Febre amarela

Amaro Nunes Duarte Neto

Rodrigo Antonio Brandão Neto

PONTOS IMPORTANTES

ƒ A febre amarela é uma doença viral sistêmica causada por um Flavivírus (RNA vírus)
hepatotrópico que recebe o mesmo nome da doença.
ƒ A febre amarela é considerada uma arbovirose, pois é transmitida por artrópodes, os
mosquitos Haemagogus e Sabethes, no ciclo silvestre, e Aedes aegypti, o mesmo ve-
tor da dengue, no ciclo urbano da doença.
ƒ Caso suspeito de febre amarela: indivíduo com quadro febril agudo (até 7 dias), de iní-
cio súbito, acompanhado de icterícia e/ou manifestações hemorrágicas, residente ou
procedente de área de risco para febre amarela ou de locais com ocorrência de epi-
zootias em primatas não humanos ou isolamento de vírus em vetores nos últimos 15
dias, não vacinado contra febre amarela ou com estado vacinal ignorado.
ƒ O espectro de manifestações clínicas da doença é amplo, variando desde infecções as-
sintomáticas ou pouco sintomáticas até quadros fulminantes com a tríade clássica de
icterícia, albuminúria e hemorragias.
ƒ A doença é bifásica, com quadro inicial agudo de febre alta, cefaleia de forte intensi-
dade, mialgia, náuseas, vômitos e irritabilidade. Essa fase dura de 3 a 5 dias e é coin-
cidente com o período de viremia. Em seguida, há um período de melhora dos sinto-
mas, com sensação de bem-estar, que dura de 12 a 48 horas.
ƒ Na segunda fase, ou período toxêmico, pode ocorrer hepatite de graus variáveis (des-
de aumento discreto das enzimas hepatocelulares e bilirrubinas a franca hepatite ful-
minante, de rápida evolução); fenômenos hemorrágicos (epistaxe, gengivorragia, hema-
têmese, melena, petéquias, equimoses) pela coagulopatia e vasculopatia sistêmica e
quadro de confusão mental e convulsões, associado à encefalopatia hepática.
ƒ Infecções bacterianas secundárias são comuns em casos com insuficiência hepática.
ƒ Pacientes com quadros graves de febre amarela têm mortalidade de 40 a 60%.
ƒ A disfunção de múltiplos órgãos na febre amarela é caracterizada por insuficiência he-
pática, lesão renal aguda oligúrica, acidose refratária, coagulopatia com sangramen-
tos, pancreatite e disfunção cardíaca, e manifestações neurológicas (diminuição da
consciência e convulsões) ocorrem nos casos mais graves.
ƒ AST e ALT são muito elevadas em casos graves. O aumento dessas enzimas ocorre cer-
ca de 48 a 72 horas após início dos sintomas, antes do aparecimento de icterícia.
ƒ Os níveis de bilirrubina direta variam de 5 a 10 mg/dL, na maioria dos casos.
ƒ Disfunção renal com oligúria e aumento rápido dos níveis de ureia e creatinina.
ƒ Leucopenia ocorre precocemente usualmente com valores entre 1.500 e 2.500 céls./mm3.
ƒ Plaquetopenia e aumento significativo do tempo de protrombina associada a hemor-
ragias significativas.
ƒ Diagnóstico por sorologia MAC ELISA para febre amarela: A partir do 5º ao 7º dia de
doença, a IgM torna-se positiva. Aumento dos títulos após 4 semanas (na convales-
cência) é diagnóstico. A IgG é positiva após a segunda semana de doença. IgM signi-
fica infecção recente (até 3 meses) ou atual e deve-se considerar dados epidemioló-
gicos e a história vacinal (é positiva na reação vacinal). IgG significa infecção prévia.
ƒ Nos primeiros dias de doença, os métodos diagnósticos são o isolamento viral por cul-
tura celular ou pela amplificação do RNA viral por RT-PCR.
ƒ O tratamento da febre amarela é de suporte. Não há tratamento específico até o momento.
ƒ A principal medida de prevenção é a vacinação.
2 MEDICINA DE EMERGÊNCIA: ABORDAGEM PRÁTICA

