VALIDAO?

Brainstorming

Validao de Limpeza

APRESENTAO
Professor Deli Brito Farmacutico Industrial, 11 anos de experincia no setor industrial, sendo 8 anos no segmento farmacutico. Atuao nas reas de: Fabricao, Controle em Processo, Garantia da Qualidade (Qualificao e Validao, Auditorias e Treinamentos). Atuao tambm na rea de P&D, Farmacotcnica e Transferncia de Tecnologia. Consultoria tcnica de Validao de Sistemas Computadorizados e Qualificao de Infra-Estrutura em diversas empresas farmacuticas do Brasil e Mxico. Vrios cases de Implantao e Validao de Sistemas ERPs, MES, LIMS, WMS, entre outros. Atualmente ocupa a funo de Supervisor de Validao da TheraSkin Farmacutica e atua tambm como professor de cursos de Ps-Graduao em So Paulo, Campinas, Rio de Janeiro e Belo Horizonte. Palestrante de Treinamentos de Gesto da Qualidade e Validao em laboratrios oficiais e empresas de todo o Brasil. Trabalhou empresas como: Novartis, Alcon, Merck Sharp & Dohme e Active IT Pharma. Longa atuao no setor educao e coordenao pedag.

O que VALIDAO?

VALIDAO o conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que quaisquer processos e sistemas funcionam corretamente e levam aos resultados esperados.
Fonte RDC 17

VANTAGENS
Reduo de Perdas Reduo de Desvios Confiabilidade no Processo Melhoria Contnua

OBJETIVO DA AULA

VALIDAO = QUALIDADE x NVEL DE ATENDIMENTO CUSTOS

VANTAGENS
LOGSTICA PRODUTOS MATERIAIS PROCESSOS PRODUO INSTALAES PESSOAL EQUIPAMENTOS UTILIDADES DESENVOLVIMENTO

COMO E PORQUE FAZER

VANTAGENS

A nossa constituio

RDC 17

Importante para o programa de higienizao

O item a ser produzido e o tipo de processamento;

Higienizao Limpeza

O tipo de equipamento e o material da superfcie a ser higienizada; Tipo de produto qumico e quantidade (tempo, temperatura e concentrao); A disponibilidade de tempo e mo-de-obra; Necessidades da empresa e recursos disponveis (gua, energia eltrica, vapor).

Higienizao
Remoo de todos os compostos que no fazem parte da estrutura dos equipamentos ou das superfcies da (Linha), tais como: resduos de produtos, sujidades, agentes de limpeza ou contaminantes. Pode ser realizada atravs de processos: Fsicos/Mecnicos (raspagem, esfregao, radiao, calor, etc.); Qumicos (detergentes ou produtos qumicos especficos).

Pessoal de Higienizao
Uma higienizao eficaz contribui para a rentabilidade do negcio; O pessoal envolvido na limpeza, assim como demais colaboradores, deve receber treinamento adequado e constante; Estes colaboradores devem ser conscientizados quanto ao uso de uniformes e equipamentos de segurana (risco potencial dos produtos empregados na limpeza e sanitizao);

Por que higienizar?

Muitos problemas relacionados perda de produto e retrabalhos durante o processamento industrial podem ser evitados com a elaborao e implantao de um programa adequado s necessidades de cada empresa. EVITAR: Contaminao cruzada Contaminao microbiolgica e fsico-qumica
Sexto Sentido

Contaminao Presena de um elemento ou substncia estranha; Nvel do elemento ou substncia no produto fabricado; Podendo ser organismo vivo ou no.

Tipos de Contaminao Contaminao por partculas viveis: so partculas que tm a capacidade de reproduzir, um ser vivo. EX: microrganismos. Contaminao por partculas no viveis: so partculas que no tm a capacidade de reproduzir. No um ser vivo, porm um meio de transporte para os microorganismos. EX: fiapos. Contaminao cruzada: a presena de uma substncia estranha ao produto que esta sendo fabricado. EX: resto de produto anterior no bico de envase.

Desinfeco

Ocorre quando a maioria dos microorganismos destruda, mas no necessariamente todos, especialmente esporos bacterianos. Corresponde apenas as formas patognicas. Ex.: Fsica: Calor, Luz UV Qumica: Oznio e (Iodo, Bromo e Cloro)

Definies Importantes ESTERILIZAO

um processo FSICO OU QUMICO onde todas as formas do microorganismo vivo, incluindo os esporos so completamente destrudos.

Higienizao dos Equipamentos

Determinada pela natureza do produto fabricado e tipo de superfcie; Princpios gerais: Granel
Usar solventes adequados para produtos insolveis em gua

DESINFECO
um agente QUMICO (GERMICIDA/DESINFETANTE) que destri microorganismos, no destri necessariamente os esporos.

Eliminar produto residual

Desmontar equipamento

Lavar com gua quente

Enxaguar. Dosar soluo detergente

ESPOROS
Corpos metabolicamente inativos que sobrevivem sob condies adversas em um estado de repouso at encontrar condies favorveis para seu crescimento.

Tempo de contato. Drenar soluo.

Dosar soluo sanificante

Enxaguar

Fora mecnica, se necessrio

Equipamento pronto para uso

Higienizao dos Equipamentos Descontaminao

Determinada pela natureza do produto produzido e tipo de superfcie; Princpios gerais: Envase

Processo de remoo de microorganismos patognicos, tornando o ambiente, equipamento ou objetos seguros para manipulao. O uso de agentes fsicos e qumicos remove, inativa ou destri microorganismos patognicos, veiculados por qualquer meio, presentes na superfcie de um artigo,tornando-o incapaz de transmitir partculas infectantes pela sua superfcie.

