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Hepcidina

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Hepcidina
Hepcidina
Indicadores
Símbolo Hepcidina
Pfam PF06446
InterPro IPR010500
SCOP 1m4f
Família OPM 153
Proteína OPM 1m4e
Peptídeo antimicrobiano hepcidina
Indicadores
Símbolo HAMP
HUGO 15598
Entrez 57817
OMIM 606464
RefSeq NM_021175
UniProt P81172
Outros dados
Locus Cr. 19 q13.1

A hepcidina é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene HAMP. A hepcidina é um regulador chave da entrada do ferro para a circulação em mamíferos.[1]

Nas condições em que o os níveis de hepcidina se encontram anormalmente elevados, tais como inflamação, o ferro sérico cai devido ao "aprisionamento" dos estoques de ferro dentro de macrófagos e hepatócitos e diminuição da absorção intestinal de ferro. Isso normalmente leva à anemia devido a uma quantidade inadequada de ferro sérico estar disponível para o desenvolvimento e maturação dos eritrócitos. Quando os níveis de hepcidina estão anormalmente diminuídos, como na hemocromatose, a sobrecarga de ferro ocorre devido ao aumento do efluxo de ferro dos estoques intestinais mediado pela proteína ferroportina e uma maior absorção intestinal de ferro.

Estrutura

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A hepcidina existe como um pré-pró-hormônio (84 aminoácidos), pró-hormônio (60 aminoácidos), e o hormônio (25 aminoácidos). Vinte - e 22 - aminoácidos metabólitos da hepcidina também podem ser encontrados na urina. Exclusão do 5 N-terminal de aminoácidos resulta em perda de função. A conversão da pró-hepcidina para hepcidina é mediada pela pró-hormônio convertase furina.[2] Esta conversão pode ser regulada pela alfa-1 antitripsina.[3]

A hepcidina é um polipeptídeo dobrado com 32% de folha-beta e uma estrutura de hairpin loop estabilizada por 4 ligações dissulfeto. A estrutura da hepcidina foi determinada através do método de RMN. Estudos com RMN mostraram um novo modelo para a hepcidina: à temperatura ambiente, a proteína interconverte entre duas conformações, que poderiam ser estabelecidas individualmente pela variação de temperatura. A estrutura de solução da hepcidina foi determinada em 325 K (51,85 ºC) e 253 K (-20,15 ºC) em água super resfriada. A análise de raios-X de um co-cristal com a Fab revelou uma estrutura semelhante à estrutura da RNM em alta temperatura.[4]

Função

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Diagrama mostrando como a hepcidina controla os níveis de ferroportina (FPN) que, por sua vez, controlam a entrada de ferro na circulação.

A hepcidina é um regulador do metabolismo do ferro. Ela inibe o transporte do ferro através da ligação ao canal de transporte do ferro absorvido para a circulação, a ferroportina , que está localizado na superfície basolateral dos enterócitos intestinais e na membrana plasmática das células retículo-endoteliais (macrófagos). A hepcidina, em última análise, rompe a proteína transportadora no lisossomo. A inibição da ferroportina impede o ferro de ir para a corrente sanguínea e, consequentemente, o mantém sequestrado nas células.[5][6] Inibindo a ferroportina, a hepcidin impede enterócitos de introduzirem o ferro no sistema porta hepático, reduzindo a absorção do ferro dietético. A liberação de ferro armazenado nos macrófagos também é reduzida pela inibição da ferroportina. O aumento da atividade da hepcidina é parcialmente responsável pela redução da disponibilidade de ferro vista na anemia da inflamação crônica, como a insuficiência renal.[7]

Qualquer uma das várias mutações no gene da hepcidina resulta na hemocromatose juvenil. A maioria dos casos de hemocromatose juvenil são devido a mutações na hemojuvelina.[8] Mutações no TMPRSS6 podem causar anemia através da desregulação da hepcidina.[9]

A hepcidina tem uma forte atividade antimicrobiana contra E. coli ML35P, N. cinerea e fraca atividade antimicrobiana contra S. epidermidis, S. aureus e estreptococos do Grupo B. Ativa contra o fungo C. albicans. Nenhuma atividade contra P. aeruginosa.[10]

Regulação

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A síntese e secreção da hepcidina pelo fígado é controlada pelos estoques de ferro dentro dos macrófagos, pela inflamação, hipóxia e pela eritropoiese. Os macrófagos se comunicam com os hepatócitos para regular a liberação da hepcidina para a circulação através de oito diferentes proteínas: hemojuvelina, proteína da hemocromatose hereditária, receptor de transferrina 2, proteína óssea morfogenética 6 (BMP6), matriptase-2, neogenina, receptores de BMP, e transferrina.[11]

