Revista Eletrônica Acervo Médico | ISSN 2764-0485

Injúria hepática associada a drogas antituberculose e a importância

das drogas hepatoprotetoras
Liver injury associated with antituberculosis drugs and the importance of hepatoprotective drugs

Lesión hepática asociada a fármacos antituberculosos y la importancia de los

fármacos hepatoprotectores

Andressa Borges da Cunha Andrade1, Jonh Eisenhoer Batista Alacrino Filho1, Ana Carolina Knaip
Leite1, Isabella Nascentes Tanizaki Coelho1, Luisa Leite Moreira1, Victor Rocha Rodrigues da Silva1,
Adriana Rodrigues Ferraz1.
RESUMO
Objetivo: Avaliar os efeitos dos principais fármacos utilizados no tratamento de tuberculose, bem como sua
relação com o desenvolvimento de injúria hepática em pacientes que realizam uso combinado desses
medicamentos, além de avaliar a eficácia de estratégias quimiopreventivas. Métodos: Trata-se de uma
revisão integrativa que analisou produções científica das bases de dados da National Library of Medicine
(PubMed) e Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), foram aplicados critérios de inclusão e exclusão para a análise
dos resultados e discussão. Resultados: Drogas antituberculose, principalmente Rifampicina, Isoniazida e
Pirazinamida, possuem potencial hepatotóxico importante que apresentam caráter laboratorial e clínico
prejudiciais e portanto, aumentam a taxa de desistência do tratamento da tuberculose, no entanto, drogas
hepatoprotetoras já se mostram relevantes para serem utilizadas em terapia complementar às drogas
antituberculosas pois auxiliam na redução de sintomas e complicações, reduzindo taxa de desistência e
melhorando qualidade de vida dos pacientes. Considerações finais: É clara a necessidade de adicionar
medicamentos ao esquema RHZE que são hepatoprotetores, principalmente biciclol, silimarina e a N-
acetilcisteína.
Palavras-chave: Antituberculosos, Hepatite, Quimioprevenção, Qualidade de vida.
ABSTRACT
Objective: To evaluate the effects of the main drugs used in the treatment of tuberculosis, as well as their
relationship with the development of liver injury in patients who use these drugs in combination, in addition to
evaluating the effectiveness of chemopreventive strategies. Methods: This is a integrative review that
analyzed scientific productions from the National Library of Medicine (PubMed) and Virtual Health Library
(BVS) databases. Inclusion and exclusion criteria were applied for the analysis of results and discussion.
Results: Antituberculosis drugs, mainly Rifampicin, Isoniazid and Pyrazinamide, have important hepatotoxic
potential that have a harmful laboratory and clinical character and therefore increase the dropout rate of
tuberculosis treatment, however, hepatoprotective drugs are already relevant to be used in therapy
complementary to antituberculous drugs as they help in the reduction of symptoms and complications,
reducing the dropout rate and improving patients' quality of life. Final considerations: There is a clear need
to add drugs to the RHZE regimen that are hepatoprotective, mainly bicyclol, silymarin and N-acetylcysteine.
Keywords: Antitubercular agents, Hepatitis, Chemoprevention, Quality of life.

1 Universidade de Vassouras (UV), Vassouras – RJ.

SUBMETIDO EM: 10/2022 | ACEITO EM: 11/2022 | PUBLICADO EM: 1/2023

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RESUMEN
Objetivo: Evaluar los efectos de los principales fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis, así
como su relación con el desarrollo de daño hepático en pacientes que utilizan estos fármacos en combinación,
además de evaluar la efectividad de las estrategias quimiopreventivas. Métodos: Se trata de una revisión
integradora que analizó las producciones científicas de las bases de datos de la Biblioteca Nacional de
Medicina (PubMed) y la Biblioteca Virtual en Salud (BVS), se aplicaron criterios de inclusión y exclusión para
el análisis de resultados y discusión. Resultados: Los medicamentos antituberculosos, principalmente
Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida, tienen un potencial hepatotóxico importante que tiene un carácter
clínico y de laboratorio nocivo y por lo tanto aumenta la tasa de abandono del tratamiento de la tuberculosis,
sin embargo, los medicamentos hepatoprotectores ya son relevantes para ser utilizados en la terapia
complementaria a los medicamentos antituberculosos. ya que ayudan en la reducción de síntomas y
complicaciones, reduciendo la tasa de abandono y mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Consideraciones finales: Existe una clara necesidad de agregar al régimen RHZE fármacos que sean
hepatoprotectores, principalmente biciclol, silimarina y N-acetilcisteína.
Palabras clave: Antituberculosos, Hepatitis, Quimioprevención, Calidad de vida.

