 O caso de DS

 DS é um jovem de 15 anos, estudante do ensino médio. Nas férias de julho arranjou um

emprego temporário numa firma de jardinagem. Sua função era espalhar adubo vegetal em
canteiros. Duas semanas depois, ele desenvolveu uma grave dificuldade respiratória, tosse
persistente e dores no peito e teve que ser internado com urgência. O exame radiológico
revelou grandes manchas densas no pulmão. Uma dessas lesões foi aspirada com agulha fina
e quando o aspirado foi corado foram vistas vária hifas do fungo Aspergillus. Os exames de
laboratório mostraram que seu hemograma estava dentro do normal e os níveis de anticorpos
um pouco acima do normal. Foram então pesquisar os neutrófilos do sangue e viram que
apesar do número estar dentro da normalidade, eles produziam muito menos peróxido de
hidrogênio, 1.61 nmol/min/106 células (normal 6.3 nmol/min/106 células). DS permaneceu
no hospital por 2 meses, quando desenvolveu outras infecções pulmonares. Foi tratado com
um antifúngicos e antibióticos.
 Como você interpretaria estes resultados? Explique
O estímulo fagocítico induz: 1) montagem do complexo NADPH oxidase na membrana do
fagossomo
2) ativação da NADPH oxidase e geração do superóxido

superóxido

Membrana do
fagossomo NADPH oxidase
 RESUMO
Após o reconhecimento do microorganismo por fagócitos
através dos PRRs ocorre:

a) Polimerização de actina - formação do fagossomo - fagocitose

b) Ativação de NAHPH oxidase e geração de ERO – morte do
microorganismo
inflamação
c) Ativação de NO sintase – geração de óxido nítrico – morte do
microorganismo
inflamação

d) Ativação de fatores de transcrição de genes – produção de

Próxima aula

citocinas inflamação
e) Ativação de fosfolipases – produção de mediadores lipídicos
inflamação
NÃO INFECCIOSA
INJÚRIA INFECCIOSA

Tecido integro
REPARO
TECIDUAL
INFLAMAÇÃO
Parasitas eliminados
IMUNIDADE INATA

IMUNIDADE ADAPTATIVA

LT efetores

Th1 Th2
Parasitas
eliminados Inflamação Imune
 Espinho Veia Linfonodo

Neutrófilo Vaso linfático

Macrófago Vênula
prostaglandinas
leucotrienos
PAF
Mastócito
Histamina
TNF Capilares

Aumento da permeabilidade
Ocorre nas vênulas, e mudanças no calibre Arteríola
nas arteríolas. Vasos linfáticos “sugam” Arteríola
o plasma extravasado
para diminuir edema.
Bradicinina
C5a

Artéria
 Eventos vasculares da Inflamação

Os sinais da inflamação

RUBOR – CALOR – TURGOR – DOR

Vasoconstricção seguido de vasodilatação (arteríolas)

Aumento da permeabilidade vascular (vênulas)

Acúmulo de líquido no tecido (edema)

 Eventos celulares da Inflamação

1) Infiltração de neutrófilos para o foco inflamatório

2) Infiltração de monócitos que se transformam em

macrófagos no tecido

3) Remoção de células mortas por macrófagos e reparo

tecidual (citocinas de macrófagos ativam fibroblastos a
síntetizar matriz extracelular)
3-7_Leukocyte_Rolling.mov
C_I_2_7_Extravasation-H264.mov
 IL8
LTB4

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© 2005 Elsevier
 Algumas moléculas de adesão importantes para a migração de
leucócitos do sangue para o foco inflamatório.
Ligantes
Moléculas de Expressas
Família
adesão em

ICAM-1 LFA-1
células
Superfamília das imunoglobulinas endoteliais VLA-4
VCAM-1
células endoteliais PECAM-1
PECAM-1
e leucócitos
LFA-1 todos os leucócitos
2 ICAM
Integrinas