Eritroferrona, produzida nos eritroblastos, foi identificada como inibidora da hepcidina e, portanto, providencia mais ferro para a síntese da hemoglobina em situações como o estresse na eritropoiese.[12][13]

Demonstrou-se que a vitamina D diminui a hepcidina em modelos celulares que analisam a transcrição e quando administrada em grandes doses a voluntários humanos. A função ideal da hepcidina pode ser baseada na presença adequada de vitamina D no sangue.[14]

História

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O peptídeo foi inicialmente chamado de LEAP-1 (proteína antimicrobiana expressa pelo fígado, Liver-Expressed Antimicrobial Protein), quando foi descrita pela primeira vez no ano de 2000.[15] Mais tarde, um peptídeo associado com a inflamação foi descoberto, e nomeado "hepcidina" após a observação de que era produzida no fígado ("hep-") e parecia ter propriedades bactericidas ("-cide" de "homicídio").[16] Embora seja principalmente sintetizada no fígado, quantidades menores são sintetizados em outros tecidos, tais como as células de gordura.[17]

A hepcidina foi descoberta pela primeira vez em urina humana e no soro em 2000.[18]

Logo após esta descoberta, os pesquisadores descobriram que a produção de hepcidina em ratos aumenta em condições de sobrecarga de ferro bem como na inflamação. Ratos modificados geneticamente para uma super expressão de hepcidina morreram logo após o nascimento com grave deficiência de ferro, mais uma vez sugerindo um papel central e não redundante na regulação do ferro. A primeira evidência ligando a hepcidina com a condição clínica conhecida como anemia das doenças crônicas veio do laboratório de Nancy Andrews, em Boston, quando os pesquisadores analisaram o tecido de dois pacientes comtumores no fígado e com uma grave anemia microcítica que não respondeu aos suplementos de ferro. O tecido do tumor parecia ter uma superprodução hepcidina, e continha grandes quantidades de mRNA de hepcidina. Remover os tumores cirurgicamente curou a anemia.

Juntas, essas descobertas sugeriram que hepcidina regula a absorção de ferro no organismo.

Significado clínico

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Há muitas doenças em que a falha para absorver adequadamente o ferro contribui para a deficiência de ferro e anemia por deficiência de ferro. O tratamento vai depender dos níveis de hepcidina que estão presentes, como o tratamento por via oral, que será completamente ineficaz se a hepcidina estiver bloqueando a absorção enteral de ferro, em tais casos a administração de ferro parenteral seria o tratamento mais apropriado. Estudos têm observado que a medição hepcidina seria benéfica para estabelecer o tratamento ideal,[19] embora, como esta não é amplamente disponível, a proteína C-reativa (PCR) é utilizado como um marcador substituto.

A β-talassemia, uma das anemias congênitas mais comuns, surge a partir de uma deficiência parcial ou completa de síntese das cadeias de β-globina. Excesso de absorção de ferro é uma das principais características de β-talassemia e pode levar a uma alta morbidade e mortalidade. A série de análises de ratos β-talassêmicos indica que os níveis de hemoglobina diminuíram ao longo do tempo, enquanto que a concentração de ferro no fígado, baço e rins aumentou acentuadamente. A sobrecarga de ferro está associada com baixos níveis de hepcidina. Pacientes com β-talassemia também têm baixos níveis de hepcidina. As observações levaram os pesquisadores a especular que na β-talassemia é absorvido mais de ferro que é necessário para a eritropoiese. O aumento da expressão de hepcidina em ratos β-talassêmicos limitou a sobrecarga de ferro, e também diminui a formação de globinas insolúveis acopladas à membrana e espécies reativas de oxigênio e melhora a anemia.[20] Ratos com maior expressão de hepcidina também demonstraram um aumento da vida útil de seus glóbulos vermelhos, reversão da eritropoiese ineficaz e esplenomegalia, e um aumento nos níveis de hemoglobina. A partir desses dados, os pesquisadores sugeriram que a terapêutica para aumentar os níveis de hepcidina ou agir como agonistas da hepcidina podem ajudar a tratar a absorção anormal de ferro em indivíduos com β-talassemia e distúrbios relacionados.[21] Em estudos posteriores, em ratos,[22] eritroferrona tem sido sugerida para ser o fator responsável pela supressão da hepcidina. Corrigindo a hepcidina e os níveis de ferro nestes ratos não melhora a sua anemia.

