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Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Suzana Portuguez Viñas

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 Autores
Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Suzana Portuguez Viñas

Santo Ângelo, RS
2020
Exemplares desta publicação podem ser adquiridos com:

e-mail: [email protected]
[email protected]

Supervisão editorial: Suzana Portuguez Viñas

Projeto gráfico: Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Editoração: Suzana Portuguez Viñas

Capa:. Roberto Aguilar Machado Santos Silva

1ª edição

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 Autores

Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Etologista, Médico Veterinário, escritor
poeta, historiador
Doutor em Medicina Veterinária
[email protected]

Suzana Portuguez Viñas

Pedagoga, psicopedagoga, escritora,
editora, agente literária
[email protected]

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Cada percepção é uma criação,
cada lembrança é uma recriação —
toda recordação é relacionante,
generalizante, recategorizante. Sob
essa perspectiva não pode haver
nenhuma lembrança fixa, nenhuma
visão "pura" do passado, não
contaminada pelo presente.
Oliver Sacks

Oliver Wolf Sacks, (Londres, 9 de julho de 1933 - Nova

Iorque, 30 de agosto de 2015), foi um neurologista e
escritor anglo-americano. Renomado professor de
neurologia e psiquiatria na Universidade de Columbia,
onde obteve o título meritório denominado "Artista
Columbia". Passou muitos anos na faculdade de clínica
da Faculdade de Medicina Albert Einstein na
Universidade de Yeshiva. Em setembro de 2012, Sacks
foi nomeado professor de neurologia clínica na NYU
Langone Medical Center, com o apoio da Fundação de
Caridade Gatsby.

4
Apresentação

O
cérebro humano, que funciona como centro do sistema
nervoso, é estruturalmente único. É extraordinariamente
complexo e altamente especializado em suas distintas
regiões anatômicas heterogêneas, pois sua função continua
sendo um grande desafio. O neurônio é a unidade funcional que
depende de conexões anatômicas e químicas especiais com
outras unidades do sistema. As conexões bioquímicas essenciais
da célula nervosa têm características morfológicas especiais: o
contato sináptico que é mediado por moléculas químicas garante
a propagação sequencial da neurotransmissão de pulsos elétricos
através de unidades do sistema.
Esta livro é uma tentativa de atualizar as informações em rápida
expansão sobre a bioquímica do cérebro humano, por meio dos
processos adaptativos de aprendizagem; desempenho cognitivo e
memória no cérebro têm relações sutis com doenças como
depressão e demência.
Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Suzana Portuguez Viña

5
P ara António Damásio

Nascido em Portugal, radicou-se nos Estados Unidos. Ocupa a cadeira

David Dornsife de Neurociência, Psicologia e Neurologia na Universidade
do Sul da Califórnia, em Los Angeles, nos Estados Unidos, onde também
dirige o Instituto do Cérebro e da Criatividade. Recebeu os prêmios
Pessoa, Signoret e Cozzarelli junto com sua mulher e colaboradora
Hanna Damásio, além de ter sido agraciado com os prêmios Honda e
Príncipe das Astúrias para Pesquisa Técnica e Científica. Integra o
Instituto de Medicina da Academia Nacional de Ciências dos Estados
Unidos, a Academia Americana de Artes e Ciências, a Academia
Europeia de Ciências e Artes e a Academia Bávara de Ciências.

6
 P
ara que servem os sentimentos? Poder-se-ia
argumentar que as emoções sem sentimentos seriam
mais do que suficientes para a regulação da vida e para
a promoção da sobrevivência. Porém, não é esse o caso. Na
orquestração da sobrevivência é extremamente valioso ter
sentimentos. As emoções são úteis em si mesmas, mas é o
processo de sentir que alerta o organismo para o problema
que a emoção começou a resolver. O processo simples de
sentir começa por dar ao organismo o incentivo para se
ocupar dos resultados da emoção (o sofrimento começa pelos
sentimentos, embora seja realçado pelo conhecer, e o mesmo
se pode dizer sobre a alegria). O sentir constitui, também,
pedra angular para a etapa seguinte – o sentimento de
conhecer que sentimos. Por sua vez, o conhecer é pedra
angular para o processo de planeamento de respostas
específicas e não estereotipadas que podem, quer
complementar uma emoção, quer garantir que os ganhos
imediatos obtidos pela emoção possam ser mantidos ao longo
do tempo. Por outras palavras «sentir» os sentimentos
prolonga o alcance da emoção, ao facilitar o planeamento de
formas de respostas adaptativas, originais e feitas à medida
da situação.
António Damásio

As frases de António Damásio, a importância dos afetos e emoções para o desenvolvimento das
pessoas é sempre revelada. Poucos neurologistas contribuíram tanto para a compreensão deste
fascinante mundo de sentimentos e motivações humanas quanto este professor.

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 Sumário

Introdução ....................................................................................9
Capítulo 1 - Bioquímica do cérebro humano...........................12
Capítulo 2 - O humor é químico?..............................................34
Capítulo 3 - Felicidade: papel da dopamina e da serotonina
no humor e nas emoções negativas..........................50
Capítulo 4 - Neurobiologia da depressão.................................58
Capítulo 5 - Demência (Doença de Alzheimer)........................84
Epílogo.......................................................................................100
Bibliografia consultada............................................................102

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 Introdução

U
m transtorno mental, também chamado de doença
mental ou transtorno psiquiátrico, é um padrão
comportamental ou mental que causa sofrimento
significativo ou prejuízo no funcionamento pessoal. Essas
características podem ser persistentes, recorrentes e remitentes,
ou ocorrer como um único episódio. Muitos distúrbios foram
descritos, com sinais e sintomas que variam amplamente entre
distúrbios específicos. Esses transtornos podem ser
diagnosticados por um profissional de saúde mental.
As causas dos transtornos mentais geralmente não são claras. As
teorias podem incorporar descobertas de uma variedade de
campos. Os transtornos mentais geralmente são definidos por
uma combinação de como uma pessoa se comporta, sente,
percebe ou pensa. Isso pode estar associado a determinadas
regiões ou funções do cérebro, geralmente em um contexto
social. Um transtorno mental é um aspecto da saúde mental. As
crenças culturais e religiosas, bem como as normas sociais,
devem ser levadas em consideração ao fazer um diagnóstico.
Os serviços são baseados em hospitais psiquiátricos ou na
comunidade, e as avaliações são realizadas por profissionais de
saúde mental, como psiquiatras, psicólogos, enfermeiras
psiquiátricas e assistentes sociais clínicos, usando vários
métodos, como testes psicométricos, mas muitas vezes contando
com observação e questionamento. Os tratamentos são
fornecidos por vários profissionais de saúde mental. A
9
psicoterapia e a medicação psiquiátrica são duas opções
principais de tratamento. Outros tratamentos incluem mudanças
no estilo de vida, intervenções sociais, apoio de pares e
autoajuda. Em uma minoria de casos, pode haver detenção ou
tratamento involuntário. Os programas de prevenção mostraram
reduzir a depressão.
Os transtornos mentais comuns incluem depressão, que afeta
cerca de 264 milhões, e demência, que afeta cerca de 50 milhões
de pessoas em todo o mundo.
Demência é uma palavra derivada do latim que deriva de
"demens", que significa estar "fora de si". O termo foi usado pela
primeira vez na Roma antiga e pode ser encontrado em textos
médicos romanos e nas obras filosóficas de Cícero. O uso médico
desse termo evoluiu ao longo dos séculos e, em 1906, AD, a
forma mais comum de demência, foi descrita pela primeira vez
pelo psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer, e mais
tarde recebeu seu nome. A demência é uma síndrome
neurológica e degenerativa progressiva que afeta cerca de 35,6
milhões pessoas em todo o mundo em 2010, com números
esperados para dobrar a cada 20 anos para mais de 100 milhões
até 2050.1 É caracterizada pela deterioração da função cognitiva
dos pacientes, envolvendo perda de memória, comprometimento
da linguagem e desorientação, bem como comprometimento da
capacidade de realizar atividades de vida diária.

10
11
 Capítulo 1
Bioquímica do cérebro
humano

D
e acordo com Omar S. Hajjawi (2014), Departamento de
Biologia da Arab American University (Territórios
Ocupados de Israel da Palestina), os bioquímicos
frequentemente estudam os cérebros de pequenos mamíferos e
então extrapolam para o que pode ocorrer no cérebro humano. No
entanto, o cérebro “mamífero” de um rato, porquinho-da-índia,
coelho, cachorro ou macaco é obviamente muito diferente em
aparência e muitas funções do homem. O cérebro do Homo
sapiens com sua rede neural é o legado de bilhões de anos de
evolução em termos de evolução molecular, celular, multicelular,
de vertebrados, mamíferos e primatas. A evolução deixou uma
marca distinta no cérebro humano.

Evolução do cérebro dos

primatas
Pesquisas mostraram que o volume do cérebro (e em primatas,
especificamente o volume do neocórtex) se correlaciona com a
sociabilidade. Em primatas, isso surge como uma forte relação
12
com o tamanho do grupo social, mas desmente uma relação mais
profunda com os índices comportamentais de complexidade social
(incluindo a formação de coalizões, o uso de engano tático, o uso
de estratégias sociais mais sutis e brincadeiras sociais). Mais
intrigantemente, no entanto, há algumas evidências que sugerem
que pode haver uma mudança de fase na forma do cérebro social
entre primatas (onde a hipótese do cérebro social tem uma forma
quantitativa: uma correlação direta com o tamanho do grupo
social) e não primatas mamíferos (onde tem uma forma
qualitativa: uma correlação com a sociabilidade, mas não com o
tamanho do grupo social). No momento, não entendemos por que
isso deveria ser assim, mas pode sugerir uma razão pela qual os
primatas parecem estar em uma liga social diferente dos não
primatas. Ainda temos que explorar se, dentro desse padrão
geral, alguns taxa não primatas exibem algum tipo de
convergência a esse respeito (elefantes e baleias dentadas são
candidatos óbvios).
Uma outra questão importante é o fato de que a evolução do
cérebro envolve um conjunto de características (um complexo
adaptativo): restrições ou consequências surgem no contexto da
história de vida, desenvolvimento, dieta e outros aspectos da
ecologia, bem como do comportamento, e estes têm que ser
resolvido se uma espécie deve ser capaz de aumentar o tamanho
do seu cérebro (ou neocórtex). Uma vez que o tamanho do
neocórtex restringe o tamanho do grupo, grandes mudanças de
fase nas variáveis de restrição podem ser necessárias para que
uma espécie aumente o tamanho do grupo em resposta a um

13
desafio ecológico. É importante lembrar que os primatas, em
particular, podem estar sob dupla restrição quanto ao tamanho do
grupo.

Não apenas a coesão dos grupos pode ser limitada por suas
habilidades cognitivas, mas eles também podem ser restringidos
por questões de orçamento de tempo que surgem da ecologia. Os
animais têm que investir tempo na preparação para criar laços
sociais de intensidade suficiente para permitir que grandes grupos
de indivíduos se alimentem juntos como uma unidade social
coesa. Se o tamanho dos grupos de forrageamento exigidos pela

14
ecologia exceder aqueles com os quais a espécie pode lidar em
uma ou em ambas as dimensões, pode não ser necessariamente
impossível para a espécie viver em grupos desse tamanho, mas
haverá consequências dramáticas para sua coesão social.
Predizeríamos uma forma de sociabilidade muito mais livre e um
grau maior de fissão-fusão nesses casos. Identificamos o
neocórtex como crítico neste contexto (pelo menos entre os
primatas), e as evidências apontam para a importância particular
das unidades mais frontais (especialmente o lobo frontal).
No entanto, no momento, temos muito pouca ideia de como o
cérebro produz esses efeitos. Sugerimos que, à medida que o
tamanho do cérebro aumenta, uma quantidade desproporcional
de poder computacional das funções executivas torna-se
disponível, permitindo um comportamento social cada vez mais
sofisticado. No entanto, nossa compreensão dos mecanismos
envolvidos em como o cérebro lida com qualquer tipo de
processamento de informação secundária (ou seja, qualquer coisa
acima do processamento sensorial básico) é muito limitada no
momento. Também não temos muita idéia dos mecanismos
genéticos envolvidos, embora estudos recentes tenham indicado
a existência de genes que desempenham um papel importante na
neurofisiologia da atividade cerebral, por ex. limpar neurônios dos
subprodutos da atividade, de modo a reduzir seus tempos
refratários.
O cérebro humano é mostrado na figura a seguir:

15
(a) as estruturas do tronco cerebral fornecem funcionalidade para
controlar os processos vitais e funções moduladoras gerais para
sistemas do sistema límbico e cortical,
(b) o sistema límbico fornece funcionalidade de resposta rápida
para desafios ambientais que mudam rapidamente, e
(c) o córtex fornece respostas mais deliberadas que fornecem
comportamento refinado, que aumenta e modula as interações
sociais, interpretações cognitivas, perspectiva histórica, tomada
de decisão e planejamento futuro.

A ilustração mostra o aspecto de todo o cérebro e algumas das

partes internas que são vistas se o cérebro for dividido em dois
hemisférios. Todo o cérebro foi dividido em quatro partes
principais por conveniência: cérebro, cerebelo, mesencéfalo e

16
tronco cerebral; é o último que contém um grande número de
peças especializadas. A figura acima também ilustra os nervos
somáticos dos gânglios e fibras conectando-se a todos os
músculos lisos, glândulas e vísceras, e lida com o ambiente
interno do corpo humano. Ele controla as funções de rotina, como
a taxa de metabolismo, a ação e o tônus dos músculos internos e
a manutenção de um estado constante (homeostase) dos
componentes do sangue, da linfa e dos fluidos dos tecidos. O
aumento da área de superfície por unidade de volume do córtex
foi afetado pelo aumento do dobramento, de modo que as
convoluções do córtex cerebral são consideravelmente extensas.
A inteligência individual e as malformações nas dobras
superficiais em uma região do cérebro que inclui a “área de
Broca”. Pierre Paul Broca (1824-1880) descreveu “le grand lobe
limbique” que se refere às estruturas corticais que formam uma
borda em torno das estruturas internas do diencéfalo e do
mesencéfalo na superfície medial dos hemisférios cerebrais. É a
principal região subjacente à linguagem em humanos que pode
ser modulada pelo grau de dobramento em certas regiões
corticais.
Os indivíduos mais inteligentes podem ter o dobramento mais
complexo no lobo parietal esquerdo, por exemplo, convolução
profunda e frequente de sulcos (morros e vales) e forma giratória
durante o afinamento da espessura cortical. A função do córtex foi
alterada, mas as áreas que eram dedicadas a funções superiores
de aprendizagem e tomada de decisão aumentaram
significativamente. Outras áreas, como o sistema límbico

17
(fronteira, latim), que se preocupa com funções mais primitivas de
homeostase, motivação e emoção, são filogeneticamente mais
antigas e mudaram pouco em tamanho relativo. As principais
áreas do cérebro humano são mostradas na figura acima. Uma
característica proeminente da anatomia do cérebro humano é o
seu extenso suprimento de sangue e fornecimento de oxigênio a
uma massa cerebral de um adulto de 1300-1400 g, ou seja, a
razão cérebro para corpo é de magnitude 1:40 [30]. O cérebro usa
aproximadamente 20% dos cinco litros de sangue de um corpo
saudável e precisa de 25% do suprimento de oxigênio do corpo
para funcionar de maneira ideal. O fluxo sanguíneo em um corpo
saudável é de 54 ml / kg de massa cerebral por minuto. Existem
740 ml de sangue circulando no cérebro a cada minuto; o
consumo de oxigênio é de 3,3 ml.kg -1.min - 1 de tecido cerebral;
isso significa que aproximadamente 46 ml de oxigênio são usados
por todo o cérebro em um minuto. O fluxo sanguíneo para o
cérebro aumenta durante o sono, mas a taxa de consumo de
oxigênio permanece a mesma.
A troca de solutos entre os vários compartimentos de fluido exibe
características únicas; As células endoteliais dos capilares
sanguíneos do cérebro são os locais mais estudados para
características de barreira "sangue-cérebro". Este conceito surgiu
da penetração limitada de drogas injetáveis, corantes e toxinas da
corrente sanguínea para a substância cerebral; também esse
fenômeno foi encontrado com uma variedade de pequenos
produtos químicos altamente solúveis em água, tais como:
frutose, sacarose, tiocianato e a maioria dos aminoácidos. O

18
exame microscópico das células endoteliais do sangue do cérebro
indicou que elas estavam mais compactadas do que nos capilares
fora do cérebro, ou seja, há uma barreira física de permeação na
parede capilar. Isso é suficiente para moléculas grandes como
proteínas, mas não explica a aparente permeabilidade limitada de
substâncias como o glutamato. Se um glutamato radioativo estiver
presente na corrente sanguínea, ele se equilibra rapidamente com
o glutamato dentro do cérebro, mas um aumento maciço na
concentração do glutamato externo não altera sua concentração
interna, ou seja, as concentrações de glutamato foram relatadas
como: no plasma 50-100 µM, no cérebro 10.000-12.000 µM, mas
em fluidos extracelulares a 0,5-2 µM.