Desmontar

Colocar peas (1) em soluo detergente

Lavar com fora mecnica

Enxaguar com gua fria

Peas prontas para uso

Dosar soluo sanificante por tempo adequado

Enxaguar com gua quente

Para uso posterior, manter em bolsas de PE, fechadas hermeticamente (1) Cilindros, pistes, juntas, etc.

Higienizao dos Acessrios

Higienizao Inicial

Recipientes empregados na fabricao Bombas Mangueiras Vlvulas Reatores Tanques de estocagem

Refere-se a equipamentos novos ou modificados/restaurados. O objetivo remover graxas/leos e outros contaminantes que podem aderir superfcie do equipamento. Para sistemas especficos como gua purificada, a passivao parte do procedimento de limpeza inicial.

Higienizao Manual Fatores que Influenciam na Higienizao

Equipamentos, bombas e tubulaes so desmontados e higienizados com aplicao de produtos puros ou diludos, seguidos de ao mecnica por esfregao com auxlio de esponjas, vassouras ou escovas; Demanda mais tempo, j que envolve nmero maior de pessoas; um

Escolha correta dos agentes de limpeza e sanitizao; Mtodo de higienizao; Qualidade da gua utilizada na lavagem; Tipos e nveis de contaminao microbiolgica.

O treinamento dos operadores se torna essencial para garantir esta reprodutibilidade;

Mtodos de Higienizao
Mtodo relacionado ao tipo de superfcie, equipamento e utenslio.

Higienizao Manual Os cuidados com a segurana devem ser redobrados, pois existe o contato do operador com os produtos qumicos; Detergentes so de mdia a baixa alcalinidade; Temperatura mximo de 45C. de lavagem no

Higienizao manual Higienizao por imerso Higienizao utilizando mquinas lava jato. Higienizao utilizando equipamentos spray. Higienizao utilizando circulao de lquido: cleaning in place Higienizao automtica + manual Higienizao semi-automtica Higienizao por remoo do produto: pig

Higienizao por Imerso

til para utenslios, mangueiras, partes desmontveis de equipamentos e tubulaes e interior de tanques. Detergentes so de baixa e mdia alcalinidade Sanitizantes a base de cloro (Divosan Hypochlorite - Johnson Diversey) ou iodo Sanitizantes a base de cido peractico para superfcies duras no porosas. Divosan Forte: 15% de cido peractico Sanificantes a base de biguanidas: Vantocil IB (Avecia): poly hexamethylenebiguanide hydrochloride 20% - PHMB - (limitada compatibilidade com tensoativos aninicos, meio alcalino, fosfatos). Uso: 0,1 a 0,2%

Higienizao Automtica Clean in place CIP Washing in place WIP Os passos do mtodo de limpeza podem ser programados Vantagem: diminui interferncia do operador, com maior reprodutibilidade na execuo do procedimento. Desvantagem: custo elevado, sendo invivel em algumas empresas.

Higienizao utilizando mquinas a jato

Higienizao Automtica
Higienizao utilizando circulao de lquido: cleaning in place A tcnica CIP realizada em circuito fechado; Circulao de gua e produtos qumicos atravs de tubulaes e equipamentos , que so interligados a uma central; Essa central controla vrios parmetros (tempo, temperatura e presso) atravs de circuitos eletrnicos; Sua concepo bsica inclui tanques fabricados em ao inox, bombas centrfugas para recalque e retorno da soluo e vlvulas para distribuio correta do detergente e/ ou soluo que iro promover a limpeza.

til nos restaurantes industriais (lavagem de loua em mquinas tipo tnel). Lavagem de tanques devido presso Detergentes so altamente alcalinos. Temperatura em torno de 60C.

Higienizao automtica (CIP/WIP)

Higienizao utilizando equipamentos spray. Realizado em alta ou baixa presso e temperatura, spray ball. Solues so aspergidas. til para equipamentos, pisos, paredes, tanques. Detergentes so de baixo espuma.

Higienizao Automtica
Detalhe sistema CIP

Fonte: Alfa Laval

Higienizao automtica
Detalhe sistema CIP

Higienizao Manual e Automtica

Em alguns casos, a limpeza manual intercalada com o sistema CIP para a limpeza da sujidade de difcil remoo, nas chamadas reas mortas, onde o mtodo por circulao pouco eficiente. o caso das conexes, anis de borracha, vlvulas, registros, mquinas de envase e agitadores
Fonte: Packo

Higienizao Automtica
CIP Unidade Mvel

Higienizao semi-automtica COP Clean Open Place: limpeza aberta Consiste numa fuso entre CIP e o processo manual. O COP funciona como uma mquina de lavar roupa. Alguns recipientes so utilizados especialmente para alojar peas que ficam de molho (imerso) em soluo qumica por um determinado tempo, enquanto o restante dos equipamentos higienizado por circuito fechado.
Fonte: Packo

Higienizao Automtica
CIP Unidade Fixa

Higienizao por remoo fsica: pig

Prepara e complementa a limpeza e a assepsia das tubulaes, tubos e mangueiras. O procedimento disparar o "projtil" de espuma dentro das tubulaes, tubos ou mangueiras, totalmente cheias com produtos ou vazias. O "projtil de espuma poliuretana" executar a limpeza interna, removendo a seco e em segundos, todos os resduos/contaminantes existentes. As tubulaes, tubos e mangueiras estaro prontas para a fase de limpeza. Os benefcios: reaproveitamento dos produtos, a reduo do consumo de gua (aproximadamente 50%), a reduo do tempo de set-up (aproximadamente 70%), a reduo dos custos com o tratamento dos efluentes, o aumento da qualidade na limpeza interna das tubulaes, etc.

Fonte: Packo

PROCEDIMENTOS DE HIGIENIZAO Higienizao dos equipamentos de processamento dos produtos; Higienizao de utenslios; Higienizao de pisos, paredes e bancadas; Higienizao de banheiros; Higienizao das mos.

