Seminário Farmacogenomica

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PRÓ-REITORIA DE ENSINO DE PÓS-GRADUAÇÃO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICA
Pharmacogenomics and
Stratified Medicine
Sandosh Padmanabhan (Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, University of Glasgow, UK)
PAULO TÉRCIO
Teresina, 2020
1.1- VISÃO GERAL
1.2- A BASE GENÉTICA DA RESPOSTA DO MEDICAMENTO E EFEITOS
ADVERSOS
1.3- ESTUDOS DE GENE ÚNICO
1.4- ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO GÊNICA AMPLA EM
FARMACOGENÔMICA
1.5-BIOMARCADORES FARMACOGENÉTICOS E DIAGNÓSTICO
COMPLEMENTAR
1.6- CONCLUSÃO
1.1- VISÃO GERAL
- Medicamento é peça chave da terapêutica moderna
- Partir de prescrições que levam em consideração: sinal clinico do paciente , histórico familiar e a
probabilidade que a droga irá beneficiar o paciente
- O ensaios clínicos randomizados, meta-análise e medicina baseada em evidências deduz a probabilidade que
uma droga vai funcionar para uma determinada condição/ requisito principal para aprovação do
medicamento
- Porém , É RARO um medicamento ser seguro e eficaz a toda população ( análise de eficácia das drogas
mostrou que 80 % responderam aos inibidores da COX-2 , entretanto a menor resposta a drogas foi de 25%
para aqueles que fazem quimioterapia)
- Taxa de resposta ao tratamento medicamentoso são apenas de 30 -60% na maioria das doenças, indicando
que a indústria farmacêutica precisa revisar o tratamento de acordo com a resposta individual
- Durante todo o processo de desenvolvimento de medicamentos, existem duas realidades simples: as pessoas
exibem respostas variáveis a medicamentos e que respostas inesperadas ( reação adversa) são comuns
1.1- VISÃO GERAL
- A resposta ao fármaco (considerada um

fenótipo) é determinada por fatores genéticos e
ambientais, bem como pelas características do
paciente que podem afetar o medicamento
farmacocinética e / ou farmacodinâmica
- Os efeitos de algumas dessas variáveis são

óbvios (por exemplo, ajustes de dose em
pacientes com insuficiência renal), enquanto o
mecanismos de muitas outras influências na
resposta aos medicamentos permaneça sem
estudo ou inexplicável.
1.1- VISÃO GERAL
QUAL A PORCENTAGEM DA VARIABILADEA DA RESPOSTA AOS FARMÁCOS PROVAVELMENTE É
DETERMINADA POR FATORES GENÉTICOS?
- Estudos familiares clássicos

forneceram algumas informações
- Dados de estudos com gêmeos e

famílias demonstram maior
variabilidade interindividual do que
variabilidade intraindividual,
indicando o papel do
compartilhamento dos fatores
herdados na determinação da
variabilidade da resposta ao
medicamento
- Para fenótipos de resposta a

medicamentos, estima-se que 20 a
95% da variação no efeito ou
disposição do medicamento é devido a
fatores genéticos.
1.2 - A BASE GENÉTICA DA RESPOSTA DO MEDICAMENTO E
EFEITOS ADVERSOS
FARMACOGENÉTICA: FARMACOGENÔMICA:
implica o quadro clínico usa a abordagem do genoma inteiro
de um único ou alguns genes variantes e , incluindo a avaliação da expressão gênica e
as investigações associadas limitadas a todos caminhos para dissecar a base da
esses loci. variabilidade na resposta aos medicamentos
combinação de farmacologia e genômica nas populações

para avançar na pesquisa e desenvolvimento de medicamentos
e gerenciar a seleção e dosagem de medicamentos
1.2 - A BASE GENÉTICA DA RESPOSTA DO MEDICAMENTO E
EFEITOS ADVERSOS
• A variação genética é um fenômeno natural do genoma humano que consiste em diferenças na sequência
dos blocos haplótipos entre diferentes genomas, principal contribuinte para variação fenotípica humana
• Variações como deleções, duplicações, pequenas inserções ou deleções (indels), variações de nucleotídeos
único (snp) tem efeitos clínicos consideráveis na resposta do fármaco .
Pode afetar :
- Farmacocinética - Farmacodinâmica
( polimorfismo nas enzimas metabolizadoras-pode dar ( resposta alterada do fármaco associado ao polimorfismo
origem a de genes que afetam o alvo dos fármacos como uma
a fenótipos individuais distintos que variam de estados proteína ou enzima alvo)
metabolizadores fracos (PM), metabolizadores
intermediários (IM), metabolizadores extensos (EM) e
metabolizadores ultrarápidos (UM) )
1.3.1 Prevendo a eficácia:
• No câncer de mama : o Tamoxifeno principal

adjuvante usado para o tratamento e prevenção do
câncer de mama como antagonista do receptor de
estrogênio positivo
• Tamoxifeno  CYP2D6  Endoxifeno

