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com

cânceres

Análise

Biomarcadores séricos para previsão de carcinoma hepatocelular

JosééD. Debes1,2,*, Pablo A. Romagnoli3, Jhon Prieto4, Marco Arrese5, Ângelo Z. Mattos6, AndrééBoonstra1,* e
em nome do Consórcio ESCALON1

1 Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia, Erasmus MC

Rotterdam, 3015 CE Rotterdam, Holanda
2 Departamento de Medicina, Universidade de Minnesota, Minneapolis, MN 55455, EUA
3 Centro de Investigações em Medicina Translacional “Severo Amuchastegui” (CIMETSA), Instituto
Universitário de Ciências Biomédicas de Córdoba (IUCBC), Córdoba 5016, Argentina;
[email protected]
4 Centro de Enfermedades Hepáticas e Digestivas, Bogotá CS412, Colômbia; [email protected] Departamento
5 de Gastroenterologia, Escuela de Medicina e Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE), Pontifícia
Universidade Católica do Chile, Santiago 8330077, Chile; [email protected]
6 Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia, Universidade Federal de Ciências da Sávocêde Porto Alegre,
Porto Alegre 90050-170, Brasil; [email protected]
* Correspondência: [email protected] (JDD); [email protected] (AB)

Resumo:O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das principais causas de morte por câncer em todo o mundo. As
principais etiologias do CHC estão relacionadas a infecções virais crônicas, bem como a condições metabólicas. A taxa
de sobrevivência de pessoas com CHC é muito baixa e tem sido atribuída ao diagnóstico tardio com opções de
tratamento limitadas. A combinação do ultrassom e do biomarcador alfa-fetoproteína (AFP) é atualmente uma das
combinações de triagem mais utilizadas para CHC. No entanto, a utilidade clínica da AFP é controversa, e a frequência e
---- a dependência do operador do ultrassom levam a um grau variável de sensibilidade e especificidade em todo o mundo.
---
Nesta revisão, resumimos os desenvolvimentos recentes na busca de biomarcadores séricos não invasivos para
Citação:Debes, JD; Romagnoli, PA;
detecção precoce de CHC para melhorar o prognóstico e os resultados dos pacientes. Nós nos concentramos em
Prieto, J.; Arrese, M.; Matos,
marcadores proteicos associados a tumores, mediadores imunológicos (citocinas e quimiocinas) e micro-RNAs no soro
AAZ; Boonstra, A.; Biomarcadores
ou em vesículas extracelulares circulantes e examinamos seu potencial para aplicação clínica.
séricos para predição de carcinoma
hepatocelular.Cânceres2021,13, 1681.
https://doi.org/10.3390/
Palavras-chave:carcinoma hepatocelular; biomarcador; citocinas; microRNA; marcador tumoral
câncer13071681

Editor Acadêmico: Adam E. Frampton

Recebido: 12 de janeiro de 2021 1. Introdução

Aceito: 28 de março de 2021 O carcinoma hepatocelular (CHC) é a malignidade hepática primária mais comum. De acordo com
Publicado: 2 de abril de 2021
dados epidemiológicos atuais, é a quarta principal causa de mortalidade por câncer em todo o mundo,
estando entre os tipos de câncer mais comumente diagnosticados em ambos os sexos.1,2]. O CHC
Nota do editor:O MDPI permanece neutro geralmente se desenvolve no contexto de cirrose hepática de qualquer causa. No entanto, está
em relação a reivindicações jurisdicionais em
particularmente ligada a infecções pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) e à
mapas publicados e afiliações institucionais.
doença hepática gordurosa alcoólica ou não alcoólica (DHGNA), que são as etiologias subjacentes mais
comuns.2–4].
A mortalidade relacionada ao CHC tem aumentado constantemente e quase triplicou nos Estados Unidos
desde a década de 1980, onde é a causa de mortes relacionadas ao câncer que mais cresce, com mais de 39.000
casos e 29.000 mortes em 2018 [5]. É importante ressaltar que, de acordo com estimativas da Organização
Direitos autorais:© 2021 pelos Mundial da Saúde, globalmente, mais de um milhão de pacientes morrerão de câncer de fígado em 2030 [6].
autores. Licenciado MDPI, Basileia, Estes dados sublinham a magnitude da carga de doença associada ao CHC, que, apesar dos avanços alcançados
Suíça. Este artigo é um artigo de na sua vigilância e diagnóstico, ainda é frequentemente diagnosticada em fases avançadas, impedindo a
acesso aberto distribuído sob os
intervenção terapêutica oportuna e eventualmente curativa, resultando num mau prognóstico. Assim, o
termos e condições da licença Creative
diagnóstico precoce do CHC é fundamental para melhorar os resultados dos pacientes. As estratégias
Commons Attribution (CC BY) (https://
propostas para a detecção precoce do CHC incluem a adesão a programas de vigilância em populações em risco
creativecommons.org/licenses/by/
e o desenvolvimento de medidas sensíveis e específicas
4.0/).