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES foram relatadas epidemias em vários países que

anteriormente não registravam casos como Níger
O gênero Flavivírus apresenta mais de 70 vírus, a (1990), Quênia (1992), entre outros.
maioria dos quais são transmissíveis por artrópodes No seu ciclo selvagem, o vírus é transmitido entre
ou vírus zoonóticos, incluindo cerca de 30 que são o mosquito, primatas não humanos e o homem, em
causadores de doenças no homem. Entre as doenças epidemias que seguem a movimentação dos animais
causadas pelos Flavivírus se destacam a dengue e e a circulação do vírus para populações suscetíveis.
a febre amarela (FA). A origem do vírus da FA é No Brasil, os casos em seres humanos predomi-
reportada como sendo da África Subsaariana. nam no período das chuvas, entre janeiro e março,
A doença historicamente foi reconhecida em um principalmente em homens de 15 a 45 anos, que
surto que ocorreu no Novo Mundo em 1648. Acredita- são picados por mosquitos infectados, enquanto
-se que o vírus chegou nas Américas através de navios empregados como trabalhadores agrícolas, silvícolas,
de comércio de escravos, infestados por Aedes aegypti, soldados e colonos.
vindos da África Ocidental. Nos dois séculos seguintes, O último surto urbano no Ocidente ocorreu
surtos similares ocorreram em cidades portuárias no no Paraguai em 2008, após um período de 54 anos
Novo Mundo e na Europa, como a epidemia da Filadél- desde o último surto em Trinidad, em 1954.
fia de 1793, na qual um décimo da população da cidade A febre amarela havia sido erradicada na maior
morreu, e a epidemia do Vale do Mississipi de 1878 parte do Brasil na década de 1950, mas permaneceu
com 100 mil casos, cujo custo econômico igualou-se endêmica em algumas áreas do país, em particular
ao orçamento nacional dos Estados Unidos, à época. na região da selva amazônica.
As medidas sanitárias, especialmente a intro- Desde 2017, a região Sudeste do país vem ob-
dução de água canalizada, serviram para diminuir servando avanços dos casos de FA, em áreas an-
a transmissão da doença. A transmissão da FA por teriormente não consideradas endêmicas e sem
mosquitos foi demonstrada em 1900 e sua etiologia recomendação de vacinação. Casos ocorreram nos
viral em 1928. estados de Minas Gerais, Espírito Santo e Rio de
O desenvolvimento da cepa de vírus vivo ate- Janeiro. Entre o final de 2017 e no início de 2018,
nuado para a vacina foi na década de 1930 pelo a FA avançou no Estado de São Paulo. Felizmente,
cientista sul-africano Max Theiler, sendo conside- em 2019, segundo o relatório epidemiológico de 22
rado um grande avanço da medicina, merecedor de outubro de 2019, ocorreram apenas 67 casos no
de prêmio Nobel. estado de São Paulo, com 13 óbitos, o que mostra
Após mais de 70 anos, a implementação da uma diminuição do impacto da doença.
vacina da FA em áreas com transmissão endêmica Durante períodos epidêmicos, deve-se observar
permanece incompleta e os surtos se repetem pe- a definição de “caso suspeito” de FA (e outros agra-
riodicamente, inclusive, afetando recentemente a vos), que pode vir a ser readequada e redefinida para
área metropolitana de São Paulo com alto índice aumentar a sensibilidade diagnóstica de novos casos.
de mortalidade e complicações. A definição de “caso suspeito” de FA atualmente, no
O vírus da FA tem como vetores os mosquitos Brasil, é: “indivíduo com quadro febril agudo (até 7
Haemagogus e Sabethes no ciclo silvestre e Aedes dias), de início súbito, acompanhado de icterícia e/
aegypti, que é o mesmo vetor da dengue, no ciclo ou manifestações hemorrágicas, residente ou pro-
urbano da doença. Os mosquitos são infectados ao cedente de área de risco para febre amarela ou de
alimentar-se do sangue de seres humanos virêmicos locais com ocorrência de epizootias em primatas
e, subsequentemente, disseminam a infecção em não humanos ou isolamento de vírus em vetores nos
novas ocasiões de alimentação. últimos 15 dias, não vacinado contra febre amarela
A FA é endêmica na África, com vários surtos ou com estado vacinal ignorado”.
epidêmicos, com quase 90% dos 200 mil casos anuais
ocorrendo nesse continente. Entretanto, acredita- ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
-se que a incidência da FA é subestimada, devido
a subnotificações, com números provavelmente Os Flavivírus são vírus icosaédricos, com cerca de 50
50 vezes maiores que os notificados. Desde 1990, nm de diâmetro com um envelope lipídico coberto
 FEBRE AMARELA 3