19
 Controle químico da mente e
comportamento
Já deveria estar óbvio que conhecer a organização das conexões
sinápticas é essencial para entender como o cérebro funciona.
Não é por amor ao grego e ao latim que insistimos no
neuroanatomil. A maioria das conexões que descrevemos são
precisas e específicas. Por exemplo, para que você leia essas
palavras, deve haver um mapeamento neural muito refinado da
luz que incide sobre sua retina - de que outra forma você poderia
ver o ponto neste ponto de interrogação? A informação deve ser
transportada centralmente e precisamente dispersa para muitas
partes do cérebro para processamento, coordenada com o
controle dos neurônios motores que regulam de perto os seis
músculos de cada olho enquanto eles examinam a página. Além
da precisão anatômica, a comunicação ponto a ponto nos
sistemas sensorial e motor requer mecanismos que restringem a
comunicação sináptica à fenda entre o terminal do axônio e seu
alvo. Simplesmente não serviria para o glutamato liberado no
córtex somatossensorial ativar os neurônios no córtex motor.
Além disso, a transmissão deve ser breve o suficiente para
permitir respostas rápidas a novas entradas sensoriais. Assim,
nessas sinapses, apenas quantidades mínimas de
neurotransmissor são liberadas com cada impulso, e essas
moléculas são então rapidamente destruídas enzimaticamente ou
absorvidas por células vizinhas. As ações pós-sinápticas nos

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canais de íons controlados pelo transmissor duram apenas
enquanto o transmissor estiver na fenda, alguns milissegundos no
máximo. Muitos terminais de axônio também possuem
"autoreceptores" pré-sinápticos que detectam as concentrações
do transmissor na fenda e inibem a liberação se ficarem muito
altas. Esses mecanismos garantem que este tipo de transmissão
sináptica seja fortemente restringida, tanto no espaço quanto no
tempo.
Os elaborados mecanismos que restringem a transmissão
sináptica ponto a ponto trazem à mente uma analogia com as
telecomunicações. Os sistemas telefônicos possibilitam conexões
muito específicas entre um lugar e outro; sua mãe em Tacoma
pode falar apenas com você em Providence, lembrando que o
aniversário dela foi na semana passada. As linhas telefônicas
podem atuar como conexões sinápticas precisas. A influência de
um neurônio é direcionada a um pequeno número de outros
neurônios (neste caso, apenas você). A mensagem embaraçosa
se limita apenas aos seus ouvidos. Para um neurônio real em um
dos sistemas sensoriais ou motores discutidos até agora, sua
influência geralmente se estende a algumas dezenas ou algumas
centenas de células que ele faz sinapses em uma teleconferência,
com certeza, mas ainda relativamente específica.
Neste capítulo, daremos uma olhada em três componentes do
sistema nervoso que operam no espaço e no tempo expandidos.
Um dos componentes é o hipotálamo secretor. Ao secretar
substâncias químicas diretamente na corrente sanguínea, o
hipotálamo secretor pode influenciar as funções do cérebro e do

21
corpo. Um segundo componente, controlado neuralmente pelo
hipotálamo, é o sistema nervoso autônomo (SNA). Por meio de
extensas interconexões dentro do corpo, o SNA, que se
decompõe ainda mais para formar outro pequeno hormônio
peptídico, a angiotensina II. A angiotensina II tem efeitos diretos
nos rins e vasos sanguíneos, o que ajuda a aumentar a pressão
arterial. Mas a angiotensina II no sangue também é detectada
pelo órgão subfornical, uma parte do telencéfalo que não possui
uma barreira hematoencefálica. As células do órgão subfornical
projetam axônios no hipotálamo, onde ativam, entre outras coisas,
as células neurossecretoras que contêm vasopressão. Além
disso, no entanto, o órgão subfornical ativa células na região
lateral do hipotálamo, de alguma forma produzindo uma sede
avassaladora que motiva o comportamento de beber. Pode ser
difícil de aceitar, mas é verdade: até certo ponto, nosso cérebro é
controlado por nossos rins. Este exemplo também ilustra que os
meios pelos quais o hipotálamo mantém a homeostase vão além
do controle dos órgãos viscerais e podem incluir a ativação de
todo comportamentos. Exploraremos com mais detalhes como o
hipotálamo estimula o comportamento.

O hipotálamo secretor
O hipotálamo fica abaixo do tálamo, ao longo das paredes do
terceiro ventrículo. Ele é conectado por um talo à glândula
piruitária, que fica pendurada abaixo da base do cérebro, logo
acima do céu da boca (figura a seguir). Embora esse minúsculo
22
aglomerado de núcleos constitua menos de 1% da massa do
cérebro, a influência do hipotálamo na fisiologia do corpo é
enorme. Vamos fazer um breve tour pelo hipotálamo e depois nos
concentrar em algumas das maneiras pelas quais ele exerce sua
poderosa influência.

Uma Visão Geral do Hipotálamo

O hipotálamo e o tálamo dorsal são adjacentes um ao outro, mas
suas funções são muito diferentes. Como vimos, o tálamo dorsal
está no caminho de todas as vias ponto a ponto cujo destino é o
neocórtex. Conseqüentemente, a destruição de uma pequena
parte do tálamo dorsal pode produzir um déficit sensorial ou motor
discreto: um pequeno ponto cego ou falta de sensibilidade em
uma parte da pele. Em contraste, o hipotálamo integra respostas
23
somáticas e viscerais esplênicas de acordo com as necessidades
do cérebro. Uma pequena lesão no hipotálamo pode produzir
perturbações dramáticas e frequentemente fatais de funções
corporais amplamente dispersas.

Homeostase
Em mamíferos, os requisitos para a vida incluem uma faixa
estreita de temperaturas corporais e composições do sangue. O
hipotálamo regula esses níveis em resposta a mudanças no
ambiente externo. Esse processo regulatório é chamado de
homeostase, a manutenção do ambiente interno do corpo dentro
de uma estreita faixa fisiológica. Considere a regulação da
temperatura. As reações bioquímicas em muitas células do corpo
são ajustadas para ocorrer aproximadamente. Uma variação de
mais do que alguns graus em qualquer direção pode ser
catastrófica. As células sensíveis à temperatura no hipotálamo
detectam variações na temperatura do cérebro e orquestram as
respostas apropriadas. Por exemplo, quando você caminha nu
pela neve, o hipotálamo emite comandos que fazem você tremer
(gerando calor nos músculos), desenvolver arrepios (uma
tentativa inútil de afofar sua pele inexistente - um remanescente
reflexivo de nossos ancestrais mais peludos) e ficam azuis
(desviando o sangue dos tecidos de superfície fria para manter o
núcleo sensível do corpo mais quente). Em contraste, quando
você vai para uma corrida nos trópicos, o hipotálamo ativa os
mecanismos de perda que o fazem ficar vermelho (desviando o
24
sangue / problemas de superfície onde o calor pode ser irradiado)
e suor (resfriando a pele por evaporação).
Outros exemplos de homeostase são a regulação rígida do
volume sanguíneo, pressão, salinidade, acidez e concentrações
de oxigênio e glicose no sangue. Os meios pelos quais o
hipotálamo atinge esses diferentes tipos de regulação são
extremamente diversos.

Estrutura e conexões do hipotálamo

Cada lado do hipotálamo possui três zonas funcionais: lateral,
medial e periventricular (figura a seguir). As zonas lateral e medial
têm extensas conexões com o tronco cerebral e o telencéfalo e
regulam certos tipos de comportamento. Aqui, estamos
preocupados apenas com a terceira zona, que na verdade recebe
muito de sua entrada das outras duas.

25
 Zonas do hipotálamo
O hipotálamo tem três zonas funcionais: lateral, medial e
periventricular: as zonas periventriculares recebem informações
das outras zonas do tronco encefálico e do telencefão. As células
neurossecretoras nas zonas periventriculares secretam hormônios
na corrente sanguínea. Outras células periventriculares controlam
o sistema nervoso autônomo.
A zona periventricular tem esse nome porque, com exceção de
um dedo fino de neurônios que são deslocados lateralmente pelo
trato óptico (chamado de núcleo supraóptico), as células dessa
região ficam bem próximas à parede do terceiro ventrículo. Dentro
desta zona existe uma mistura complexa de neurônios com
funções diferentes. Um grupo de células constitui o núcleo
supraquiasmático (SCN), que fica logo acima do quiasma óptico.
Essas células recebem inervação retiniana direta e funcionam
para sincronizar os ritmos circadianos com o ciclo claro-escuro
diário. Outras células da zona periventricular controlam o SNA e
regulam o fluxo da inervação simpática e parassimpática dos
órgãos viscerais. As células de um terceiro grupo, chamadas de
urônios neurossecretônicos, estendem os axônios para baixo em
direção à haste da glândula pituitária ou hipófise. Estas são as
células que agora chamam nossa atenção.

Caminhos para a hipófise

26
Já dissemos que a pituitária fica pendurada abaixo da base do
cérebro, o que é verdade se o cérebro for retirado da cabeça. Em
um cérebro vivo, a pituitária é gentilmente mantida em um berço
de osso na base do crânio. Ele requer essa proteção especial
porque é o "porta-voz" com o qual grande parte do hipotálamo
"fala" com o corpo. A hipófise possui dois lobos, posterior e
anterior. O hipotálamo controla os dois lobos de maneiras
diferentes.

Controle hipotalâmico da
hipófise
Ao contrário do lobo posterior, que realmente é uma parte do
cérebro, o lobo anterior da hipófise é a inervação retiniana direta e
funciona para sincronizar os ritmos circadianos com o ciclo claro-
escuro diário. Outras células da zona periventricular controlam o
SNA e regulam o fluxo da inervação simpática e parassimpática
dos órgãos viscerais. As células de um terceiro grupo, chamadas
neurônios neurossecretores, estendem os axônios para baixo em
direção à haste da glândula pituitária. Estas são as células que
agora chamam nossa atenção.
Hipófise

Estrutura e função hipofisária

27
A hipófise é composta por duas partes: a adeno-hipófise contém
os lobos anterior e intermediário, e a neuro-hipófise contém o lobo
posterior. A adenohipófise forma a maior parte da hipófise, a
maioria das células sendo diferentes células produtoras de
hormônios, além de um número menor de células-tronco, células
de suporte, como células foliculosteladas e componentes da rede
vascular, incluindo células endoteliais e pericitos. A adenohipófise
pode ser dividida de duas maneiras: nos lobos anterior e
intermediário, ou pars distalis, tuberalis e intermediária. O lobo
anterior inclui a pars distalis e a pars tuberalis, enquanto os
termos lobo intermediário e pars intermedia podem ser usados
indistintamente. A neuro-hipófise é menor e inclui o lobo posterior
ou pars nervosa, e a haste hipofisária ou infundíbulo, que forma
uma unidade contígua do lobo posterior ao hipotálamo.

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 Controle hipotálamo da hipófise
A maior das células neurossecretoras hipotalâmicas, as células
neurossecretoras magnocelulares, estendem os axônios ao redor
do quiasma óptico, descendo pela haste da hipófise e no lobo
posterior (figura a seguir). No final dos anos 1930, Ernst e Berta
Scharrer, trabalhando na Universidade de Frankfurt na Alemanha,
propuseram que esses neurônios liberassem substâncias
químicas diretamente nos capilares do lobo posterior. Na época,
essa era uma ideia bastante radical. Estava bem estabelecido que
mensageiros químicos chamados hormônios eram liberados por
glândulas na corrente sanguínea, mas ninguém previu que um
neurônio pudesse agir como uma glândula ou que um
neurotransmissor pudesse agir como um hormônio. The
Scharrer's estavam corretos, no entanto. As substâncias liberadas
no sangue pelos neurônios são agora chamadas de neuro-
hormônios.
As células neurossecretoras magnocelulares liberam dois neuro-
hormônios na corrente sanguínea, a oxitocina e a vasopressina.
Ambos os produtos químicos são peptídeos, cada um consistindo
em uma cadeia de nove aminoácidos. A ocitocina, liberada
durante os estágios finais do parto, faz com que o útero se
contraia e facilita o parto do recém-nascido. Ele também estimula
a ejeção de leite das glândulas mamárias. Todas as mães que
amamentam sabem sobre o complexo reflexo de "descida" que
envolve os neurônios de oxitocina do hipotálamo. A liberação de
ocitocina pode ser estimulada pelas sensações somáticas

29
geradas por um bebê que mama. Mas a visão ou o choro de um
bebê (mesmo de outra pessoa) também pode desencadear a
liberação de leite além do controle consciente da mãe. Em cada
caso, a informação sobre um estímulo sensorial - somático, visual
ou auditivo atinge o córtex cerebral pela via usual, o tálamo, e o
córtex acaba por estimular o hipotálamo a desencadear a
liberação da ocitocina.
O córtex também pode suprimir as funções hipotalâmicas, como
quando a ansiedade inibe a descida do leite.
As interações repetidas entre o bebê e o cuidador resultam em
padrões de apego de relacionamento seguro ou inseguro, e o
apego inseguro pode afetar a regulação emocional e a saúde
individual. Dado que a oxitocina aumenta o comportamento de
abordagem social em animais e humanos, há a hipótese de que a
oxitocina também pode promover a experiência de segurança de
apego em humanos.

A neurohipófise
A neurohipófise compreende a eminência mediana do tubérculo
cinereum, a haste infundibular e o lobo neural da glândula
pituitária. A eminência mediana e o lobo neural contêm terminais
de neurônios motores neuroendócrinos. No entanto, os neurônios
que regulam a secreção de ACTH terminam na eminência
mediana. Com aumentos apropriados na taxa de disparo, eles
liberam fatores de liberação (CRH e, em alguns mamíferos,
vasopressina) no sangue portal hipofisário. Os neurônios que

30
liberam oxitocina e vasopressina / vasotocina na circulação geral
terminam em capilares fenestrados no lobo neural. O lobo neural
parece estar melhor desenvolvido em tetrápodes do que em
peixes, e isso pode estar relacionado à maior quantidade de
hormônio armazenado necessária para o aumento do estresse
hidrostático da existência terrestre. Com algumas exceções (por
exemplo, em ciclostomos, a neuro-hipófise é bastante mal
desenvolvida), a organização generalizada da neuro-hipófise é
retida em todo o espectro dos vertebrados.
Por ser constituída de tipos diferentes de células endócrinas, a
hipófise é dividida em duas partes: a adenoipófise (ou lobo
anterior da hipófise) e neuroipófise (lobo posterior da hipófise).
A adenoipófise sintetiza e secreta hormônios. Alguns deles são
chamados de tróficos porque estimulam e controlam outras
glândulas endócrinas. Dentre os hormônios tróficos produzidos
pela adenoipófise estão:
. TSH (hormônio tireotrófico): hormônio que estimula e regula a
atividade da tireoide na produção dos hormônios T3 e T4;
. ACTH (hormônio adrenocorticotrófico): que controla a atividade
do córtex da glândula suprarrenal;
LH (hormônio luteinizante): hormônio que regula as atividades das
gônadas masculinas e femininas, como a produção de
testosterona nos testículos, indução da ovulação e formação do
corpo lúteo.
FSH (hormônio folículo-estimulante): hormônio que atua na
produção dos folículos, nos ovários; e dos espermatozoides, nos
testículos.

31
Além dos hormônios tróficos, a adenoipófise secreta outros
hormônios que também são muito importantes para o
metabolismo do corpo, mas que não agem em glândulas
endócrinas, são eles:
. Somatotrofina, hormônio do crescimento ou GH: hormônio que
promove a captação de aminoácidos para a formação de
proteínas. Com isso, esse hormônio atua no crescimento de todo
o organismo, incluindo tecidos, ossos e cartilagens, promovendo o
aumento na estatura principalmente dos jovens na puberdade.
Após a puberdade, a produção desse hormônio cai
consideravelmente. Há casos em que, em virtude de uma
disfunção na hipófise, a pessoa continua a produzir esse
hormônio mesmo após a puberdade. Quando isso ocorre, não há
aumento da estatura, mas os ossos do crânio, da face, das mãos
e dos pés aumentam, causando uma doença que chamamos de
acromegalia.
O excesso do hormônio do crescimento provoca o aumento
exagerado no tamanho do corpo, o que chamamos de gigantismo;
já a sua deficiência (que geralmente é causada por fatores
genéticos), provoca o nanismo. Algumas crianças que têm
deficiência na produção do hormônio do crescimento podem ser
tratadas com injeções desse hormônio para promover o seu
crescimento.
. Prolactina: esse hormônio atua promovendo a produção de
progesterona nos ovários femininos e também na produção de
leite nas glândulas mamárias, durante a gravidez e a
amamentação.

32
. Hormônio estimulante do melanócito: estimula a produção de
melanina na pele.
A neuroipófise é considerada uma expansão do hipotálamo. Ela
armazena e secreta dois hormônios: ocitocina ou oxitocina e ADH
(hormônio antidiurético), também chamado de vasopressina.
. Ocitocina: hormônio que atua nas contrações do útero durante o
parto, estimulando a expulsão do bebê. Em alguns casos, os
médicos aplicam esse soro contendo ocitocina na mãe para
estimular o parto. Esse hormônio também promove a liberação de
leite durante a amamentação.
. ADH (hormônio antidiurético): esse hormônio atua no controle da
eliminação de água pelos rins, portanto tem efeito antidiurético, ou
seja, é liberado quando a quantidade de água no sangue diminui,
provocando uma maior absorção de água no túbulo renal e
diminuindo a urina. Quando o nível desse hormônio está acima do
normal, ocorre a contração das arteríolas, provocando um
aumento da pressão arterial, por isso o nome vasopressina. Há
casos em que a quantidade de ADH no organismo da pessoa é
deficiente, provocando excesso de urina e muita sede. A esse
quadro damos o nome de diabetes insípida.