1 VLA-4 linfócitos, monócitos VCAM-1

e eosinófilos

L-selectina leucócitos
Selectinas
Selectinas E-selectina células
endoteliais
 Experimento da natureza
 LAD – deficiência na adesão de leucócitos
Indivíduo tem deficiência no gene que codifica a molécula de adesão LFA1
presente nos leucócitos

Sintomas:
- Infecções bacterianas recorrentes que podem ser fatais
- gengivite grave (migração contínua de neutrófilos para boca é fundamental)
- cicatrização deficiente

Esta síndrome demonstra que a migração de leucócitos para o foco infeccioso

é essencial na defesa contra bactérias e na cicatrização
Mostra ainda, que a migração constante de leucócitos para a cavidade oral é
importante na defesa da gengiva.
Citocinas e quimiocinas produzidos no foco
inflamatório promovem a saída de fagócitos do sangue para o tecido.

O tipo de célula que irá migrar depende da “sopa”

de mediadores e citocinas/quimiocinas presentes no foco inflamatório.

Os componentes da “sopa de mediadores e citocinas” modificam

o endotélio de modo seletivo para migração de neutrófilo, macrófago e
mais tarde os linfócitos.

Os neutrófilos são as primeiras células a migrar para o foco infeccioso.

 Após o reconhecimento do microorganismo por fagócitos através
dos PRRs ocorre: d) Ativação de fatores de transcrição de genes –
produção de citocinas

As citocinas são produzidas depois de

algumas horas do início da inflamação
pois sua produção requer a ativação de
fatores de transcrição de genes como
o NFkB.
Algumas quimiocinas ( citocinas envolvidas com
migração de células)

Família CC (MCP-1) – atraem monócitos e linfócitos

Família CXC (IL8) – atraem neutrófilos

•CC - resíduos de cisteína na porção N terminal são adjacentes

•CxC - resíduos de cisteína na porção N terminal são separados
por um amino ácido
 Algumas citocinas da imunidade inata
CITOCINA CÉLULA PRODUTORA FUNÇÃO

TNF macrófagos indução de moléculas de adesão

IL1  ativação de neutrófilos
indução de febre (por induzir PGs no hipotálamo)

indução de proteínas de fase aguda (opsonização)

Ftipo 1 macrófagos inibição da replicação viral

IFN- NK ativação de macrófagos

Quimiocinas – citocinas envolvidas com migração de células

Família CC (MCP-1) – atraem monócitos e linfócitos
Família CXC (IL8) – atraem neutrófilos

* IFN tipo 1 = IFN  e IFN 

Após o reconhecimento do microorganismo por fagócitos através dos
PRRs ocorre: e) Ativação de fosfolipases – produção de mediadores
lipídicos
.
Os mediadores lipídicos são produzidos rapidamente (min)
após inicio da inflamação por leucócitos em resposta a
estímulos que ativam a enzima intracelular fosfolipase A2 . Esta
enzima cliva os fosfolipídeos de membrana celular liberando os
ácidos graxos insaturados :

a)eicosatetraenóico (araquidônico, AA)

b) eicosapentaenóico (EPA)
 Os mediadores lipídicos são produzidos por
leucócitos em resposta a estímulos inflamatórios que
ativam fosfolipase A2 . Esta enzima cliva os
fosfolipídeos de membrana celular liberando os
ácidos graxos insaturados :

a)eicosatetraenóico (araquidônico, AA)

b)eicosapentaenóico (EPA)

Estes ácidos graxos são em seguida metabolizados e seus

produtos tem importantes funções na inflamação promovendo ou
inibindo o processo inflamatório.
 Ácidos graxos essenciais (insaturados)
vem da alimentação

presença de dupla-ligações

Omega 6 (6) - Ácido linoléico é precursor do

eicosatetraenóico
(4 dupla ligações) ou araquidônico (AA)

Omega 3 (3) - Ácido linolenico é precursor do

eicosapentaenóico (EPA) (5 dupla ligações)

O AA e o EPA são componentes dos fosfolípides da membrana

celular de onde são liberados pela ação de fosfolipase A2
 O AA é metabolizado em prostaglandinas
Leucotrienos, lipoxinas ,etc
Os produtos do 6 são em geral pró-inflamatórios