densamente com projeções superficiais consistin- e células endoteliais. A arquitetura do lóbulo hepático
do de 180 cópias de proteínas de membrana e 180 é preservada, com manutenção da rede de reticulina.
cópias de glicoproteínas de envelope. Os vírus são A cura ocorre sem fibrose, e assim os pacientes sobre-
instáveis no ambiente e sensíveis ao calor, à radia- viventes não evoluem com cirrose hepática.
ção ultravioleta, à desinfecção (incluindo álcool e A albuminúria e insuficiência renal se relacio-
iodo) e pH ácido. A proteína do envelope apresenta nam com fatores pré-renais, incluindo hipovolemia
propriedades biológicas importantes, incluindo a por vômitos e miocardite, que levam à necrose tu-
ligação aos receptores das células hospedeiras, a bular aguda. O antígeno viral pode ser identificado
fusão da membrana endossomal e mediação da no rim, em células tubulares renais.
hemaglutinação e neutralização viral. No coração, o vírus pode causar miocardite e
Os Flavivírus são adaptados para desenvolver-se afetar o sistema de condução, o que contribui para a
em uma grande variedade de insetos, carrapatos ocorrência de distúrbios da condução e arritmias. O
e vertebrados e a temperaturas que abrangem as coração também pode ser afetado secundariamente
temperaturas normais de artrópodes, répteis, ma- pelas alterações endoteliais sistêmicas, com choque
míferos e hospedeiros aviários. Uma ampla gama de prolongado. O antígeno viral pode ser detectado
vertebrados, incluindo mamíferos, aves e répteis, são nas células miocárdicas.
naturalmente infectados como hospedeiros alterna- O quadro neurológico provavelmente decor-
tivos e amplificadores no ciclo de transmissão entre re de uma conjunção de fatores, com distúrbios
artrópodes e vertebrados. Os vírus são considerados metabólicos (acúmulo de glutamina, aumento de
patogênicos para animais domésticos ou selvagens, amônia, uremia, acidose metabólica etc.), que le-
podendo causar infecções assintomáticas ou letais. vam à desregulação do fluxo sanguíneo cerebral
As cepas do vírus da FA são divididas em sete e, por conseguinte, edema cerebral e hemorragias
genótipos: três na África Oriental e Central, dois perivasculares, levando a edema difuso, que foram
na África Ocidental e dois na América do Sul, com alterações muito frequentes em pacientes submeti-
uma estreita relação entre vírus da África Ocidental dos a autópsia em nosso serviço em 2018. Menin-
e da América do Sul, o que corrobora a hipótese de goencefalite também é descrita.
que o vírus FA chegou ao Ocidente vindo da África. Fenômenos hemorrágicos são encontrados em
Os primeiros estágios de infecção são seme- múltiplos sistemas, na pele, superfícies mucosas e em
lhantes para todos os Flavivírus, com um estágio vários órgãos. Na mucosa do trato gastrointestinal
inicial de replicação local, no local da picada, segui- são observadas hemorragias nas mucosas, do tipo
do de disseminação e viremia. Nos estágios iniciais, petequial focal ou difusa, com erosões na mucosa,
ocorrem primeiramente um aumento dos níveis que levam a hematêmese e melena. Isquemia seg-
de fator de necrose tumoral α (TNF-α), IL-1 e, em mentar ou extensa de alças intestinais decorrem de
menor grau IL-6, com um pico de TNF-α secundá- hipofluxo esplâncnico.
rio 7 dias depois. O vírus replica inicialmente nos A pancreatite tem sua patogênese ainda pouco
gânglios linfáticos locais, e em seguida é carreado esclarecida, mas pode ser resultante da ação direta
pelos monócitos circulantes até as células de Kupffer do vírus ou de hipoperfusão difusa do órgão, por
no fígado e outros macrófagos teciduais nos rins, alterações hemodinâmicas do leito esplâncnico que
pulmões, adrenais, linfonodos, baço e medula óssea. acompanha a insuficiência hepática.
As alterações patológicas são mais pronunciadas A causa dos sangramentos são uma combinação
no fígado e nos rins. O dano hepatocelular caracteriza- de síntese hepática reduzida de fatores de coagula-
-se por uma hepatite predominantemente mediozonal. ção, coagulação intravascular disseminada, trom-
As alterações precoces nos hepatócitos infectados bocitopenia e disfunção endotelial e plaquetária.
consistem em depleção de glicogênio e edema, seguido Uma combinação de dano parenquimatoso direto
de esteatose. As células necróticas sofrem coagulação, pelo vírus e uma síndrome sistêmica semelhante à
com a formação de corpos eosinofílicos característicos, resposta inflamatória sistêmica parecem contribuir
que correspondem a morte celular por apoptose. O para a evolução para choque e óbito.
antígeno viral é identificado inicialmente em células Nos pacientes com quadro menos grave ou
de Kupffer e aparece mais tardiamente em hepatócitos que sobrevivem à fase toxêmica grave, anticorpos
4 MEDICINA DE EMERGÊNCIA: ABORDAGEM PRÁTICA