33
 Capítulo 2
O humor é químico?

S
egundo Eero Castrén (2005), da Universidade de
Helsinque (Finlândia), os primeiros antidepressivos foram
descobertos por acaso há quase 50 anos, quando se
constatou que drogas desenvolvidas para outros transtornos
elevavam o humor de pacientes psiquiátricos. Logo depois disso,
drogas com atividade antidepressiva mostraram aumentar as
concentrações extracelulares de dois importantes
neurotransmissores monoaminas no cérebro - serotonina (5-
hidroxitriptamina ou 5-HT) e noradrenalina - inibindo seu
catabolismo ou recaptação às terminações nervosas. Essas
descobertas foram a base para a hipótese da monoamina da
depressão, que propõe que os transtornos do humor são
causados por uma deficiência de serotonina ou noradrenalina em
receptores funcionalmente importantes no cérebro. Logo ficou
evidente que a hipótese da monoamina em sua forma original não
poderia explicar todos os efeitos dos antidepressivos. Portanto, o
foco da pesquisa foi direcionado para os receptores e moléculas
de transdução de sinal intracelular que são regulados por
tratamento antidepressivo. Além disso, como os transtornos de
humor geralmente ocorrem em famílias, os estudos genéticos têm
procurado os genes que podem estar associados a esses
transtornos familiares, e os pesquisadores esperam descobrir

34
uma molécula que não está funcionando bem em pessoas com
depressão8. Essas estratégias de pesquisa parecem se basear
em uma extensão da hipótese da monoamina, a hipótese química
da depressão (FIG. 2), que propõe que os transtornos do humor
são causados por mudanças estruturais ou funcionais em
moléculas específicas do cérebro, e que os antidepressivos
funcionam por neutralizando essas mudanças moleculares. Nas
últimas décadas, a visão de que a depressão é produzida por um
desequilíbrio químico no cérebro tornou-se amplamente aceita
entre cientistas, médicos e o público. No entanto, durante a última
década, várias observações indicaram que pode haver uma
hipótese alternativa para a visão química da depressão.
Esta hipótese de rede propõe que os transtornos do humor
refletem problemas no processamento de informações dentro de
redes neurais específicas no cérebro e que drogas
antidepressivas e outros tratamentos que aliviam a função da
depressão, melhorando gradualmente o processamento de
informações dentro dessas redes. Esta revisão discute as
evidências que apóiam e contradizem a hipótese da rede e as
implicações da visão da rede no desenvolvimento de
medicamentos e no tratamento dos transtornos do humor.

A hipótese química
Estamos celebrando o quinquagésimo aniversário da descoberta
dos antidepressivos, embora a data e o local exatos da
descoberta sejam uma questão controversa (para a história da
35
descoberta dos antidepressivos, ver Healy, 1997). A iproniazida,
uma droga registrada para o tratamento da tuberculose, elevou o
humor dos pacientes que a receberam, e estudos subsequentes
em pacientes deprimidos, mas sem tuberculose, mostraram seu
efeito como antidepressivo. Simultânea e independentemente, a
imipramina, um anti-histamínico experimental com estrutura
tricíclica, demonstrou ter efeitos antidepressivos. Essas
descobertas revolucionaram o reconhecimento e o tratamento dos
transtornos do humor. Em retrospecto, parece inacreditável que a
imipramina tenha sido introduzida no mercado apenas vários anos
após a descoberta de seus efeitos antidepressivos, principalmente
porque a empresa que o produziu não tinha certeza de que o
número de pacientes que se beneficiariam com o tratamento com
antidepressivos era suficientemente alto.
Isso agora parece incrível, dada a estimativa atual de que a
depressão maior é o distúrbio mais caro enfrentado pelas
sociedades ocidentais e que, em geral, os antidepressivos estão
entre os medicamentos mais vendidos. Logo após essa
descoberta, descobriu-se que a imipramina e a iproniazida
aumentam as concentrações extracelulares de dois
neurotransmissores importantes - serotonina e noradrenalina - no
cérebro, bloqueando sua recaptação às terminações nervosas ou
inibindo a principal enzima metabolizadora, monoamina oxidase,
respectivamente . Como as drogas que aliviam a depressão
aumentam as concentrações extracelulares de monoaminas, foi
proposto que a depressão pode ser produzida por uma deficiência
de serotonina ou noradrenalina em locais de receptor

36
funcionalmente importantes no cérebro, uma proposta que agora
é conhecida como a hipótese da monoamina da depressão.
Inicialmente, a ideia de que um distúrbio psiquiátrico complexo,
como a depressão, pudesse ser produzido por alterações
bioquímicas, foi recebida com ceticismo generalizado entre
psiquiatras e leigos. No entanto, durante as últimas décadas, essa
hipótese influenciou fortemente as opiniões sobre a fisiopatologia
dos transtornos do humor, não apenas entre os farmacologistas,
mas também os médicos e outros cientistas.
A hipótese da monoamina focou o interesse da indústria
farmacêutica no metabolismo da monoamina por décadas. A
imipramina, que inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina
(e vários outros receptores e enzimas), foi agora amplamente
substituída por uma série de moléculas que inibem a absorção de
serotonina ou noradrenalina de forma mais seletiva, e iproniazida,
que inibe a monoamina a oxidase, a principal enzima
metabolizadora das monoaminas, deu lugar a inibidores da
monoamina oxidase seletivos para o subtipo. Embora esse
esforço focado no desenvolvimento de medicamentos tenha sido
claramente bem-sucedido do ponto de vista da segurança, foi
menos bem-sucedido em termos de eficácia. Os antidepressivos
modernos não são mais eficazes do que a primeira geração de
medicamentos que foram descobertos há várias décadas, e o
tratamento de choque eletroconvulsivo continua sendo o
tratamento mais eficaz para a depressão. Foi reconhecido logo no
início que várias observações conflitam com uma ligação simples
entre as concentrações de monoamina no cérebro e a depressão.

37
Por exemplo, o esgotamento do triptofano na dieta, que diminui
significativamente a concentração de serotonina no cérebro, não
produz efeitos ou produz apenas uma disforia leve em voluntários
saudáveis e não influencia o humor de pacientes com depressão
não tratados.
Mais importante, embora os efeitos dos antidepressivos no
metabolismo da monoamina possam ser observados logo após a
administração, normalmente leva várias semanas de tratamento
contínuo para que apareça a resposta clínica ao antidepressivo. A
descoberta de que o tratamento antidepressivo de longo prazo
produz mudanças adaptativas nos receptores de monoamina e
em seu acoplamento à transdução de sinal intracelular fez com
que o foco da pesquisa mudasse para os efeitos que os
tratamentos antidepressivos de longo prazo têm sobre as
concentrações de neuropeptídeos, fatores de crescimento e seus
receptores, e moléculas de sinalização intracelular. Como
resultado desse desenvolvimento, a hipótese da monoamina
evoluiu para o que poderia ser chamado de hipótese química ou
molecular da depressão. Essa hipótese presume que os
transtornos do humor são produzidos por mudanças de longo
prazo na produção ou atividade de moléculas no cérebro e que os
antidepressivos funcionam neutralizando essas mudanças
moleculares. Motivados por esta hipótese, os pesquisadores
estão usando pesquisas de microarray de DNA em grande escala
para procurar genes que são regulados para cima ou para baixo
na depressão ou por tratamentos antidepressivos, na esperança
de que as moléculas que são codificadas por esses genes

38
possam ser usadas como alvos no desenvolvimento de novos
medicamentos antidepressivos.

A hipótese da rede
Mas essa visão está correta? É química de humor? As
observações feitas nos últimos anos indicam que pode haver uma
alternativa à visão química da depressão e da ação dos
antidepressivos. Essa nova hipótese, a hipótese da rede, propõe
que problemas na comunicação neuronal dependente de
atividade podem estar por trás da depressão e que os
antidepressivos podem funcionar melhorando o processamento
de informações nas redes neurais afetadas. Um aspecto
fundamental da visão de rede é o reconhecimento de que o papel
principal do sistema nervoso não é lidar com produtos químicos,
mas armazenar e processar informações. Arvid Carlsson, um dos
principais arquitetos do conceito de neurotransmissão química no
cérebro, afirmou em sua palestra no Nobel, ‘No entanto, deve-se
reconhecer que o cérebro não é uma fábrica química, mas uma
máquina de sobrevivência extremamente complicada’. Embora os
neurotransmissores químicos sejam cruciais para a transferência
de informações entre os neurônios, a informação no cérebro não
é armazenada em uma forma química, mas acredita-se que seja
processada pelas complexas interações dos neurônios nas redes
neurais. Essas redes se desenvolvem por meio de interações com
o ambiente, a estrutura neuronal e a neurotransmissão nessas
redes estão constantemente sendo refinadas por meio da
39
plasticidade sináptica dependente de atividade para processar e
armazenar informações relevantes de maneira otimizada. Assim,
distúrbios do sistema nervoso, incluindo depressão, podem
representar distúrbios no processamento de informações do
cérebro dependente da atividade, em vez do equilíbrio químico
das moléculas de sinalização.
Deve-se notar que as hipóteses química e de rede não são
mutuamente exclusivas, mas são complementares. Como a
síntese e a liberação de várias moléculas de sinalização
importantes são reguladas pela atividade neuronal, mudanças na
atividade das redes neurais produzem mudanças na concentração
dessas moléculas de sinalização. Portanto, embora os efeitos
iniciais dos antidepressivos sejam obviamente químicos e, na
maioria dos casos, direcionados ao metabolismo das
monoaminas, as mudanças adaptativas resultantes nas
concentrações dessas moléculas de sinalização estão
intimamente ligadas à estrutura da rede neural e podem ser uma
consequência do processamento alterado da informação, e não
sua causa. De acordo com essa visão, os antidepressivos iniciam
um processo de "autorreparação", por meio do qual a plasticidade
nas redes neurais e a neurotransmissão química cooperam de
forma indivisível e, gradualmente, trazem a elevação do humor.
Evidências para a hipótese da rede As evidências que apóiam a
hipótese da rede de depressão e ação antidepressiva são
limitadas e principalmente indiretas. Parte do problema é a falta
de modelos experimentais apropriados de depressão. Em
particular, não existem modelos in vitro relevantes e amplamente

40
aceitos do que pode estar acontecendo no cérebro durante a
depressão. Além disso, métodos para medição direta de
mudanças em redes neurais in vivo estão apenas agora sendo
desenvolvidos e ainda não foram aplicados à pesquisa
neurofarmacológica.
As monoaminas, particularmente a serotonina, têm um papel
significativo durante o desenvolvimento do cérebro. A eliminação
genética do receptor 5-HT1A produz comportamento do tipo
ansiedade em camundongos adultos, mas apenas quando o
receptor estava ausente durante o desenvolvimento pós-natal
inicial - sua ausência na idade adulta não produz efeitos
comportamentais. Além disso, as mutações na monoamina
oxidase A produzem alterações comportamentais em homens e
camundongos e perturbam a organização do desenvolvimento
das entradas tálamo-corticais e módulos corticais no cérebro de
roedores. Uma perturbação semelhante na organização tálamo-
cortical também foi produzida com a administração de
antidepressivos e inibidores da monoamina oxidase durante o
desenvolvimento pós-natal inicial. Além disso, o tratamento com
antidepressivos durante o início da vida pós-natal pode produzir
distúrbios comportamentais permanentes em animais adultos. É
bem conhecido que a plasticidade da conectividade neural no
cérebro é maior e mais extensa durante os períodos críticos do
desenvolvimento pós-natal do que nos adultos, e que as
estruturas funcionais que se formam durante os períodos críticos
permanecem relativamente estáveis na idade adulta. Esses dados
destacam os efeitos que os tratamentos com serotonina e

41
antidepressivos têm na plasticidade das redes neurais e vinculam
os efeitos dos antidepressivos às manipulações ambientais que
são conhecidas por modular a formação da rede neural durante o
desenvolvimento. Além disso, eles indicam que os efeitos das
drogas podem ser mais robustos no cérebro durante o
desenvolvimento pós-natal inicial e qualitativamente diferentes
quando comparados com os efeitos observados no cérebro
adulto, o que pode ter implicações significativas para a prescrição
de antidepressivos para crianças e mães grávidas.
Estudos de imagem em pacientes com depressão revelaram
redução do volume de substância cinzenta no córtex pré-frontal e
no hipocampo. As alterações morfológicas no hipocampo estão
associadas a, e podem ser precedidas por, déficits funcionais,
como prejuízo de memória. Como os processos neuronais e
sinapses ocupam a maior parte do espaço na massa cinzenta, o
volume reduzido pode significar uma complexidade neuronal e
conectividade reduzidas. Até certo ponto, essas alterações
morfológicas parecem ser reversíveis por terapias
antidepressivas. Os resultados de um estudo recente mostram
que a redução do volume do hipocampo é particularmente comum
em pacientes com depressão que sofreram um trauma na
infância, o que indica que o estresse severo durante um período
crítico de desenvolvimento pode ter efeitos duradouros na
morfologia do cérebro. Esses dados apóiam a hipótese de que os
transtornos do humor estão associados ao comprometimento do
processamento de informações em redes neurais cruciais e que a
ação dos antidepressivos pode resultar na reorganização

42
morfológica e fisiológica de conexões neuronais específicas no
cérebro.
Além disso, estudos de imagem e genéticos estão começando a
elucidar quais estruturas neurais estão envolvidas em diferentes
transtornos de saúde mental e quais circuitos podem ser alvos
importantes para medicamentos de sucesso. Talvez a evidência
mais importante para a hipótese da rede seja a observação
recente de que os antidepressivos aumentam a produção de
novos neurônios no hipocampo de roedores. É importante
ressaltar que o aumento da neurogênese ocasionado pelo
tratamento crônico com antidepressivos se correlaciona com os
efeitos comportamentais produzidos pelos antidepressivos.
Neurônios recém-gerados diferenciam-se ao longo do tempo e só
são maduros o suficiente para participar do processamento de
informações várias semanas após o nascimento. O fato de que
este curso de tempo se correlaciona com o início tardio dos
efeitos clínicos dos antidepressivos gerou muita empolgação entre
os neurofarmacologistas. No hipocampo de roedores que
receberam tratamento antidepressivo, a eliminação de neurônios
por meio da morte celular apoptótica aumenta simultaneamente
com o aumento da neurogênese, o que indica que os
antidepressivos podem aumentar a renovação neuronal em vez
da neurogênese em si. Este efeito pode ser funcionalmente
análogo à superprodução de neurônios que ocorre durante o
desenvolvimento do sistema nervoso periférico e indica que os
antidepressivos podem facilitar a otimização da conectividade
neuronal, aumentando a escolha de neurônios disponíveis para

43
seleção por meio de mecanismos dependentes de atividade. Em
um nível mais sutil, as drogas antidepressivas podem aumentar o
surgimento de axônios e dendritos e apoiar a maturação
morfológica dos neurônios recém-nascidos. Esses dados indicam
que, além de sua função estabelecida em elevar o turnover
neuronal no giro denteado, os antidepressivos também podem
estimular o turnover dos ramos axonais e contatos sinápticos,
fornecendo assim mais material para a seleção dependente de
atividade. Deve-se notar que o aumento do turnover sináptico
pode levar a uma reorganização significativa da conectividade
neuronal sem qualquer mudança no número sináptico.
Infelizmente, é difícil quantificar o turnover sináptico in vivo.
Um possível mecanismo pelo qual os antidepressivos podem
aumentar a plasticidade das conexões neuronais no hipocampo e
no córtex cerebral é a ativação da sinalização da neurotrofina. O
fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês rain-
derived neurotrophic factor), que é produzido e liberado pelos
neurônios de uma maneira dependente da atividade, tem sido
proposto como um fator crucial na seleção e estabilização dos
contatos sinápticos ativos. Tanto os antidepressivos quanto os
choques eletroconvulsivos aumentam a expressão e sinalização
do BDNF no hipocampo e córtex, e a injeção de BDNF no cérebro
ou a superexpressão de seu receptor em camundongos
transgênicos produz respostas comportamentais semelhantes
àquelas tipicamente observadas após o tratamento com
medicamentos antidepressivos.