Câncer rs2021,13, 1681. https://doi.org/10.3390/cancers13071681 https://www.mdpi.com/journal/cancers

Figura 1.Gráfico que resume as diferentes classificações de biomarcadores discutidas na revisão. Para
abreviações, consulte o texto principal
Cânceres2021,13, 1681 3 de 13

2. Biomarcadores de proteínas

A alfa-fetoproteína (AFP) é o biomarcador mais comumente utilizado para a vigilância e diagnóstico

do CHC. No entanto, as diretrizes atuais não recomendam seu uso ou o tornam opcional além do
ultrassom.14,15]. As principais razões que impedem o uso generalizado da AFP prendem-se com a
especificidade e sensibilidade limitada que tem na detecção de CHC em fase inicial, com um número
considerável de CHC que não apresentam níveis séricos elevados de AFP. Níveis séricos elevados de AFP
também são observados em alguns pacientes com hepatite viral, colangiocarcinoma e outros tumores,
levando a resultados falso-positivos para o diagnóstico de CHC.16]. No entanto, uma meta-análise sobre
a vigilância do CHC demonstrou que a ultrassonografia isoladamente é menos sensível do que a
ultrassonografia associada à AFP (sensibilidade de 45% versus 63%, risco relativo de 0,81 para CHC em
estágio inicial em pacientes com cirrose) [17]. Além disso, um modelo baseado no padrão de aumento da
PFA ao longo do tempo identificou pacientes com alto risco de desenvolver CHC já 15 anos antes do
diagnóstico, para que esses indivíduos pudessem ser monitorados de forma mais intensiva do que os
seus homólogos. A área sob a curva característica de operação do receptor (AUROC) para AFP variou de
0,73 a 0,83 em diferentes coortes [18].
Como o desempenho da AFP é subótimo, muitos outros biomarcadores séricos estão sob
investigação. Dois marcadores que receberam muita atenção são uma glicoforma de AFP, AFP-3 de
ligação à lectina (AFP-L3), e des-gama-carboxiprotrombina (DCP), também conhecida como
protrombina induzida pela ausência de vitamina K-II (PIVKA-II), que é uma proteína não funcional
produzida pelo HCC. Um ensaio clínico randomizado que avaliou a vigilância do CHC por meio de
ultrassonografia com ou sem AFP, AFP-L3 e DCP demonstrou que a associação desses
biomarcadores com ultrassonografia aumenta a sensibilidade e diminui a especificidade [19]. Num
outro estudo em que foram analisadas amostras de quatro coortes coreanas prospectivas, a AFP
teve um desempenho melhor que a AFP-L3 e a DCP até 12 meses antes do diagnóstico de CHC.
Quando os biomarcadores foram combinados, a associação entre AFP e AFP-L3 teve melhor
desempenho tanto aos 12 quanto aos 6 meses antes do diagnóstico. No momento do diagnóstico,
a AFP combinada com AFP-L3 teve um desempenho comparável à combinação dos três
biomarcadores. Em relação ao CHC em estágio inicial, os resultados também foram favoráveis à
AFP combinada com AFP-L3. Finalmente, a adição de AFP e AFP-L3 ao ultrassom melhorou a
sensibilidade (94,3%), apesar de diminuir a especificidade (82,7%) [20].
Uma pontuação que inclui esses biomarcadores é a pontuação GALAD, um acrônimo para sexo, idade,
AFP-L3, AFP e DCP, que resultou em valores de AUROC superiores a 0,88, independentemente do estágio da
doença do CHC.21]. Em uma coorte de validação norte-americana, a pontuação teve uma AUROC de 0,95 para
detecção de CHC, enquanto a ultrassonografia teve uma AUROC de 0,82, uma superioridade que permaneceu
tanto para o CHC em estágio inicial quanto para o CHC em estágio muito inicial. No mesmo estudo foi descrito o
escore GALADUS, acrescentando os achados ultrassonográficos ao escore GALAD. A pontuação GALADUS
apresentou AUROCs de 0,98 para CHC em qualquer estágio e 0,97 para CHC em estágio inicial.22]. Em pacientes
com esteato-hepatite não alcoólica, o escore GALAD demonstrou sensibilidade e especificidade com um AUROC
de 0,96 para identificar pacientes com CHC em qualquer estágio. É importante ressaltar que esses valores
elevados de AUROC foram observados em pacientes com EHNA com e sem cirrose (0,93 e 0,98,
respectivamente). A pontuação GALAD também identificou indivíduos que desenvolveriam CHC 1,5 anos antes
do diagnóstico. No que diz respeito ao CHC em estágio inicial, o escore teve uma sensibilidade de 86,2% e uma
especificidade de 90,9% [23].
Além disso, diferentes classes de biomarcadores de proteínas séricas foram descritas. O
modelo LCR1 identifica pacientes sem cirrose que correm risco de desenvolver câncer primário de
fígado. Os parâmetros que compõem o LCR1 incluem apolipoproteína A1 sérica, haptoglobina,
gama-glutamiltranspeptidase, alfa2-macroglobulina, idade e sexo. Além disso, foi descrito um
segundo modelo, o modelo LCR2, que é utilizado para acompanhar indivíduos identificados pelo
LCR1 e pacientes com cirrose; LCR2 inclui as mesmas variáveis combinadas com AFP. Os AUROCs
foram 0,78 para LCR1 e 0,87 para LCR2, e LCR2 teve melhor desempenho que AFP (AUROC = 0,72) [
24].
Outro painel de biomarcadores séricos para o diagnóstico precoce do CHC relacionado ao VHB consiste
em cinco proteínas plasmáticas (P5). O painel P5 inclui osteopontina, fator de crescimento e diferenciação 15
(GDF15), enolase específica de neurônios, ativador do receptor de trombina para o peptídeo 5
Cânceres2021,13, 1681 4 de 13

