Mediadores qumicos da inflamao

Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas. Tais mediadores so secretados ou ativados em resposta a um estmulo. A produo de mediadores ativos desencadeada por produtos microbianos (LPS) ou por protenas do hospedeiro, tais como as protenas do sistema complemento, cininas e coagulao, que so, por sua vez, ativadas por microrganismos e tecidos danificados. Um mediador pode, por si s, estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. Os mediadores podem agir em um ou em alguns tipos celulares (pleiotropismo), ter vrios alvos ou mesmo apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes. Uma vez ativados e liberados pelas clulas, a maioria desses mediadores tm uma meia-vida curta. A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.

LPS. O LPS um constituinte da parede celular de bactrias Gram-negativas e tem os seguintes efeitos
no organismo: 1- Ativao do complemento, com a formao de C3a e C5a; 2- Ativao do fator de Hageman (fator XII) leva ativao da coagulao, da fibrinlise e do sistema de cininas; 3- Estimulao da resposta imune inata.

Histamina. A histamina pr-formada est presente nos grnulos dos mastcitos do tecido conjuntivo
e em plaquetas e liberada pela desgranulao em resposta a vrios estmulos, tais como: - leso fsica como trauma, frio ou calor; - reaes imunolgicas envolvendo a ligao de anticorpos (IgE) aos mastcitos; - pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas, como C3a e C5a; - protenas leucocitrias que liberam histamina; - neuropeptdeos; - citocinas (IL-1 e IL-8). A histamina se liga aos receptores H1 das clulas endoteliais e tem os seguintes efeitos: 1234Dilatao das arterolas de menor calibre; Constrio das artrias de maior calibre; permeabilidade das vnulas; Formao de fendas venulares;
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5- Contrao do msculo liso; 6- Quimiotaxia para eosinfilos.

Serotonina.

A serotonina um mediador pr-formado e encontrado em plaquetas e em clulas enterocromafins. A liberao de serotonina das plaquetas estimulada quando ocorre agregao plaquetria aps contato com colgeno, trombina, ADP, complexos antgeno-anticorpo e por PAF (Fator Ativador de Plaquetas). Os principais efeitos da serotonina so: 1- permeabilidade vascular; 2- Vasodilatao; 3- Contrao da musculatura lisa.

Sistema complemento.

O sistema complemento atua tanto na imunidade inata quando na adquirida contra agentes microbianos. De modo geral os produtos do complemento causam: 1- permeabilidade vascular. Os fragmentos C3a e C5a estimulam a liberao de histamina pelos mastcitos, causando, assim, vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cido aracdnico, causando liberao de mais mediadores da inflamao; 2- Quimiotaxia, adeso e ativao dos leuccitos; 3- Opsonizao (C3b);

Sistema das cininas.

O sistema de cininas gera peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas chamadas de cininognios, atravs da ao de proteases (calicrenas). A ativao desse sistema resulta na liberao de bradicinina. A bradicinina tem uma meia-vida curta e possui os seguintes efeitos: 1234 permeabilidade vascular; Contrao do msculo liso; Vasodilatao; Dor quando injetada na pele.

Sistema de coagulao.

O sistema da coagulao e a inflamao so processos intimamente relacionados. O sistema da coagulao est dividido em duas vias que convergem na formao de trombina e fibrina. A trombina a principal ligao entre o sistema de coagulao e a inflamao. A trombina estimula os seguintes processos: 1- Adeso; 2- Quimiotaxia; 3- Produo de prostaglandinas;
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4- Produo de PAF e NO; 5- Alteraes no formato do endotlio.

Metablitos do cido aracdnico: Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas. O cido aracdnico pode ser derivado da dieta ou da converso do cido linolico. Ele se
encontra nos fosfolipdios de membrana, sendo liberado desses fosfolipdios atravs de fosfolipases celulares (fosfolipase A2), que podem ser ativadas por estmulos mecnicos, qumicos e fsicos e por outros mediadores. Os metablitos do cido aracdnico (eicosanides) so sintetizados por duas classes principais de enzimas: 1- Ciclooxigenases leva formao de prostaglandinas e tromboxanos. Essa classe de enzimas inibida por aspirina e indometacina; 2- Lipoxigenases leva formao de leucotrienos e lipoxinas. As principais aes das prostaglandinas so: 1234Vasodilatao; Edema; Febre; Dor.

