Erros Inatos Do Metabolismo

GENÉTICA BIOQUÍMICA
E MOLECULAR –
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Profa. Dra. Nilce Barril

 determinados geneticamente
 defeito enzimático
 bloqueio de uma determinada rota

metabólica
AS consequências deste bloqueio são:
 acúmulo do substrato ,
 deficiência do produto da reação,
 desvio do substrato para uma rota
alternativa
enzima
NORMAL
substrato produto
DEFEITO enzima
ENZIMÁTICO
produto
substrato
produto
rota alternativa alternativo
CONSEQUÊNCIAS:
Ausência do produto final: Albinismo

•
Acúmulo de substrato: Galactosemia

•
Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria

•
 Existem mais de 500 tipos
 A incidência cumulativa é de 1:5.000
(isoladamente são raras)
 10% das patologias genéticas decorrem de
EIM
 A maioria são autossômicas recessivas
Herança recessiva ligada ao Herança autossômica

Herança autossômica recessiva X (mãe portadora, 50 % dos dominante (um dos
(progenitores portadores, risco filhos do sexo masculino progenitores portador, risco
de recorrência de 25%) afetados, 50% das filhas de 50 % dos filhos serem
portadoras) afetados, com igual
distribuição entre os sexos)
A mutação causa um defeito enzimático específico que
leva a um BLOQUEIO em vias metabólicas
específicas, com consequente ACUMULO de substrato
ou DEFICIÊNCIA de um PRODUTO
 No entanto , existe variabilidade clínica (formas leves,

moderadas ou graves em uma mesma doença) e,
ocasionalmente, heterogeneidade genética (deficiência
de diferentes enzimas determinando mesmo quadro
clínico).
•A enzima Y atua em 4
rotas metabólicas, que Produto 1
produzem produtos
diferentes
Produto 2
Enzima Y
•Logo, na ausência da Produto 3
enzima Y todos os 4
produtos estarão
ausentes, o que resulta Produto 4
numa mesma clínica
 Hemograma
 Glicemia de jejum
 Uréia; creatinina
 Triglicerídeos, Colesterol total e frações,
 CK; aldolase
 DHL; TGO; TGP;
 Gasometria e eletrólitos (Na, K, Cl, Ca, Mg)
 Anion-GAP = (Na + K) - (HCO3 + Cl) > 16
(acidúria orgânica )
 Variadas, desde assintomáticos
(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no
ciclo da uréia).
 Assemelham-se a doenças comuns

(septicemia).
 Podem aparecer ao nascimento ou

durante infância.
Achado N° de doenças
Retardo ou regressão 31
neurológicas
Hepatomegalia 27
Retardo de 25
crescimento
Convulsões 24
Vômitos, letargia 20
 Efetivo realizado pela determinação da
atividade enzimática caro só
quando há suspeita
 Diversidade de efeitos dificuldade
 Usa-se testes de triagem
(urina, sangue) falso positivo

 Os erros inatos são geralmente
graves
 Letais caso não seja instituída

imediatamente a terapêutica
Tratamento agudo
Controle permanente
Terapêutica específica
 Antecedentes familiares de morte neonatal
inexplicáveis, abortos de repetição;
 Intervalo neonatal livre de sintomas;
 Deterioração progressiva sem causa

aparente e que não responda à terapia
sintomática.
 Deterioração neurológica rápida e progressiva
 alteração de consciência,
 do tônus,
 movimentos anormais,
 alteração do EEG.
 Odor especial na urina;
 Miopatia, cardiomiopatia;
 Dismorfia cranio-facial.
Como conduzir?
SUSPEITA CLÍNICA:
Exames complementares;
Diagnóstico;
Tratamento;
Aconselhamento genético.
SUSPEITA DE EIM
URINA SANGUE
Cheiro Hemograma completo

Eletrólitos
Aspecto Gasometria
Glicose
Substância redutoras Lipidograma
Corpos cetônicos Coagulograma
Transaminases
pH Ácido úrico
CK
Eletrólitos Amônia
Ácido úrico Lactato
Sintomas agudos: recusa alimentar
vômitos, letargia, convulsão, coma
DOENÇA METABÓLICA INFECÇÃO
AMÔNIA PLASMÁTICA
ALTA NORMAL
pH e CO2 sanguíneos pH e CO2 sanguíneos
NORMAL ACIDOSE NORMAL