e osteoprotegerina. O painel superou a AFP no diagnóstico de CHC em estágio inicial (AUROC = 0,85–0,91
para P5 e 0,54–0,59 para AFP, de acordo com diferentes valores de corte e diferentes coortes de
validação). Além disso, o P5 previu o desenvolvimento do CHC aproximadamente um ano antes de ser
diagnosticado clinicamente.25]. Em relação à osteopontina isoladamente como marcador, foi
demonstrado em um estudo diferente que ela tem melhor desempenho que a AFP (AUROCs de 0,85 e
0,68, respectivamente), um benefício que permaneceu para o CHC em estágio inicial; isso é discutido
mais detalhadamente abaixo [26].
Um estudo interessante da Ásia avaliou os níveis séricos do membro B10 da família 1 da aldo-ceto
redutase (AKR1B10) como um suposto biomarcador de CHC. O biomarcador detectou CHC em estágio
inicial com sensibilidade de 61% e especificidade de 86% e teve melhor desempenho que a AFP
isoladamente. Contudo, o melhor desempenho foi alcançado pela combinação de ambos os
biomarcadores (AUROC = 0,94). Tais descobertas foram semelhantes em uma coorte de validação [27].
Finalmente, o glipicano-3 é um biomarcador que foi avaliado em muitos estudos. O glipicano-3 é
um proteoglicano transmembrana ancorado à membrana celular, altamente expresso por alguns
tumores de CHC e pode ser detectado no soro. Duas meta-análises recentes foram publicadas nas quais
foi avaliado o valor dos níveis séricos de glipicano-3 no diagnóstico de CHC. No primeiro estudo, o
glipicano-3 teve desempenho semelhante ao AFP (AUROCs de 0,78 e 0,79, respectivamente), enquanto
sua combinação teve boa precisão (AUROC = 0,94) [28] na discriminação do CHC da cirrose hepática. A
segunda metanálise avaliou o desempenho dos níveis de glipicano-3, proteína 73 de Golgi e AFP. Esses
três biomarcadores combinados tiveram um AUROC de 0,95 e tiveram melhor desempenho do que
qualquer biomarcador isolado ou qualquer par de biomarcadores.29].