44
Consistente com a importância do BDNF nos efeitos dos
antidepressivos, os camundongos transgênicos com expressão ou
sinalização de BDNF reduzida não mostram essas respostas
comportamentais características após a administração de
antidepressivos54, o que indica que a sinalização normal do
BDNF pode ser necessária e suficiente para um efeito
antidepressivo normal. Deve-se enfatizar que o ponto crucial não
é o aumento das concentrações moleculares do BDNF como tal,
mas a importância dessa neurotrofina como mediador da
plasticidade neuronal dependente da atividade (Quadro 1). Em
conclusão, os dados resumidos acima fornecem algumas
evidências de que os antidepressivos, por meio de seus efeitos
agudos no metabolismo da monoamina, ativam processos de
plasticidade, que se acredita levarem gradualmente a um melhor
processamento de informações nas redes neurais envolvidas na
regulação do humor. Espera-se que esses processos, que
incluem neurogênese e eliminação neural seletiva, arborização e
retração de axônios e dendritos e formação e poda sináptica,
levem tempo para se desenvolver e amadurecer, o que é
consistente com o aparecimento tardio dos efeitos clínicos dos
antidepressivos. No entanto, também foram feitas observações
que parecem ser incompatíveis com a hipótese da rede.
Embora a depleção de triptofano - o fator limitante da taxa de
síntese de serotonina - não influencie o humor de voluntários
saudáveis e pacientes não tratados com depressão, ela produz
uma recaída rápida dos sintomas depressivos em cerca de 50%
dos pacientes em remissão que estão ou tiveram recentemente foi

45
tratado com antidepressivos seletivos da serotonina. Além disso,
há uma variação circadiana no humor, e a privação de sono
melhora rapidamente o humor dos pacientes com depressão,
embora temporariamente. Esses efeitos relativamente rápidos
sobre o humor são difíceis de conciliar com a visão de sua
produção por meio de uma mudança gradual na estrutura das
redes neurais que elevam o humor. É óbvio que mais trabalho
experimental será necessário para testar o novo modelo, mas o
rápido desenvolvimento de métodos neurofisiológicos e a imagem
de redes neurais nos ajudará a obter mais informações sobre a
relação entre os efeitos dos antidepressivos e a plasticidade
neural, o que pode tornar-se uma área frutífera para pesquisas
futuras.
Quadro 1 - Refinamento das redes neurais dependente da atividade Durante o desenvolvimento do
sistema nervoso periférico, os neurônios são produzidos em excesso e competem para inervar os
tecidos-alvo. Fatores neurotróficos, que são secretados pelos tecidos-alvo (por exemplo, músculos)
em quantidades limitadas, e que são exigidos pelos neurônios que inervam para sua sobrevivência,
selecionam dentre os neurônios concorrentes aqueles que melhor inervam o alvo, e os neurônios
derrotados são eliminados por apoptose. Este processo competitivo corresponde ao número de
neurônios e alvos e garante a inervação ideal das células alvo. No SNC, os neurônios têm como
alvo outros neurônios e a seleção competitiva ocorre em vários níveis: entre os neurônios (como no
sistema nervoso periférico), entre os ramos dos axônios e entre os contatos sinápticos. No cérebro,
a liberação de fatores tróficos derivados do alvo é dependente da atividade: o neurônio inervador
deve estimular suficientemente o neurônio alvo para induzir a produção e liberação do fator trófico.
Os neurônios também podem cooperar para aumentar a liberação de fatores tróficos: neurônios
simultaneamente ativos que inervam o mesmo neurônio-alvo podem induzir a liberação de fatores
tróficos por meio de um nível de atividade muito menor do que o necessário para um único
neurônio inervador. Esta seleção cooperativa dependente da atividade de neurônios
simultaneamente ativos e a eliminação de contatos inativos e incoerentes é considerada crucial no
desenvolvimento de grandes redes neurais coerentemente ativas: "os neurônios que disparam
juntos, se conectam". Por meio desses mecanismos, a estrutura neuronal e a neurotransmissão
são otimizadas para melhor armazenar e processar informações relevantes. Durante os períodos
críticos do desenvolvimento pós-natal inicial, ocorrem mudanças muito maiores na conectividade e
na organização das redes neurais do que é possível no cérebro adulto. No entanto, mesmo o
cérebro adulto ainda mostra plasticidade significativa. O evento crucial na plasticidade dependente
da atividade não é a formação de contatos neuronais (que podem ocorrer estocasticamente e em
excesso), mas a seleção dependente da atividade e estabilização dessas sinapses que medeiam
sinais úteis, juntamente com a poda seletiva e eliminação daqueles que produzir ruído aleatório.
Portanto, a neurogênese e a sinaptogênese não podem ser simplesmente consideradas benéficas,
e a morte neuronal e a eliminação de sinapses prejudiciais; o que importa é a otimização da
relação sinal / ruído na rede. As neurotrofinas são importantes neste processo por meio de sua
liberação seletiva de conexões ativas; Não se espera que aumentos indiscriminados nos níveis de
fatores neurotróficos ou de sua sinalização (como, por exemplo, seriam produzidos por um
agonista do receptor de fator neurotrófico) sejam benéficos para a rede, já que as conexões ativas
e inativas seriam suportadas de forma semelhante.
46
A visão dos transtornos de humor como problemas de
processamento de informações no cérebro tem várias implicações
importantes. Como os neurobiologistas do desenvolvimento têm
investigado os processos plásticos dependentes da atividade por
décadas, a colaboração entre neurofarmacologistas,
neurocientistas do desenvolvimento e geneticistas
comportamentais deve ser incentivada. Estudos recentes
mostram claramente que a manipulação genética de circuitos
neurais e avaliação das consequências por meio de técnicas de
registro in vivo e ensaios comportamentais podem fornecer um
potencial incrível para começar a definir a relação entre as
propriedades do circuito, déficits comportamentais e potencial
terapêutico. Durante o desenvolvimento e em adultos, o
treinamento e a reabilitação produzem alterações funcionais e
anatômicas nas redes neurais, que se refletem na melhora
gradativa da ação ensaiada. Analogamente, a psicoterapia, a
terapia cognitivo-comportamental e outras formas de reabilitação
psicológica também podem ter efeitos terapêuticos nos
transtornos de humor por meio da plasticidade neuronal
dependente do uso. Portanto, as terapias psicológicas e
farmacológicas, o tratamento de choque eletroconvulsivo e os
efeitos do placebo podem levar a um melhor processamento da
informação e à recuperação do humor por meio de mecanismos
que iniciam processos semelhantes de plasticidade. Nesse
cenário, seria de se esperar que uma combinação de tratamento
medicamentoso e reabilitação psicológica fosse mais benéfica do

47
que qualquer um dos tratamentos isoladamente, e há evidências
de que esse pode ser o caso.
Como a hipótese da rede enfatiza a importância das informações
ambientais no processo de seleção dependente de atividade de
neurônios e sinapses (Quadro1), ela prevê que a recuperação
total nem mesmo seria possível com o tratamento medicamentoso
sozinho, mas que estímulos externos, como o social
comunicação, seria necessária para fornecer dados ambientais
para a seleção das conexões de rede apropriadas. O papel da
estimulação ambiental também pode estar relacionado ao fato de
que a depressão maior é tipicamente cíclica e freqüentemente
autolimitada, e muitos pacientes melhoram com o tempo, mesmo
na ausência de tratamento ativo. Finalmente, os efeitos dos
medicamentos antidepressivos na plasticidade da rede no cérebro
podem explicar por que eles são eficazes para muitos transtornos
neuropsiquiátricos, incluindo ansiedade, transtorno obsessivo-
compulsivo, transtornos alimentares, dor crônica e zumbido. Foi
proposto que alguns desses distúrbios, particularmente a dor
crônica, podem ser produzidos por conectividade neuronal
aberrante. A hipótese de que o humor representa um estado
funcional das redes neurais pode parecer incompatível com os
esforços de desenvolvimento racional de drogas. No entanto, os
dados revisados acima indicam que as drogas antidepressivas
que têm sido usadas com sucesso por várias décadas podem
funcionar iniciando tais processos plásticos, aparentemente
indiretamente, influenciando o metabolismo da monoamina. É
possível que um processo semelhante também possa ser iniciado

48
por outros mecanismos farmacológicos, que podem se tornar
alvos de novos antidepressivos que podem ajudar os pacientes
resistentes aos medicamentos atuais e que respondem apenas ao
tratamento de choque eletroconvulsivo.

49
 Capítulo 3
Felicidade: papel da
dopamina e da serotonina
no humor e nas
emoções negativas

S
egundo Elena Baixauli (2017), do Departamento de
Psicologia da Universidade de Valencia (Espanha), a
dopamina é um hormônio associado à felicidade e a
serotonina regula nosso humor. Quando uma pessoa se sente
atraída fisicamente por outra, ocorre uma ativação da dopamina,
aumento da serotonina e produção de ocitocina, hormônio que
reduz a percepção da dor e aumenta a conexão emocional que
temos com o outro. Desconectar a amígdala, as partes do cérebro
que são ativas contra emoções negativas como o medo. A
combinação de todos esses elementos leva ao esmagamento do
outro. Depois de nossas crenças, a maneira como nos
entendemos e entendemos o mundo ao nosso redor, acabando
por determinar se fiz uma boa escolha. Essas são perguntas
necessárias para entender o funcionamento de nosso cérebro e
as relações humanas. Talvez, se formos capazes de responder a
essas perguntas, possamos evitar muitos conflitos interpessoais.
Tudo para indicar que não é, talvez uma coisa cultural, algo que
aprendemos. Quer dizer, ao longo da história nós aprendemos

50
que a melhor defesa é o ataque e então nossa amígdala está
sempre ligada, então é mais fácil passar rapidamente para
emoções negativas.
Muitas vezes nos levantamos e vamos para a cama, levantamos e
vamos para a cama. Qual o significado da vida? Encontrar uma
resposta não é fácil quando você vê o sofrimento e a dor das
pessoas ao seu redor, o dano que causamos uns aos outros. Qual
o significado da vida? Em um mundo desumanizado, cheio de
emoções e desprovido de sentimentos. O sentido da vida é
aquele motor que enche a alma. É a sua verdadeira essência; é a
sua liberdade que você nunca pode tirar, nossa capacidade de
ser. As interações disfuncionais entre os sistemas de serotonina e
dopamina no córtex pré-frontal podem levar à agressão.
Especificamente, a hipofunção da serotonina pode representar um
traço bioquímico que predispõe os indivíduos à agressão.
A tristeza recordada foi associada ao aumento da ativação na
ínsula anterior. A felicidade foi distinguida da tristeza por uma
maior atividade nas proximidades da faixa do córtex frontal mesial
ventral. Mudanças leves no humor negativo parecem ter pouco
efeito sobre os processos de controle cognitivo, enquanto o humor
positivo D ‫ ٴو‬ects aspectos de atualização, planejamento e
mudança. Esses efeitos cognitivos podem estar relacionados à
neuroquímica: com efeitos positivos do humor mediados pela
dopamina, enquanto os efeitos negativos do humor podem ser
mediados pelos níveis de serotonina. As evidências atuais sobre
os efeitos do humor na atividade cerebral regional durante as
funções executivas indicam que o córtex pré-frontal é um local

51
recorrente de integração entre o humor e a cognição. Se os
parisienses sabiam disso, eles cantaram seu hino na matança do
país vizinho, ninguém pode tirar sua identidade! Cada pessoa
precisa encontrar o sentido da vida, pois ela nos faz sonhar,
cantar, rir, chorar e errar para aprender. Sem esse sentido,
vagamos pelo mundo, mas não vivemos.
O sentido da vida é saber por que você está aqui, o que você
pode trazer. Na maioria dos conflitos que temos com os outros,
acabamos pensando que, se temos problemas, é para eles, por
isso dedicamos nossa existência a tornar a vida impossível para
quem está ao nosso redor. Talvez porque sejam diferentes de
nós, porque pensam diferentes sem parar para pensar que o bom
é que somos seres únicos. Vivemos mais conscientes do outro,
de agradar, de ser aceitos socialmente, de causar danos, de ser o
centro das atenções, de ter vontade de ser protagonistas, de
sermos reconhecidos por cada uma das nossas conquistas, que
vivemos como o poeta "Vivo sem viver em mim". A busca pelo
sentido da vida nos leva ao "eu", a uma reflexão sobre quem
somos e o que queremos fazer, nos afasta do conflito interpessoal
dá sentido à nossa existência, marca nossos objetivos, passo a
passo, passo a degrau, sobe a escada dos nossos sonhos, dos
nossos objetivos, do que queremos alcançar, que nos faz sentir
mais felizes. Quando você encontra o sentido da vida, você
encontra a paz, porque se sente satisfeito e aprende que só
estando bem consigo mesmo poderá estar bem com os outros. E
mudamos a nossa linguagem, não dizemos mais "é você",
dizemos "obrigado". E você acha bom se sentir acompanhado

52
nessa busca ativa de sonhar, pensar, sentir e amar. Procure o seu
sentido de vida!
Eu o encontrei no dia em que decidi: qual era o sentido da minha
vida para ajudar os outros a encontrarem a deles! Existem
pessoas que se sentem incompletas e procuram nos outros
preencher aquele vazio existencial. Existem pessoas que realizam
muitas coisas, viajam, conhecem novas culturas, realizam
múltiplas atividades, possuem diversos relacionamentos, mas não
sentem que nada os preenche. Há pessoas que buscam a
aceitação dos outros, deixam de ser eles para se tornarem o que
acreditam que deveriam ser, na preocupação de ser como os
outros querem, por medo da rejeição, de nunca poderem cobrir o
vazio que sentem. Muitas vezes não temos consciência da
importância que nosso passado tem para nossa existência. A
maneira como nos relacionamos hoje, a forma como nos vemos
está diretamente relacionada com o carinho que recebemos na
infância.

A Teoria do Apego
Falamos da Teoria do Apego e, a partir do momento em que o
bebê nasce, todas as emoções da mãe, assim como as ações
que ela realiza, estão condicionando a personalidade da criança.
Ao nascer, é fundamental que a criança receba a atenção e o
carinho necessários ao seu desenvolvimento adaptativo.
Os cuidados que o bebê recebe podem produzir estresse quando
o vínculo que está estável com sua mãe não é seguro, ou seja, a
53
mãe não atende afetivamente o filho quando este o exige.
Posteriormente, mensagens negativas ou positivas transmitidas
pelos pais ao filho, não apenas influenciam seu temperamento,
mas também no autoconceito e na autoestima.
As crianças que não tiveram um vínculo afetivo positivo e seguro
com a mãe são, mais tarde, na idade adulta, pessoas com
grandes dificuldades para expressar emoções.
Pessoas que não sentiram o carinho de seus pais durante a
infância expressam mais emoções negativas e têm mais
problemas com seus relacionamentos.
É fácil para eles terem mais conflitos com o parceiro, visto que a
falta de afeto na infância os impede de expressar positivamente
suas emoções com o outro, tendem a repetir padrões de
comportamento. E o afeto negativo está ligado ao pensamento
negativo, uma série de esquemas mentais, sobre o que "deveria
ser" sobre a vida em geral e em relação aos outros. Também aqui
as expectativas são "o que espero dos outros" e o valor que
damos às coisas. O que para um é muito importante para a
educação e o carinho que recebeu, para o outro não é. E essa
incompreensão de ambos os lados é fonte de muitos conflitos, às
vezes solucionáveis e em outras nem tanto.
O fato de ter filhos às vezes agrava mais os problemas afetivos,
pois essas pessoas como não receberam aquele carinho, não
sabem como devem se expressar com os outros, pelo que a título
de modelo, o comportamento é transmitido de pais para crianças.
A incapacidade de expressar emoções positivas aumenta a
capacidade de expressar emoções negativas, o que cria mais

54
conflito de relacionamento com os outros. Mais problemas para
ter amigos e conhecer novas pessoas.
Problemas de relacionamento com os colegas de trabalho, porque
às vezes é fácil para eles pensarem que se tratam bem é porque
estão escondendo algo que vai machucá-los.
O “medo de ser machucado” os leva a criar uma espécie de
máscara e a acreditar que é preciso manter distâncias com os
outros, só assim eles podem sobreviver, é preciso dar uma
imagem de ser forte e de poder tudo. .
Pessoas com apego inseguro são mais propensas a problemas
psicopatológicos, a ficar tristes, a se sentir sozinhas, com baixa
autoestima, com dependência de outras pessoas, com déficits nas
habilidades sociais e, claro, na expressão emocional.
Pelo contrário, aquelas pessoas com apego seguro, que tinham
vínculo afetivo com os pais, serão aquelas pessoas que
desenvolverão maior capacidade de expressar emoções positivas
e o afeto será uma variável fundamental no relacionamento com
os outros.
Se considerarmos a Teoria do Apego, podemos entender a
importância de trabalhar com os pais na inteligência emocional
como prevenção de conflitos interpessoais. Aqui o treinamento
com os futuros pais é fundamental, para que desde o início eles
forneçam à criança o que ela precisa para o seu desenvolvimento
físico e psíquico.

55
 Ciência neurológica
Do ponto de vista neurológico, existem hormônios em nosso
cérebro associados a emoções positivas. A dopamina é um
hormônio associado à felicidade e a serotonina regula nosso
humor.
Quando uma pessoa se sente atraída fisicamente por outra,
ocorre uma ativação da dopamina, aumento da serotonina e
produção de ocitocina, hormônio que reduz a percepção da dor e
aumenta a conexão emocional que temos com o outro.
Desconectando a amígdala, a parte do cérebro que está ativa
contra emoções negativas como o medo.
A combinação de todos esses elementos leva ao esmagamento
do outro. Depois de nossas crenças, a maneira como nos
entendemos e entendemos o mundo ao nosso redor, acabando
por determinar se fiz uma boa escolha.
Mas o que acontece em nosso cérebro para esses hormônios da
felicidade, parar de segregar as quantidades necessárias?
Em que ponto é novamente ativada a amígdala?
Essas são perguntas necessárias para entender o funcionamento
de nosso cérebro e as relações humanas.
Talvez, se formos capazes de responder a essas perguntas,
possamos evitar muitos conflitos interpessoais.
E se estivermos treinando nosso cérebro? ou seja, se eu decidir
fazer aquelas coisas que me deixam feliz e realizar exercícios
para ativar minha serotonina e cuidar da minha parte elétrica do

56
cérebro, certamente minhas conexões favorecem emoções
positivas.
Supondo que, se eu for bom, posso ficar bem com o outro.
Por que é tão fácil mudar rapidamente nossas emoções
negativas?
Temos uma predisposição genética para gerar emoções
negativas?
Tudo para indicar que não é, talvez uma coisa cultural, algo que
aprendemos.
Quer dizer, ao longo da história nós aprendemos que a melhor
defesa é o ataque e então nossa amígdala está sempre ligada,
então é mais fácil passar rapidamente para emoções negativas.
Isso explicaria por que amamos odiar, por que esquecemos
rapidamente os bons momentos e temos que nos concentrar nos
maus. Nossas crenças e valores, nosso senso de identidade e do
outro, ajudam a criar interpretações errôneas, que com a ajuda de
nossa estrutura cerebral serão mais fáceis de interpretar como
uma resposta ruim, crítica e ataque.
Somos treinados para gerar emoções positivas com outras
pessoas?
Pergunta difícil, se minha resposta é que na minha vida fui feliz,
terei tentado dar felicidade a outra pessoa.
Aprenda a treinar seu cérebro!