neutralizantes elaborados na primeira semana de fulminante têm elevação significativa das enzi-
doença eliminam o vírus e a recuperação é seguida mas hepatocelulares, alargamento do tempo de
de imunidade duradoura, por toda a vida. protrombina e diminuição brusca do fator V da
coagulação. O quadro clínico, nesses casos, é de
ACHADOS CLÍNICOS confusão mental, flapping e hálito adocicado pela
encefalopatia hepática. Convulsões e coma apare-
O período de incubação da FA é de 3 a 6 dias. O cem nos estágios tardios da doença, mas o exame
espectro de manifestações é amplo, variando desde do liquor mostra aumento da proteinorraquia sem
casos assintomáticos a uma síndrome viral auto- pleocitose (ou com aumento discreto da celulari-
limitada sem icterícia, até quadros com a tríade dade), consistente com edema cerebral difuso e
clássica de icterícia, albuminúria e hemorragias. encefalopatia. A albuminúria é uma característica
Febre hemorrágica fatal é relatada em até 50% dos muito presente na FA e auxilia na diferenciação de
casos notificados. Acredita-se que entre 5 e 50% das outras causas de hepatite viral. Com a evolução,
infecções sejam assintomáticas, mas alguns autores advém o choque e acidose metabólica, disfunção
acreditam que o número de infecções assintomáticas miocárdica com arritmias, o que indica pior prog-
seja de fato bem maior. nóstico, disfunção de múltiplos órgãos é frequente.
Após o período de incubação, a febre, cefaleia e Infecções bacterianas secundárias, tais como pneu-
mialgias iniciam-se abruptamente, acompanhadas monia, infecção do trato urinário e infecção de corrente
de poucos achados de exame físico. Febre foi relatada sanguínea, decorrem da disfunção do sistema imune
em 91% de nossos pacientes em 2019, cefaleia em desses pacientes, em fase aguda de doença sistêmica
63% dos casos e mialgia em 74% dos pacientes. Os grave, e também são decorrentes de complicações
sinais mais comuns no exame físico são: sufusão dos cuidados intensivos, como invasão da pele para
conjuntival e dissociação pulso-temperatura, com acessos vasculares, sondas nasoenterais e intubação
bradicardia relativa durante a febre (sinal de Faget). orotraqueal. Essas infecções evoluem para sepse e
Os pacientes podem ainda apresentar vômitos e ir- podem ser causa direta de morte. O limiar para iniciar
ritabilidade. Na maioria dos casos, a resolução desse a antibioticoterapia é mais baixo nesses pacientes.
período de infecção, que dura 3 a 5 dias, encerra a A morte geralmente ocorre dentro de 7 a 10 dias
doença (período de viremia). No entanto, em outros após o início dos sintomas. Pacientes com quadros
pacientes, a doença é bifásica. Leucopenia é comum graves de febre amarela têm mortalidade de 40 a
no hemograma. 60%. Se o paciente sobreviver ao período crítico da
Após a remissão de febre, por algumas horas doença, a recuperação da função hepática é total,
(em geral 12-48 horas), há a sensação de bem-estar, sem evolução para hepatite crônica.
que é seguida de nova sintomatologia, incluindo Os achados clínicos preditivos de evolução des-
febre alta, cefaleia, dorsalgia, náuseas, vômitos, favorável da febre amarela são sumariados na Tabela
dor abdominal e sonolência (período de toxemia). 1 e os achados clínicos, em casos de evolução fatal,
Na fase de toxemia podem ainda ocorrer astenia são resumidos na Tabela 2.
e prostração, agravadas por uma ingestão oral
diminuída e vômitos persistentes, e as hemorra-
gias (epistaxe, sangramento gengival, petéquias TABELA 1 Sinais de alarme para febre amarela
e equimoses, hematêmese e melena). Na fase to- grave
xêmica, o sinal de Faget ocorre em geral no pri- Sangramento espontâneo: gengivorragias, epistaxe,
meiro dia, desaparecendo no segundo dia. Níveis entre outras
de bilirrubinas próximo do normal ocorrem no Hipotensão
início do quadro, mas, posteriormente na evolução, Rebaixamento do nível de consciência
os pacientes apresentam icterícia progressiva. A Icterícia e/ou colúria
icterícia acentuada e as elevações nos níveis de Dor abdominal intensa e contínua
aminotransferases continuam por vários dias, ao
Alteração da função renal
mesmo tempo em que ocorre a azotemia e a oli-
AST/ALT muito elevadas
gúria progressiva pela necrose tubular aguda. Os
pacientes que apresentam insuficiência hepática Alteração de coagulograma
 FEBRE AMARELA 5