3. Biomarcadores MicroRNA
Micro RNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificantes de aproximadamente 22 a
24 nucleotídeos de comprimento que regulam a expressão gênica e estão criticamente envolvidas nos
processos de desenvolvimento do fígado durante a embriogênese, homeostase hepática e fisiopatologia
hepática.30]. Os miRNAs podem ser secretados no espaço extracelular e são encontrados circulando em
vários fluidos corporais como parte de vesículas extracelulares ou exossomos (exo) ou associados a
proteínas circulantes.31]. A expressão desregulada de miRNAs foi demonstrada em vários tumores,
incluindo os mais comuns, como câncer de pulmão, próstata, cólon, mama e também de fígado, e
demonstrou afetar a regulação da atividade de oncogenes e genes supressores de tumor, diretamente
influenciando a carcinogênese [32]. Como consequência da sua expressão desregulada, os miRNAs
circulantes têm sido estudados como potenciais biomarcadores para o câncer, inclusive para o CHC,
detectados usando técnicas não invasivas em soro ou plasma.33]. Os miRNAs podem ser medidos por
métodos de biologia molecular, como reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR), microarray ou
análise de RNAseq. Além disso, como os miRNAs são moléculas pequenas, possuem alta homologia de
sequência entre os membros da família e baixa abundância, novos métodos, como aqueles baseados em
nanomateriais, estão sendo desenvolvidos para detecção altamente sensível de miRNAs.34].

Em um estudo da Coreia [35], os níveis de expressão de miRNA circulante foram determinados no

soro de pacientes com CHC e em indivíduos controles com HBV crônico ou cirrose hepática. Neste
estudo, quatro miRNAs derivados de exossomos foram considerados de interesse (exomiR-10b-5p, exo-
miR-18a-5p, exo-miR-215-5p e exo-miR-940) ao examinar amostras de soro de 90 pacientes com CHC e
60 controles com doença hepática crônica. Em particular, o exo-miR-10b-5p apareceu como um
biomarcador promissor para CHC em estágio inicial com uma AUROC de 0,93, uma sensibilidade de
90,7% e especificidade de 75,0% [35]. Outro conjunto de miRNAs, exo-miR-25-3p, exo-miR-1269a, exo-
miR-4661-5p e exo-miR-4746-5p com expressão aumentada em HCC foram encontrados selecionando
miRNAs oncogênicos condutores usando análise de Perfis de expressão de miRNAs de três conjuntos de
dados diferentes de sequenciamento de RNA de HCC humano [36]. Em particular, o soro exo-
miR-4661-5p poderia detectar CHC em todos os estágios com AUROC de 0,92; mesmo no CHC em estágio
inicial, o AUROC permaneceu em 0,92. Além disso, um painel composto por exo-miR-4661-5p e exo-
miR-4746-5p foi capaz de detectar CHC em estágio inicial com AUROC de 0,95, sensibilidade de 81,8% e
especificidade de 91,7%. Um estudo retrospectivo da China [37] identificaram um classificador de miRNA
contendo sete miRNAs circulantes (mIR-29a,
Cânceres2021,13, 1681 5 de 13