HIGIENIZAO DOS EQUIPAMENTOS

Formulaes detergentes: neutras, alcalinas ou cidas Detergente deve promover: Imediata solubilidade em gua na temperatura de lavagem; Rpida umectao da superfcie suja; Emulsionamento da sujeira; Disperso e suspenso dos glbulos de sujeira emulsionada; Abrandamento da gua; Moderado a baixo poder espumante; Facilidade de enxge; No deve ser corrosivo aos equipamentos nas condies de uso; No afetar os manipuladores nas condies de uso recomendadas

DETERGENTES

TIPOS DE DETERGENTES
Detergentes neutros: pH=7. Destinados a remoo de sujidades leves. Composio:

So substncias ou formulaes destinadas a limpeza com caractersticas molhantes e penetrantes. Deslocam resduos slidos e lquidos das superfcies por ao saponificante em gorduras, peptizante em protenas e dissolvente em minerais.

Tensoativos aninicos: alquilbenzeno sulfonato (LAS), lauril ter sulfato (LESS). Tensoativos no inicos: nonilfenol ou lcool graxo etoxilados, copolmeros ou lcoois graxos etoxilados/ propoxilados, amidas. Solventes: etanol, isopropanol, butilglicol, butildiglicol. Incrementadores de viscosidade: cloreto de sdio, sulfato de magnsio, polmeros. Conservantes: formol, metilparabeno, isotiazolonas. Seqestrantes: EDTA. Veculo: gua

O DETERGENTE ADEQUADO

TIPOS DE DETERGENTES

Avano da industria qumica desenvolvimento de novos detergentes utilizados para a higienizao e processos industriais. aumentar a segurana de uso; reduzir do impacto ambiental; reduzir energia necessria utilizada nas operaes de limpeza; minimizar efeito sobre as pessoas, equipamentos, superfcies; otimizar tratamento dos efluentes industriais gerados.

Detergentes alcalinos: pH de 8 a 14. Destinados a remoo de sujidades mais pesadas. Soluo de lavagem pode conter 1 a 2% de alcalinidade custica/ativa. Saponificao de gorduras e neutralizao de resduos cidos.

TIPOS DE DETERGENTES
Detergentes alcalinos: pH de 8 a 14. Tensoativos aninicos: Ao dissociarem em soluo, o on negativo a forma ativa. Sais de sdio e potssio de cidos graxos, SDS dodecil sulfonato de sdio, entre outros. Tensoativos no inicos: no ionizam em soluo aquosa. Polifosfatos tetrassodicos podem formar complexos solveis com clcio e magnsio, precipitam sais que interferem nas operaes de limpeza. Sequatrantes e Quelantes. Alcalinizantes: hidrxido, tripolifosfato, silicato, metassilicato e carbonato de sdio, fosfato trissdico, MEA, TEA.

HIGIENIZAO DOS EQUIPAMENTOS DE PROCESSAMENTO: ENXAGUE

Tipos de Enxgue: Enxgue com gua: potvel ou deionizada Enxgue com produtos qumicos: Usado aps lavagens alcalinas ou processos de limpeza onde a sujeira constituda de resduos inorgnicos minerais (talco) feito como penltimo ou ltimo enxge. Composio das formulaes: Tensoativos no inicos de baixa espuma: 20 a 40% de copolmeros EO/ PO, lcoois graxos EO/ PO cidos: 10 a 20% ctrico ou fosfrico Hidrtropos: 10 a 30% de xileno ou tolueno sulfonato de sdio ou butildiglicol Veculo: gua.

TIPOS DE DETERGENTES
Detergentes cidos: pH de 1 a 5 So utilizados para evitar formao de incrustaes minerais. Podem ser usados aps lavagem alcalina ( auxiliar de enxge). comum a soluo de lavagem conter 2% de acidez livre. Composio: Tensoativos no inicos: nonilfenol ou lcool graxo etoxilados, copolmeros, lcoois graxos etoxilados/ propoxilados; cidos: clordrico, ntrico 20%, fosfrico, glucnico (agente complexante), ctrico Hidrtropos: butildiglicol, xileno ou tolueno sulfonato de sdio, isopropanol, etanol Inibidores de corroso: Metil, etil, propil ou butilaminas (para cidos inorgnicos). Ariltiourias e tensoativos no inicos (para cidos orgnicos)

HIGIENIZAO DAS MOS

Composio: Tensoativos aninicos: LAS, LESS, lauril sulfato de sdio (LSS) Tensoativos anfteros: cocoamidopropil betana; Polmeros catinicos: poliquaternium 7 (copolmero de acrilamida de cloreto de dialil-dimetil amnio); Solventes: etanol; Incrementadores de viscosidade: cloreto de sdio, magnsio, alcanolamidas, alquilpoliglicosdeos; Conservantes: formol, metilparabeno, isotiazolonas; Seqestrante: EDTA; Bactericidas: clorexidina, tricloro hidroxifenil ter ortofenilfenol, quaternrio de amnio. Veculo: gua sulfato de

(triclosan),

HIGIENIZAO DAS MOS

HIGIENIZAO DOS EQUIPAMENTOS DE PROCESSAMENTO: ENXAGUE

Tipos de formulaes: destinado a remoo dos resduos suspensos e traos de componentes de limpeza.
Quando possvel deve ser efetuado com gua quente na temperatura de 60C ou acima para remoo de resduos oleosos e de microorganismos, facilitando a evaporao e limitando o crescimento microbiano. Pode ser efetuado na temperatura ambiente nos casos de sujidades leves. Nmero de enxgues depende da complexidade da sujeira e da eficincia do enxgue. neutras(pH= 6 a 7,5)

Sabonetes lquidos

degermantes (pH= 5 a 6) bactericidas(pH= 5 a 7) So lquidos transparentes ou perolados e destinados a remoo de sujidades leves.