INTRODUÇÃO
A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa milenar causada pela bactéria M. tuberculosis, popularmente
conhecida como bacilo de Koch. Aproximadamente 9.4 milhões de pessoas desenvolvem TB anualmente ao
redor do mundo, sendo em torno de 2 milhões a mortalidade estimada para o mesmo período (ZUBERI BF,
et al., 2014). No ano de 2020, o Brasil registrou 66.819 novos casos de TB e ficou entre os 22 países com
maior incidência de TB no mundo, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) (MACIEL ELN,
et al., 2020). Com o progresso da farmacologia, houve uma notável revolução no tratamento dessa patologia,
uma vez que as drogas antituberculose promovem a recuperação do paciente, além de minimizar a
possibilidade de transmissão do bacilo para indivíduos saudáveis (SOTGIU G, et al., 2016).
A primeira linha de tratamento abrange o uso de quatro medicamentos principais: Rifampicina (R),
Isoniazida (H), Pirazinamida (Z) e Etambutol (E) (TAO L, et al., 2019). Dessa maneira, o esquema terapêutico
é adequado caso o fármaco desempenhe o efeito desejado, bem como o mínimo de reações adversas
possíveis para o paciente. No entanto, a injúria hepática é um efeito adverso frequentemente associado a
pacientes submetidos ao esquema de terapia antituberculose por uso prolongado (CHEN Y, et al., 2018).
Apesar da causa de injúria hepática induzida por drogas ainda permanecer obscura, pesquisas
identificaram alguns fatores de risco, sendo mais prevalente em pacientes do sexo feminino, na senilidade,
uso crônico de álcool, desnutrição, níveis anormais de transaminase basal, doença extensa na radiografia,
hepatopatia crônica, coinfecção com o vírus da hepatite B, hepatite C e do HIV (HORITA N, et al., 2013).
Concomitante aos fatores de risco, a probabilidade de ocorrência de lesão hepática é aumentada quando os
quatro medicamentos da linha de tratamento são administrados em combinação. A taxa de incidência de
hepatotoxicidade referente à isoniazida é de 1,6%, isoladamente, aumentando para 2,6% quando associada
à rifampicina. A dose de pirazinamida está diretamente relacionada ao seu potencial hepatotóxico. O
etambutol é incluso ao tratamento durante os primeiros dois meses com o intuito de aprimorar a eficiência do
tratamento, reduzindo seu período e promovendo um melhor prognóstico (LUANGCHOSIRI C, et al., 2015).
A hepatotoxicidade desses medicamentos varia desde a elevação assintomática das enzimas hepáticas
até a insuficiência hepática fulminante. Náuseas e vômitos foram os efeitos adversos mais frequentes, além
de dor, distensão abdominal e anorexia. Outros fenômenos reportados foram: rash, exantema, vertigem e
prurido (HASANAIN AFA, et al., 2017).
Uma das hipóteses do mecanismo de injúria hepática se dá por alterações do sistema imunológico ou
por resultar diretamente em morte celular. O diagnóstico de injúria hepática é de exclusão, os sintomas iniciais
surgem semanas após a introdução da terapia antituberculose, havendo resolução do quadro ao cessar o uso
da medicação. A confirmação do diagnóstico ocorre após o agravamento das enzimas hepáticas seguida da
reintrodução dessas drogas (ZUBERI BF, et al., 2014).
Apesar dos efeitos prejudiciais da administração das drogas, elas ainda se fazem necessárias para
tratamento da patologia, no entanto, alguns medicamentos e fitoterápicos já surgiram com o propósito de

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proteger o fígado destas alterações quando feitos em conjunto com os antituberculosos (CHEN Y, et al., 2018)
(MADDAHI SZ, et al., 2022).
O objetivo deste artigo foi avaliar os efeitos dos principais fármacos utilizados no tratamento de
tuberculose, bem como sua relação com o desenvolvimento de injúria hepática em pacientes que realizam
uso combinado desses medicamentos, além de avaliar a eficácia de estratégias quimiopreventivas.