(principal metabólito ativo anti-estrogênico)
• 7% da população são homozigotos para um alelo

inativo (* 4 é o alelo variante mais comum entre os
descendentes de europeus, enquanto * 10 é o alelo
mais comum entre os de ascendência asiática)
• Existem evidências clínicas crescentes do efeito farmacogenético das variantes do CYP2D6 no tratamento com tamoxifeno
• Mulheres que transportam uma ou duas variantes alélicas do CYP2D6, que codificam enzimas com atividade reduzida ou
nula podem ter um pior desfecho clínico quando tratadas com terapia adjuvante com tamoxifeno em comparação
às mulheres portadoras de dois alelos com função normal.
1.3.2 Prevendo a dose do Fármaco:
• A farmacogenômica (polimorfismos
farmacocinéticos e
farmacodinâmicos) da varfarina afeta
a sua dose /posologia
• Varfarina  CYP2C9 metabólito

inativo
• 2-10% da maioria das populações são

homozigóticos para as variantes de
atividade baixa do gene CYP2C9
• Em combinação com a genotipagem de

um polimorfismo comum do gene VKORC1, a variação
hereditária desses dois genes é responsável por 20-60%
da variabilidade das doses de varfarina necessárias para
alcançar o INR desejado;
1.3.3 Prevendo a toxicidade de medicamentos
• A tiopurina metiltransferase (TPMT) é uma enzima

metabolizadora de medicamentos que provavelmente
produz caso mais forte de todos para testes
farmacogenéticos prospectivos
• Catalisa a metilação S da 6-mercaptopurina,

azatioprina e tioguanina para inativar o tiopurinas,
utilizadas no tratamento de leucemia e doenças
autoimunes
• 20 alelos variantes do gene TPMT foram

identificados, dentre os quais TPMT * 2, TPMT * 3A
e TPMT * 3C são alelos defeituosos que produzem
atividades enzimáticas ruins
• Predispõe à mielossupressão com a azatioprina e 6-

mercaptopurina (6-MP)
FARMACOGENÔMICA( Genome Wide Association Studies - GWAS)
• O GWAS é uma ferramenta utilizada no estudo de relação entre características fenotípicas e genótipo
• Metodologia usada para detectar associações entre variações genéticas e uma determinada

características de interesse/ identificar possíveis regiões do genoma (série de polimorfismos comuns
de nucleotídeo único (SNPs) associados à eficácia e segurança do medicamento) de maior efeito sobre
um determinado fenótipo.
• Associa SNPs com diferenças na resposta a um fármaco, por exemplo
Etapas para realizar GWAS:
• Ter um grupo grande de pessoas que difere para um determinado traço

• Isolar o DNA dessas pessoas e usar um Microarranjo de DNA ou Chip de DNA para identificar os alelos de
cada um e a posição dos SNPs no genoma
• Verificar os SNPs onde as duas populações tem diferença na frequência alelica
GWAS encontra a posição onde os SNPs apresentam diferenças estatisticamente significativas entre
duas ou mais populações que possa afetar a resposta ao fármaco ou outra condição clinica.
1.4- ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO GÊNICA AMPLA EM FARMACOGENÔMICA( Genome
Wide Association Studies - GWAS)
COMPLEMENTAR
• Um biomarcador farmacogenômico é qualquer "código " molecular obtido pela análise de mRNA, DNA,
proteína ou células circulantes que podem ser usadas estratificar pacientes para benefício do tratamento
em ensaios clínicos, prognosticar o resultado do paciente ou prever e / ou monitorar a resposta à terapia.
O resultado do ensaio de biomarcadores farmacogenômicos

pode determinar:
(1) Se um paciente é (3) A suscetibilidade

(2) A dose mais eficaz
adequado para o tratamento subjacente de um paciente
para o paciente (por
com um medicamento a um dado específico ou
marcadores de eficácia)
específico (por marcadores grupo de efeitos colaterais
de estratificação) (por marcadores de
toxicidade)
COMPLEMENTAR
• FDA lista ∼122 biomarcadores diferentes