mIR-29c, mIR-133a, mIR-143, mIR-145, mIR-192 e mIR-505) em soro que poderia detectar CHC
induzido por HBV. Este classificador mostrou maior precisão que o AFP (ao usar o ponto de corte
de 20 ng/mL) para distinguir indivíduos com CHC de indivíduos com HBV crônico ou cirrose
hepática.37]. Curiosamente, este estudo também estabeleceu a capacidade do classificador miRNA
de prever CHC pré-clínico antes do diagnóstico em um programa de vigilância com HBV. O painel
de miRNA detectou 8 casos de CHC 12 meses antes do diagnóstico (8 de 27), enquanto a AFP
conseguiu detectar apenas 2 casos. Um estudo recente avaliou o uso de miRNAs circulantes para
identificar CHC, analisando amostras de soro de 353 pacientes com CHC, 46 pacientes com
hepatite crônica e 93 pacientes com cirrose hepática.38]. Este estudo descobriu que uma
combinação de 8 miRNAs, miR-320b, miR-663a, miR-4448, miR-4651, miR-4749–5p, miR-6724–5p,
miR-6877–5p e miR-6885–5p poderia discriminar CHC de amostras de controle de risco (hepatite
crônica e/ou cirrose) com valor diagnóstico AUC de 0,99, sensibilidade de 97,7% e especificidade de
94,7%. Este modelo é proposto para detectar 98% dos casos de CHC em estágio I [38]. O valor
diagnóstico deste painel de miRNA é superior aos valores diagnósticos alcançados pela AFP sérica,
pelo escore GALAD e pelo escore GALADUS [20–22].
Como os vários estudos que examinaram o valor do miRNA como biomarcador de CHC
examinaram miRNAs livres de células ou derivados exossômicos, um estudo envolvendo 72
pacientes com CHC, 72 controles cirróticos e 72 pacientes com HBV comparou o valor diagnóstico
e mostrou que um painel de microRNA (miRNA-26a, miRNA-29c e miRNA-21) em exossomos
forneceram melhor valor diagnóstico para pacientes com CHC do que miRNAs livres de células
circulantes entre diferentes grupos [39]. Na mesma linha, foi relatado que o número de miRNA
detectados no plasma supera o número detectado em amostras de soro pareadas e que os níveis
de expressão no plasma foram maiores do que no soro, indicando que a padronização do material
biológico é crucial [40]. Estas observações também podem, pelo menos parcialmente, explicar que
nenhum grupo de pesquisa encontrou o mesmo conjunto discriminativo de miRNAs, com exceção
de miRNAs desregulados conhecidos em doenças hepáticas como o miRNA-122 [41,42] ou
miRNA-21 [43,44] como candidatos para detecção de CHC em estágio inicial. Além disso, tabela1,
que resume uma série de microRNAs que não são mais discutidos na revisão, mostra claramente
que a maioria dos estudos que avaliam os miRNAs circulantes como potenciais biomarcadores
para detecção de CHC foram conduzidos usando coortes asiáticas, que geralmente são
caracterizadas por uma alta frequência de infecções induzidas pelo HBV. CHC e nenhum ou
pequeno número de CHC induzido por HCV, álcool ou DHGNA. Além disso, esses estudos foram
conduzidos envolvendo pequenos grupos de pacientes e ainda não foram validados em uma
grande coorte de pacientes.35,36,43–47].
No geral, os miRNAs circulantes parecem ser biomarcadores promissores para detectar CHC em
estágio inicial. Para avançar ainda mais neste campo, estudos longitudinais devem ser realizados,
incluindo coortes maiores para validar o desempenho diagnóstico obtido por diferentes conjuntos de
miRNAs em estudos transversais em diferentes plataformas padronizadas de detecção e etiologias de
doenças.

Tabela 1.Resumo da literatura publicada sobre avaliação de miRNA como biomarcador para carcinoma hepatocelular (CHC).

miRNA Etiologia País Fonte Assuntos de estudo Referência

miR-21, miR-106b,
66 pacientes com CHC e
miR-125b, miR-182, Múltiplo China Sérum [48]
82 controles saudáveis
miR-224
52 pacientes com CHC,
miR-21, miR-26a
Múltiplo China Sérum 42 pacientes com hepatite crônica [49]
miR-101
e 43 controles saudáveis

80 pacientes com CHC, 45 fígado

pacientes com cirrose,
miR-88 VHB China Sérum [50]
45 pacientes crônicos com HBV e
43 controles saudáveis
Cânceres2021,13, 1681 6 de 13

Tabela 1.Cont.

miRNA Etiologia País Fonte Assuntos de estudo Referência

miR-375, miR-10a, 149 pacientes com CHC e

Múltiplo China Sérum [51]
miR-122, miR-423 149 controles

miR-122, miR-125b,
miR-145, miR-192, 80 pacientes com CHC e
Múltiplo China Exossomos séricos [47]
miR-194, miR-29a, 30 controles saudáveis
miR-17-5p, miR-106a
40 pacientes com CHC relacionados a
miR-122, HCV, 40 pacientes crônicos
HCV Egito Plasma [52]
miR-224 com HCV e 20 saudáveis
voluntários

50 pacientes com CHC, 25 crônicos

miR-21, pacientes com hepatite, 25 fígado
Múltiplo Índia Sérum [53]
miR-122 pacientes com cirrose e
10 indivíduos saudáveis

68 pacientes com CHC, 53 pacientes com

miR-122, miR-148a,
cirrose hepática, 50 pacientes crônicos
miR-1246 miR-486, Múltiplo China Exossomos séricos [54]
pacientes com hepatite,
miR-584
64 controles

112 pacientes com CHC relacionados a

miR-19a, miR-296,
HCV, 125 pacientes crônicos
miR-195, miR-192, HCV Egito Sérum [55]
com HCV e 42 saudáveis
miR-34a, miR-146a
controles

miR-375 78 pacientes com CHC e

Múltiplo China Sérum [56]
miR-199a-3p 156 controles saudáveis

224 pacientes com CHC relacionados a

miR214-5p, miR125b, HCV, 250 pacientes crônicos
HCV Egito Sérum [57]
miR-1269 miR-375 com HCV e 84 saudáveis
controles

