142 ARTIGO DE REVISÃO

Conceitos atuais e perspectivas na prevenção

da degeneração macular relacionada à idade
Current concepts and perspectives in the prevention
of age-related macular degeneration

Rogil José de Almeida Torres1, Dalton Bertolim Précoma2, Maurício Maia3, Flávia Kaiber4, Camila Prim5,
6 7 8
Andréa Luchini , Rossane Serafin Matos , Michel Eid Farah

RESUMO
Os autores fazem revisão bibliográfica a respeito dos principais antioxidantes utiliza-
dos na prática diária atualmente para prevenção da progressão da degeneração macular
relacionada com a idade (DMRI), enfatizando o mecanismo de ação de cada substân-
cia bem como as possíveis complicações relacionadas ao uso excessivo destes compo-
nentes.

Descritores: Antioxidantes/efeitos adversos; Carotenóides; Luteína; Zinco; Vitamina D;

Ácidos graxos,Ômega-3; Dieta, Degeneração macular; Suplementação alimentar; Ra-
dicais Livres; Ensaios clínicos

1
Pós-graduando do Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP São Paulo (SP), Brasil; Preceptor
da Residência Médica do Hospital Angelina Caron – Curitiba (PR), Brasil;
2
Professor Adjunto do Departamento de Cardiologia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná – PUCPR - Curitiba (PR), Brasil;
3
Orientador do Programa de Pós-Graduação do Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP - São
Paulo (SP), Brasil; Médico Oftalmologista Diretor do Serviço de Cirurgia Vitreorretiniana do Hospital de Olhos Oeste Paulista - Assis ( SP),
Brasil;
4
Acadêmica da Pontifícia Universidade Católica do Paraná – PUCPR - Curitiba (PR), Brasil;
5
Nutricionista; Pós-graduanda em Ciências da Saúde pela PUCPR - Curitiba (PR), Brasil; Nutricionista da Nutrimedical – Curitiba (PR),
Brasil;
6
Médica do Centro Oftalmológico de Curitiba (PR), Brasil;
7
Pós-Graduanda em Nutrição da Pontifícia Universidade Católica do Paraná – PUCPR - Curitiba (PR), Brasil;
8
Livre-Docente, Professor Adjunto do Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP - São Paulo (SP),
Brasil.

Trabalho realizado no setor de Pós-Graduação da Pontifícia Universidade Católica do Paraná - PUCPR - Curitiba (PR), Brasil; Setor de
Retina e Vítreo da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brasil.

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1. INTRODUÇÃO bém a forma de possível atuação destas substâncias na