57
 Capítulo 4
Neurobiologia da
depressão

D
e acordo com Eleni Palazidou (2012), do East London
Foundation Trust, Tower Hamlets Centre for Mental
Health, Mile End Hospital (Londres, Reino Unido), os
últimos 50 anos testemunharam uma diversidade de teorias, cada
uma afirmando ter a chave à etiologia da depressão, com base na
perspectiva estreita de sua própria disciplina (genética, social,
psicológica ou bioquímica). No entanto, na última década ou mais,
graças aos avanços tecnológicos, grandes saltos foram dados em
nossa compreensão do funcionamento do cérebro, em particular,
sua significativa capacidade de plasticidade na interação com o
meio ambiente (físico e psicológico). Tornou-se cada vez mais
claro que os fatores psicossociais e biológicos são altamente
relevantes e, longe de se contradizerem, estão inextricavelmente
ligados na gênese dessa condição multifacetada. Este artigo tem
como objetivo fornecer uma breve visão geral dos principais
resultados da pesquisa na fisiopatologia da depressão e mostrar
como estes podem ser integrados em um "modelo psicobiológico"
de compreensão da natureza desta condição. A fisiopatologia
será discutida em relação à apresentação clínica e ao curso da
doença depressiva e como ela pode informar o manejo clínico
deste transtorno e ajudar a otimizar seu desfecho em longo prazo.

58
 Transtorno depressivo:
curso da doença
A importância de tratar essa condição não pode ser
superestimada. O estudo da carga global de doenças da
Organização Mundial de Saúde coloca o transtorno afetivo
unipolar entre as 10 principais causas médicas de deficiência no
mundo, perdendo apenas para a doença isquêmica do coração. A
depressão é um transtorno psiquiátrico de alta prevalência, com
risco ao longo da vida de cerca de 20% e está associada a altos
níveis de morbidade e mortalidade. Pacientes deprimidos correm
maior risco de graves problemas de saúde física, como doença
arterial coronariana e diabetes, e piora do prognóstico de outras
condições médicas. Estudos de acompanhamento mostram que a
depressão é uma condição recidivante de longo prazo associada
a morbidade e mortalidade significativas e tendência à
cronicidade. Três quartos dos pacientes apresentam mais de um
episódio de depressão e o risco de recorrência é maior se o
primeiro episódio ocorrer em uma idade mais jovem e se houver
história familiar de depressão. O risco de recorrência aumenta
com cada novo episódio e à medida que o número de episódios
depressivos aumenta, a influência do estresse da vida na
recorrência diminui. Diante desses achados, a necessidade de
tratamento eficaz no primeiro episódio de depressão é óbvia.
O tratamento de manutenção por vários meses durante a
remissão é essencial após um episódio agudo de depressão para

59
prevenir a recidiva, bem como o tratamento de longo prazo para
prevenir a recorrência em pacientes com mais de um episódio.
Além do número de episódios, o prognóstico é influenciado pela
duração da doença que permanece sem tratamento. Quanto mais
demorado for, pior será a resposta ao tratamento e menor será a
probabilidade de atingir a remissão. Infelizmente, muitos
pacientes não atingem a remissão completa por várias razões,
que incluem baixa adesão, término prematuro do tratamento, uso
de tratamento inadequado e outros fatores. Os estados
subsindrômicos encorajam a recaída9 e a progressão para a
cronicidade. A depressão de longo prazo (mais de 2 anos) é
comum; é clinicamente mais grave do que a depressão episódica
e está associada a maior comprometimento funcional e alta
comorbidade (síndromes cardíacas e respiratórias). Esses
pacientes sofrem significativamente mais com fobia social e abuso
de benzodiazepínicos e seu bem-estar somático e psicológico são
prejudicados. A ansiedade e a depressão comórbidas têm um
efeito prejudicial no curso uma da outra. A ansiedade pré-
existente é um fator de risco para depressão posterior; indivíduos
com estados de ansiedade tendem a desenvolver depressão
isoladamente ou ansiedade e depressão comórbidas conforme
progridem na idade adulta. Depressão sozinha e depressão
comórbida com ansiedade são mais persistentes do que
ansiedade sozinha ao longo do tempo e isso se aplica a
transtornos limiares e subliminares. Todas essas observações
clínicas sobre o curso da depressão podem ser melhor

60
compreendidas no contexto do conhecimento atualmente
disponível sobre sua neurobiologia.

Neuroanatomia e neuroquímica
da depressão
O sistema límbico foi identificado como desempenhando um papel
na experiência da emoção no início dos anos 1930 e em 1937
James Papez descreveu o 'sistema de emoção', uma via principal
do sistema límbico, conectando um grupo de estruturas cerebrais
que cercam o tronco cerebral (o giro cingulado, hipocampo,
hipotálamo e núcleos talâmicos anteriores).

Circuito de Papez
Em 1937 James Papez concretizaria o circuito de Papez
como o condutor das emoções, e não os centros
cerebrais. De acordo com ele, há quatro estruturas
conectadas: hipotálamo, núcleo anterior do tálamo, giro
cingulado e hipocampo. O circuito seria o atuante ativo
no mecanismo das funções emotivas e expressões
periféricas.
O trabalho foi abraçado por Paul MacLean e acrescentou
a denominação “sistema límbico”, adicionando novas
estruturas. Aqui estão as córtices orbitofrontal e
médiofrontal, na área pré-frontal, giro parahipocampal e
os grupamentos subcorticais. Nos agrupamentos estão
inclusos amígdala, área septal, núcleo mediano do
tálamo, núcleos basais do prosencéfalo e formações do
tronco. Em 1937 James Papez concretizaria o circuito de
Papez como o condutor das emoções, e não os centros
cerebrais. De acordo com ele, há quatro estruturas
conectadas: hipotálamo, núcleo anterior do tálamo, giro
cingulado e hipocampo. O circuito seria o atuante ativo
no mecanismo das funções emotivas e expressões
periféricas. O trabalho foi abraçado por Paul MacLean e
acrescentou a denominação “sistema límbico”,
adicionando novas estruturas. Aqui estão as córtices
61
 órbitofrontal e médiofrontal, na área pré-frontal, giro
parahipocampal e os grupamentos subcorticais. Nos
agrupamentos estão inclusos amígdala, área septal,
núcleo mediano do tálamo, núcleos basais do
prosencéfalo e formações do tronco.

Ele entendeu que esse circuito formava uma rota funcional de

comunicação entre as estruturas acima, permitindo o controle
cortical da emoção, bem como desempenhando um papel no
armazenamento da memória.

Na ausência de tecnologia apropriada, estudos adicionais para

elucidar a conexão entre as estruturas cerebrais e a experiência e
o comportamento humanos foram limitados a observações
clínicas dos efeitos de distúrbios neurológicos localizados, como
derrames ou tumores e traumas acidentais. O surgimento de
técnicas de neuroimagem, ressonância magnética (MRI),

62
tomografia por emissão de pósitrons (PET) e fMRI funcional,
estabeleceu a importância do "neurocircuito da emoção", que foi
expandido para incluir outras áreas importantes do cérebro e, em
particular, o córtex pré-frontal (PFC). Esses locais cerebrais e
suas conexões, amplamente estudados, são responsáveis pela
manutenção da estabilidade emocional e seu mau funcionamento
é considerado central para a fisiopatologia da depressão.

Circuito de Papez
Em 1937 James Papez concretizaria o circuito de Papez como o condutor das emoções,
e não os centros cerebrais. De acordo com ele, há quatro estruturas conectadas:
hipotálamo, núcleo anterior do tálamo, giro cingulado e hipocampo. O circuito seria o
atuante ativo no mecanismo das funções emotivas e expressões periféricas.
O trabalho foi abraçado por Paul MacLean e acrescentou a denominação “sistema
límbico”, adicionando novas estruturas. Aqui estão as córtices orbitofrontal e
médiofrontal, na área pré-frontal, giro parahipocampal e os grupamentos subcorticais.
Nos agrupamentos estão inclusos amígdala, área septal, núcleo mediano do tálamo,
núcleos basais do prosencéfalo e formações do tronco. Em 1937 James Papez
concretizaria o circuito de Papez como o condutor das emoções, e não os centros
cerebrais. De acordo com ele, há quatro estruturas conectadas: hipotálamo, núcleo
anterior do tálamo, giro cingulado e hipocampo. O circuito seria o atuante ativo no
mecanismo das funções emotivas e expressões periféricas. O trabalho foi abraçado por
Paul MacLean e acrescentou a denominação “sistema límbico”, adicionando novas
estruturas. Aqui estão as córtices órbitofrontal e médiofrontal, na área pré-frontal, giro
parahipocampal e os grupamentos subcorticais. Nos agrupamentos estão inclusos
amígdala, área septal, núcleo mediano do tálamo, núcleos basais do prosencéfalo e
formações do tronco.

Córtex pré-frontal
O PFC encontra-se anteriormente ao pré-motor (envolvido no
planejamento de ações motoras complexas) e à área motora
primária (medeia o movimento consciente) do córtex frontal e tem
função "heteromodal", integrando informações sensório-motoras
complexas com motivação e afeto. É dividido em três seções
principais: (i) a dorsolateral, (ii) o paralímbico (aspectos orbitais e

63
mediais do PFC e (iii) o córtex cingulado anterior (ACC, do inglês
anterior cingulate cortex). O ventromedial (VMPFC, do inglês
ventromedial) e o dorsolateral (DLPFC do inglês dorsolateral) se
conectam uns com os outros através do giro cingulado e do
hipocampo. O VMPFC é necessário para a geração normal de
emoções, em particular as emoções sociais e regula as respostas
autonômicas e neuroendócrinas, a modulação da dor, a agressão
e os comportamentos sexuais e alimentares. O PFC orbital
desempenha um papel na correção de respostas
comportamentais ou emocionais (geradas em parte pela
amígdala). O DLPFC tem sido implicado no controle cognitivo,
resolução de tarefas complexas, manutenção e manipulação de
informações na memória de trabalho. O PFC, a amígdala e,
particularmente, o hipocampo são as estruturas cerebrais mais
amplamente estudado em relação à depressão. Estudos de
ressonância magnética mostram uma redução no volume do
cérebro de pacientes deprimidos em comparação com controles
saudáveis, há grandes reduções de volume no cíngulo anterior e
córtex orbitofrontal e reduções moderadas no hipocampo, no
putâmen e no caudado.

A apatia é uma síndrome debilitante associada a muitos distúrbios

neurológicos, incluindo várias doenças neurodegenerativas comuns, como a
64
doença de Parkinson e a doença de Alzheimer, e síndromes de lesão focal,
como acidente vascular cerebral. Aqui, revisamos os estudos de neuroimagem
para identificar correlatos anatômicos de apatia em distúrbios cerebrais. Nossa
análise revela que a apatia está fortemente associada à ruptura,
particularmente do córtex cingulado anterior dorsal (dACC), estriado ventral
(VS) e regiões cerebrais conectadas.

Os estudos de PET mostraram anormalidades no fluxo sanguíneo

cerebral regional e no metabolismo da glicose em múltiplas
estruturas corticais e límbicas pré-frontais implicadas no
processamento emocional. O VMPFC e o LOPFC mostram
atividade aumentada enquanto o DLPFC mostra uma diminuição
da atividade, na depressão. A diminuição da atividade do DLPFC
na depressão tem sido associada a retardo psicomotor e
anedonia. A resposta ao tratamento está associada a uma
diminuição da atividade metabólica, e o tratamento crônico com
antidepressivos reduz o metabolismo na amígdala e ACC em
indivíduos com resposta persistente e positiva ao tratamento. Em
contraste, a persistência dos déficits metabólicos anormais no
CPF dorsomedial / dorsal anterolateral na depressão durante o
tratamento pode estar relacionada a alterações histopatológicas
relatadas nessas regiões em estudos post-mortem.
A contagem de células tridimensionais assistida por computador
mostrou uma redução na densidade neuronal e glial no PFC
orbitofrontal e dorsolateral de pacientes deprimidos e essas
alterações também estavam presentes em indivíduos deprimidos
que não haviam sido expostos a drogas antidepressivas.

A amígdala
65
A amígdala está envolvida no recrutamento e coordenação da
excitação cortical e da resposta neuroendócrina a estímulos
subdeterminados (surpreendentes e ambíguos), bem como no
aprendizado emocional e na memória. A ativação anormal da
amígdala se correlaciona com a gravidade da depressão. Eles
foram implicados na tendência de ruminar e também podem
desempenhar um papel na depressão bipolar e na ansiedade. As
evidências em termos de volume da amígdala na depressão são
inconsistentes. Uma recente meta-análise de estudos de
ressonância magnética, que levou em consideração o possível
papel da medicação no tamanho da amígdala, demonstrou que
isso é realmente reduzido em pacientes deprimidos não
medicados.

O hipocampo
O hipocampo é a estrutura cerebral mais estudada em relação à
depressão, tanto em animais quanto no homem por vários
motivos: (i) desempenha um papel fundamental no aprendizado e
na memória20; disfunção no hipocampo pode ser responsável por
respostas emocionais dependentes do contexto inadequadas; (ii)
é rico em receptores de corticosteroides e está intimamente ligado
anatomicamente e fisiologicamente ao hipotálamo por meio de um
feixe de axônios, o fórnice, fornecendo feedback regulatório
(inibitório) ao eixo HPA; (iii) é uma das duas áreas do cérebro
onde se sabe que a neo-neurogênese continua no cérebro
66
maduro de animais e do homem, daí sua alta capacidade de
neuroplasticidade. Embora o cérebro adulto como um todo seja
fisicamente conectado, o crescimento de novos neurônios
continua a ocorrer na camada subgranular do giro denteado do
hipocampo e também no bulbo olfatório. Não se sabe se e quanta
neurogênese ocorre em outras regiões do cérebro na idade
adulta. Os novos neurônios originados de células progenitoras
neurais, que são mantidas ao longo da vida adulta, projetam-se
na região CA3 do hipocampo, recebem aferentes e exibem
propriedades eletrofisiológicas muito semelhantes às dos
neurônios granulares dentados maduros. A neo-neurogênese
basal é limitada, mas pode ser ativada por agonistas adrenérgicos
e serotoninérgicos, como os antidepressivos e neurotrofinas
cerebrais, e ser suprimida pelo envelhecimento, estresse,
corticosteroides e agentes glutamatérgicos.
De acordo com algumas evidências, embora a função do
hipocampo possa ser afetada, como mostrado pelo prejuízo nos
testes de memória verbal dependentes do hipocampo, tanto em
pacientes com depressão no primeiro episódio quanto naqueles
com episódios múltiplos, é apenas no último grupo que o volume
do hipocampo é reduzido; isso sugeriria que a disfunção do
hipocampo é anterior a mudanças estruturais detectáveis.
Acredita-se que a melhora clínica esteja associada à reversão das
alterações estruturais, visto que os pacientes em remissão têm
maiores volumes hipocampais em comparação com os pacientes
sem remissão. No entanto, indivíduos sem medicação, em
remissão, com história de depressão recorrente, têm volumes

67
hipocampais menores e foi sugerido que tais anormalidades
estruturais podem ser um traço característico da depressão. Essa
visão é apoiada pela descoberta de que adolescentes com alto
risco de depressão, particularmente aqueles que também
experimentaram adversidades no início da vida e que não estão
deprimidos no momento, têm volumes hipocampais menores.
Mais estudos são necessários para esclarecer a relação entre o
tamanho do hipocampo e o curso da depressão.
Os locais neuroanatômicos adicionais relevantes para o estado de
humor são o tálamo medial e o estriado ventral e pálido, bem
como o hipotálamo, e estão extensivamente conectados com o
CPFM. Este sistema também se liga a estruturas relevantes no
mesencéfalo / tronco encefálico (por exemplo, os núcleos
serotonérgicos da rafe e o núcleo adrenérgico coeruleus). Este
circuito cortical-estriato-pálido-talâmico-límbico é responsável por
manter a estabilidade emocional e respostas adequadas aos
estímulos emocionais, bem como regular a neurotransmissão,
função autonômica e neuroendócrina. As comunicações dentro
deste neurocircuito e seus efeitos regulatórios em outras partes
do cérebro são muito complexas e muito mais trabalho é
necessário antes que um mapeamento totalmente abrangente
esteja disponível. No entanto, com base nas evidências
disponíveis até agora, foi levantada a hipótese de que no estado
deprimido o equilíbrio entre as estruturas dentro do neurocircuito é
interrompido provavelmente como resultado da diminuição da
atividade no PFC que prejudica sua ação reguladora (inibitória)
nas estruturas límbicas que por sua vez, são hiperativos. Essa

68
desregulação pode ser responsável pela síndrome depressiva
clínica e pelos distúrbios autonômicos neuroendócrinos
associados e outras funções viscerais (ver figuras a seguir).