MÉTODOS
O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa de literatura. Para tanto foi realizada uma análise
das produções científicas veiculadas em periódicos indexados nos bancos de dados do United States National
Library of Medicine (PubMed) e da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Os descritores utilizados foram: “liver
injury”, “antituberculosis therapy” com a utilização do operador booleano AND entre eles.
Quanto à elegibilidade das pesquisas, foram utilizados como critérios de inclusão: recorte temporal dos
últimos 10 anos (2012-2022), texto completo, com o idioma inglês e do tipo ensaio clínico, que abordavam as
temáticas propostas para esta pesquisa e como critérios de exclusão: artigos que não abordavam diretamente
a proposta em questão, que não atendiam aos critérios de inclusão e artigos duplicados. Diante da aplicação
dos critérios de seleção, rastrearam-se um total de 54 artigos, nas duas bases de dados, dos quais, após
leitura e seleção manual, resultaram em 22 periódicos para análise.
A partir disso, foram feitas leituras minuciosas e atentas para a coleta de dados. Todo processo de seleção
foi sintetizado, por meio da construção de um fluxograma, apresentado na Figura 1.

Figura 1 – Fluxograma do Processo de seleção de artigos.

Fonte: Andrade ABC, et al., 2023.

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RESULTADOS E DISCUSSÃO
A tuberculose é considerada um dos grandes desafios de saúde pública mundial e uma das principais
causas de mortalidade no mundo (TAO L, et al., 2019). Sabe-se que a terapia de primeira linha preconizada
para essa doença envolve 4 tipos de medicamentos: Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Etambutol
(CHEN Y, et al., 2018; TAO L, et al., 2019; SINGH AK, et al., 2020; AZUMA J, et al., 2013).
Apesar das benesses geradas pela terapia com as medicações antituberculose (anti-TB), reações
adversas indesejadas são notificadas, bem como distúrbios gastrintestinais, reações alérgicas, distúrbios
neurológicos, dentre outras (WU S, et al., 2016). No entanto, uma das mais frequentes e que possuem um
potencial nocivo maior é a injúria hepática, efeito comum dos 3 primeiros medicamentos supracitados (SINGH
AK, et al., 2020), acarretando prejuízos ao tratamento em questão, ao passo que geram mudanças do regime
terapêutico para uma terapia de segunda linha menos eficaz, abandono do tratamento, resistência e até
mesmo óbito desses pacientes (LUANGCHOSIRI C, et al., 2015; XIONG KE, et al., 2021; MADDAHI SZ, et
al., 2022).
A hepatotoxicidade, por sua vez, é notificada em média após 2 meses do início da terapia anti-TB e se dá
de formas variadas dentre os trabalhos (TEDLA Z, et al., 2015; CHEN R, et al., 2015; XIONG KE, et al., 2021).
Desde a elevação do nível sérico das enzimas hepáticas, de forma assintomática, de AST (aspartato
aminotransferase) ou ALT (alanina aminotransferase) superior a três ou cinco vezes o limite superior de
normalidade (LSN), até pela forma sintomática de hepatotoxicidade, que se traduz na clínica de perda de
apetite, anorexia, náuseas, vômitos, icterícia, fadiga, dor abdominal no quadrante superior direito, alteração
da coloração da urina, erupção cutânea ou até mesmo casos que já evoluem para insuficiência hepática
fulminante e óbito (HORITA N, et al., 2013; CHEN Y, et al., 2018; ZHANG S, et al., 2016; GRAY EL e
GOLDBERG HF, 2016; HATAMKHANI S, et al., 2014). Fatores de risco foram encontrados para tal, eles são:
sexo feminino, idade avançada, infecção pelo HIV, pelo vírus da hepatite B ou C, ingesta de álcool ou outros
fármacos hepatotóxicos de forma crônica, diminuição da atividade de vida diária normal, além de fatores
genéticos que também têm sido descobertos por oferecer maior suscetibilidade ao risco (BLIVEN-SIZEMORE
EE, et al., 2015; NAIDOO K, et al., 2020; ZUBERI BF, et al., 2014; HASANAIN AFA, et al., 2017;
HATAMKHANI S, et al., 2014; WU S, et al., 2016; NGONGONDO M, et al., 2018).
A hepatotoxicidade induzida por medicamentos anti-TB (ATDH), consiste em um processo patológico
responsável por causar prejuízos tóxicos às células do fígado por medicamentos e produtos dessas drogas,
ou até mesmo por uma reação alérgica hepática que pode ocorrer em qualquer parcela da população (CHEN
Y, et al., 2018). O mecanismo hepatotóxico exato ainda é obscuro (HATAMKHANI S, et al., 2014), mas
estudos sugerem que as drogas anti-TB causam ATDH, principalmente, devido à formação em excesso de
radicais livres (MADDAHI SZ, et al., 2022). A Isoniazida, droga chave do processo terapêutico, está
relacionada a uma das maiores apresentações de insuficiência hepática, levando a uma hepatotoxicidade por
meio de uma reação imunomediada ou autoimune. A Rifampicina, por sua vez, é responsável por promover
a geração de metabólitos reativos tóxicos de isoniazida, potencializando esse dano hepático. Por último, em
relação a injúria hepática produzida pela Pirazinamida, sabe-se que essa é dose-dependente, podendo inibir
a desidrogenação da produção de radicais livres e com isso levar ao agravo hepático por induzir a peroxidação
lipídica, culminando na morte de células hepáticas (CHEN Y, et al., 2018).
Em busca de uma maneira de tentar reduzir os efeitos adversos nocivos causados pela terapia anti-TB,
tendo em vista tamanha necessidade de aumentar a adesão dos pacientes ao esquema terapêutico de
primeira linha, a fito de acarretar melhorias na qualidade de vida e redução da morbimortalidade, muitos
estudos buscaram alternativas para mitigar tal problemática. A maior parte dos mecanismos hepatoprotetores
baseia-se no princípio de serem produtos com ação antioxidante (HATAMKHANI S, et al., 2014). O
mecanismo destes, resumem-se na proteção das células dos efeitos destrutivos dos radicais livres, impedindo
a extensão das reações de cadeia de oxidação pela transferência dos átomos de hidrogênio para os radicais
livres. Os compostos fenólicos, por sua vez, têm exercido grande relevância em questão (MADDAHI SZ, et
al., 2022). Dentre os hepatoprotetores testados, destacamos: biciclol, silibinina, glicirrizinato de diamônio,
silimarina, N-acetilcisteína, probiótico Lactobacillus casei, xarope de jujuba e carnitina, sendo que alguns
deles apresentaram bons resultados e outros nem tanto, dados detalhados no Quadro 1.