prevenção desta patologia, assim como a dosagem reco-

A
degeneração macular relacionada a idade mendada para se obter o efeito ocular, a dosagem
(DMRI) é a principal causa de cegueira na sistêmica máxima recomendada e seus efeitos colaterais.
(1)
terceira idade . A prevalência da DMRI Vários ensaios clínicos serão abordados, bem como al-
aumenta proporcionalmente à idade, afetando 11.5% ternativas terapêuticas. Para a realização desta revisão
(1)
das pessoas brancas com idade acima de 80 anos . Esti- utilizou-se como fontes de auxílio à pesquisa a Bibliote-
ma-se que 1 milhão e seiscentos mil americanos apre- ca Cochrane, Lilacs e Medline, sem restrição de ano ou
sentam esta doença e que, devido ao aumento da expec- linguagem.
tativa de vida da população, este número possa dobrar
(2-4)
nos próximos 30 anos . A importância epidemiológica 2. ESTRESSE OXIDATIVO
da doença resultou em inúmeras pesquisas e tratamen- Radicais livres são moléculas cujos átomos são
tos preventivos para se tentar evitar a instalação e/ou constituídos por elétrons não pareados em seu nível de
progressão desta grave patologia ocular energia mais externa, o que os torna extremamente
(28)
A DMRI é uma doença multifatorial (5-6). Altera- reativos . A produção de radicais livres pelos tecidos
ções cardiovasculares, condições ambientais, genéticas, biológicos representa um processo fisiológico que pro-
étnicas e raciais fazem parte dos fatores que podem le- duz energia, eliminando assim invasores bacterianos e
var a instalação desta patologia. Orientações como ati- até células malformadas. Porém, em determinadas con-
vidades físicas regulares, suspensão do tabagismo e die- dições patológicas ou ambientais, como exposição à ir-
ta saudável, dadas inicialmente por clínicos gerais e radiação, envelhecimento, inflamação e poluição
cardiologistas, têm sido recomendadas também por of- (O3 e NO2), fumaça de cigarro, dentre outras, podem
talmologistas. Da mesma forma, a exposição aos raios ocorrer elevação na produção de espécies reativas de
solares é contra-indicada pelos dermatologistas e tam- oxigênio (ERO), ou radicais livres, levando ao estresse
(29-30)
bém pela classe oftalmológica. oxidativo . Podem surgir algumas espécies reativas
Os antioxidantes fazem parte deste contexto. In- de oxigênio, como radical superóxido (O2-), radical
troduzidos inicialmente na medicina geral com o intuito hidroxil (OH•) e peróxido de hidrogênio (H2O2) le-
de aumentar a expectativa e qualidade de vida, preve- vando à inativação enzimática, mutação, rotura de mem-
nindo diversos tipos de câncer, doenças cardíacas e vári- branas celulares, aumento na aterogenicidade de
(7-10)
as outras condições associadas ao envelhecimento , lipoproteínas plasmáticas de baixa densidade e final-
estão também sendo indicados na área oftalmológica. mente a morte celular. Estes efeitos tóxicos conseqüen-
Pelo consenso que há a respeito do papel de patogênese tes ao oxigênio têm sido associados ao envelhecimento
do dano oxidativo cumulativo na DMRI (11-13), vários arti- e ao desenvolvimento de doenças crônicas inflamatóri-
(31-32)
gos têm sido publicados demonstrando eventuais efeitos as e degenerativas, incluindo a DMRI .
benéficos do uso destas substâncias contra esta patolo-
gia ocular. Evidências clínicas sugerem que a inclusão 3. ANTIOXIDANTES
de compostos antioxidantes como a vitamina E, vitami- Antioxidantes são substâncias capazes de preve-
na A, vitamina C e o zinco, presentes em alguns alimen- nir os efeitos deletérios da oxidação, inibindo o início da
tos, são capazes de prevenir e minimizar os efeitos da lipoperoxidação, seqüestrando radicais livres e/ou
(14-17)
DMRI . Na década de 80 a National Health and quelando íons metálicos. Eles protegem organismos
Nutrition Examination Survey (NHANES) realizou uma aeróbicos do estresse oxidativo (33).
pesquisa pioneira sobre a relação de antioxidantes e Embora as defesas antioxidantes endógenas se-
DMRI. No final da pesquisa, concluiu-se que a inclusão jam efetivas, não são infalíveis e constantemente há for-
de frutas e verduras no hábito alimentar mostrou-se in- mação de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio
versamente proporcional à DMRI (18). (ROS/RNS) que interagem em diferentes níveis com o
Por outro lado, depois de décadas de uso para pre- ambiente celular antes de serem eliminadas, tendo im-
venir e combater doenças sistêmicas, vários relatos de- portantes funções orgânicas.
monstram que o uso indiscriminado de antioxidantes Para o funcionamento celular normal, deve ha-
(19-27)
pode ser extremamente maléfico à saúde . ver uma compensação entre a formação de ROS/RNS e
Sendo assim, o objetivo deste estudo é fazer uma os níveis de defesas antioxidantes, que mantém a célula
revisão sobre as substâncias, com atividade antioxidante, em estado geral reduzido. Sendo assim, o estresse
mais utilizadas na prevenção da DMRI. Aborda-se tam- oxidativo poderia ocorrer também em conseqüência do