Conexões esquemáticas entre o córtex pré-frontal e as estruturas límbicas dentro

dos circuitos límbico-córtico-estriato-pálido-talâmicos relacionados às redes do
córtex pré-frontal medial e orbital implicadas na depressão. Uma diminuição no
controle inibitório das estruturas límbicas pelo PFC está associada a sinais
cognitivos, comportamentais e outros de depressão, bem como anormalidades na
função neuroendócrina, modulação da dor e atividade neurotransmissora
(afetando a rafe, os núcleos serotonérgicos e o núcleo coeruleus NA-ergic ), por
meio de suas conexões com o hipotálamo e o mesencéfalo, em particular a região
periaquedutal.

Acima a representação esquemática da neurobiologia da depressão

69
 Anormalidades da substância
branca subcortical
Até o momento a atenção se concentrou principalmente na
substância cinzenta do neurocircuito da depressão,
negligenciando em grande parte as conexões entre essas
estruturas. Anormalidades da substância branca do cérebro
atraíram o interesse inicialmente em idosos deprimidos
(depressão de início tardio) e foram consideradas relacionadas à
patologia vascular isquêmica. As hiperintensidades do sinal da
substância branca na RM são significativamente maiores nas
áreas pré-frontais, mas, independentemente de sua distribuição,
estão associadas a um metabolismo do lobo frontal reduzido e
atrofia cortical. Um estudo recente no primeiro episódio de
transtorno depressivo maior, sem tratamento, em adultos jovens,
mostrou anormalidades microestruturais no circuito neural cortical
- subcortical, ocorrendo no início do curso da depressão, que se
correlacionou com a gravidade dos sintomas depressivos. Essas
anormalidades também foram mostradas em pacientes
deprimidos de meia-idade e podem ter um papel importante a
desempenhar na fisiopatologia da depressão.

Estresse

70
A pesquisa psicossocial no final da década de 1970 destacou a
importância de eventos estressantes da vida como gatilhos de
depressão na presença de vulnerabilidade existente, relacionada
a experiências adversas no início da vida. Na mesma época,
Carroll36 observou anormalidades no eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal (HPA) com concentrações elevadas de cortisol e não
supressão de dexametasona em pacientes deprimidos. Essas
duas descobertas seminais informaram a pesquisa sobre o papel
do estresse na depressão, ao longo dos anos, e orientaram o foco
nos efeitos dos estressores recentes e remotos no eixo HPA,
função e estrutura do cérebro e a manifestação clínica da
depressão. A disfunção do eixo HPA é um achado bem
estabelecido, mas não universal nos transtornos afetivos, sendo
aparente em 50% dos pacientes. O padrão de desregulação do
sistema do eixo HPA na depressão mostrando respostas atípicas
à dexametasona, valores de cortisol basal mais elevados e uma
resposta hiperativa a estressores psicológicos sugere
anormalidades no sistema de feedback negativo do eixo e
produção de hormônio liberador de corticotrofina (CRH), mas
sensibilidade pituitária e adrenal intacta. A expressão reduzida de
mRNA do receptor de glicocorticóide, GR-alfa (a isoforma GR que
se liga aos glicocorticóides) é encontrada em células do sangue
periférico de pacientes com transtorno depressivo maior, tanto em
depressão quanto em remissão. Parentes de primeiro grau de
pacientes com transtorno bipolar também mostraram redução do
mRNA de GR-alfa e, em conjunto, esses achados sugerem que
as anormalidades do eixo HPA, pelo menos no nível de GR,

71
podem ser um marcador de traço nos transtornos de humor. As
consequências neurobiológicas da adversidade precoce foram
estudadas no homem, mas ainda não são totalmente
compreendidas. Indivíduos deprimidos com história de abuso na
infância aumentaram as respostas do eixo HPA ao estresse
psicossocial e atenuaram a resposta da adrenocorticotrofina e do
cortisol à dexametasona em baixas doses. No entanto, tais
achados não são encontrados em indivíduos não deprimidos com
história de abuso na infância. Indivíduos saudáveis com alta carga
genética para transtornos afetivos apresentam respostas elevadas
de cortisol ao desafio de dexametasona / CRH, cuja magnitude
está entre as respostas de indivíduos saudáveis sem histórico
familiar de depressão e aquelas de pacientes deprimidos; estes
persistiram durante um período de acompanhamento de 4 anos.
Essas descobertas sugerem que a vulnerabilidade genética pode
ser mais importante na depressão do que a experiência inicial de
vida.

Mecanismos imunológicos
Mecanismos imunológicos também foram implicados na complexa
fisiopatologia da depressão, com várias evidências fornecendo
pistas para investigações adicionais. As citocinas pró-
inflamatórias (moléculas sinalizadoras do sistema imunológico)
provocam um comportamento doentio (fadiga e letargia) e os
sintomas de ansiedade / depressão e a doença depressiva é um
evento adverso reconhecido em pacientes recebendo tratamento
72
com interferon. A depressão grave está associada à ativação
imunológica e, em particular, ao aumento das concentrações de
citocinas. A ativação da resposta do sistema inflamatório (SRI)
pode afetar a função de outros sistemas envolvidos na
patogênese da depressão. As citocinas pró-inflamatórias
aumentadas estão associadas à depleção periférica de triptofano
(precursor da serotonina), podem influenciar a atividade
noradrenérgica e estimular o eixo HPA. Esses neurotransmissores
e alterações neuroendócrinas podem ser interpretados pelo
cérebro como estressores e potencializam a ativação do eixo
HPA. Foi sugerido que o comprometimento da função do receptor
de glicocorticóide pode estar relacionado à exposição crônica a
citocinas inflamatórias associadas a doenças físicas crônicas ou
estresse crônico45 e isso pode explicar, em certa medida, a
comorbidade de depressão e doença física crônica. A resistência
aos glicocorticóides, por sua vez, pode causar aumento adicional
da inflamação. Mais pesquisas com metodologia robusta e
consistente são necessárias para estabelecer a importância das
mudanças observadas no sistema imunológico na patogênese da
depressão.

Neuroquímica
A introdução das primeiras drogas antidepressivas eficazes no
final da década de 1950 estimulou o interesse na neuroquímica do
cérebro e, em particular, nos sistemas de neurotransmissores. A
compreensão do mecanismo de ação dos antidepressivos pode
73
abrir caminho para a compreensão da patogênese da depressão.
A teoria mais antiga a surgir, que sobrevive até o presente, a
"hipótese da monoamina da depressão", postulou que a
depressão é causada por uma deficiência de monoaminas,
noradrenalina, serotonina ou ambos, no cérebro e que os
medicamentos antidepressivos os restauram ao normal. O
progresso farmacológico nas técnicas disponíveis mudou a
atenção dos neurotransmissores para seus receptores nas
décadas de 1970-1980. A 'hipótese de regulação negativa do
receptor beta' foi proposta com base na descoberta robusta e
altamente replicada, principalmente em experimentos com
animais, de que o tratamento crônico, mas não agudo, com todos
os tratamentos antidepressivos eficazes, incluindo o tratamento
eletroconvulsivo, foram associados a uma diminuição na
densidade de pós- receptores adrenérgicos beta 1 sinápticos;
além disso, isso coincidiu com o momento da melhora clínica. No
entanto, outros estudos em animais mostraram alterações de
sensibilidade e densidade em uma série de outros receptores
adrenérgicos e serotonérgicos, localizados no terminal neuronal e
soma, bem como pós-sinápticamente, sugerindo que as
alterações do receptor são provavelmente mecanismos
adaptativos em resposta ao aumento da disponibilidade de
neurotransmissores.
Estudos em humanos mostrando que o efeito líquido do
tratamento com antidepressivos sobre a produção do sistema
adrenérgico em pacientes saudáveis e deprimidos foi um aumento
em vez de uma diminuição não sustentaram a hipótese de

74
regulação negativa do receptor beta. Estudos subsequentes em
animais demonstraram que, apesar da redução na densidade dos
beta-adrenoceptores pós-sinápticos, a cascata de transdução de
sinal pós-receptor e a atividade intracelular relacionada (síntese
de proteínas, etc.) estavam realmente aumentadas. Essas
descobertas reviveram e refinaram a hipótese da monoamina,
mostrando que os antidepressivos atuam aumentando a
neurotransmissão da monoamina no cérebro. Um grande corpo
de pesquisas mostrando baixas concentrações de metabólitos de
serotonina e noradrenalina no plasma e no líquido
cefalorraquidiano prejudicou as respostas neuroendócrinas na
estimulação dos receptores noradrenérgicos e serotonérgicos e
um retorno dos sintomas (após tratamento com antidepressivo
bem-sucedido), com depleção de triptofano ou alfa-metil-
paratirosina (que reduzem a concentração de serotonina ou
noradrenalina, respectivamente) sustentam a hipótese de que a
atividade adrenérgica e serotonérgica está prejudicada na
depressão. Todos os medicamentos eficazes disponíveis, pelo
menos até o momento, para o tratamento da depressão
aumentam a atividade de um ou de ambos os sistemas. Ambas as
vias noradrenérgicas e serotonérgicas projetam-se de seus
núcleos mesencéfalos (o núcleo coeruleus e os núcleos da rafe,
respectivamente) nas áreas límbica e pré-frontal e no hipocampo,
em estreita proximidade com as estruturas implicadas no
neurocircuito da depressão. O quão significativo é o papel desses
sistemas de monoamina na complexa fisiopatologia da depressão
continua a ser visto como outros sistemas neurotransmissores

75
(por exemplo, GABAérgico, glutamatérgico) também estão
envolvidos na rede de circuito. Até agora, essas vias continuam
sendo os alvos principais do tratamento com antidepressivos e
acredita-se que os efeitos terapêuticos dos antidepressivos são
alcançados por um efeito modulador no neurocircuito
desregulado. Outras pesquisas e o desenvolvimento de
medicamentos com novos mecanismos de ação, visando
sistemas fora das vias monoaminérgicas, podem ajudar a
esclarecer sua importância.
Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), o foco de um
corpo substancial de pesquisas, parece ter sido um elo perdido
crucial na neurobiologia da depressão. Ele foi amplamente
estudado e desvendar suas ações no cérebro ajudou a reunir os
principais resultados de pesquisas de estudos de neuroimagem,
anormalidades HPA, a função do sistema neurotransmissor e os
efeitos de drogas antidepressivas. O hipocampo é rico em BDNF,
que desempenha um papel importante no crescimento neuronal,
sobrevivência e maturação, bem como arborização e plasticidade
sináptica no cérebro adulto. O estresse suprime a síntese de
BDNF no hipocampo e os medicamentos antidepressivos
aumentam sua síntese e sinalização no hipocampo e no PFC. Em
pacientes deprimidos, as concentrações séricas de BDNF são
baixas, correlacionando-se com a gravidade da depressão e
aumentam com medicamentos antidepressivos ou tratamento
eletroconvulsivo. Essas mudanças também foram encontradas no
cérebro; em um estudo post-mortem de pacientes deprimidos no
momento da morte, houve diferenças significativas entre as

76
concentrações de BDNF no hipocampo de indivíduos tratados
com antidepressivos e não tratados.

Genética

Fatores genéticos influenciam a suscetibilidade à depressão, mas

como indicador de herdabilidade de estudos com gêmeos em
apenas 37% (em gêmeos monozigóticos) para depressão unipolar
são bastante modestas em comparação com o dobro no
transtorno bipolar. Os estudos de ligação e associação têm
procurado genes candidatos com algum sucesso. Foi alterado que
a variação genética do BDNF influencia a estrutura do cérebro em
áreas relevantes para o humor. Os portadores do alelo met (val /
met e met / met) têm volumes hipocampais menores em pacientes
deprimidos e controles saudáveis quando comparados aos
portadores do alelo val homozigoto. No entanto, não parece
obrigado a uma resposta ao antidepressivo. O gene NTRK3 que
codifica o receptor de tirosina quinase C, um receptor que se liga
ao BDNF, tem uma atenção como um candidato potencialmente
bem sucedido que se encaixa na teoria da neuroplasticidade. A
região promotora polimórfica ligada ao transportador 5-
hidroxitriptamina (5-HTTLPR) foi extensivamente estudada,
mostrando uma associação com transtorno bipolar e suicídio. Há
uma ligação controversa com a resposta ao tratamento com
antidepressivos. Como influir de fatores ambientais parece
particularmente poderosa na depressão, parte do foco mudou nos

77
anos, para estudos que examinam uma interação de genes e
ambiente. Por exemplo, o gen da serotonina 3A (HTR3A-42C.T)
foi associado à perda de massaenta no hipocampo e córtex frontal
de pacientes deprimidos que foram expostos ao estresse no início
da vida. Um estudo de acompanhamento de 1000 crianças até a
idade adulta jovem passar que os portadores do alelo curto 5-
HTTLPR eram mais propensos a depressão grave se tivessem
experimentado eventos de vida estressantes na infância ou
durante os anos anteriores ao episódio depressivo. Este achado,
boletim refutado por meta-análises menores, agora foi apoiado
por uma meta-análise mais distribuída. Curiosamente, o efeito
prejudicial do alelo curto / curto 5-HTT parece ser moderado pelo
polimorfismo da monoamina oxidase A. Embora não sejam
universalmente aceitos, esses resultados obtidos que a
capacidade da exposição precoce ao estresse de alterar a
suscetibilidade do cérebro à depressão pode depender em parte
da presença de alguns genótipos de vulnerabilidade genética
(possivelmente 5-HTTPLR), enquanto outros genótipos podem
produzir um papel protetor. Mecanismos epigenéticos, por meio
dos quais as experiências ambientais podem realmente modificar
a função do gene sem uma mudança nas sequências de DNA,
também atraíram muito interesse, pois podem explicar como taxas
de concordância relativamente em baixas gêmeos monozigóticos
na depressão. A investigação dos mecanismos moleculares que
medeiam uma interação de genes e ambientes é um campo
importante para estudos futuros.

78
 A neurobiologia da depressão:
integrando as evidências
Pesquisas com animais e humanos identificaram uma série de
anormalidades, que, como peças de um quebra-cabeça, se
encaixam para criar uma imagem de um modelo psicobiológico da
fisiopatologia da depressão. Os principais achados, que interagem
intimamente entre si, são diminuição da neurotransmissão de
monoaminas (serotonina e noradrenalina), baixas concentrações
de BDNF, aumento de citocinas, desregulação do eixo HPA,
alterações cerebrais funcionais e estruturais corticais e
subcorticais e variações de suscetibilidade / genes protetores.
Acredita-se que as mudanças estruturais no cérebro, em
particular no hipocampo e no PFC, sejam devidas a
anormalidades na neuroplasticidade, e não na neurodegeneração.
No entanto, resta confirmar se essas alterações são de fato
sempre reversíveis, principalmente no PFC e também se são
anteriores ou não ao início da depressão. A desregulação do eixo
HPA é responsável em grande parte por essas anormalidades. Os
níveis elevados de cortisol circulante ativam os receptores
cerebrais, estimulando a transcrição gênica e a síntese protéica.
Embora isso possa ter um efeito benéfico a curto prazo,
permitindo ao cérebro lidar com menores quantidades de
estresse, a hipercortisolemia persistente no estresse crônico pode
afetar os canais iônicos dependentes de voltagem, permitindo
maior entrada de cálcio nos neurônios ativados e causando dano

79
neuronal. O dano induzido por glicocorticóide no hipocampo pode
ocorrer diretamente, via ativação dos sistemas de glutamato ou
via redução do BDNF. O CRH também tem efeitos tóxicos diretos
nos neurônios do hipocampo. O estresse está associado a
concentrações reduzidas de BDNF, que prejudicam ainda mais a
sobrevivência neuronal. A diminuição nas concentrações de
BDNF pode ser decorrente da redução do tecido neuronal
hipocampal, bem como um efeito direto da hipercortisolemia; a
diminuição da atividade na neurotransmissão monoaminérgica ou
outros fatores nocivos (efeitos do glutamato) também podem ser
responsáveis. A função hipocampal prejudicada resultante não
consegue regular (inibir) adequadamente o eixo HPA,
sustentando, portanto, a hipercortisolemia "tóxica". O aumento
dos níveis de citocinas também pode contribuir para a ativação
sustentada do HPA e os IRSs anormais podem ter um papel
secundário ou mesmo primário na desregulação do eixo HPA.
Este ciclo vicioso de eventos pode ser desencadeado em
indivíduos suscetíveis por estresse (externo: psicológico ou
interno: físico) e ativação sustentada do eixo HPA.
Anormalidades preexistentes (funcionais ou estruturais)
relacionadas à diátese genética (suscetibilidade menos genótipos
protetores), adversidades no início da vida ou outras causas
podem atuar como fatores de vulnerabilidade. A intensidade do
estresse recente da vida necessária para desencadear um estado
depressivo pode depender do grau dessa vulnerabilidade. Pode-
se especular que quanto maior a carga genética e outros fatores
de vulnerabilidade, menor a quantidade de estresse da vida