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Quadro 1 – Principais hepatoprotetores evidenciados na literatura.

Autor/Ano Objetivo Amostra Efeito Resultados Efeitos Adversos Limitações do estudo

MADDAHI SZ, Demonstrar a 82 pacientes foram Positivo Não foi observado níveis Foi notado ainda Necessário novos estudos
et al. (2022) eficácia do xarope elegidos para o aumentados de enzimas melhora com amostra maior.
de jujuba como estudos, completando hepáticas no grupo da jujuba, a significativa da
hepatoprotetor por este apenas 8 do grupo diferença do placebo foi tosse e em casos de
lesões induzidas por jujuba e 9 do grupo significativa apenas para a constipação.
drogas anti-TB. placebo. enzima AST. Acredita-se que o
efeito hepatoprotetor da planta
dá-se pelos compostos
fenólicos presentes nela.

HATAMKHANI Avaliação dos 54 pacientes no grupo Positivo A ingestão oral de 2000mg de Odor corporal e É necessário novos
S, et al. (2014) possíveis benefícios da carnitina e 62 do L-carnitina oral, durante 4 urinário; alterações estudos com diferentes
da Carnitina oral grupo placebo. semanas, mostrou resultados gastrointestinais; tamanho de amostra, doses
contra ATDH significativos na redução de prurido ou irritações e tempo.
ATDH. na pele.

ZHANG S, et Avaliar os efeitos 183 pacientes no grupo Negativo Não houve diferença do risco Aumento do Ausência de observação
al. (2016) da Silimarina como experimento e 187 no de desenvolver injúria hepática potencial de dano tardia; houve um
hepatoprotetor em grupo controle. entre os grupos experimento e hepático pelo desequilíbrio de idade entre
ATDH. controle. hepatoprotetor. os grupos houve um
possível viés de
informação, além de ter
usado vitamina C ao invés
de placebo.

XIONG KE, et Avaliar os efeitos do 105 pacientes no grupo Positivo A suplementação reduziu Não consta. Alívio nos efeitos adversos
al. (2021) Lactobacillus casei controle, 106 no grupo significativamente as enzimas do tratamento anti-TB, bem
frente a ATDH. de baixa dose e 114 no relacionadas a colestase. como vômito, perda de
grupo de alta dose. apetite e etc.