As principais aes dos leucotrienos so: 1234Quimiotaxia; Agregao de neutrfilos; Vasoconstrio; Broncoespasmo.

As principais aes das lipoxinas so a inibio do recrutamento leucocitrio e dos componentes celulares da inflamao. Elas inibem a quimiotaxia dos neutrfilos e sua adeso ao endotlio. Existe uma relao inversa entre a quantidade de lipoxina e leucotrienos formados, sugerindo que as lipoxinas possam ser reguladores endgenos negativos da ao dos leucotrienos, participando, assim, na resoluo da inflamao. Os glicocorticides so inibidores de amplo espectro da resposta inflamatria. Os glicocorticides agem pelos seguintes mecanismos: 1- expresso de genes que codificam ciclooxigenase, fosfolipase A2, citocinas inflamatrias e NO sintase; 2- Estimulao de genes que codificam protenas antiinflamatrias, como a lipocortina 1, que inibe a liberao de cido aracdnico. Outra abordagem na manipulao das respostas inflamatrias tem sido a modificao da ingesto e composio dos lipdios da dieta, aumentando-se a ingesto de leo de peixe. Os cidos graxos do leo de peixe no so bons substratos para serem convertidos a metablitos ativos do cido aracdnico.

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PAF (Fator de Ativao das Plaquetas). O PAF derivado de fosfolipdios da membrana

de mastcitos e clulas endoteliais. As principais aes do PAF so: 12345678Agregao plaquetria; Vasoconstrio (em doses extremamente baixas); Broncoconstrio; Vasodilatao e permeabilidade vascular (100-10.000 vezes mais potente do que a histamina); adeso leucocitria ao endotlio; Quimiotaxia; Desgranulao; Surto oxidativo.

Citocinas. As citocinas so protenas produzidas por vrios tipos celulares (principalmente linfcitos,
macrfagos, clulas endoteliais, clulas epiteliais e clulas conjuntivas) que modulam a funo de outros tipos celulares. As principais citocinas inflamatrias so: 1- TNF (fator de necrose tumoral). O TNF o principal mediador da resposta inflamatria aguda a bactrias Gram-negativas e a outros microorganismos infecciosos e responsvel por muitas das complicaes sistmicas de infeces graves. A principal fonte celular de TNF constituda por fagcitos mononucleares ativados, embora linfcitos T estimulados por antgeno, linfcitos NK e mastcitos tambm possam secretar essa citocina. O estmulo mais potente para desencadear a produo por macrfagos a LPS (lipopolissacardeo), produzida por bactrias gram-negativas. O IFN-, produzido por linfcitos T e NK, aumenta a sntese de TNF por macrfagos estimulados por LPS. A principal funo fisiolgica do TNF estimular o recrutamento de neutrfilos e moncitos para locais de infeco e ativar essas clulas para erradicar microorganismos. O TNF medeia esses efeitos das seguintes maneiras: a) expresso de molculas de adeso, como as selectinas e os ligantes de integrinas, pelas clulas do endotlio vascular; b) Estimulao da secreo de quimiocinas por clulas endoteliais e macrfagos; c) secreo de IL-1; d) Induo da apoptose atravs da ativao de caspases; Em infeces graves, o TNF produzido em grandes quantidades e causa anomalias sistmicas clnicas e patolgicas. As principais aes sistmicas do TNF so as seguintes: a) As clulas hipotalmicas, estimuladas por TNF, produzem prostaglandinas, o que causa febre; b) sntese de protenas da resposta aguda da inflamao por hepatcitos; c) apetite; d) contratilidade do miocrdio e do tnus vascular, o que pode resultar em choque; e) Trombose intravascular; f) Distrbios metablicos graves, como hipoglicemia acentuada.