HIGIENIZAO DAS MOS

PROCEDIMENTOS DE HIGIENIZAO NA INDSTRIA

Higienizao dos equipamentos aps o uso

Nmero de lavagens: de acordo com os tipos de produtos Quantidade de gua: estabelecer uma matriz que indica a quantidade de gua de acordo com o tipo de produto que est sendo fabricado e o produto seguinte. Pr-lavagem: drenar o mximo possvel o produto (usar sistema pig). Passar gua (40 a 50C). Lavagem com gua quente (80C) com antiespumante (DC BX2-3035) e sistema cleaning in place spray ball Sanitizao com cido peractico Final de semana: reator fica cheio com gua/ conservante

AVALIAO DA EFETIVIDADE DO ENXAGUE

Presena de resduos, colorao e pH alcalino ou cido da gua de enxge, indica a necessidade de novo enxge. Aps uso de detergentes alcalinos, adiciona-se gotas de fenolftalena na gua do ltimo enxge, a qual deve permanecer incolor para indicar que o pH da superfcie est abaixo de 8,3. Aps lavagem com detergentes cidos, pode-se adicionar gotas de metilorange nessa amostra e a cor dever estar amarela, para caracterizar pH prximo a 7. Avaliao da superfcie aps o enxge e at mesmo aps a secagem da superfcie. A presena de resduos, manchas esbranquiadas ou coloridas na superfcie indica a necessidade de novo enxge e em alguns casos a repetio do procedimento de lavagem com detergentes.

ESCOLHA DO AGENTE DE LIMPEZA

Formulao do produto e solubilidade; Produtos corrosivos; Microorganismos nativos, presentes no ambiente, superfcie, etc.; Microorganismos resistentes; Compatibilidade do material do equipamento com o agente de limpeza ou sanitizante; Possibilidade de cmulo de resduos ; Viscosidade e formao de espuma;

AVALIAO DO PROCEDIMENTO DE HIGIENIZAO

Primeiro critrio: visualmente limpo, ou seja, aps a execuo do procedimento de limpeza o equipamento ou rea deve estar livre de qualquer sujidade.

ESCOLHA DO AGENTE DE LIMPEZA

Limpeza de itens /sujeira removida Incrsutraes por gua dura, depsitos calcreos e gorduras Resduos metlicos, inorgnicos, sais, e pigmentos Protena/ resduos fermentao e membranas Gorduras e resduos cidos incrustrados Gorduras e resduos cidos incrustrados

Mtodo de limpeza CIP, molho, ultrasom Manual, CIP, molho, ultra-som Manual, CIP, molho, ultra-som Lavadora, Turbina rotativas Manual, CIP, ultra-som

Detergente recomendado Acido suave espuma cido suave Enzimtico Alcalino suave Alcalino baixo teor de espuma / baixo teor

Segundo critrio: deve-se avaliar o nvel de resduos aceitvel do produto anterior no produto subseqente. Esse nvel pode ser avaliado empregando-se clculos matemticos extremamente difundidos na indstria farmacutica.

SANITIZAO
Para se determinar o tipo de sanificante a ser empregado possvel avaliar atravs dos resultados de monitoramento microbiolgico

TIPOS DE SANIFICANTES
Sanificantes qumicos: Tipos: cloro, iodo, quaternrio de amnio, perxido de hidrognio, clorhexidina, cido peractico, ortofenilfenol, tricloro hidroxifenilter, formaldedo Eficincia: varia de acordo com as formulaes, pH, embalagens, armazenamento, contaminantes e tipos de microorganismos.

ambiental da rea ou equipamento qual o melhor sanificante para evitar contaminao microbiolgica.

Em empresas onde esta flora no conhecida, importante sejam escolhidos sanificantes de amplo espectro com

que ao

microbiolgica potente.

TIPOS DE SANITIZANTES
Sanitizantes fsicos: Sanificao com calor mido (vapor): Mais eficiente e rpido que o seco; Atua na membrana citoplasmtica da clula por desnaturao protica, inativao das enzimas, desorganizao dos lipdeos celulares e alterao do RNA e DNA. Vapor direto injetado com mangueiras ou injetores e deve ser aplicado prximo superfcie. Em tubulaes, deve-se evitar sees longas (condensao e reduo da temperatura). Pode provocar a dilatao do metal (vlvulas). Sanitizao com calor mido (gua quente): Circulao de gua a 80C por 5 minutos aps o enxge.

TIPOS DE SANITIZANTES
Sanificantes qumicos: Mecanismos de ao: Alterao da permeabilidade da membrana citoplasmtica; Inibio de sistemas enzimticos vitais sobrevivncia da clula; Destruio da estrutura protica da parede celular; Oxidao de componente celulares. Desvantagem: podem no agir contra esporos bacterianos que tornam-se resistentes devido ao uso de produtos qumicos em baixas concentraes, temperaturas, irradiao, vcuo, etc. Deve ser aumentado a eficincia do sanificante, aumentando a concentrao de uso, o tempo de contato, a temperatura e ajuste do pH.

TIPOS DE SANITIZANTES
Sanitizantes fsicos: Calor: ar quente, gua quente, vapor e as radiaes (ultravioletas). Vantagens: Atinge toda a superfcie, no corrosivo, no seletivo para grupos de microorganismos e no deixa resduos. Desvantagens: custo elevado e pode provocar a aderncia de microorganismos e resduos nas superfcies (ar quente).

SANITIZAO APS LIMPEZA?

A sujeira deve ser removida na limpeza para que o sanitizante entre em contato com a superfcie e seja efetivo contra os microorganismos.