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Autor/Ano Objetivo Amostra Efeito Resultados Efeitos Adversos Limitações do estudo

CHEN Y, et al. Avaliar a 73 pacientes Positivo (BICICLOL) 83,6% dos Reação leve de Tamanho da amostra
(2018) normalização da envolvendo 3 centros pacientes considerados no erupção cutânea e
função hepática em de saúde da China. estudo tiveram a taxa de função tontura em cinco
pacientes com Desses, 35 tiveram que hepática normalizada. pacientes; reação
injúria hepática interromper os moderada de
associada a medicamentos erupção cutânea foi
infecção por antituberculose, sendo relatada em 1
tuberculose (DILI- desconsiderados do paciente; nenhum
Anti-TB). estudo. com reação grave.

CHEN Y, et al. Avaliar a 71 pacientes Positivo (GLICIRRIZINATO DE Reação leve com Tamanho da amostra
(2018) normalização da envolvendo 3 centros DIAMÔNIO) 66,2% dos edema, prurido
função hepática em de saúde da China. pacientes considerados no cutâneo e
pacientes com Desses, 38 tiveram que estudo tiveram a taxa de função xerostomia em 5
injúria hepática interromper os hepática normalizada. pacientes; reação
associada a medicamentos moderada com
infecção por antituberculose, sendo distensão
tuberculose (DILI- desconsiderados do abdominal em 1 e
Anti-TB). estudo. nenhum apresentou
reação grave.

CHEN Y, et al. Avaliar a 72 pacientes Positivo (SILIBININA) 61,1% dos Reação leve com Tamanho da amostra
(2018) normalização da envolvendo 3 centros pacientes considerados no anorexia e náusea
função hepática com de saúde da China. estudo tiveram a taxa de função em 5 pacientes;
injúria hepática Desses, 34 tiveram que hepática normalizada. reação moderada
associada a interromper os com “enjoo” em 1 e
infecção por medicamentos nenhum apresentou
tuberculose (DILI- antituberculose, sendo reação grave.
Anti-TB). desconsiderados do
estudo.

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Autor/Ano Objetivo Amostra Efeito Resultados Efeitos Adversos Limitações do estudo

TAO L, et al. Avaliar a eficácia da Um total de 585 e 613 Positivo a O estudo sugere que a No geral foi bem Ineficaz na terapia a longo
(2018) silimarina no pacientes foram curto silimarina reduz a lesão tolerado pelos prazo
tratamento da DILI tratados prazo hepática induzida por drogas pacientes, sendo
Anti-TB. aleatoriamente com antituberculose (DILI Anti-TB) náusea e vômito o
silimarina e placebo, no tratamento a curto prazo efeito adversos
respectivamente. (semanas 2 a 4), mas que é mais
ineficaz no tratamento a longo frequentemente
prazo (a partir da semana 8). relatado.

MOOSA MS, Avaliar a eficácia da Um total de 53 e 49 Negativo A pesquisa sugere que não Dos pacientes em Tamanho da amostra
et al. (2021) N-Acetilcisteína pacientes foram houve diferença significativa uso de NAC, 13
(NAC) no tratamento tratados entre os pacientes que tiveram efeitos
da DILI Anti-TB. aleatoriamente com N- utilizaram N-acetilcisteína e os adversos. Desses
acetilcisteína e pacientes placebo, no entanto, efeitos, 9 foi
placebo, o tempo internação-casa foi 9 náuseas e vômitos,
respectivamente dias menor nos pacientes que 1 prurido, 1 irritação
fizeram o uso de NAC. na pele, 1 anafilaxia
e 1 dor no local.

Fonte: Andrade ABC, et al., 2023.

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O primeiro em destaque é o biciclol, que possui ação anti-inflamatória e hepatoprotetora em vários