O EPA e o DHA (3) são metabolizado em resolvinas,

protectinas etc
Os produtos do 3 são em geral anti-inflamatórios
 Receptor

18:0
20:4
 

Fosfolipase A2
P-alquil-acil COO-
CH3 Ácido araquidônico 20:4
O C 5-lipoxigenase ciclo-oxigenases
O
O
H2C CH CH2
O
O O
COOH
O - P O (CH2)15-17
C5H11
O
LTA4 C4 OH
O CH3
CH2
PGH2
CH2
+N D4 TxA2
H3C CH3 B4 I2
CH3
D2 F2
E2
PAF E4
Fator ativador de plaquetas leucotrienos prostaglandinas
Ácido araquidônico - substrato para a formação dos
PROSTANÓIDES

COO-
CH3 PGG2
ciclo-oxigenase TxA2
20:4 (COX)
tromboxano sintase
O
COOH
CH3
O
OH
prostaciclina sintase
isomerase
PGH2
PGD2 PGI2
isomerase redutase

PGE2 PGF2
Prostaglandinas – na saúde e na doença

Ovulação

Trabalho
Tumor de parto

Ativação
plaquetária

Função renal

Inflamação

Integridade
gastrintestinal
Anti-trombótico
Funções das Prostaglandinas na inflamação
 Hiperalgesia (PGE2 e prostaciclina aumentam o limiar
dos receptores algésicos)
 Febre (pirógenos endógenos induzem PGE2 na região do
cérebro que controla temperatura, via EP3)
 Vasodilatação – edema (PGs não induzem aumento
da permeabilidade vascular mas potencializam edema por
efeito vasodilatador)
Intervenção farmacológica

Inibidores da ciclo-oxigenase (anti-inflamatórios não esteróides)

Aspirina: COX-1 > COX-2

Piroxicam: COX-1 > COX-2

Diclofenaco: COX-2 > COX-1

Nimesulide: COX-2 > COX-1

Meloxican: COX-2 > COX-1

Celecoxib: COX-2 > COX-1

Ácido araquidônico - substrato para a formação dos
LEUCOTRIENOS

COO- FLAP
CH3 5-HPETE
5-lipoxigenase
20:4 glutationa-S-transferase
( cisteína, glicina e
LTA4 LTC4 ácido -glutâmico)

hidrolase -glutamil-transpeptidase

LTB4 LTD4 ( cisteína e glicina)

cisteinil-glicinase

LTE4 ( cisteína)

cisteinil-leucotrienos
 Funções inflamatórias dos leucotrienos

Leucotrieno B4

• aumento da permeabilidade vascular

• migração de neutrófilos
• aumento da expressão de integrinas em neutrófilos
• ativação de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e células NK
• contração ou relaxamento de músculo liso
Implicados em colite ulcerativa , doença de Crohn , artrite reumatoide, psoriasis

Leucotrienos C4 e D4
• recrutamento de eosinófilos
• aumento de permeabilidade vascular
• contração de brônquios/hiperreatividade brônquica
• produção de muco
Implicados em asma, aterosclerosis, fibrose pulmonar
Intervenção farmacológica

Inibidores da 5-lipoxigenase
Zileuton

Antagonistas de leucotrienos
Zafirlukast, Accolate (antagonista CysLT1)
Montelukast, Singulair (antagonista CysLT1)
Pranlukast (antagonista CysLT1)
 A inflamação também pode ser sistêmica
Choque séptico
Toxinas de bactérias gram -
Choque
séptico:
Ativação
da coagulação
CitocinasIL1,
TNF uma inflamação
IL6
generalizada
Coagulos nos Neutrofilos aderem
sangue se
pequenos vasos ao endotelios e se
concentra na
ativam
periferia

Coagulação
intravascular
Fígado produz
proteínas de
fase aguda PCR

falta
sangue Choque
nos órgãos
centrais
sistêmico