45 pacientes com CHC e

miR-4463 VHB China Sérum [58]
45 controles

mir-106b Não mencionado China Sérum 335 pacientes com CHC [59]
27 pacientes com CHC, 31 crônicos
miR-10b, miR-106b,
Múltiplo China Sérum pacientes com doença hepática e [60]
miR-181a
50 controles saudáveis

57 pacientes com CHC, 57 pacientes

miR-23a Não mencionado Egito Sérum com cirrose hepática e 57 [61]
controles saudáveis

90 pacientes com CHC, 60 crônicos

miR-10b-5p
VHB Coréia Exossomos séricos pacientes com doença hepática e [35]
miR-215–5p
28 controles saudáveis

42 pacientes com CHC relacionados a

HCV, 48 pacientes crônicos
miR-301 HCV Egito Plasma com HCV (todos com cirrose [62]
hepática) e 40 saudáveis
controles

coorte 1:7 pacientes com CHC, 10

pacientes com cirrose hepática
miR-1246, e 7 controles;
miR-101–3p Múltiplo Itália Plasma coorte 2:9 pacientes com CHC e [45]
miR-106b-3p 6 coorte de pacientes com cirrose
hepática 3:22 pacientes com CHC
e 11 controles saudáveis
Cânceres2021,13, 1681 7 de 13

Tabela 1.Cont.

miRNA Etiologia País Fonte Assuntos de estudo Referência

miR-224 VHB China Sérum 182 pacientes com CHC [63]

40 pacientes com CHC, 40
miR-150, pacientes com HCV crônico (20
HCV Egito Sérum [64]
miR-182 cirróticos e 20 não cirróticos) e 40
controles saudáveis.

miR-122, miR-221, 20 pacientes com CHC, 20 pacientes com

miR-222 VHB China Exossomos séricos HBV crônico e 20 pacientes com fígado [65]
miR-224 pacientes com cirrose

4. Biomarcadores imunológicos

A imunovigilância, o reconhecimento de células tumorais pelos leucócitos, tem sido bem

descrita para muitos tumores e mudou a forma de interpretar o papel dos marcadores
imunológicos circulantes no cenário da oncogênese.66]. Assim, citocinas e quimiocinas induzidas
pelo reconhecimento de lesões cancerígenas podem ser detectadas no soro ou plasma de
indivíduos em risco. Este fato é destacado na formação do CHC, pois o tumor geralmente surge no
quadro de hepatite crônica, onde um ambiente hiperimune devido à presença contínua de uma
resposta inflamatória no fígado pode levar a alterações adicionais nos analitos imunológicos
mensuráveis durante o transição de um nódulo hepático para CHC [67,68]. Nosso grupo
identificou recentemente uma série de marcadores imunológicos no soro de pacientes com
hepatite C que foram associados ao desenvolvimento futuro de CHC, mesmo quando o câncer
ocorreu até dois anos depois.67]. Esses marcadores incluem, entre outros, proteínas solúveis
altamente imunorreativas, como MIG, interleucina (IL)-22 e IL-3, bem como fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) e ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral
(TRAIL). , que estão relacionados à formação vascular e à modulação da apoptose. A estatística c
para a predição correta de CHC foi >0,90 em quatro desses marcadores (MIG, IL-22, TRAIL, APRIL),
o que é definido como extraordinário e >0,80 nos demais. No entanto, este estudo foi realizado em
um pequeno número de amostras (13 indivíduos por grupo), e todas as amostras eram de
indivíduos infectados pelo HCV. É provável que em outras infecções crônicas, como o VHB, esses
marcadores imunológicos também desempenhem um papel na detecção precoce do CHC.
O fator de crescimento tumoral β (TGF-β), um fator de crescimento polifuncional que demonstrou
interagir literalmente em todos os tipos de células, modulando a proliferação celular, a diferenciação
celular e até mesmo a sobrevivência celular, também tem potencial como biomarcador para CHC.
Descobriu-se que mutações e expressão diferencial de TGF-β estão alteradas em uma variedade de tipos
de tumores. Estudos anteriores demonstraram que os níveis séricos de TGF-β estão associados ao
desenvolvimento de CHC, principalmente em indivíduos infectados pelo VHC [69]. No entanto, outros
estudos abordaram o papel do TGF-β como biomarcador no CHC em combinação com a expressão de
outras proteínas ou mRNA e não como um biomarcador independente [70]. Além disso, vários destes
estudos foram realizados em populações de um único país, sem confirmação noutros contextos.
A osteopontina (OPN), uma citocina versátil, que medeia uma ampla gama de funções biológicas no
sistema imunológico e vascular, foi revisada anteriormente como um marcador para uma variedade de
tumores.71]. Vários estudos demonstraram níveis séricos e plasmáticos aumentados de OPN em
indivíduos com CHC em comparação com aqueles com cirrose hepática e/ou controles de doença
hepática crônica.26,72,73]. A maioria destes estudos foi realizada em coortes asiáticas, com um grande
estudo multicêntrico conduzido utilizando coortes da África Ocidental e Europeia que reproduziu estes
resultados [74]. Na maioria dos estudos, o OPN mostrou uma AUROC não inferior a 0,75 para previsão de
CHC. Em contraste, a eficácia diagnóstica do OPN na detecção de pacientes com CHC em estágio inicial
versus pacientes sem CHC variou consideravelmente dependendo do estudo. Ge et al. [75] e Vongsuvanh
et al. [76] relataram uma AUROC de 0,57 e 0,78, respectivamente, enquanto Shang et al. relataram uma
AUC de 0,73 [73]. Curiosamente, uma avaliação prospectiva em uma coorte asiática de 115 pacientes com
doença hepática crônica em risco de CHC mostrou níveis plasmáticos aumentados de OPN 24 meses
antes do diagnóstico em 21 indivíduos que desenvolveram CHC.74].
Cânceres2021,13, 1681 8 de 13