experimentos envolvendo injúrias hepáticas. Seu mecanismo de ação consiste em aumento dos fatores anti-
inflamatórios, eliminação de radicais livres, resistência a peroxidação lipídica, proteção de membranas
biológicas e função mitocondrial (CHEN Y, et al., 2018; CHU NH, et al., 2015). Com isso, a adição do biciclol
pode ser benéfica no sentido de aumentar a adesão do paciente e garantir o bom andamento da terapia de
primeira linha. Porém, mais estudos deveriam ser realizados para comprovar significativamente o sucesso
desta terapêutica preventiva. Em segundo plano, destacamos o glicirrizinato de diamônio, que de acordo com
estudos apresenta proteção contra injúrias do fígado promovidas pela rifampicina e isoniazida. A silibinina,
por sua vez, é um fármaco detentor de múltiplas ações, dentre elas destacam-se: resistência à peroxidação
lipídica, eliminação de radicais livres, estabilização da membrana celular e regeneração dos hepatócitos.
Diante disso, sabe-se que essa droga pode ser eficaz na prevenção da DILI-AntiTB (CHEN Y, et al., 2018).
Além disso, ainda temos a silimarina e a N-acetilcisteína (TAO L, et al., 2019; MOOSA MS, et al., 2021).
A silimarina manifesta proteção hepática por meio de uma cascata: primeiro ela promove a eliminação de
radicais, com isso consegue inibir a peroxidação lipídica e por fim restabelecer a função das enzimas do
fígado, gerando estabilização da membrana e prevenção da injúria hepática metabólica tóxica. No entanto,
esses efeitos foram observados apenas em animais por meio de estudos em ensaios in vitro e durante 4
semanas de tratamento, sendo ineficaz na terapêutica de 8 semanas (ZHANG S, et al., 2016). Isso provou
que essa droga não tem efeito significativo no tratamento longo da tuberculose, apenas na terapia a curto
prazo (TAO L, et al., 2019). Já a N-acetilcisteína (NAC) demonstrou pouca eficácia no tratamento de indivíduos
com DILI-Anti TB. Entretanto, foi observado que o tempo médio de internação-alta foi 9 dias mais curtos nos
pacientes que utilizaram NAC (MOOSA MS, et al., 2021).
Há ainda a planta Ziziphus Jujuba da família Rhamnaceae, que também tem sido alvo de estudos, sendo
sua principal ação a atividade antioxidante, em virtude dos componentes ativos da planta, bem como: vitamina
C, fenólicos, flavonoides e etc, além das propriedades imunoestimulantes, antimicrobianas e anti-inflamatórias
configurando hepatoproteção, assim como, melhoras nos sintomas gastrointestinais. A carnitina, por sua vez,
tem se mostrado relevante na prevenção de ATDH em pacientes com tuberculose, diante também da sua
capacidade antioxidante, na forma de tratamento complementar com drogas anti-TB (MADDAHI SZ, et al.,
2022).
O uso de probióticos ainda é pouco investigado em relação diretamente às lesões hepáticas induzidas por
drogas, porém já são encontradas em pesquisas retrógradas seus efeitos benéficos na melhoria da
sintomatologia gastrointestinal, como náusea, vômito, sintomatologias essas que já se enquadram na clínica
de injúria hepática. Um dos estudos encontrou pontos positivos no uso prolongado de L. casei mostrando
efeito protetor frente aos índices hepáticos relacionados à colestase, durante a terapia anti-TB. Isso pode se
dar ao fato do L. casei ser responsável pela redução significativa do LPS plasmático (endotoxina bacteriana
que configura risco para colestase), da melhora da barreira intestinal e da modulação da microbiota intestinal,
reduzindo um estado pró-inflamatório hepático (XIONG KE, et al., 2021).
Estudos analisam ainda a associação de polimorfismos de genes transportadores e o desenvolvimento de
ATDH em uma população específica. Pesquisas direcionadas a população chinesa evidenciou relevância do
gene SLCO1B1, tendo os haplótipos SLCO1B1*5 e SLCO1B1*15 com evidência de associação ao
comprometimento da captação hepática e elevação plasmática dos substratos OATP1B1 (CHEN R, et al.,
2015).
A rifampicina tem sua atividade de transporte mediada pelo substrato OATP1B1 o qual pode induzir a
expressão de RNA mensageiros nos hepatócitos fazendo com que haja um aumento na retenção do substrato
intracelular. O estudo mostra que os polimorfismos em SLCO1B1 podem afetar a atividade de transporte de
OATP1B1 e o grau com que este é induzido pela rifampicina. Isso leva ao prejuízo do transporte de muitos
substratos, fazendo com que haja acúmulo do fármaco e metabolismos tóxicos que podem contribuir para
uma injúria hepática. Em contrapartida, não foi identificado polimorfismo em SLC10A1 e UGT2B7-372G em
associação com ATDH (CHEN G, et al., 2017; CHEN R, et al., 2015).