TABELA 2 Achados clínicos em casos de febre de protrombina e plaquetopenia. Os níveis séricos

amarela com evolução fatal da albumina e a proteína C-reativa são baixos. A
ƒ Rápida deterioração neurológica, renal, disfunção renal pode ser constatada pela elevação
cardiovascular e da coagulação
sérica da ureia, creatinina, acidose metabólica e pro-
ƒ Leucocitose (infecção secundária) teinúria significativa. A pancreatite é diagnosticada
ƒ Aumento rápido de transaminases (em menos de pela elevação da amilase e lipase séricas. Outras
24 horas)
alterações importantes que demonstram disfunção
ƒ Hepatite fulminante: PCR e albumina séricas de múltiplos órgãos são a diminuição acentuada do
baixas, alteração intensa da coagulação
bicarbonato e do base excess, elevação do lactato ar-
ƒ Piora rápida da amônia, fator V e fibrinogênio terial e pH muito baixo. Os exames complementares
ƒ Aumento desproporcional da creatinina que auxiliam no diagnóstico e na monitorização de
ƒ Aumento da amilase e lipase séricas casos de FA estão expostos na Tabela 3.
ƒ Hipocalcemia severa e refratária (pancreatite) O diagnóstico laboratorial confirmatório da FA
ƒ Acidose metabólica grave é feito por meio de diferentes métodos, a depender
ƒ Tomografia de crânio: intenso edema cerebral
do tempo decorrido desde o início dos sintomas,
quando o paciente busca assistência médica e coleta
ƒ Tomografia de abdome: redução da atenuação
do fígado, sugestiva de esteatose. Hepatomegalia exames. Na fase inicial, até o 5º dia, pode-se lançar
discreta e contorno e volume normais. Alterações mão da cultura viral para isolamento do vírus ou
no pâncreas (edema, edema na gordura métodos de biologia molecular para amplificação
peripancreática)
do RNA viral no sangue, enquanto há carga viral
ƒ EEG: encefalopatia difusa (convulsões) suficientemente elevada no sangue e não há resposta
de anticorpos neutralizantes. Um dos métodos de
cultura viral é que emprega células de A. albopictus
EXAMES COMPLEMENTARES clone C3/36, com identificação do vírus por imu-
nofluorescência indireta e fixação do complemento.
Os pacientes com FA podem ter alterações labora-
toriais inespecíficas, mas que em conjunto indicam TABELA 3 Exames complementares recomenda-
infecção sistêmica hemorrágica, com síndrome he- dos em pacientes com febre amarela
patorrenal. A leucopenia (usualmente entre 1.500 e ƒ Transaminases hepáticas
2.500 céls./mm3) e linfopenia são alterações precoces ƒ Bilirrubinas
no hemograma, traduzindo a infecção viral. A pre- ƒ Coagulograma
sença de leucocitose sugere infecção bacteriana ƒ Hemograma
secundária e é um indicador de mau prognóstico. ƒ Função renal
A AST e ALT são particularmente muito eleva-
ƒ Gasometria arterial
das em casos graves, com mediana de 2.766 U e 660
Exames para avaliar diagnósticos diferenciais
U, respectivamente. Em nossos pacientes de 2018, a
mediana foi de 2.528 e 1.846, respectivamente, com ƒ CPK

uma relação AST/ALT menor, portanto. O aumento ƒ Pesquisa de antígeno NS1

dessas enzimas ocorre cerca de 48 a 72 horas após ƒ Hemoculturas
início dos sintomas, antes do aparecimento de icte- ƒ Ultrassonografia de abdome
rícia. Devido ao acometimento dos cardiomiócitos,
ocorre uma elevação desproporcional e característica
dos níveis de AST em relação a ALT. A amônia sérica A PCR de transcriptase reversa em tempo real
está elevada em níveis variáveis, sem correlação (RT-PCR) tornou-se a técnica de escolha para
com o grau de disfunção hepatocelular. Os níveis detectar a replicação do RNA viral para todos os
de bilirrubina direta estão aumentados, entre 3 e 10 Flavivírus, pela alta sensibilidade e especificida-
mg/dL, mas podem ser muito maiores. O perfil da de e rapidez dos resultados (menos de 4 horas em
coagulação está alterado, com elevação do tempo muitos ensaios).
6 MEDICINA DE EMERGÊNCIA: ABORDAGEM PRÁTICA

Pirâmide da febre amarela: manifestação clínica

5-10% Forma Morte

maligna

Febre e icterícia

10-20% Forma grave

Febre e cefaleia

20-30% Formas leve e moderada

40-65% Infecção assintomática

FIGURA 1 Pirâmide sintomática da febre amarela.

