania liečby alebo nečakaných prejavov nežiadúcich účinkov liekov.
• eliminácia z organizmu – vylučovanie účinnej látky, prípadne účinných metabolitov napríklad obličkami alebo tráviacim traktom, napríklad mnohé bežné protizápalové lieky znižujú vylučovanie cytostatika metotrexátu obličkami.

Farmakodynamické interakcie

Prebiehajú na úrovni cieľovej štruktúry liečiva – receptoroch alebo efektoroch. Ich podstatou je spravidla vzájomné vytesnenie z väzby na cieľovú štruktúru, pripadne druh a miera efektu, ktorý je výsledkom tejto väzby. Príkladom je zníženie účinku adrenalínu a dobutamínu liekmi zo skupiny betablokátorov alebo zníženie účinku benzodiazepínov flumazenilom.

Synergné alebo antagonistické účinky liekov

Ako interakcie sa zvyknú označovať aj zhodné (synergné), alebo protichodné (antagonistické) účinky rôznych liekov, alebo kumulácia ich nežiadúcich, prípadne toxických  účinkov. Z pohľadu ordinujúceho lekára, prípadne pacienta, ktorý si kupuje voľnopredajné lieky, tieto dôsledky súčasného užívania liekov sú vo svojom výsledku rovnaké, alebo veľmi podobné dôsledkom liekových interakcii, aj keď mechanizmus je odlišný (nejedná sa o vzájomné pôsobenie medzi liekmi).

Závažnosť interakcii

Závisí hlavne od dvoch faktorov:

• miera ovplyvnenia koncentrácie lieku v krvi alebo jeho účinku na cieľové orgány. Väčšinou platí, že zvýšenie alebo zníženie koncentrácie lieku o niekoľko desiatok percent nemá pozorovateľné následky. Významné bývajú zmeny o najmenej 20% a viac, v závislosti od terapeutickej šírky liekov. Terapeutická šírka (terapeutický index) lieku, teda šírka rozmedzia medzi minimálnou liečebnou  a toxickou koncentráciou lieku je faktor, ktorý spolu so zvoleným dávkovaním významne ovplyvňuje klinický význam prípadných liekových interakcii. Lieky s veľkou terapeutickou šírkou, teda s veľkým rozdielom medzi liečebnou a toxickou koncentráciou neohrozia pacienta ani pri významnom zvýšení koncentrácie v krvi následkom interakcie. Je však veľa liekov s malou terapeutickou šírkou, u ktorých aj pomerne malé zvýšenie koncentrácie môže mať životu nebezpečné následky (napríklad interakcie liekov proti poruchám srdcového rytmu – antiarytmík), alebo naopak pomerne malé zníženie koncentrácie vedie k nedostatočnej účinnosti liečby.
• trvanie aplikácie liekov. Jednorazové podanie lieku väčšinou nevedie k závažným liekovým interakciam, výnimkou je aplikácia niektorých liekov v oblasti intenzívnej medicíny alebo pri chemoterapii zhubných nádorov, kde sa používajú kombinácie liekov v dávkach, hraničiacich s toxickými.

Zvlášť významné a nebezpečné sú napríklad interakcie liekov zo skupiny antikoagulancii (znižujúcich zrážanlivosť krvi), antiepileptík (používaných v liečbe epilepsie), cytostatík (liekov zhubných nádorov), antiarytmík (liekov na poruchy srdcového rytmu).