Considerar: Tempo de exposio; Concentrao indicada pelo fabricante; E rodzio de sanitizantes quando necessrio;

PROPRIEDADES DE UM SANITIZANTE
Alta eficincia germicida, entendendo-se, por isto, ser de efeito rpido e ter amplo espectro antimicrobiano e ao prolongada; Apresentar estabilidade qumica, devendo ser solvel em gua e nos solventes orgnicos; Ser inodoro ou ter odor agradvel; No produzir manchas; No ser txico; No irritar a pele; No corroer os metais;

PRINCIPAIS SANITIZANTES
O hipoclorito de sdio tem propriedades oxidantes, branqueantes e desinfetantes.Utilizado em desinfeco de gua potvel, tratamento de efluentes, produo de gua sanitria, intermedirio na produo de diversos produtos qumicos, etc.

Evitar: Variaes de temperatura, luz solar, metais, slidos em suspenso tais como clcio e magnsio, que aumentam as chances de decomposio e diminuem atividade.

Ao: Age na menbrana celular formando cloraminas txicas e desnaturando protenas celulares.

Atividade: Baixa atividade contra bactrias gram-negativas. Amplo espectro e ao contra esporos. Incompatvel com detergentes aninicos, fosfatos, salicilatos, protenas. Deixam resduos de difcil remoo.,

PRINCIPAIS SANITIZANTES
PRINCIPAIS SANITIZANTES
SANITIZANTE lccois (Etlico, isopropilico, Trietilenoglicol, Propilenoglicol) ESPECTRO DE APLICAO Desinfeco feridas. Inativa formas vegetativas e vrus lcool 70% v/v aps limpeza, aplicao com pano descartvel ou borrifado. Dsinfeco de materiais e superfcies. de AO superfcies, materiais e

O cido peractico um sanitizante formado. Ativo em baixas concentraes, age em baixas concentraes. Evitar: Variaes de tempo, que no indicadas pelo fornecedor, altas concentraes pode ser corrosivo ao ao inoxidvel. Puro corrosivo a pele. Pode atacar borracha e metais. Instvel em luz e material orgnico. Ao: Ruptura de membrana celular e desnaturando protenas celulares. Atividade:Tem amplo espectro, desinfetante de alto nvel, elimina esporos e Mycobactrias.

Inativa todas as formas vegetativas, Glutaraldedo:solues 2%gua/lcool pH 4-8. esporocida e fungicida Instrumentais, equipamentos pequenos. Exposio: 15-30 minutos Materiais e superfcies. Fenol 0,2-1%; Cresol 50%saponificada em leo vegetal; Timol 30 vezes mais eficiente Fenois e derivados Bactericida e fungicida que o fenol e menos txico, em sol. A 5% em lcool; Hexaclorofeno: empregado sob a forma de sabo ou em mistura com detergente em concentrao at 3%; Uso cirrgico e tpico. Materiais e superfcie(cloro). Iodo: em mistura com solues detergentes catinicos. Cloro: Halogenios e derivados (iodo, Bactericida, fungicida, esporicida, Hipoclorito de sdio 0,1-2,5%; cloro, cloramina, hipoclorito) virucida Dicloraminas:T.Cloro1%/ 30 mi. Para artigos e tecidos; 1%/10min. Superfcies e limpeza corprea;

Aldeidos e derivados (Glutaraldedo)

PRINCIPAIS SANITIZANTES
SANITIZANTE ESPECTRO DE APLICAO AO

PRINCIPAIS SANITIZANTES

cidos inorgnicos e Orgnicos (sulfrico, brico, mandelico, graxos, undecilenico)

Bactericida e fungicida

Brico:Uso oftalmico; Sulfrico diludo: Materiais e superfcie; Graxos: (caprico e undecilenico): Uso tpico em 2-10%;

Os quaternrios de amnio so tensoativos catinicos. Baixas toxicidade, mas poluente ambiental. Inodoros, incolores, no irritantes e no corrosivos a maioria dos metais.

Evitar: Perder atividade em pHs inferiores a 4 e superior a 10. no efetivos contra esporos.
Detergentes catinicos (cloreto de benzalcnio, cloreto de cetilpiridino) Bactericida e fungicida, esporicida e virucida Materiais e superfcies: Higiene bucal (cloreto de cetilpiridino) Concentraes 0,005 1%

Ao: Interfere nas membrana celulares, alterando a permeabilidade e estimulando a glicose, causando esgotamento celular.
Agentes oxidantes (gua oxigenada e permanganato de potssio) Bactericida e fungicida Desinfeco de ferida. gua oxigenada a 3% permanganato em diluio de 1:5000 1:2000

Atividade:Tem amplo espectro, desinfetante de alto nvel, elimina esporos e Mycobactrias.

PRINCIPAIS SANITIZANTES
A gua oxigenada Desinfetante de alto nvel, principalmente para materiais termo sensveis. Agente oxidante. Inativao depende de tempo, temperatura e concentrao. Baixa toxicidade e fcil manipulao.

TCNICAS DE AMOSTRAGEM
Amostragem direta (Swab): Utilizados a seco ou umedecido em solventes que iro auxiliar na solubilizao e remoo fsica dos resduos das superfcies. Vantagens: Adaptvel a grande quantidade de superfcies; Aplicvel a resduos de ativo(marcador), agentes de limpeza e contaminantes microbiolgicos; Limitaes: Tcnica invasiva; Sensvel de recuperao por tipo de swab, estria e forma aplicada; Difcil acesso em alguns pontos (bicos de envase);

Evitar: Corroi zinco, cobre e lato.

Ao: Desnaturante proteico, causa ruptura da menbarana celular bacteriana.