Fonte: Vasconcelos, 2003.

Em relação ao diagnóstico sorológico da FA, e o teste de fixação do complemento, que pode ser
o MAC ELISA é a metodologia preferida para um realizado a partir da segunda semana até 12 meses
diagnóstico específico. A partir do 5º dia de doença, do início dos sintomas.
a presença de anticorpos IgM significa infecção Amostras de tecido, coletadas a fresco durante
recente (até 3 meses) ou atual. Os títulos positivos a autópsia, permitem a realização de cultura viral e
de IgM sugerem infecção, mas esta é confirmada podem ser armazenadas a –70°C para a realização
com o aumento dos títulos após 4 semanas da pri- de RT-PCR para amplificação de RNA viral. As
meira amostra. amostras devem ser fixadas em formalina a 10%,
Alguns laboratórios têm detectado com sucesso tamponada e processada para cortes histológicos,
anticorpos IgM e IgG por meio de imunofluores- para a análise em microscopia óptica pela colora-
cência indireta. O ensaio tem sensibilidade maior ção de hematoxilina-eosina, como também para
que 95% quando as amostras de soro são obtidas a realização de método de imuno-histoquímica,
entre 7 e 10 dias após o início dos sintomas. Nas utilizando anticorpos primários policlonais para
infecções por Flavivírus, uma combinação de IgM Flavivírus. As alterações patológicas no fígado não
e IgG ELISA é 100% sensível com 4 a 5 dias após são patognômonicas para FA, podendo ocorrer de
o início da doença. Outras metodologias de diag- forma semelhante na dengue e também na infecção
nóstico sorológico incluem a inibição da hemaglu- grave pelo vírus Zika, em adultos.
tinação, que necessita da coleta de duas amostras
com intervalo de 15 dias, sendo a soroconversão DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
representada pelo aumento de pelo menos 4 vezes
dos títulos de anticorpos em relação à primeira Clinicamente, a FA grave se assemelha a outras
amostra; o teste de neutralização, que é altamente febres hemorrágicas virais que ocorrem na África e
específico e detecta anticorpos IgM precocemente na América do Sul, de modo que é necessária uma
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confirmação laboratorial para se fazer o diagnóstico a vitamina K devem ser administrados para rea-
definitivo, especialmente no início de epidemias e bastecer os fatores de coagulação, mas não devem
quando ocorrem casos fatais. A exclusão precoce ser prescritos em pacientes sem sangramento. As
de outras etiologias com o potencial de propagação infecções secundárias são frequentemente causas
de pessoa para pessoa é importante para preve- de óbito nesses pacientes, e o limiar para investigar
nir a transmissão nosocomial. Outras formas de e tratar essas infecções com antibióticos deve ser
hepatite viral, particularmente a hepatite E (que relativamente baixo.
frequentemente aparece em surtos), leptospiro- Algumas abordagens terapêuticas têm sido ten-
se, malária, febre tifoide, tifo murinho, esteatose tadas na FA, em estudos experimenatais e incluem:
hepática aguda da gestação e hepatite tóxica são ƒ Interferon-α: menor mortalidade em hamsters,
diagnósticos diferenciais. quando administrado em até 2 dias.
Outras arboviroses como zika e chikungunya ƒ Anticorpos: proteção até 1 a 3 dias da inoculação.
entram no diagnóstico diferencial, mas dificilmente ƒ Ribavirina: ação in vitro, sem aumento na so-
evoluem com a hepatite e febre hemorrágica grave brevida de símios infectados.
que acompanha a FA. Na dengue, a hepatite, he- ƒ Outros tratamentos experimentais incluem
morragias graves e outros quadros de visceralização PolyICLC, aryl acridine, interferon-γ, sofos-
ocorrem em casos de dengue grave e surgem mais buvir (Sovaldi® ou Virunon®) com bons re-
tardiamente na evolução da doença, precedidas pela sultados in vitro contra o vírus da febre ama-
fase de extravazamento capilar vascular e choque. rela e o transplante hepático, considerado em
A Tabela 4 mostra os principais diagnósticos dife- casos graves.
renciais da FA.
A Figura 2 apresenta o fluxo desses pacientes
TABELA 4 Principais diagnósticos diferenciais da em nossa instituição.
febre amarela Fatores de mau prognóstico em nossos pa-
ƒ Reação ou falha vacinal cientes incluem:
ƒ Dengue ƒ Idade (aumento de risco em 1,28 a cada 5 anos
ƒ Leptospirose a mais de idade).
ƒ Hepatites (virais, medicamentosa) ƒ Neutrofilia.
ƒ Febre maculosa
ƒ Hiperbilirrubinemia indireta.
ƒ Aumento de creatinina.
ƒ Colangite
ƒ Carga viral aumentada.
ƒ Sepse