Aminoacidopatias
Defeitos do ciclo da uréia Acidemias orgânicas ou galactosemia
 São consideradas individualmente raras,
levando muitos médicos à pesquisa dessa
etiologia somente quando as causas mais
frequentes foram afastadas.
 As AMOSTRAS de urina e sangue para

investigar um erro metabólico têm momento
certo, com relação à doença aguda, para
serem colhidas.
 Muitas doenças metabólicas produzem

apenas ANORMALIDADES INTERMITENTES.
CLASSIFICAÇÃO
1. Aminoacidopatias.
2. Metabolismo das purinas.
3. Distúrbios do armazenamento lisossômico.
4. Distúrbios de proteínas receptoras.
5. Distúrbios de transporte iônico.
6. Distúrbios de proteínas estruturais.
20
1- DISTÚRBIOS DO METABOLISMO
DE AMINOÁCIDOS:
 FENILCETONÚRIA
 ALCAPTONÚRIA
 ALBINISMO
TIROSINA FENILALANINA
Fenilcetonúria (PKU)
 Autosômica Recessiva
 Incidência: 1:2.900 nativivos
 Defeito Bioquímico: deficiência da
enzima fenilalanina
hidroxilase
Acúmulo de substrato
Proteínas
Proteina da dieta teciduais
melanina
Proteinas
fenilalan tirosina
teciduais tiroxina
ina
Fenilalanina catecolaminas
Acido hidroxilase
fenolpirúvico
Teste do pezinho
Simples (SUS):
 Fenilcetonúria
 hipotiroidismo congênito
 hemoglobinopatias
26
 CRIANÇAS NORMAIS AO NASCER
 INGESTÃO DE FENILALANINA:
-  fenilalanina
- retarda a mielinização
- alterações neuromusculares e RM
-comportamento esquizóide,
⁻ hiperatividade
⁻ irritabilidade
 INGESTÃO DE FENILALANINA:
-movimentos repetitivos (autismo)
-EEG anormal (convulsões)
-vômitos constantes
-urina c/ cheiro de rato
-pele e cabelos claros

•Teste da fralda: adicionar na
urina cloreto férrico
verde escuro (ácido
fenilpirúvico)
•Triagem neonatal: Teste do

pezinho (3-4 dias após
nascimento) – dosagem da
fenilalanina no sangue
 Diagnóstico precoce até 6 meses
Dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de

fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo
indeterminado
 Tratamento:
 retirada fenilalanina
 Grávidas afetadas por FNC:
 devem ter cuidado rigoroso com a

dieta
 Ausência de oxidase do ácido homogentísico
 Defeito no catabolismo da
TIROSINA Acúmulo de Substrato
ácido homogentísico X ácido malei-aceto-acético

(alcaptona)
acúmulo depósito nas excreção na urina

no sangue cartilagens (oxida  escura)
(ocronose:orelhas, nariz,
bochechas, escleróticas azuis) Fralda preta
Artrite
Manifestação tardia: ~
•
30 anos
Tratamento:
•
• ingestão reduzida
de fenilalanina e
tirosina
 Ausência do produto final
 Defeito no metabolismo da MELANINA
Deficiência de Tirosinase
acúmulo ausência
Tirosina Melanina
(pele, mucosas, cabelos
e olhos)
Acuidade visual reduzida
•
fotofobia
•
 hipotonia muscular,
 Dificuldades respiratórias,
 cianose,
 icterícia prolongada,
 constipação,
 bradicardia,
 anemia,
 sonolência excessiva,
 choro rouco,
 hérnia umbilical,
 alargamento de fontanela,
 sopro cardíaco,
 dificuldade na alimentação
com deficiente crescimento
pôndero-estatural,
 atraso na dentição,
 retardo na maturação
óssea,
 pele seca e sem
elasticidade,
 atraso de desenvolvimento
neuropsicomotor e RM.

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GENÉTICA BIOQUÍMICA

Profa. Dra. Nilce Barril

 bloqueio de uma determinada rota

Ausência do produto final: Albinismo

Acúmulo de substrato: Galactosemia

Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria

Herança recessiva ligada ao Herança autossômica

 No entanto , existe variabilidade clínica (formas leves,

 Assemelham-se a doenças comuns

 Podem aparecer ao nascimento ou

 Diversidade de efeitos dificuldade

 Usa-se testes de triagem

(urina, sangue) falso positivo

 Letais caso não seja instituída

 Intervalo neonatal livre de sintomas;

 Deterioração progressiva sem causa

Cheiro Hemograma completo

DOENÇA METABÓLICA INFECÇÃO

pH e CO2 sanguíneos pH e CO2 sanguíneos

NORMAL ACIDOSE NORMAL

 As AMOSTRAS de urina e sangue para

 Muitas doenças metabólicas produzem

-movimentos repetitivos (autismo)

-EEG anormal (convulsões)

-urina c/ cheiro de rato

-pele e cabelos claros

•Triagem neonatal: Teste do

Dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de

 Grávidas afetadas por FNC:

 devem ter cuidado rigoroso com a

ácido homogentísico X ácido malei-aceto-acético

acúmulo depósito nas excreção na urina

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