Atividade: Tem amplo espectro, mas ao maior em gram positivos. Fcil remoo, utilizada em sistemas de gua e equipamentos.

Horizontal

Vertical

Diagonal

PRINCIPAIS SANITIZANTES
O lcool etlico indicado para superfcies de equipamentos, materiais e vidro. Evapora rapidamente,no deixa resduos. Dissolve gorduras. indicado o tempo mnimo de exposio de 10 minutos.

TCNICAS DE AMOSTRAGEM
Amostragem indireta (Rinsagem): Utiliza gua purificada ou gua para injeo. Coletada em sacos apropriados. Levar em considerao local, tempo e volume utilizado. Vantagens: Fcil amostragem; No invasiva; Permite amostragem de amplas reas superficiais, tais como reatores, tanques, tubulaes, filtros, envasadoras, etc; Limitaes: Sensibilidade reduzida; Incapaz de detectar a localizao do resduo; Volume de rinsagem critico; Resduos podem no estar homogeneamente distribudos;

Evitar: Causa ressecamento de borracha e plsticos. Opaca material acrlico.

Ao: Ruptura de membrana celular rpida, desnaturao de protenas, afeta metabolismo e diviso celular.

Atividade: Amplo espectro, mas ao maior contra bactrias vegetativas, vrus e fungos. No esporicida. Baixa ao sobre vrus.

PRINCIPAIS SANITIZANTES

TCNICAS DE AMOSTRAGEM
Anlise visual:

As Biguanidas tem baixa toxicidade, no irritantes e no corrosivos a maioria dos metais. timos umectantes. Efeito residual menor que ao dos quaternrios de amnio, e ao semelhante ao dos quaternrios. Evitar: Podem amolecer borracha de m qualidade. Ao: Interfere nas membrana celulares, alterando equilbrio celular e transporte metablico. Atividade:So ativos contra bactrias gram positivas.

Amplamente utilizada, tanto como forma de avaliar a limpeza das superfcies durante a validao, como tambm parte do monitoramento do procedimento de limpeza. Vantagens: Fcil, sensvel e econmico; Pode atingir limites quantitativos; Conformidade com as normas de BPF; Limitaes: Subjetivo (baixa especificidade); Pode requerer a desmontagem do equipamento;

Limpeza total ou parcial, lote a lote ou campanha?

Limpeza total: Limpeza completa do equipamento, ao final de cada lote, independente se o subsequente for mesmo produto. Limpeza parcial: Limpeza realizada geralmente entre lotes do mesmo produto ou de produtos onde subsquente for de maior concentrao, corante e essncias mais pronunciadas, avaliado o risco. Lotes em campanha.

VALIDAO DE LIMPEZA E SANITIZAO

Economia dos lotes em campanha

VALIDAO DE LIMPEZA

1) 2) 3) 4) 5) 6)

Horas do operador Horas de anlise Custo de material Diminuio do tempo de set up Aumento de produtividade Reduo de custos = > lucro

a evidncia documentada que um procedimento de limpeza aprovado vai resultar em equipamentos e linha seguramente limpos para a fabricao de produtos farmacuticos, cosmticos e hospitalares.

Tempo de equipamento sujo e limpo

VALIDAO DE LIMPEZA Quando?

Tempo de equipamento limpo: perodo em que o equipamento permanece limpo aguardando pela produo.

O Ideal a realizao da validao de limpeza nos primeiros lotes de fabricao;

Tempo de equipamento sujo: perodo em que o equipamento permanece sujo aguardando o procedimento de limpeza.

Pode ser realizada a validao concorrente quando uma linha j tem procedimento estabelecido, mas precisa da evidncia de sua efetividade.

VALIDAO DE LIMPEZA Como? 1 Passo:

VALIDAO DE LIMPEZA
Protocolo Objetivo Responsabilidades Descrio do equipamento Procedimentos de limpeza vigente Relao de produtos Intervalo entre o final da fabricao e incio da limpeza Pontos de amostragem

O procedimento de limpeza deve ser robusto e rico em detalhes

Procedimentos analticos validados para determinao de ativo e agente de limpeza (swab/rinsagem)

Procedimentos swab/rinsagem

de

recuperao

de de

Preparao de plano (opcional) validao de limpeza

e protocolo

Mtodo analtico validado Critrios de aceitao

VALIDAO DE LIMPEZA Como?

VALIDAO DE LIMPEZA Relatrio

Componentes descritos no protocolo Resultados de monitoramento

3 processos de limpeza consecutivos e com resultados precisos Desafiar procedimentos de limpeza dentro dos parmetros (esperados na rotina tina) Medir , quantificar e comparar com os limites estabelecidos

Detalhamento de qualquer desvio do protocolo Parmetros que possam limitar a aplicao do procedimento de limpeza Concluso e aprovao

VALIDAO DE LIMPEZA Como? 2 Passo:

VALIDAO DE LIMPEZA

Reviso de Documento

Documentao Plano de validao Protocolo Relatrio Documentos relacionados a validao

Mudana no detergente;

conceito

de

limpeza,

tipo

de

Requerimentos regulatrios; Exigncias do cliente

VALIDAO DE LIMPEZA Revalidao

VALIDAO DE LIMPEZA Anlises

Equipamento Dedicado Mudana nos equipamentos ou linha; Alterao na matriz de limpeza; Alterao de formulao do produto de pior caso; Reviso da regulamentao;
Agente de limpeza
Microorganismo

Equipamento dedicado
Ingredientes ativos (marcadores) Agente de limpeza

no

Produtos de degradao

Microorganismos

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA Comparativo

Equipamento dedicado
definido como o equipamento utilizado exclusivamente para processar produtos prontos ou intermedirios com o mesmo principio ativo.