VACINAÇÃO
TRATAMENTO
A FA pode ser prevenida com a vacina atenuada
O tratamento da FA é basicamente de suporte, 17DD, que produz imunidade em mais de 95% dos
pois nenhuma terapia antiviral está disponível até receptores e proteção a longo prazo (pelo menos
o momento. O suporte com oxigênio (se hipoxe- 10 anos e possivelmente ao longo da vida) com
mia), fluidos e vasopressores é indicado para tratar uma única dose subcutânea de 0,5 mL e 90% dos
e prevenir hipotensão e acidose metabólica. Os vacinados já apresentam anticorpos com 10 dias
antagonistas do receptor de histamina tipo 2 (H2), da vacinação.
bloqueadores de bomba de prótons e o sucralfato A vacinação tem como seus eventos adversos
podem ter valor na prevenção ou na melhora do principais a anaflaxia, a doença neurotrópica (me-
sangramento gástrico. Evitar sedativos e drogas ningite e/ou meningoencefalite), manifestações
dependentes do metabolismo hepático é prudente, autoimunes como o Guillain-Barré e outras lesões
e os intervalos de dosagem devem ser ajustados na desmielinizantes do sistema nervoso central e peri-
disfunção renal. No caso de encefalopatia, devem ser férico e a doença viscerotrópica. A doença viscero-
investigadas e tratadas causas metabólicas tratáveis, trópica é rara, mas potencialmente fatal, com hepa-
particularmente hipoglicemia. O plasma fresco e tite que pode evoluir para doença multissistêmica,
8 MEDICINA DE EMERGÊNCIA: ABORDAGEM PRÁTICA

semelhante à infecção pelo vírus selvagem. Essas ou não com coagulopatia severa e outras disfunções
reações são relatadas em diferentes países. Até o orgânicas. Pacientes sem essas alterações devem ser
momento, cerca 65 casos de doença viscerotrópica reavaliados do ponto de vista clínico e laboratorial,
associada a vacina da febre amarela foram relatados, em 24 horas, eventualmente em ambulatório.
em geral, vacinados primários, com idade variável Pacientes com insuficiência hepática fulminante,
entre 10 meses e 81 anos . Os sinais clínicos incluem coagulopatia severa, encefalopatia hepática, acidose,
febre alta, artralgia, mialgia, dor de cabeça e vômitos disfunção renal e pancreatite devem ser internados
geralmente ocorrem dentro de 2 a 5 dias de imuni- em UTI. Os pacientes que evoluem para a convales-
zação e são seguidos de níveis elevados das enzimas cência têm recuperação completa da função hepática
hepáticas e de bilirrubina, além de trombocitopenia em algumas semanas.
e linfocitopenia. Raros casos evoluem com hepatite
fulminante, choque, insuficiência renal e distúrbios
TABELA 5 Recomendações de vacinação para
da coagulação.
FA
Devido ao risco bem estabelecido de encefalite
ƒ Indicada a partir de 9 meses em pessoas que vão
associada à vacina em lactentes, a vacina de FA é para área de risco ou quando existem casos
contraindicada naqueles com menos de 4 meses de autóctones.
idade, sendo recomendada para lactentes de 4 a 9 ƒ Contraindicada em:
meses somente em situações de alto risco. – Imunodeficiência primária ou adquirida.
Adultos infectados pelo HIV, com contagem de – Pessoas vivendo com HIV/Aids que apresen-
tem CD4 < 350 céls./mm.
células TCD4+ periférica adequada, desenvolvem
– Imunossupressão ou terapias imunossupresso-
anticorpos neutralizantes em níveis adequados em ras (quimioterapia, radioterapia, corticoides
83% dos casos. Os viajantes para países sul-ameri- com dose de 2 mg/dia de prednisona ou
canos e africanos, em risco de FA, devem receber equivalente para crianças e acima de 20 mg/
dia para adultos por tempo superior a 14 dias).
a vacina uma vez ou em intervalos de 10 anos para Após a interrupção do corticoide nas doses
atender aos requisitos internacionais atuais. As re- relatadas acima, aguardar por 4 semanas
comendações de vacinação são expostas na Tabela 5. antes de vacinar.
– Paciente em uso de medicações biológicas
como infliximab, rituximab, entre outras.
INDICAÇÕES DE INTERNAÇÃO, – Transplantados de órgãos sólidos e indivíduos
TERAPIA INTENSIVA E SEGUIMENTO com doença oncológica em quimioterapia e ou
radioterapia.
Praticamente todos os pacientes sintomáticos, com – Pessoas com história de doença do timo
(miastenia gravis, timoma); LES; doença de
suspeita de FA, têm indicação de internação hospi- Addison; artrite reumatoide.
talar. Em pacientes com doença leve, sem alterações – Pessoas com doenças hematológicas que
laboratoriais, um período de observação de cerca de cursam com imunodeficiência (p. ex., aplasia
de medula/anemia aplástica).
12 horas é necessário, para monitorar se irão evoluir
 Mora em ou frequentou área de risco* nos últimos 15 dias
Atentar para diagnósticos
+
diferenciais de acordo com quadro
Febre (medida ou referida)
clínico e epidemiologia e seguir os
+
protocolos específicos
Óbitos: encaminhar Cefaleia ou náusea ou vômito ou dor abdominal ou mialgia
ao SVO ou artralgia ou sangramentos ou icterícia