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Outra pesquisa se deu em relação ao gene da Glutationa S-transferase (GST) o qual codifica enzimas
relacionadas a desintoxicação medicamentosa, reduzindo, portanto, o risco de hepatotoxicidade. Estudos em
animais já revelaram relevância no papel das GSTs. Com a população chinesa em questão, o estudo
evidenciou associações do gene GSTP1 entre os alelos rs1695A e rs4147581 com maior suscetibilidade ao
ATDH (WU S, et al., 2016).
Contudo, quando os estudos se tratam de polimorfismos encontramos divergências nos achados, porque
a população pesquisada, ou seja, a etnia em questão, tem influência direta nos resultados. Logo, faz-se
necessário estudos com um maior tamanho de amostra e com uma maior diversidade étnica.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A tuberculose é uma doença infecciosa causa pelo bacilo de Koch que afeta milhares de pessoas e é uma
das principais causas de óbito no mundo. Por isso, é considerada um dos maiores problemas na saúde
pública. A tuberculose pode ter inúmeros desdobramentos e efeitos colaterais, mas nesse estudo ficou
evidente que uma das consequências mais frequentes desta doença é a injúria hepática provocada por três
dos quatros medicamentos usados no tratamento da tuberculose, são eles: rifampicina, isoniazida e
pirazinamida. Os riscos da lesão no fígado são ainda mais altos quando esses medicamentos são utilizados
em combinação, fazendo com que a injúria hepática seja ainda mais prevalente. Essa hepatoxicidade pode
levar a alterações que vão desde o aumento de AST e ALT até manifestações sintomáticas como anorexia,
náuseas e vômitos, colúria, icterícia e afecções cutâneas. Isso gera malefícios ao tratamento da tuberculose
já que, com os efeitos colaterais, muitos pacientes tem que recorrer a tratamentos com drogas de segunda
linha muito menos eficazes ou, ainda, desistem de tratar a tuberculose. Tendo em vista os malefícios do
esquema anti-TB com os três medicamentos citados anteriormente, ficou clara a necessidade de adicionar
medicamentos ao esquema RHZE que são hepatoprotetores, principalmente biciclol, silimarina e a N-
acetilcisteína.

REFERÊNCIAS
1. AZUMA J, et al. NAT2 Genotype Guided Regimen Reduces Isoniazid-Induced Liver Injury and Early
Treatment Failure in the 6-Month Four-Drug Standard Treatment of Tuberculosis: A Randomized
Controlled Trial for Pharmacogenetics-Based Therapy. European Journal of Clinical Pharmacology, 2013;
69(5): 1091-1101.
2. BLIVEN-SIZEMORE EE, et al. Three Months of Weekly Rifapentine plus Isoniazid Is Less Hepatotoxic
than Nine Months of Daily Isoniazid for LTBI. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,
2015; 19(9): 1039-1044.
3. CHEN G, et al. Association of UGT2B7 Polymorphisms with Risk of Induced Liver Injury by Anti-
Tuberculosis Drugs in Chinese Han. International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 2017;
30(4): 434-438.
4. CHEN R, et al. Associação de Polimorfismos em Genes Transportadores de Drogas (SLCO1B1 e
SLC10A1) e Hepatotoxicidade Induzida por Drogas Anti-Tuberculose em uma Coorte Chinesa.
Tuberculose, 2015; 95(1): 68-74.
5. CHEN Y, et al. Pharmacoeconomics of Three Therapeutic Schemes for Anti-Tuberculosis Therapy
Induced Liver Injury in China. Open Medicine, 2018; 13(1): 53-63.
6. CHU NH, et al. Role of Bicyclol in Preventing Drug-Induced Liver Injury in Tuberculosis Patients with Liver
Disease. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2015; 19(4): 475-480.
7. GRAY EL, GOLDBERG HF. Testes de função hepática anormais na linha de base são mais importantes
que a idade no desenvolvimento de hepatotoxicidade induzida por isoniazida para pacientes que
recebem terapia preventiva para infecção latente por tuberculose: isoniazida para tuberculose latente.
Revista de Medicina Interna, 2016; 46(3): 281-287.
8. HASANAIN AFA, et al. Cholecalciferol for Prophylaxis against Antituberculosis Therapy-Induced Liver
Disorders among Naïve Patients with Pulmonary Tuberculosis: A Randomized, Comparative Study.
International Journal of Mycobacteriology, 2017; 6(2): 149-150.