Riscos
Risco de contaminao cruzada Risco de contaminao entre lotes Maiores limites de contaminantes

Dedicado

No dedicado

X X
maior
Sim/no

menor
Sim

Contaminao microbiolgica Uso de agentes de limpeza

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA

Equipamento no dedicado
definido como o equipamento utilizado por produtos com ativos diferentes.

Limpeza Inicial Refere-se a equipamentos novos ou modificados/restaurados. O objetivo remover graxas/leos e outros contaminantes que podem aderir superfcie do equipamento. Para sistemas especficos como gua purificada, a passivao parte do procedimento de limpeza inicial.

VALIDAO DE LIMPEZA VALIDAO DE LIMPEZA Determinao do pior caso (Worst Case)

Potncia e toxicidade Fator de segurana Solubilidade do ativo e solubilidade do produto Estabilidade Caractersticas especficas (ex. Adsoro) Concentrao e diluio Rota de administrao

Estudos Complementares
Estudo de tempo de equipamento limpo Realizado aps o procedimento de limpeza Mesmos pontos da validao de limpeza Verificao de contagem microbiolgica / agente de limpeza

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA

Estudos Complementares
Estudo de tempo de equipamento sujo Realizado aps o procedimento produtivo Mesmos pontos da validao de limpeza Verificao de contagem microbiolgica / agente de limpeza

Determinao do pior caso (Worst Case)

Pior Caso: Visando reduzir os trabalhos de validao escolhe-se o pior ou os piores casos que possam dar suporte ao trabalho de validao de limpeza.

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA

Estudos Complementares
Estudo de lotes em campanha Limpeza total ou parcial Seleo do nmero de lotes em campanha com base na programao de produo, histrico e necessidade da empresa Anlise para contaminantes microbiolgicos / agente de limpeza e ativo

Worst CaseCientfico:

Mais fcil de validar Facilmente explicvel e defensvel Elimina o potencial de calcular a contaminao de um produto sobre ele mesmo.

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO Deve ser elaborada uma matriz para a escolha do produto de pior caso; A escolha baseada em resultados com maior pontuao segundo a avaliao crtica da matriz; Critrios de desempate: solubilidade do ativo, dificuldade de remoo, toxicidade e frequencia de produo;

Worst CaseMatemtico:

Calculado Por ser mais conservativo permite mais flexibilidade no futuro Mais fcil de calcular quando muitos produtos esto envolvidos

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO

Indicadores de Worst case Uma tabela deve ser montada comparando as propriedades dos produtos, quanto a solubilidade do ativo, solubilidade do produto, Toxicidade (DL50), frequncia de produo concentraes diferentes, tipo de formulao, etc. (Matriz) A tabela deve comparar todos os produtos que utilizem a mesma linha de fabricao. A solubilidade e experincia do operador tambm devem ser utilizadas.

Os parmetros e tipo de pontuao aplicada fica a critrio da empresa.

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO DETERMINAO DOS NVEIS DE SOLUBILIDADE DOS ATIVOS/SUBTNCIAS
Obs. : Podem ser utilizadas as tabelas de solubilidade descritas nas farmacopias brasielira e americana.

Indicadores para o Worst case

Swab

TERMO DESCRITIVO

SOLUBILIDADE Muito solvel a livremente solvel

PONTUAO 5 pontos

Rinsagem Inspeo Visual

Solvel

Mdia Solubilidade Insolvel

Solvel a quase solvel Levemente solvel a praticamente insolvel

20 pontos 35 pontos

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO DETERMINAO DOS NVEIS DE TOXICIDADE

TOXICIDADE Classe 1 DESCRIO No nocivo e nem irritante e/ou apresenta baixa atividade farmacolgica Nocivo e pode ser irritante e/ou moderada atividade farmacolgica Moderada toxicidade e/ou alta atividade farmacolgica Txico, pode ser corrosivo, sensibilizante ou genotxico e/ou muita alta atividade farmacolgica Extremamente txico, pode ser corrosivo, sensibilizante ou genotxico e/ou extremamente alta atividade farmacolgica PONTUAO 5 pontos

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO DETERMINAO DA DIFICULDADE DE REMOO

Classe 2

10 pontos

DIFICULDADE DE REMOO Fcil remoo

PONTUAO 5 10 15

Classe 3

15 pontos

Mdia dificuldade de remoo

20 pontos

Classe 4

Difcil remoo

Classe 5

25 pontos

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO DETERMINAO DOS NVEIS DE CONCENTRAO

CONCENTRAO Maior concentrao de ativo/substncias na formulao Menor concentrao de ativo/substncias na formulao/produto com concentrao nica PONTUAO 15

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO CARACTERSTICAS FINAL DO PRODUTO

CARACTERSTICA FINAL DO PRODUTO Emulses base aquosa Shampoo

PONTUAO 5 5 5 10

Enxaguatrio bucal Emulses base oleosa

VALIDAO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAO DETERMINAO DA FREQUENCIA DE PRODUO ANUAL

VALIDAO DE LIMPEZA ANLISE DE RISCO

FREQUENCIA DE PRODUO Alta (produzido acima de 5 lotes por ano) Mdia - (produzido entre 3 5 lotes por ano) Baixa - (produzido entre 1 2 lotes por ano)

PONTUAO 15 10 5

VALIDAO DE LIMPEZA Prtica - Inspeo Visual Deteco de componentes num limite relativamente alto. Muitas drogas so visveis entre 1-4 mcg/cm2 Em todas as situaes a inspeo visual deve ser utilizada. Pode ser utilizada como nica opo em certas circunstncias, mas o motivo deve ser claro, cientfico e documentado.

VALIDAO DE LIMPEZA Vantagens do Rinsagem

Trata-se da rinsagem de uma determinada rea com um volume conhecido de diluente. No o mtodo preferido para validao de limpeza, mas algumas vezes adequado para alguns tipos de equipamentos onde a amostragem por swab no possvel. O ativo deve ser solvel no diluente.