como variantes genéticas, deficiências
funcionais, alterações cromossômicas
• Porém, informações farmacogenômicas

com instruções orientadas pelo médicos
aos pacientes são limitadas de 25 a 30
agentes terapêuticos
• Duas drogas anticâncer direcionadas –

trastuzumabe (Herceptin) e imatinibe
COMPLEMENTAR
• O gene HER2 (ERBB2), localizado região cromossômica
17q12, é um membro da família dos receptores de fator de
crescimento epidérmico (EGF).
• A amplificação do HER2 ocorre em 20-30% dos cânceres de
mama e tem sido correlacionado com um mau prognóstico
para o paciente.
• O tratamento nos casos com amplificação de HER2 utilizando
o anticorpo monoclonal Herceptin® (Trastuzumab)
demonstrou ser eficaz, com aumentando significativo de
sobrevida dos pacientes.
1.6 CONCLUSÕES
• Grande potencial para a farmacogenômica melhorar o perfil benefício-risco para pacientes individuais e para
melhorar a eficácia do desenvolvimento de medicamentos
• O crescente número de rótulos de medicamentos com informações farmacogenéticos, mais recomendações de

diretrizes de tratamento com base na genética, e investimentos crescentes em farmacogenética por indústria,
academia, governos e instituições são evidências de que a genômica está fornecendo promessa, embora
lentamente.
• A tecnologia de sequenciamento de última geração tornará economicamente viável o seqüenciamento de todo

o genoma de um indivíduo
• No futuro o genoma poderia finalmente funcionar como um conjunto de biomarcadores, com sequenciamento
de genomas tumorais individuais usado para informar decisões de tratamento
• A prescrição pode depender de combinar o medicamento com o paciente que usa seu perfil genético associado
a uma melhor compreensão da via molecular da doença, reduzindo assim a necessidade para diagnósticos
complementares tradicionais
REFERÊNCIAS
1- Padmanabhan, Sandosh (Ed.). Handbook of pharmacogenomics and stratified medicine. Academic Press,

2014.
2-Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-
Hill, 2012.
3- Chaudhary, R., Singh, B., Kumar, M., Gakhar, S. K., Saini, A. K., Parmar, V. S., & Chhillar, A. K. (2015). Role
of single nucleotide polymorphisms in pharmacogenomics and their association with human diseases. Drug
metabolism reviews, 47(3), 281-290
4-Alwi, Z. B. (2005). The use of SNPs in pharmacogenomics studies. The Malaysian journal of medical
sciences: MJMS, 12(2), 4.
3http
://www.labhpardini.com.br/scripts/mgwms32.dll?MGWLPN=HPHOSTBS&App=HELPE&EXAME=DIV%7C%7CFPAH
OBRIGADO
#fiqueemcasa

Seminário Farmacogenomica

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Seminário Farmacogenomica

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Seminário Farmacogenomica

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

- A resposta ao fármaco (considerada um

- Os efeitos de algumas dessas variáveis ​são

- Estudos familiares clássicos

- Dados de estudos com gêmeos e

- Para fenótipos de resposta a

combinação de farmacologia e genômica nas populações

• No câncer de mama : o Tamoxifeno principal

• Tamoxifeno  CYP2D6  Endoxifeno

• 7% da população são homozigotos para um alelo

• Varfarina  CYP2C9 metabólito

• 2-10% da maioria das populações são

• Em combinação com a genotipagem de

• A tiopurina metiltransferase (TPMT) é uma enzima

• Catalisa a metilação S da 6-mercaptopurina,

• 20 alelos variantes do gene TPMT foram

• Predispõe à mielossupressão com a azatioprina e 6-

• Metodologia usada para detectar associações entre variações genéticas e uma determinada

• Associa SNPs com diferenças na resposta a um fármaco, por exemplo

Etapas para realizar GWAS:

• Ter um grupo grande de pessoas que difere para um determinado traço

O resultado do ensaio de biomarcadores farmacogenômicos

(1) Se um paciente é (3) A suscetibilidade

• FDA lista ∼122 biomarcadores diferentes

• Porém, informações farmacogenômicas

• Duas drogas anticâncer direcionadas –

• O crescente número de rótulos de medicamentos com informações farmacogenéticos, mais recomendações de

• A tecnologia de sequenciamento de última geração tornará economicamente viável o seqüenciamento de todo

1- Padmanabhan, Sandosh (Ed.). Handbook of pharmacogenomics and stratified medicine. Academic Press,

Você também pode gostar

- Os efeitos de algumas dessas variáveis são