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Uma complicao da sepse grave causada por bactrias gram-negativas a sndrome chamada de choque sptico, a qual caracterizada por colapso vascular, coagulao intravascular disseminada e distrbios metablicos. Essa sndrome devida grande produo de TNF induzida por LPS. A concentrao srica de TNF pode ser preditiva do resultado de infeces graves por Gram-negativos.

2- IL-1 (interleucina-1). A funo principal da IL-1, semelhante do TNF, como mediadora da resposta inflamatria do hospedeiro a infeces e outros estmulos inflamatrios. A principal fonte celular de IL-1, assim como a do TNF, so fagcitos mononucleares ativados. A produo de IL-1 por fagcitos mononucleares induzida por produtos bacterianos, tais como LPS, e por outras citocinas, tais como TNF. Ao contrrio do TNF, a IL1 tambm produzida por muitos tipos celulares que no os macrfagos, tais como neutrfilos, clulas epiteliais e endoteliais. Quando secretada em baixa concentrao, a IL-1 atua como um mediador da inflamao local. Ela age na clula endotelial para aumentar a expresso de molculas de superfcie que medeiam a adeso de leuccitos, tais como ligantes de integrina. J em altas concentraes, a IL-1 entra na corrente sangunea e exerce efeitos endcrinos. A IL-1 sistmica compartilha com o TNF a habilidade de causar febre, induzir a sntese de protenas plasmticas da fase aguda pelo fgado e iniciar o desgaste metablico (caquexia). A IL-1, diferentemente do TNF, no induz a apoptose e no causa as alteraes fisiopatolgicas do choque sptico.

3- IL-6 (Interleucina 6). A IL-6 uma citocina que atua tanto na imunidade inata quanto na adaptativa. Ela sintetizada por fagcitos mononucleares, clulas do endotlio vascular, fibroblastos e outras clulas, em resposta a microorganismos e a outras citocinas, especialmente IL-1 e TNF. Aes biolgicas da IL-6: a) sntese de protenas de fase aguda pelos hepatcitos, contribuindo para a resposta aguda. b) produo de neutrfilos por progenitores da medula ssea; c) crescimento de linfcitos B

Protenas de fase aguda (APPs). As protenas de fase aguda so produzidas no fgado em

resposta a citocinas inflamatrias e, portanto, esto aumentadas em casos de inflamao. Entre as APPs esto Protena C Reativa (PCR), Soro Amilide A (SAA), lectina ligante de manose, fibrinognio etc. As principais aes de tais protenas so: 1- Neutralizao do agente inflamatrio;
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2- Limitao da destruio tecidual e da inflamao; 3- Reparo tecidual e cicatrizao. As protenas de fase aguda so importantes marcadoras de doena em atividade. A dosagem da Protena C reativa (PCR), por exemplo, uma importante ferramenta de diagnstico precoce da sepse e de doenas inflamatrias. Outra ferramenta diagnstica atravs do teste de velocidade de hemossedimentao (VHS). Um aumento na concentrao de APPs leva a um aumento no VHS. Outras protenas so chamadas de protenas de fase aguda negativas, uma vez que suas concentraes esto diminudas em casos de inflamao. Entre elas esto a albumina e a transferrina.

xido Ntrico (NO). O NO um gs solvel produzido pelas clulas endoteliais, macrfagos e

neurnios. O NO age nas clulas prximas do local onde produzido, uma vez que sua meia-vida muito curta. As principais aes do NO so: 1- Vasodilatao, atravs do relaxamento do msculo liso vascular; 2- adeso e agregao plaquetria; 3- Efeitos microbicidas.

Componentes lisossomais dos leuccitos. So mediadores celulares pr-formados e esto

presentes nos lisossomos de neutrfilos e moncitos. As principais enzimas so: lactoferrina, lisozima, fosfatase alcalina, colagenase, proteases etc. As principais aes dessas enzimas so: 1- Digesto de microrganismos e restos celulares; 2- Quimiotaxia; 3- Destruio tecidual; Tais enzimas so controladas pelo sistema anti-proteases do soro.

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