Predchádzanie následkom liekových interakcii

Je nemožné zapamätať si tie tisíce liekových interakcii, ktoré sú dnes známe. Bez využitia počítačových databáz, napríklad nástroja na overovanie interakcii na stránke adc.sk alebo Drugs interaction checker na stránke drugs.com, je jedinou možnosťou, aby lekár používal osvedčené kombinácie liekov, ktorých vlastnosti podrobne pozná a súčasne mal znalosti o liekoch, u ktorých bývajú interakcie časté a závažné. Pri použití neobvyklej kombinácie liekov je užitočné skontrolovať výskyt interakcii, čo však môže byť časovo náročné. Osobitnou kapitolou sú interakcie voľne predajných liekov, zvlášť liekov proti bolesti (analgetík). Tu našťastie platí vyššie spomenuté pravidlo, že interakcie jednorazovo užitého lieku väčšinou nie sú významné. Trvalé užívanie voľne predávaných liekov však môže prinášať zdravotné riziká nielen v dôsledku ich interakcii s inými dlhodobo užívanými liekmi, ale aj následkom kumulácie toxických účinkov liekov z podobnej skupiny (napríklad analgetík – liekov proti bolesti).

Príklady klinicky závažných interakcii

(Príklady v tomto odstavci sú čerpané prevažne z informácii v SPC liekov zo zdrojov adc.sk a sukl.sk)

Interakcie liekov s potravinami

• mlieko môže znížiť vstrebávanie antibiotík zo skupiny tetracyklínov a chinolónov
• alkohol môže u niektorých pacientov významne zvýšiť toxické účinky paracetamolu a jeho tlmivý účinok na centrálny nervový systém sa kumuluje s účinkami sedatív a iných psychofarmák, čo môže v krajnom prípade viesť až k útlmu dýchania. Zvyšuje účinok antikoagulancia warfarinu s hrozbou krvácania a môže znížiť hladinu a účinnosť antituberkulotika izoniazidu. Pri používaní niektorých antihypertenzív a nitrátov môže spôsobiť významný pokles krvného tlaku a antihypertenzívum verapamil môže spôsobiť spomalenie eliminácie alkoholu z organizmu. U diabetikov, zvlášť liečených antidiabetikami na báze sulfonylurey, môže vyvolať hypoglykémiu. Antibiotikum metronidazol môže výrazne zhoršiť vedľajšie účinky alkoholu. 
• grapefuitová šťava (cca 200ml) – spôsobuje zvýšenie účinku a nežiadúcich účinkov lovastatinu, simvastatinu, atorvastatínu, amiodaronu, felodipinu, verapamilu, amlodipinu, loratidinu, sidenafilu, tadanafilu a ďalších liekov.