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA Vantagens do Rinsagem

Vantagens do Swab Adaptvel para monitoramento on-line; Fcil de amostrar; No intrusivo; Depende menos da tcnica que o swab; Aplicvel para ativos, excipientes, agentes de limpeza; Maior superfcie amostrada; Atinge reas de difcil acesso.

Dissolve e remove a amostra fisicamente; Adaptvel a vrias superfcies; Econmico; rea definida de amostragem; Aplicvel a resduos de ativos, detergentes e microbiolgicos.

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA

Desvantagens do Swab Uma tcnica invasiva que pode introduzir fibras; Resultado depende da tcnica; O material pode inibir o recovery(recuperao) e a especificidade; Seleo dos locais de amostragem crtica; reas grandes e de difcil acesso podem impossibilitar o swab.

Desvantagens do Rinsagem

No possvel verificar o local correspondente da contaminao;

VALIDAO DE LIMPEZA Recuperao do swab

a quantidade de substncia que o swab e o processo de preparao de amostra podem recuperar, quando a substncia est presente como resduo em uma superfcie seca. Recomenda-se uma eficincia mnima de 50%. O ideal uma eficincia superior a 70%. O processo de swab pode ser especfico para a substncia, e deve ser validado.

VALIDAO DE LIMPEZA Limites microbiolgicos para slidos Os equipamentos devem estar qualificados. Devem ser capazes de demonstrar as amostras que atendem ou no ao protocolo. Geralmente so validados em torno do valor limite. Este valor importante no desenvolvimento do mtodo. Deve determinar a eficincia do swab e levar em conta esta eficincia no clculo.

VALIDAO DE LIMPEZA Anlise - Recuperao do swab

VALIDAO DE LIMPEZA

Limites microbiolgicos para slidos

Sugesto: 6 swabbings da substncia, presente no limite, em 2 dias separados; 2 swabbings para 3 diferentes concentraes (i.e. 100%, 50%, e 25% do limite), em dois dias separados. O valor mnimo encontrado para todos os swabbings o valor da eficincia. NO utiliza-se a mdia.

Valor acima para um lote; Valores acima para todos os lotes; Desvio do procedimento de limpeza; Alterao do mtodo analtico; Recuperao baixa; Outros desvios.

VALIDAO DE LIMPEZA

VALIDAO DE LIMPEZA

Anlise - Recuperao do swab Varia de 30-50 UFC/ cma 5 UFC / 25 cm Fungos Max. 2/amostra Ausncia de: Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus CLCULOS DE LIMITES PARA AGENTE DE LIMPEZA
Conforme Guia de Garantia da Qualidade - ANVISA

VALIDAO DE LIMPEZA NOEL

Not Observed Effect Level (Nvel de Efeito No Observado)

VALIDAO DE SANITIZAO

NOEL (L1) = DL50 x Fator Emprico (70Kg OU 12 Kg) 2000

VERIFICAO DA REDUO DE CARGA MICROBIOLOGICA. AVALIADA INDEPENDENTE DA LIMPEZA. DOCUMENTAO DIFERENCIADA.

DL50:Toxicidade, encontrada geralmente nas fichas de segurana e artigos tcnicos 2000: Constante emprica

VALIDAO DE LIMPEZA

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
RDC 348 18 de agosto de1997. www.anvisa.gov.br RDC 17 19/04/2010 www.anvisa.gov.br Guias relacionados a Grantia da Qualidade 31 de outubro de 2006. www.anvisa.gov.br ICH Good manufacturing pratice guideline for active pharmaceutical ingredients july, 23, 1999. RE 899 29 de maio de 2003. www.anvisa.gov.br -D.A. LeBlanc, Rinse sampling for cleaning validation studies. Phamaceutical technology, 22(5), 66-74(1998). TGA 16 de agosto de 2002, Therapeutic good administration. EC Guideline for good drug manufacturing pratice. WHO Techinical report series, n937,2006, Annex 4, Appendix3. www.who.int Guia tcnico ambiental da industria de higiene pessoal, perfumaria e cosmticos. D.A.LeBlanc, Equipament cleaning validation: microbial control issues. M.A. Cleaning Validation Technologies Journal. FDA Guide to inspections of validation of cleaning processes. 2003.- M.C.McLaughlin A.S.Zisman The Aqueous Cleaning Handbook, 2000.

L2 = L1 x TLPS x 1000 ASE

Onde: L2: Limite mximo de contaminante permitido por rea amostrada, superfcie do equipamento (mcg/cm2); L1: Limite mximo de contaminante permitido no lote subsequente (mcg/g); TLPS: Tamanho de lote subseqente (Kg); 1000: fator de converso para mcg; ASE: rea total dos equipamentos da rota, em cm2;

VALIDAO DE LIMPEZA PENSAMENTO E ATITUDE L3 = L2 x rea amostrada Volume

Onde: L2: Limite mximo de contaminante permitido por rea amostrada, superfcie do equipamento (mcg/cm2); L3: Limite mximo de contaminante permitido na amostra analisada; rea: rea compartilhada com uso do gabarito em cm2, neste caso 25 cm2, para amostragens realizadas por contato direto (swab); Volume: volume de solvente utilizado na recuperao do ativo ou agente de limpeza no swab em mL.

No somos responsveis apenas pelo que fazemos, mas tambm pelo que deixamos de fazer
Molire

OBRIGADO PELA ATENO!

DELI BRITO
Contatos: [email protected] Fones: (11) 7778 0964 / 80151242 ID Nextel: 55*126*70745 Perfil Profissional: http://br.linkedin.com/in/delibrito

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