80
necessária para provocar um episódio depressivo e vice-versa.
Apesar do papel importante que o estresse e o eixo HPA parecem
desempenhar na patogênese da depressão, dados os múltiplos
sistemas envolvidos (neuroanatômico, neuroquímico e
imunológico), insultos que não sejam os efeitos dos hormônios do
estresse, cortisol e CRH, também precisam ser considerados.
As alterações de volume do córtex pré-frontal e hipocampal na
depressão são totalmente atribuíveis ao estresse e podem estar
presentes na ausência de estresse e anormalidades HPA a
qualquer momento? A diminuição do volume hipocampal de
indivíduos saudáveis com histórico familiar de depressão sugere
que algumas dessas mudanças podem ser determinadas
geneticamente. A síndrome de Cushing está associada a um
volume hipocampal reduzido e disfunção cognitiva e às vezes,
mas nem sempre, com depressão. Apenas 50% dos pacientes
deprimidos têm anormalidades mensuráveis no eixo HPA.36 Em
muitos indivíduos deprimidos, não há estressores identificáveis no
passado recente ou remoto para explicar o início de um primeiro
episódio depressivo e, em tais casos, talvez haja forte
susceptibilidade genética possivelmente com múltiplos genótipos
de vulnerabilidade presentes no mesmo indivíduo ou outros
mecanismos não identificados podem estar operando. É possível
que, em tais casos, qualquer que seja a causa da disfunção
hipocampal, isso pode, por sua vez, causar ativação secundária
do eixo HPA (na ausência de quaisquer estressores) por meio da
inibição reduzida do hipotálamo. Mais pesquisas são necessárias
para examinar essas questões. Estudos experimentais de lesão,

81
observações clínicas de pacientes com doenças degenerativas
dos gânglios da base e estudos estruturais e funcionais de
neuroimagem em indivíduos deprimidos envolvem os circuitos
límbico-cortico-estriato-pálido-talâmico relacionados às redes PFC
medial e orbital na depressão. Anormalidades que interferem na
interação / comunicação finamente equilibrada dentro do
neurocircuito e, em particular, uma diminuição no controle
inibitório das estruturas límbicas pelo PFC está associada ao
processamento emocional, desempenho cognitivo,
comportamento e outros sinais de depressão, bem como
anormalidades no neurotransmissor atividade, função
neuroendócrina e modulação da dor. Price e Drevets (2010),
propõem que a função prejudicada dentro dos circuitos que
envolvem a rede pré-frontal medial e estruturas límbicas
relacionadas podem ser responsáveis por esses distúrbios
transtornos de humor. No entanto, isso não explica o que causa a
função prejudicada em primeira instância, em particular na
ausência de qualquer anormalidade vascular, degenerativa ou
outras anomalias óbvias.
As anormalidades estruturais da substância branca subcortical
recentemente descritas merecem um estudo mais aprofundado
para esclarecer sua natureza e possível significado em
interromper as conexões entre as estruturas cerebrais do
neurocircuito e, em particular, diminuir a atividade do PFC.
Embora na depressão de início na velhice isso possa ser atribuído
a alterações vasculares, é improvável que as anormalidades
vasculares possam explicar as alterações da substância branca

82
nos jovens. Com base na evidência de que, após os primeiros
episódios de depressão, a influência dos estressores da vida em
novas recaídas diminui, foi sugerido que um processo de kindling
pode ser responsável pelos episódios subsequentes
aparentemente espontâneos. Também poderia ser especulado
que talvez em algum ponto na redução do tecido neuronal uma
"massa crítica" seja alcançada, a qual não pode ser sustentada (a
fim de manter uma homeostase saudável dentro das estruturas
cerebrais do circuito) sem medicação contínua. Isso pode explicar
a presença de baixos volumes hipocampais mostrados em
pacientes em remissão sem medicação, embora em alguns casos
(aqueles com história familiar) a anormalidade estrutural possa
ser preexistente (antes do início da depressão). A persistência de
tais alterações pode resultar em um sistema frágil, com maior
risco de recaída e, portanto, deve-se considerar seriamente o
tratamento de longo prazo na depressão recorrente. Estudos
longitudinais que examinam o status das mudanças estruturais do
cérebro em relação ao curso clínico longitudinal da depressão ao
longo de vários anos podem ajudar a esclarecer essas questões.

83
 Capítulo 5
Demência
(Doença de Alzheimer)

Doença de Alzheimer
e receptores de acetilcolina

S
egundo Takeshi Kihara e Shun Shimohama (2004), do
Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da
Universidade de Kyoto (Japão), a doença de Alzheimer
(DA) é uma das doenças neurodegenerativas que se apresentam
com demência, e não há tratamentos definitivos ou profiláticos
agentes. A presença de dois tipos de depósitos anormais, placas
senis e emaranhados neurofibrilares, e extensa perda neuronal
caracterizam a patologia da DA. Anormalidades colinérgicas
foram observadas em cérebros com DA. Foi relatado que o nível
de proteína dos receptores de acetilcolina é reduzido na DA e que
a disfunção da transmissão do sinal colinérgico pode ser
responsável pelos sintomas da DA. Além disso, os medicamentos
anticolinérgicos, usados no tratamento da doença de Parkinson,
induzem a amnésia, que clinicamente se assemelha aos sintomas
da DA. A amnésia induzida por drogas anticolinérgicas pode ser
revertida com a suspensão das drogas. Este fenômeno implica
que o aumento da concentração de acetilcolina nas fendas
sinápticas sobreviventes poderia contrariar os sintomas

84
amnésicos encontrados na DA. Acredita-se que a amnésia
induzida por drogas anticolinérgicas seja devida ao bloqueio dos
receptores muscarínicos de acetilcolina, uma vez que também foi
relatado que os agonistas muscarínicos melhoram a memória. Por
outro lado, foi demonstrado que fumar melhora a excitação, a
atenção e a memória. A estimulação do receptor nicotínico da
acetilcolina pode aumentar a formação da memória ao lado de
seu efeito protetor contra o desenvolvimento da DA. A
administração subcutânea de nicotina melhorou significativamente
o desempenho de atenção, conforme medido pelo teste de
desempenho contínuo de Conners (CPT). Foi relatado que
ocorreu uma redução significativa nos erros de omissão no CPT
durante o período de administração crônica da nicotina. Nenhuma
melhora na função motora ou de memória foi observada.

85
A nicotina é conhecida por atuar nos receptores nicotínicos de
acetilcolina pré-sinápticos (nAChR) para aumentar a transmissão
glutamatérgica. Acredita-se que a nicotina do tabaco influencia a
cognição, aumentando a transmissão sináptica. Por outro lado, a
eficácia diminuída na transmissão pode ser responsável pelos
déficits associados à perda da inervação colinérgica durante a
DA. É claro que fumar não pode ser defendido por uma variedade
de razões de saúde, mas esses dados sugerem que a nicotina
pode proteger contra a progressão da DA. Estudos
epidemiológicos sugeriram que fumar está associado a uma
menor incidência de DA, e uma associação inversa entre
tabagismo e doença de Alzheimer foi sugerida por alguns
estudos. A estimulação colinérgica nicotínica pode contrariar ou
atrasar o desenvolvimento da DA. No entanto, essas idéias são
atualmente controversas. Nesta revisão, a associação de
anormalidades colinérgicas e DA e as implicações para o
tratamento da DA serão discutidas.

Dados epidemiológicos de DA
É bem conhecido que o envelhecimento é o fator de risco mais
importante para a demência, incluindo DA. A prevalência e a
incidência de demência dobra a cada 5 anos em pessoas com
mais de 65 anos. Foi demonstrado que uma história familiar de
demência em parentes de primeiro grau aumenta o risco de
desenvolver demência. Anormalidades genéticas foram
encontradas em algumas famílias com herança autossômica
86
dominante de DA. O precursor da proteína β-amilóide (AβPP),
presenilina 1 e 2, foram associados ao início precoce da DA
hereditária autossômica dominante. Foi demonstrado que essas
anormalidades genéticas levam à superprodução de β-amiloide,
que é o principal componente proteico das placas senis. É
controverso se o tabagismo está associado à incidência de DA.
Alguns relatórios indicaram a relação negativa entre fumar e AD
(Hillier e Salib 1997). Van Duijn e Hofman (1991) relataram que o
risco de doença de Alzheimer diminuiu com o aumento do número
diário de cigarros fumados antes do início da doença (risco
relativo de 0,3 naqueles que fumam maior que 21 / dia vs. 1 em
não fumantes). Eles concluíram que há uma associação inversa
entre tabagismo e DA, embora o tabagismo não possa ser
defendido por outras razões de saúde. Hebert et al. (1992)
sugeriram que fumar não aumenta o risco de DA.
Lee (1994) revisou 19 estudos de caso-controle sobre a
associação entre AD e tabagismo, e mostrou um risco altamente
significativo (P risco de déficit cognitivo do que não fumantes, esta
relação significativa desapareceu após o ajuste para potenciais
fatores de confusão, como categoria ocupacional. sugeriram que
o aparente efeito protetor dos hábitos de fumar sobre as
habilidades cognitivas poderia ser devido a um efeito de confusão
da categoria ocupacional. Launer et al. (1999) relataram que
fumar não protegeu contra a DA, ao contrário de relatórios
anteriores. Wang et al. (1999) também observaram que fumar não
parece proteger contra DA ou demência.

87
Outros relatos sugeriram que fumar é um dos fatores de risco da
DA. Almeida et al. (2002) revisaram recentemente estudos de
caso-controle e coorte e concluíram que a natureza da associação
entre tabagismo e DA permanece obscura. Em geral, os dados
epidemiológicos sobre a associação entre a disfunção da
acetilcolina nicotínica e a DA não são claros, e muito mais
informações são necessárias para estabelecer os fatos.
Anormalidades colinérgicas muscarínicas também são suspeitas
em cérebros com DA. O antagonista colinérgico, escopolamina,
leva ao comprometimento da memória em humanos. Foi relatado
que o aprendizado e a aquisição de novas informações foram
prejudicados, e esse fenômeno é semelhante aos primeiros
sintomas amnésicos da DA. Outro antagonista colinérgico, o
trihexifenidil, é prescrito para o tratamento da doença de
Parkinson e, às vezes, esse medicamento induz amnésia nesses
pacientes. Esses achados sugerem que os receptores nicotínicos
e muscarínicos da acetilcolina podem estar envolvidos na
patogênese da DA, embora o mecanismo preciso permaneça
obscuro.

Patologia associada aos

receptores de acetilcolina

88
A presença de dois depósitos, placas senis (SPs) e emaranhados
neurofibrilares (NFTs), e extensa morte neuronal caracterizam a
patologia da DA. Anormalidades colinérgicas, como a perda de
marcadores colinérgicos pré-sinápticos no córtex cerebral,
também são encontradas em cérebros com DA. SPs são
estruturas extracelulares compostas por amiloide fibrilar
congofílica. Existem dois tipos principais de placas: placas difusas
e placas neuríticas

89
 Hipótese amilóide sobre déficit de
memória
Eles são encontrados em AD, e também em alguns idosos sem
demência. As placas com mais amiloide e contendo neurites
distróficas mais abundantes são chamadas de placas neuríticas.
Nestes, os núcleos amilóides formam fibrilas coradas com
tioflavina-S. As placas neuríticas com neurites, tanto fusiformes
quanto bulbosas, são circundadas por células gliais reativas. Uma
redução no número de nAChR no córtex cerebral de pacientes
com DA foi detectada usando técnicas de ligação de ligante.
Shimohama et al. (1986) mostraram que, não apenas os
receptores nicotínicos, mas também os receptores muscarínicos
de acetilcolina estão diminuídos em cérebros com DA. O número
de locais de ligação à nicotina [3H] no cérebro com DA foi
significativamente reduzido no putâmen e no núcleo basal de
Meynert. A ligação de [3 H] QNB foi significativamente reduzida
no hipocampo e no núcleo basal de Meynert.

O Núcleo basal de Meynert, substância inominada (do

latim: substantia innominata) ou núcleo da substância
inominada é uma parte do núcleo basilar constituído por
redes neuronais de receptores colinérgicos (Neurónio
colinérgico) que se dispõem desde a região septal-banda
diagonal da porção fronto-basal mais rostral até a porção
mais caudal do globo pálido. Seu nome é em
homenagem a Theodor Meynert. O Núcleo basal de
Meynert junto com o sistema estriato-palidal ventral, a
amígdala cerebelosa estendida e a região septal
constituem as vias eferentes das atividades cerebrais
originadas no grande lobo límbico, por isso é tão
importante no contexto neuropsiquiátrico. O núcleo basal
de Meynert recebe suas aferências principalmente das
90
 áreas corticais que compõem o grande lobo límbico e se
projetam difusamente sobre o córtex cerebral.
Funcionalmente, se relaciona com mecanismos de vigília
e de atenção. É uma das áreas mais danificada

Essas descobertas sugerem que há mudanças significativas no

nível de receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos em
regiões selecionadas de cérebros com DA. Perry et al. (1995)
examinaram a ligação de nicotina de alta afinidade, considerada
como refletindo principalmente a presença de subunidades do
receptor nicotínico alfa4beta2 (4β2) do SNC,
autorradiograficamente nas regiões do cérebro mais gravemente
afetadas pela patologia de DA. Anormalidades no receptor
nicotínico foram intimamente associadas a alterações
histopatológicas primárias: placas amilóides e emaranhados
neurofibrilares em áreas subiculares e entorrinais em cérebros
com DA. Portanto, é notável que anormalidades nos receptores
nicotínicos, especialmente alfa4beta2 (4β2) nAChR, ocorram nos
estágios iniciais do processo patológico, não apenas na DA, mas
também em outras doenças neurodegenerativas. É possível que a
regulação negativa do receptor nicotínico preceda a
neurodegeneração e a diferença entre as doenças possa
depender da distribuição dos receptores nicotínicos anormais.
Nordberg (2001) mostrou que o conteúdo proteico de alfa4 (4),
alfa3 e alfa7 nAChR é reduzido em cérebros com DA. O padrão
regional de RNA mensageiro (mRNA) para nAChR não segue
estritamente a distribuição regional dos locais de ligação do
ligante nAChR no cérebro humano. Os níveis de mRNA alfa4 e
alfa3 não foram alterados em cérebros com DA e o nível de
91
mRNA do alfa7 nAChR foi aumentado no hipocampo. Esses
achados indicam que as alterações específicas da subunidade na
expressão gênica e a conseqüente perda de sítios de ligação
nicotínica não são devidas a alterações no nível de transcrição.
Os estudos de PET revelaram déficits nos nAChRs como
fenômenos precoces na DA, enfatizando a importância dos
nAChRs, o que é consistente com os dados previstos
patologicamente. Além disso, os nAChRs são considerados um
alvo potencial para intervenção medicamentosa. A discrepância
entre o nível de proteína e o nível de mRNA de nAChRs implica
que a modificação translacional e / ou pós-tradução p
Nordberg (2001) mostrou que o conteúdo proteico de alfa4, alfa3
e alfa7 nAChR é reduzido em cérebros com DA. O padrão
regional de RNA mensageiro (mRNA) para nAChR não segue
estritamente a distribuição regional dos locais de ligação do
ligante nAChR no cérebro humano. Os níveis de mRNA alfa4 e
alfa3 não foram alterados em cérebros com DA e o nível de
mRNA do alfa7 nAChR foi aumentado no hipocampo. Esses
achados indicam que as alterações específicas da subunidade na
expressão gênica e a conseqüente perda de sítios de ligação
nicotínica não são devidas a alterações no nível de transcrição.
Os estudos de PET revelaram déficits nos nAChRs como
fenômenos precoces na DA, enfatizando a importância dos
nAChRs, o que é consistente com os dados previstos
patologicamente. Além disso, os nAChRs são considerados um
alvo potencial para intervenção medicamentosa. A discrepância
entre o nível de proteína e o nível de mRNA de nAChRs implica

92
que a modificação translacional e / ou pós-tradução pode ser
danificada em cérebros com DA. Uma possibilidade é a
modificação pós-tradução de nAChR por beta amilóide (Aβ).

Hipótese amilóide no deficit de

memória e nAChR
A patologia da DA é caracterizada por SPs que são compostos
por A. Além disso, várias mutações encontradas na DA familiar
estão envolvidas na amiloidogênese. Foi demonstrado que as
mutações familiares de AD na presenilina 1 (PS-1) aumentam a
geração de Aβ1-42, indicando que PS-1 está envolvido na
amiloidogênese. O Aβ deve contribuir para a patogênese,
especialmente a neurodegeneração da DA. Walsh et al. (2002)
relataram que os oligômeros A inibem a potenciação de longo
prazo do hipocampo (LTP). Os oligômeros Aβ, na ausência de
monômeros e fibrilas amilóides, interromperam a plasticidade
sináptica em concentrações encontradas no cérebro humano e no
líquido cefalorraquidiano. Este fenômeno pode ser um dos
principais mecanismos de distúrbio da memória encontrados nos
primeiros estágios da DA. Pesquisadores demonstraram que a
sinalização nicotínica foi prejudicada em ratos infundidos, usando
uma técnica de registro extracelular em fatias do hipocampo. A
LTP em células piramidais CA1 também foi prejudicada nos ratos
infundidos com Aβ, e foi sugerido que esta disfunção pode ser
devido ao bloqueio de nAChR por Aβ.