Coletar imediatamente:
transaminases, INR, hemograma, ureia e creatinina Notificação* e coleta de sorologia/PCR para febre amarela**
(incluir CPK quando suspeita de leptospirose)

Exames alterados, TGO/TGP: 500-3.000 U/L ou TGO/TGP > 3.000 U/L e/ou
porém: INR < 1,3-1,5 ou INR > 1,5 e/ou
Exames normais TGO/TGP < 500 U/L e Plaqueta > 90.000-100.000 mm3 Plaqueta > 90.000 mm3 e/ou
INR < 1,3 e ou Disfunção renal e/ou
Plaqueta > 100.000 mm3 U < 75 mg/dL ou Fenômeno hemorrágico e/ou
e Cr < 1,2 mg/dL Encefalopatia e/ou
U < 75 mg/dL e Instabilidade clínica
Tratamento e Cr < 1,2 mg/dL
orientações
conforme
Solicitar vaga de UTI e contatar
necessidade Provável internação
Reavaliação clínica e UTI
clínica;
laboratorial obrigatória a
investigação de
cada 12 h, até 96 h, se
outras causas a
possível em hospital
critério médico
próximo à residência

* Notificação
** Se disponível, coletar sorologia

FIGURA 2 Fluxograma para casos suspeitos de infecção por febre amarela – HC-FMUSP.
FEBRE AMARELA
9
10 MEDICINA DE EMERGÊNCIA: ABORDAGEM PRÁTICA

5. Monath TP, Vasconcelos PF. Yellow fever. J Clin Virol.

LITERATURA RECOMENDADA 2015 Mar;64:160-73.
1. Boletim epidemiológico de febre amarela 22/10/2019. 6. Monath TP. Yellow fever. Disponível em: www.uptodate.
Disponível em: http://www.saude.sp.gov.br/resources/ com. 2022. Acesso em: 04 fev 2022.
cve-centro-de-vigilancia-epidemiologica/areas-de-vigi- 7. Quaresma J. Immunity and immune response, pathology
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doc/famarela/2019/fa19_boletim_epid_2210.pdf. Acesso immunopathology of yellow fever. Rev Med Virol. 2013.
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2. Duarte-Neto AN, et al. Yellow fever and ortothopic liver 8. Thomas SJ, et al. Flaviviruses in Mandell Principles and
transplantation: new insights from the autopsy room for Practice of Infectious Diseases. 2015.
an old but reemerging disease. Histopathology. 2019. 9. Vasconcelos PF. Febre amarela. Revista da Sociedade
DOI: 10/1111/his 13904. Brasileira de Medicina Tropical. 2003;36(2):275-293.
3. Guia de vigilância epidemiológica Febre Amarela. Ministério 10. World Health Organization. Yellow Fever: Strategic
da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Brasília. 2004. Response Plan – June-August 2016. WHO, Gene-
4. Kallas EG, et al. Predicitors of mortality in patients with va 2016. Disponível em: http://apps.who.int/iris/bits-
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Diseases. 2019. Published online 16 May 2019.