Referências

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  1. ↑ Ganz T (agosto de 2003). «Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation». Blood. 102 (3): 783–8. PMID 12663437. doi:10.1182/blood-2003-03-0672 
  2. ↑ Valore EV, Ganz T (2008). «Posttranslational processing of hepcidin in human hepatocytes is mediated by the prohormone convertase furin». Blood Cells Mol. Dis. 40 (1): 132–8. PMC 2211381Acessível livremente. PMID 17905609. doi:10.1016/j.bcmd.2007.07.009 
  3. ↑ Pandur E, Nagy J, Poór VS, Sarnyai A, Huszár A, Miseta A, Sipos K (abril de 2009). «Alpha-1 antitrypsin binds preprohepcidin intracellularly and prohepcidin in the serum». FEBS J. 276 (7): 2012–21. PMID 19292870. doi:10.1111/j.1742-4658.2009.06937.x 
  4. ↑ PDB 3H0T; Jordan JB, Poppe L, Haniu M, Arvedson T, Syed R, Li V, Kohno H, Kim H, Schnier PD, Harvey TS, Miranda LP, Cheetham J, Sasu BJ (setembro de 2009). «Hepcidin revisited, disulfide connectivity, dynamics, and structure». J. Biol. Chem. 284 (36): 24155–67. PMC 2782009Acessível livremente. PMID 19553669. doi:10.1074/jbc.M109.017764 
  5. ↑ Rossi E (agosto de 2005). «Hepcidin--the iron regulatory hormone». Clin Biochem Rev. 26 (3): 47–9. PMC 1240030Acessível livremente. PMID 16450011 
  6. ↑ Gulec S, Anderson GJ, Collins JF (agosto de 2014). «Mechanistic and regulatory aspects of intestinal iron absorption». American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 307 (4): G397–409. PMC 4137115Acessível livremente. PMID 24994858. doi:10.1152/ajpgi.00348.2013 
  7. ↑ Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD, Taube DH, Bloom SR, Tam FW, Chapman RS, Maxwell PH, Choi P (maio de 2009). «Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease». Kidney Int. 75 (9): 976–81. PMID 19212416. doi:10.1038/ki.2009.21 
  8. ↑ Core AB, Canali S, Babitt JL (2014). «Hemojuvelin and bone morphogenetic protein (BMP) signaling in iron homeostasis». Frontiers in Pharmacology. 5. 104 páginas. PMC 4026703Acessível livremente. PMID 24860505. doi:10.3389/fphar.2014.00104 
  9. ↑ Iron-Deficiency Anemia: New Insights for the Healthcare Professional: 2011 Edition. [S.l.]: Scholarly Media LLC. Dezembro de 2012. ISBN 978-1-4649-8960-5 
  10. ↑ «Hepcidin P81172». UniProt. 15 de dezembro de 1998 
  11. ↑ Zhao N, Zhang AS, Enns CA (2013). «Iron regulation by hepcidin.». J Clin Invest. 123 (6): 2337–43. PMC 3668831Acessível livremente. PMID 23722909. doi:10.1172/JCI67225 
  12. ↑ Koury, M.J. «Erythroferrone: A Missing Link in Iron Regulation». The Hematologist. American Society of Hematology. Consultado em 26 de agosto de 2015 
  13. ↑ Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T (julho de 2014). «Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism». Nature Genetics. 46 (7): 678–84. PMC 4104984Acessível livremente. PMID 24880340. doi:10.1038/ng.2996 
  14. ↑ Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, Nayak A, Wesseling-Perry K, Westerman M, Hollis BW, Salusky IB, Hewison M (2014). «Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D». J. Am. Soc. Nephrol. 25 (3): 564–72. PMC 3935584Acessível livremente. PMID 24204002. doi:10.1681/ASN.2013040355 
  15. ↑ «LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity». FEBS Lett. 480. PMID 11034317. doi:10.1016/S0014-5793(00)01920-7 
  16. ↑ «Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver». J. Biol. Chem. 276. PMID 11113131. doi:10.1074/jbc.M008922200 
  17. ↑ «Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH». Gastroenterology. 131. PMID 16952548. doi:10.1053/j.gastro.2006.07.007 
  18. ↑ «Hepcidin: from discovery to differential diagnosis». Haematologica. 93. PMID 18166790. doi:10.3324/haematol.11705 
  19. ↑ «Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia». Am. J. Hematol. 88. PMID 23335357. doi:10.1002/ajh.23354 
  20. ↑ «Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in β-thalassemic mice». J. Clin. Invest. 120. PMC 2993583Acessível livremente. PMID 21099112. doi:10.1172/JCI41717 
  21. ↑ «Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications». Clin. Chem. 57. PMID 21989113. doi:10.1373/clinchem.2009.140053 
  22. ↑ «Erythroferrone: the missing link in β-thalassemia?». Blood. 126. PMID 26494918. doi:10.1182/blood-2015-09-665596 

Leitura complementar

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