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consumo inadequado, diminuído ou até mesmo exage- associação entre DMRI e a ingestão de caroteno, vita-
rado, de antioxidantes derivados da dieta (34), aumentan- mina C, retinol e zinco foi avaliada num estudo
do a importância do conhecimento sobre a ingesta ade- populacional na Austrália, envolvendo 2900 participan-
quada desses nutrientes. tes acima de 49 anos. Concluiu-se que o ácido ascórbico
(46)
não exerce proteção contra a DMRI inicial ou tardia .
4. MICRONUTRIENTES ESSENCIAIS Outro estudo populacional realizado na Fran-
São componentes orgânicos com potencial ça, contando com 2584 participantes, 1133 homens e 1451
antioxidante que o corpo humano não consegue sinteti- mulheres, faixa etária média de 70,4 anos, não encon-
zar, sendo necessário o seu consumo para a sobrevivên- trou associações entre níveis plasmáticos de ácido
(35) (47)
cia . A dieta pode prover vitaminas e elementos essen- ascórbico e DMRI .
ciais para boa saúde. Estudos observacionais demons- Um estudo prospectivo, tipo coorte, que contou
tram associação positiva entre dieta saudável, rica em com 21.120 médicos do sexo masculino, que não apre-
frutas e vegetais e diminuição de doenças sentavam o diagnóstico de DMRI no início do experi-
cardiovasculares (36-37). Frutas e vegetais contém numero- mento (1982), avaliados por aproximadamente 12.5
sos micronutrientes como: caroteno (precursor vitamina anos, teve a finalidade de verificar se a suplementação
A), vitamina C, vitamina E e selênio, sendo considerados vitamínica seria efetiva na prevenção da DMRI. Du-
essenciais para a saúde. rante o experimento ocorreram 279 casos de DMRI.
Observou-se que as pessoas que utilizaram vitamina C
5. GERAÇÃO DE ESPÉCIES REATIVAS DE OXI- não apresentaram redução no risco de DMRI em usuá-
(48)
GÊNIO NA RETINA rios desta vitamina .
A retina pode gerar espécies reativas de oxigê- O relato nº 22 do AREDS (49) que contou com
(38)
nio por diversas razões: alto consumo de oxigênio , 4519 participantes, entre 60 e 80 anos de idade e avaliou
possibilidade de altos níveis cumulativos de irradiação, a relação entre dieta com carotenóides, vitamina A, alfa-
(13)
sobretudo a luz azul e ultravioleta , presença de ácidos tocoferol e vitamina C na DMRI. Concluíram que a
(39)
graxos (segmentos externos dos fotorreceptores) , pre- ingesta de vitamina C não se correlaciona com DMRI.
sença de cromóforos na retina neurossensorial e EPR (40),
além do processo de fagocitose das extremidades de 6B. CAROTENÓIDES
(41)
cones e bastonetes pelo EPR . Os carotenóides são sintetizados exclusivamen-
te em plantas e são responsáveis pela coloração de fru-
6. ATUAÇÃO DOS ANTIOXIDANTES NA DMRI tas e hortaliças (50). Entre os 20 carotenóides encontrados
nos tecidos humanos provenientes da dieta destacam-se
6A. VITAMINA C os hidrocarbonetos, licopeno e betacaroteno, e as
A vitamina C é um componente hidrossolúvel xantofilas (51). Caracterizam-se pela captação da energia
capaz de reduzir a maioria das ROS/RNS fisiologica- do oxigênio singleto, produzido pela fotosensibilização.
mente relevantes (42), além disto regenera o alfa-tocoferol Por não serem necessários aos mamíferos, com adequa-
participando também no mecanismo protetor contra da ingesta de vitamina A na dieta, não são considerados
(43)
lipoperoxidação . É encontrada principalmente em fru- essenciais. Entretanto, na ausência de adequada ingesta
tas cítricas como laranja, limão, morangos e vegetais de vitamina A na dieta, eles tornam-se essenciais.
verde-escuros como brócolis e espinafre, assim como em Caracteristicamente acumulam-se seletivamen-
tomates, pimentas e melão. A privação prolongada desta te na mácula e são responsáveis pela cor amarelada nesta
vitamina causa o escorbuto e ocasionalmente a morte. região (16, 52-56).
Por outro lado doses elevadas já foram vinculadas a uma
(44)
saúde desejável . O consumo diário recomendado nos BETACAROTENO
EUA é de 75 mg para mulheres e 90 mg para homens. O betacaroteno é um dos mais de 600 carotenóides
Foi demonstrado experimentalmente o efeito protetor conhecidos na natureza. Os carotenóides são pigmentos
que a vitamina C exerce sobre a retina de ratos subme- que vão do amarelo ao vermelho e são geralmente encon-
tidos à irradiação luminosa (45). trados em vegetais. Cerca de 50% dos carotenóides podem
Um estudo epidemiológico sugeriu uma possí- resultar em vitamina A, sendo nomeados pró-vitamina A.
vel diminuição no risco para DMRI entre pessoas que O beta caroteno é o mais abundante e mais eficaz
consumiram vitamina C, particularmente sob a forma provitamina A presente nos alimentos.
(16)
de alimentos, porém sem significância estatística . A Um estudo, realizado em 156 pacientes com