Interakcie medzi liekmi

• antacidá – znižujú vstrebávanie mnohých liekov, napríklad antibiotík zo skupiny chinolónov (napr. ciprofloxacín)
• lieky zo skupiny inhibítorov protónovej pumpy (PPI – napr. lasoprazol, pantoprazol) znižujú vstrebávanie liekov, závislé na kyslosti obsahu žalúdka, napríklad azolových antimykotík, ale aj zvyšujú hladinu iných liekov, napr. benzodiazepínov a niektorých antivirotík. Zníženie účinku kyseliny acetylsalicylovej a clopidogrelu vedie k štatisticky významnému zvýšeniu úmrtnosti na srdcovocievne ochorenia. (Je to problém, o ktorom sa vie, ale nemá dosiaľ jednoznačné riešenie). Lansoprazol zvyšuje účinok aj výskyt nežiadúcich účinkov atorvastatinu.
• antibiotiká  erytromycín a klaritromycín, antimykotiká ketokonazol,  itrakonazol, vorikonazol a flukonazol a ďalšie lieky zvyšujú koncentráciu hypolipidemík simvastatinu, atorvastatínu v krvi. Zvyšuje sa tým riziko ich nežiadúcich účinkov.
• diuretiká zvyšujú riziko vzniku závažnej metabolickej poruchy – laktátovej  acidózy pri užívaní metformínu.
• antihypertenzívum verapamil môže zvýšiť koncentráciu antikoagulancia dabigatranu a spôsobiť krvácanie, alebo zvýšiť koncentráciu antiepileptika karbamazepínu a vyvolať jeho nežiadúce účinky.
• hypolipidemikum atorvastatin môže spôsobiť zníženie účínku antitrombotika clopidogrelu; táto kombinácia sa napriek tomu často používa v liečbe pacientov po infarkte myokardu
• paracetamol: n- acetylcysteín pri včasnom podaní znižuje toxické účinky paracetamolu na pečeň pri predávkovaní
• skupina nesteroidných protizápalových liekov (proti bolesti a zápalu, napríklad ibuprofen, diklofenak a veľa ďalších) znižuje účinnosť antihypertenzív, liekov na zníženie vysokého krvného tlaku, ktoré užíva veľa pacientov. Voľne predajný ibuprofen naviac znižuje antitrombotický účinok acetylsalicylovej kyseliny v dávkach, používaných v liečbe pacientov s koronárnou chorobou
• azolové antimykotiká (flukonazol, itrakonazol) ovplyvňujú účinky mnohých liekov, napríklad antikoagulancii (môže dôjsť ku krvácaniu), imunosupresív, antiepileptík a ďalších
• warfarín - antikoagulans, postupne nahradzované modernejšími liekmi má malú terapeutickú šírku. Jeho účinok a riziko krvácania zvyšuje množstvo liekov - amiodaron, propafenon, klarithromycin, klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, nesteroidné protizápalové lieky, antibiotiká cefalosporíny, metronidazol, ďalej fluvastatin, karbimazol, telmisartan, kandesartan, rosuvastatin, fenofibrát atď. Účinok warfarínu zoslabujú napríklad cyklosporín, chlórdiazepoxid, chlórtalidón, izoniazid, karbamazepín, mesalazín, rifampicín, rofekoxib, valproát sodný, spironolaktón, trazodón. Warfarín ovplyvňuje účinok iných liekov, napríklad sulfonylureových perorálnych antidiabetík.

Príklady kumulácie nežiadúcich účinkov liekov

• väčšina antiarytmík spomaľuje prevod vzruchov v srdci alebo spomaľujú jeho činnosť, kumulácia ich účinkov môže viesť k k závažnému spomaleniu činnosti až zastaveniu srdca
• chinolónové a makrolidové antibiotiká (napríklad ciprofloxacin) predĺžujú QT interval v repolarizačnej fáze činnosti srdca a zvyšujú riziko porúch srdcového rytmu.
• spironolakton a amilorid  v kombinácii s antihypertenzívami zo skupiny ACE inhibítorov (captopril, lisinopril, trandolapril etc.) znižujú vylučovanie draslíka obličkami  a hrozí nebezpečné zvýšenie jeho koncentrácie v krvi.  
• funkciu obličiek zhoršujú rôzne lieky, ktorých kombinácia najmä u dehydratovaných pacientov môže viesť až k obličkovému zlyhaniu: nesteroidné protizápalové lieky,  antihypertenzíva zo skupiny inhibítorov ACE a antagonistov angiotenzínového receptora II, aminoglykozidové antibiotiká, diuretikum furosemid a ďalšie.

Využitie liekových interakcii

Interakcie liekov sú využiteľné klinicky len výnimočne. Najčastejšie sa používajú na prerušenie účinku podaného lieku. Príkladom je zrušenie účinku antikoagulancia kumarínového typu – warfarínu podaním vitamínu K, alebo liečba otravy sedatívami zo skupiny benzodiazepínov flumazenilom.

Oveľa častejšie sú využívané synergické účinky liekov, napríklad pri liečbe vysokého krvného tlaku, cukrovky alebo antibiotík pri liečbe závažných infekcii.

Upozornenie

Informácie o konkrétnych liekových interakciach v tomto článku sú len príkladom. Úplné informácie o interakciach konkrétneho lieku obsahuje tzv. SPC lieku – súbor jeho vlastností, určený pre lekárov. Dá sa nájsť v informácii o preparátoch, obsahujúcich dané liečivo na stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv (sukl.sk) alebo stránke adc.sk.