93
Recentemente, foi relatado que Aβ, especialmente o fragmento,
se liga ao nAChR. A ligação de Aβ inibe o influxo de cálcio
dependente de nAChR, o que poderia explicar o déficit cognitivo
de AD. Estudos imunocitoquímicos em cérebros humanos
esporádicos com doença de Alzheimer demonstraram que Aβ e
nAChR estão ambos presentes em placas neuríticas e co-
localizam em neurônios corticais individuais. Aβ1 e nAChR podem
ser co-imunoprecipitados, sugerindo que eles estão fortemente
associados. As experiências de ligação ao receptor confirmaram
esta associação. As células de neuroblastoma humano com
nAChR são mortas por Aβ, e a nicotina ou epibatidina inibiu essa
morte. Além disso, o Aβ inibe a ativação do cálcio dependente do
nAChR e a liberação de acetilcolina, que pode estar envolvida na
memória e nas funções cognitivas. Dineley et al. (2001) indicou
que A ativou a cascata de proteína quinase ativada por mitogênio
(MAPK) via nAChR. A ativação induzida por Aβ através do nAChR
pode diminuir a regulação do sistema de fosforilação MAPK-
CREB, o que leva à disfunção da formação da memória. Acredita-
se que CREB, proteína de ligação ao elemento regulador de
cAMP, seja um dos componentes moleculares mais importantes
para a formação da memória dependente do hipocampo em
mamíferos. Desse ponto de vista, o bloqueio da associação entre
nAChR e Aβ pode ser uma estratégia para o tratamento da DA.

Toxicidade induzida por

amilóide e nAChR
94
Ainda há controvérsia sobre o papel do Aβ na perda neuronal
encontrada em cérebros com DA. No entanto, há evidências
acumuladas de que Aβ causa morte neuronal em muitos sistemas
de cultura. O acúmulo de amiloide é uma das primeiras alterações
na patologia da DA, e esse peptídeo pode causar morte neuronal
no SNC. O mecanismo preciso da citotoxicidade induzida por Aβ
permanece desconhecido, embora várias hipóteses tenham sido
sugeridas. Foi relatado que o estresse oxidativo ou a geração de
radicais livres podem mediar a citotoxicidade induzida por Aβ. Aβ
estimula a produção de óxido nítrico (NO) em cultura de astrócitos
e também a entrada de cálcio, desencadeada por canais ativados
de N-metil-D-aspartato (NMDA). Isso pode causar a geração de
peroxinitrito e levar à morte celular. Outros relatórios sugeriram
que Aβ inibiu a captação de glutamato. Estes relatórios implicam
que a citotoxicidade induzida por Aβ pode ser mediada pela
toxicidade do glutamato. Existem também alguns relatórios
sugerindo que Aβ aumenta a toxicidade induzida pela
excitotoxina. Também mostramos que a atividade de Aβ é
mediada por meio de receptores NMDA, e que Aβ e A 1-42
aumentam a neurotoxicidade do glutamato, que foi mediada por
meio de receptores NMDA. Um desequilíbrio nos sinais de
glutamato que levam à sobrevivência ou morte é o ponto de morte
neuronal induzida por glutamato, e Aβ altera esse equilíbrio para
tornar os neurônios vulneráveis ao glutamato.

95
A estimulação do receptor nicotínico inibe a toxicidade de Aβ e a
toxicidade do glutamato, e os receptores, em particular,
contribuem para a fosforilação de PI3K-Akt, que é importante para
a proteção. Além disso, a família Bcl-2 existe a jusante da cascata
PI3K-Akt e funciona como um fator de morte anti-neuronal. Além
disso, a nicotina modula a transdução de sinal para manter a
cascata PI3K que pode ser regulada negativamente por Aβ. O
glutamato também ativa o sistema PI3K, que pode proteger as
células de lesões induzidas pela formação de radicais.
Hipotetizamos que o colapso deste sistema induzido por Aβ é a
causa da vulnerabilidade. O mecanismo preciso permanece
desconhecido, mas a estimulação nicotínica pode aumentar a
regulação da cascata PI3K, o que contribuiria para manter a

96
viabilidade. O Aβ liga-se aos receptores nicotínicos, o que pode
causar vulnerabilidade devido à redução na transdução do sinal
nicotínico. Além disso, a estimulação competitiva de receptores
nicotínicos pode resgatar as células do glutamato ou da toxicidade
induzida pelo receptor NMDA. A perda neuronal é uma das
características da patologia da DA, e a morte neuronal pode ser
induzida por Aβ. A estimulação do nAChR poderia inibir a morte
neuronal, o que impediria o progresso da patogênese da DA.
Anormalidades colinérgicas são encontradas em cérebros com
DA, conforme descrito acima. Estudiosos mostraram que os
antagonistas muscarínicos escopolamina e trihexifenidil ligam-se
aos receptores muscarínicos de acetilcolina e que estes, mas não
um antagonista nicotínico, prejudicaram o desempenho da
memória em uma tarefa de alternância espacial em ratos. Em
particular, foi relatado que os receptores M1 estão associados à
amnésia induzida por antagonistas muscarínicos. Além disso, foi
demonstrado que os receptores M1 estão envolvidos em
processos de memória usando camundongos mutantes do
receptor M1. Por outro lado, os agonistas muscarínicos podem
melhorar a memória de trabalho. No entanto, alguns relatórios
mostraram pouco efeito dos agonistas muscarínicos na formação
da memória. Alternativamente, foi relatado que a estimulação do
receptor nicotínico melhora a memória. O ativador seletivo do
canal colinérgico (agonista nicotínico), ABT-418, melhorou
significativamente a falha de memória em uma tarefa de
aprendizagem verbal em pacientes com DA.

97
Melhorias qualitativamente semelhantes foram observadas em
tarefas de aprendizagem não-verbal, como aprendizagem
espacial e memória, e aquisição repetida. A estimulação dos
receptores nicotínicos centrais mostrou ter um benefício cognitivo
agudo em pacientes com DA. Tanto os receptores nicotínicos
quanto os muscarínicos parecem estar associados a distúrbios de
memória, e a estimulação desses receptores pode ser eficaz no
tratamento da DA. No entanto, parece haver muitos problemas a
serem resolvidos antes que um estimulante eficaz possa ser
desenvolvido. Todos os medicamentos prescritos atualmente
aprovados para o tratamento sintomático da DA estão em uma
classe de medicamentos chamados inibidores da
acetilcolinesterase (IAChE). Quatro IAChE foram aprovados:
tacrina (Cognex®), donepezil (Aricept®), galantamina (Reminyl®)
e rivastigmina (Excelon®). Essas drogas produzem o mesmo grau
de melhora modesta em aproximadamente 30-40% dos pacientes
com DA leve a moderada. O efeito dos IAChE pode depender do
aumento dos níveis de acetilcolina. No entanto, foi relatado que a
galantamina modula alostericamente os receptores nicotínicos da
acetilcolina, além do efeito dos AChEI.
A estimulação direta do nAChR pode aumentar a melhora da
cognição. Recentemente, foi demonstrado que o donepezil tem
um efeito protetor na morte neuronal induzida por glutamato por
meio do nAChR. Em estudos, a galantamina também exerceu um
efeito neuroprotetor na neurotoxicidade induzida por Aβ e
glutamato. Pode haver muito mais possibilidades para essas
drogas, e algumas pistas podem ser encontradas para o

98
desenvolvimento de drogas mais eficazes para o tratamento da
DA.
A terapia de reposição colinérgica, usando IAChE, está
atualmente disponível e é eficaz para o tratamento da DA. No
entanto, é controverso se os agonistas do receptor de acetilcolina,
nicotínicos ou muscarínicos, melhorariam os sintomas da DA.
Dados recentes indicaram que os AChEIs possuem um efeito
modulador do receptor nicotínico, que pode aumentar o efeito de
melhoria da cognição. Anormalidades do sistema colinérgico são
achados proeminentes na DA, ao lado de placas senis,
emaranhados neurofibrilares e perda neuronal. A estimulação
apropriada e oportuna dos receptores de acetilcolina é necessária
para o tratamento da DA e é importante desenvolver tais drogas o
mais rápido possível.

99
 Epílogo

D
iz-se que um desequilíbrio químico no cérebro ocorre
quando há uma quantidade excessiva ou insuficiente de
certos produtos químicos, chamados
neurotransmissores, no cérebro. Os neurotransmissores são
produtos químicos naturais que ajudam a facilitar a comunicação
entre as células nervosas. Os exemplos incluem norepinefrina e
serotonina.
Costuma-se dizer que os transtornos mentais, como depressão e
demência, são causados por um desequilíbrio químico no cérebro.
A hipótese é algumas vezes chamada de hipótese do
desequilíbrio químico ou teoria do desequilíbrio químico.
Com base nas evidências disponíveis até o momento, pode-se
concluir que o transtorno depressivo tem uma etiopatogenia
multifatorial com diátese genética e estresse (físico e psicológico)
desempenhando um papel importante e operando por meio de
uma série de mecanismos fisiopatológicos. Os últimos incluem
atividade reduzida na neurotransmissão noradrenérgica e
serotonérgica, redução nas neurotrofinas cerebrais e
hiperatividade do eixo HPA e do sistema de resposta inflamatória.
Estes estão associados a anormalidades funcionais e déficits
estruturais dentro do neurocircuito córtico-talâmico-estriado-
límbico, perturbando o equilíbrio do sistema. O CPF com
comprometimento funcional e estrutural não é capaz de regular a
hiperatividade nas regiões corticais / límbicas, resultando na
100
manifestação clínica da síndrome depressiva. Os medicamentos
antidepressivos aumentam a neurotransmissão monoaminérgica e
as concentrações de BDNF e revertem algumas das mudanças
estruturais (pelo menos no hipocampo, aumentando a neo-
neurogênese) e têm um efeito modulador benéfico na função
interrompida do neurocircuito córtico-límbico. A depressão é uma
condição recorrente de longo prazo, geralmente com curso
crônico. Está associada a morbidade, comorbidade e mortalidade
significativas (suicídio e doença física). O tratamento precoce e
eficaz com antidepressivos com remissão total é essencial, bem
como o tratamento de longo prazo na depressão recorrente, a fim
de alcançar e manter a função cerebral ideal e reduzir o risco de
recorrência ou cronicidade.
Não existe uma maneira comprovada de como as pessoas se
recuperam da depressão, e é diferente para cada pessoa. No
entanto, há uma variedade de tratamentos eficazes e profissionais
de saúde que podem ajudá-lo no caminho da recuperação.
Também há muitas coisas que você pode fazer por si mesmo
para se recuperar e ficar bem. O importante é encontrar o
tratamento certo e o profissional de saúde certo para suas
necessidades.

101
 Bibliografia consultada

A
ALMEIDA, O. P.; HULSE, G. K.; LAWRENCE, D.; FLICKER, L.
SMOKING as a risk factor for Alzheimer's disease: contrasting
evidence from a systematic review of case-control and cohort
studies. Addiction, v. 97, p. 15-28, 2002.

B
BAIXAULI, E. Happiness: Role of dopamine and serotonin on
mood and negative emotions. Emerg Med (Los Angel), an open
access journaL, v. 7, n. 2, p. 1-3,2017.

C
102
CASTRÉN, E. Is mood Chemistry? Nature Reviews –
Neuroscience, v. 6, March, p. 241-246, 2005.

D
DINELEY, K. T.; WESTERMAN, M.; BUI, D.; BELL, K.; ASHE, K.
H.; SWEATT.; J. D. Beta-amyloid activates the mitogen-activated
protein kinase cascade via hippocampal alpha7 nicotinic
acetylcholine receptors: In vitro and in vivo mechanisms related
toAlzheimer's disease. JNeurosci, v. 21, p. 4125-4133, 2001.

DUNBAR, R. I. M.; SHULTZ, S. Understanding primate brain

evolution. Phil. Trans. R. Soc. B, v. 362, p. 649–658, 2007.

H
HAJJAWI, O. S. Human brain biochemistry. American Journal of
BioScience, v. 2, n. 4), p. 122-134, 2014.

103
HEALY, D. The Antidepressant Era. Harvard Univ. Press,
Cambridge, Massachusetts. 1997.

HEBERT, L. E.; SCHERR, P. A.; BECKETT, L. A.;

FUNKENSTEIN, H. H.; ALBERT, M. S.; CHOWN, M. J.; EVANS,
D. A. Relation of smoking and alcohol consumption to incident
Alzheimer's disease. Am J Epidemiol., v. 135, p. 347-355, 1992.

HILLIER, V.; SALIB, E. A case-control study of smoking and

Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry, v. 12, p. 295-300,
1997.

K
KIHARA T.; SHIMOHAMA, S. Alzheimer's disease and
acetylcholine receptors. Acta Neurobiol Exp., v. 64, p. 99-105,
2004.

L
104
LAUNER, L. J.; ANDERSEN, K.; DEWEY, M. E.; LETENNEUR, L.;
OTT, A.; AMADUCCI, L. A.; BRAYNE, C.; COPELAND, J. R.;
DARTIGUES, J. F.; KRAGH-SORENSEN, P.; LOBO, A.;
MARTINEZ-LAGE, J. M.; STIJNEN, T.; HOFMAN, A. Rates and
risk factors for dementia and Alzheimer's disease: results from
EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research
Group and Work Groups. European Studies of Dementia.
Neurology, v. 52, p. 78-84, 1999.

LEE, P. N. Smoking and Alzheimer's disease: a review of the

epidemiological evidence. Neuroepidemiology, 13, p. 131-144,
1994.

M
MUNDO EDUCAÇÃO. Hipófise. Disponível em: <
https://mundoeducacao.uol.
com.br/biologia/hipofise.htm > Acesso em 02 out. 2020.

N
105
NORDBERG, A. Nicotinic receptor abnormalities of Alzheimer's
disease: therapeutic implications. Biol Psychiatry, v.49, p. 200-
210., 2001.

P
PALAZIDOU, E. The neurobiology of depression. British Medical
Bulletin, v. 101, p. 127–145, 2012.

PERRY, E. K.; MORRIS, C. M.; COURT, J. A.; CHENG, A.; FAIRBAIRN, A. F.;
MCKEITH, I. G.; IRVING, D.; BROWN, A., PERRY, R. H. Alteration in nicotine
bin ding sites in Parkinson’s disease, Lewy body dementia and Alzheimer's
disease: possible index of early neuropathology. Neuroscience, v. 64, p.
385-395, 1995.

PERRY. E; MARTIN-RUIZ, C., LEE, M,. GRIFFITHS. M.; JOHNSON.; M,

PIGGOTT., M.; HAROUTUNIAN, V.; BUXBAUM, J. D., NASLAND, J.; DAVIS
K.; GOTTI, C.; CLEMENTI, F.;TZARTOS, S.; COHEN, O.; SOREQ.; H.;
JAROS, E.; PERRY, R.; BALLARD, C.; MCKEITH, I.; COURT. J.
Nicotinic receptor subtypes in human brain ageing, Alzheimer and
Lewy body diseases. Eur J Pharmacol, v. 393, p. 215-222, 2000.

PRICE, J. L.; DREVETS, W. C. Neurocircuitry of mood disorders.

Neuropsychopharmacology, v. 35, p. 192–216, 2010.

106
PSICANALISE CLINICA. Circuito de Papez. Disponível em: <
https://www.psicanaliseclinica.com/circuito-de-papez/ > Acesso
em: 02 out. 2020.

S
SILVESTRE, G. Alzheimer – Como tratar uma doença sem cura?
Disponível em: <
https://www.blogs.unicamp.br/quimikinha/2016/10/14/qual-e-
causa-da-doenca-de-alzheimer/ > Acesso em: 03 out. 2020.

SHIMOHAMA, S.; TANIGUCHI, T.; FUJIWARA, M.; KAMEYAMA, M. Changes

in nicotinic and muscarinic cholinergic receptors in Alzheimer-type
dementia. J Neurochem, v. 46, p. 288-293, 1986.

SHIMOHAMA, S.; AKAIKE, A.; KIMURA, J. Nicotine-induced protection

against glutamate cytotoxicity. Nicotinic cholinergic receptor-mediated
inhibition of nitric oxide
formation. Ann N Y Acad Sci., v. 777, p. 356-361, 1996.

V
107
VAN DUIJN, C. M.; HOFMAN, A. Relation between nicotine intake
and Alzheimer's disease. BMJ, v. 302, p. 1491-1494, 1991.

W
Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, Anwyl R, Wolfe
MS, Rowan MJ, Selkoe DJ (2002) Naturally secreted oligomers of
amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term
potentiation in vivo. Nature 416:
535-539.

WANG, H. X.; FRATIGLIONI, L.; FRISONI, G. B.; VIITANEN, M.;

WINBLAD, B. Smoking and the occurrence of Alzheimer's
disease: cross-sectional and longitudinal data in a population-
based study. Am J Epidemiol., v. 149, p. 640-644, 1999.

WANG, H. Y.; LEE, D. H.; D’ANDREA, M. R.; PETERSON, P. A.;

SHANK, R. P.; REITZ, A. B. Beta- Amyloid(1-42) binds to alpha7
nicotinic acetylcholine receptor with high affinity. Implications for
Alzheimer's disease pathology. J Biol Chem., v. 275, p. 5626-
5632, 2000.

108
109
110