REAMed | Vol. 23(1) | DOI: https://doi.org/10.25248/REAMed.e11475.2023 Página 9 de 10

 Revista Eletrônica Acervo Médico | ISSN 2764-0485

9. HATAMKHANI S, et al. Carnitina para a Prevenção da Hepatotoxicidade Induzida por Medicamentos

Antituberculose: Um Ensaio Clínico Randomizado: Antituberculose e Hepatotoxicidade. Jornal de
Gastroenterologia e Hepatologia, 2014; 29(5): 997-1004.
10. HORITA N, et al. Decreased Activities of Daily Living Is a Strong Risk Factor for Liver Injury by Anti-
Tuberculosis Drugs: Poor ADL Predicts TB Drugs Liver Injury. Respirology, 2013; 18(3): 474-479.
11. LUANGCHOSIRI C, et al. A Double-Blinded Randomized Controlled Trial of Silymarin for the Prevention
of Antituberculosis Drug-Induced Liver Injury. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2015;
15(1): 334-335.
12. MACIEL ELN, et al. Tuberculose e coronavírus: o que sabemos?. Epidemiologia e Serviços de Saúde,
2020; 29(2): e2020128-e2020129.
13. MADDAHI SZ, et al. A eficácia do xarope de jujuba na prevenção da hepatotoxicidade induzida por
drogas em pacientes com tuberculose pulmonar: um ensaio clínico piloto randomizado duplo-cego
controlado por placebo. Pesquisa em Farmacologia e Perspectivas, 2022; 10(1): e00902-e00908.
14. MOOSA MS, et al. A Randomized Controlled Trial of Intravenous N-Acetylcysteine in the Management of
Anti-Tuberculosis Drug–Induced Liver Injury. Clinical Infectious Diseases, 2021; 73(9): e3377-e3383.
15. NAIDOO K, et al. High Rates of Drug-Induced Liver Injury in People Living With HIV Coinfected With
Tuberculosis (TB) Irrespective of Antiretroviral Therapy Timing During Antituberculosis Treatment:
Results From the Starting Antiretroviral Therapy at Three Points in TB Trial. Clinical Infectious Diseases,
2020; 70(12): 2675-2682.
16. NGONGONDO M, et al. Hepatotoxicity During Isoniazid Preventive Therapy and Antiretroviral Therapy in
People Living With HIV With Severe Immunosuppression: A Secondary Analysis of a Multi-Country Open-
Label Randomized Controlled Clinical Trial. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes,
2018; 78(1): 54-61.
17. SINGH AK, et al. Appropriate Chemopreventive Strategy for Anti-Tubercular Therapy Related Liver Injury
Is Unsettled: Results from a Systematic Review and Network Meta-Analysis. Expert Review of Clinical
Pharmacology, 2020; 13(11): 1253-1262.
18. SOTGIU G, et al. The ERS-endorsed official ATS/CDC/IDSA clinical practice guidelines on treatment of
drug-susceptible tuberculosis. European Respiratory Journal, 2016; 48(4): 963-971.
19. TAO L, et al. Prophylactic Therapy of Silymarin (Milk Thistle) on Antituberculosis Drug-Induced Liver
Injury: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Canadian Journal of Gastroenterology and
Hepatology, 2019; 2019: 1-11.
20. TEDLA Z, et al. Hepatite Associada à Isoniazida em Adultos Infectados com HIV Recebendo 36 Meses
de Profilaxia com Isoniazida no Botswana. Peito, 2015; 147(5): 1376-1384.
21. WU S, et al. Polimorfismos genéticos da glutationa S-transferase P1 (GSTP1) e a incidência de
hepatotoxicidade induzida por drogas anti-tuberculose. PLoS One, 2016; 11(6): e0157478-e0157489.
22. XIONG KE, et al. Lactobacillus Casei Alleviated the Abnormal Increase of Cholestasis‐Related Liver
Indices During Tuberculosis Treatment: A Post Hoc Analysis of Randomized Controlled Trial. Molecular
Nutrition & Food Research, 2021; 65(16): 2100108-2100109.
23. ZHANG S, et al. Preventive Use of a Hepatoprotectant against Anti‐tuberculosis Drug‐induced Liver
Injury: A Randomized Controlled Trial. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2016; 31(2): 409-
416.
24. ZUBERI BF, et al. Comparison of British Thoracic Society and American Thoracic Society Reintroduction
Guidelines for Anti-Tuberculous Therapy Induced Liver Injury. The Journal of the Pakistan Medical
Association, 2014; 64(8): 896-899.

REAMed | Vol. 23(1) | DOI: https://doi.org/10.25248/REAMed.e11475.2023 Página 10 de 10