Recentemente, a pentraxina 3 sérica também foi sugerida como candidato a biomarcador de CHC
induzido pelo HBV em um estudo na China [77]. A pentraxina 3 é uma proteína produzida por vários
tipos de células, como macrófagos, monócitos, fibroblastos e células endoteliais em resposta a sinais
inflamatórios (como componentes bacterianos ou citocinas, como TNF ou IL-1) e, como tal, as
pentraxinas se comportam como proteínas de fase aguda. A pentraxina 3 também pode estar envolvida
no desenvolvimento do cancro, embora os mecanismos subjacentes não sejam bem compreendidos.
Níveis elevados de pentraxina 3 foram relatados em pacientes com lesão hepática aguda, NASH e HCV,
entre outros. A avaliação dos níveis séricos de pentraxina 3 em 107 pacientes com CHC em comparação
com 159 HBV crônico e 99 pacientes cirróticos demonstrou que a pentraxina 3 era altamente
discriminativa do CHC negativo para AFP e em estágio inicial, e o desempenho diagnóstico da pentraxina
3 foi superior ao AFP. Na verdade, a AUC da pentraxina para discriminar o CHC precoce da cirrose foi de
0,90, enquanto foi de 0,68 para a AFP, sugerindo claramente o potencial da pentraxina 3 como
biomarcador para o CHC precoce.
As quimiocinas desempenham um papel importante como mediadores das respostas
imunes, uma vez que são fundamentais no recrutamento e ativação de leucócitos no local
inflamado ou ferido. As quimiocinas ligante 4 do motivo C – C (CCL4) e CCL5 ligam-se ao mesmo
receptor, o receptor C – C 5, que é expresso em células T efetoras e de memória, tornando essa
interação crítica no controle de infecções virais crônicas.78]. Até o momento, apenas um estudo
avaliou os níveis séricos de várias quimiocinas no contexto da detecção de CHC, e a análise de
regressão multivariada descobriu que os níveis séricos de CCL4 e CCL5 eram mais elevados em
cirróticos com CHC do que em cirróticos sem CHC (n=78), tornando-os candidatos interessantes a
marcadores diagnósticos para CHC. O desempenho de CCL4 e CCL5 foi comparável para detecção
de CHC, com uma AUROC para CCL5 de 0,72 e sensibilidade relativamente alta de 71% e
especificidade de 68% [76].
O VEGF, um fator angiogênico para células endoteliais vasculares, é produzido por muitos tipos de
células, incluindo células tumorais.79]. Um estudo japonês [80] envolvendo indivíduos infectados pelo
HCV com CHC demonstraram que a AUROC para detecção de CHC do VEGF foi superior à da AFP (AUROC
de 0,98 versus 0,71, respectivamente) [80]. No entanto, um estudo realizado no Egito, também em
indivíduos infectados pelo VHC (todos do genótipo 4), não detectou diferenças séricas de VEGF entre
pacientes com VHC que desenvolveram CHC e pacientes com VHC controle.81]. O recente estudo
longitudinal do nosso grupo, mencionado acima, identificou o VEGF sérico como um dos 12 mediadores
imunológicos aumentados no CHC induzido pelo HCV [67]. Apesar de um status promissor, o VEGF
requer investigação adicional como um marcador independente para detecção precoce ou tardia de
CHC.
Vários estudos demonstraram um papel da IL-6 na inflamação que leva ao cancro do fígado, e
mesmo as disparidades de género no CHC foram explicadas pela inter-relação entre o estrogénio e a
IL-6.82]. Foi demonstrado que a IL-6 sérica está aumentada em pacientes com CHC em comparação com
pacientes com doença hepática crônica [83]. No entanto, a maioria dos estudos avaliou o desempenho
da IL-6 no cenário de CHC avançado [84], mas não durante os estágios iniciais. É digno de nota que os
níveis pré-tratamento de IL-6 não se associaram à invasão macrovascular ou disseminação extra-
hepática, mas alguns estudos mostram um potencial para esta citocina como preditor de resposta à
terapia sistêmica [84,85]. Além disso, modelos celulares descreveram diminuição da resistência ao
sorafenibe pela inibição de vias relacionadas à IL-6 [85].
O fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF15), um membro da superfamília TGF-β, demonstrou
estar elevado no CHC em comparação com controles em coortes chinesas positivas para HBV e HCV [86].
Embora este estudo inicialmente tenha gerado promessas sobre as perspectivas do GDF15, um estudo
posterior encontrou níveis séricos aumentados do analito imunológico no CHC relacionado ao HBV e no CHC
relacionado ao HCV em comparação com qualquer infecção viral crônica, mas nenhuma diferença estatística
quando comparado a pacientes cirróticos [87]. Mais estudos realizados em coortes prospectivas são necessários
para avaliar o papel do GDF15 no CHC, bem como no CHC não relacionado à hepatite não viral.

5. Conclusões
Um dos principais fatores relacionados à elevada mortalidade no CHC é a frequência de diagnóstico
tardio desse tumor. Apesar das tentativas de implementar estratégias de vigilância, a adesão
Cânceres2021,13, 1681 9 de 13

aos programas de vigilância foi relatado como baixo em todo o mundo [88]. Biomarcadores periféricos
que são facilmente medidos em soro ou plasma são de necessidade crítica no campo do CHC. No
entanto, a diversidade genética do tumor embotou os esforços para descobrir proteínas confiáveis e
específicas que poderiam ajudar na detecção precoce do CHC. Além disso, o enigma das doenças
hepáticas subjacentes ao desenvolvimento da cirrose hepática e, portanto, do CHC, como a hepatite viral,
cria um desequilíbrio imunológico que obscurece ainda mais a capacidade de identificar marcadores
imunológicos ou proteínas expressas perifericamente que poderiam auxiliar na detecção precoce. No
entanto, os recentes avanços nas técnicas que permitem a detecção de múltiplos analitos imunes, bem
como o progresso na quantificação de microRNAs específicos do fígado, contribuíram para uma
mudança no equilíbrio que favorece a implementação adequada de biomarcadores, que preveem ou
diagnosticam precocemente de forma fácil e eficaz. CHC. Além disso, novas tecnologias que permitem a
avaliação de exossomos (endovesículas) em relação à detecção de CHC trarão este campo para novos
territórios. Deve-se esperar que nos próximos 5 a 10 anos, a comunidade hepato-oncológica tenha um
espectro mais amplo de ferramentas para prever o CHC com uma simples avaliação sérica.

Contribuições do autor:Conceituação, redação e edição crítica de JDD e AB; Redação e edição

crítica PAR, AZM, MA, redação JP, AB e conceituação de tabelas de figuras. Todos os autores leram
e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:Todos os autores são membros do consórcio ESCALON europeu-latino-americano, financiado

pelo programa EU Horizon2020, projeto número 825510. Parcialmente financiado pelo Fondo Nacional de
Desarrollo Científico e Tecnológico concede 1191145 e Comisión Nacional de Investigaçãoón Cientistaífica e
Tecnológica (CONICYT, AFB170005) para MA, Fundação Robert Wood Johnson, AMFDP e NIH-NCI R21
CA215883-01A1 para JDD

Declaração de disponibilidade de dados:Os dados apresentados neste estudo estão disponíveis mediante solicitação ao autor
correspondente.

Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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