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DMRI inicial ou tardia e grupo controle com 156 pesso- mento macular (MPOD) na maioria dos participantes,
as normais, demonstrou que níveis séricos de incluindo aquelas com degeneração macular, corrobo-
betacaroteno não estão associados à DMRI (57). rando com a conclusão de outros autores (64).
Outro estudo randomizado, duplo-cego, placebo O estudo POLA - Pathologies Oculaires Liées à
(69)
controlado, envolvendo 22.071 médicos aparentemente l’Age realizado na França pesquisou a associação en-
saudáveis, entre 40 a 84 anos foi realizado para testar se tre luteína, zeaxantina e outros carotenóides com risco
a suplementação com betacaroteno, 50 mg/dia, afetaria de DMRI e catarata. Foram avaliadas 899 pessoas aci-
a incidência de DMRI. Observaram, após 12 anos de ma de 60 anos. Observou-se que o nível plasmático ele-
tratamento, 162 casos de DMRI no grupo que consumiu vado da zeaxantina estava associado com redução do
betacaroteno contra 170 casos no grupo controle, indi- risco de DMRI. Níveis plasmáticos elevados de luteína
cando que o consumo de betacaroteno não interfere na e luteína mais zeaxantina também estavam relaciona-
(58)
incidência de DMRI . dos com a redução do risco de DMRI. Outros
carotenóides analisados como alfa e betacaroteno, beta-
LUTEÍNA E ZEAXANTINA criptoxantina e licopeno não tiveram importante corre-
A luteína e a zeaxantina, membros da famí- lação com DMRI. Os resultados sugerem importante
lia das xantofilas, são considerados os principais papel protetor das xantofilas, em particular a zeaxantina,
(15)
carotenóides e já foram associadas à prevenção da contra a DMRI.
(59-60)
catarata e degeneração macular . Estes carotenóides Outro estudo demonstrou que a dieta de luteína e
são obtidos através de alimentos como vegetais folhosos zeaxantina estava inversamente associada com DMRI
verdes, milho, abóbora, brócolis, ervilha e gema de ovo neovascular (16).
(61)
. São considerados potentes antioxidantes que reagem Um estudo prospectivo (70) envolvendo 77.562
(62)
contra os radicais livres , retardando a peroxidação mulheres e 40866 homens, acima de 50 anos, que não
(63)
lipídica da membrana celular . Paralelamente há evi- tinham diagnóstico de DMRI no inicio do experimento,
dências de que eles têm o potencial de aumentar a den- avaliou o vínculo de consumo de frutas com risco de
(64-65)
sidade de pigmento macular . Sabe-se que os pigmen- DMRI. Foi realizado um questionário para avaliação da
tos são responsáveis pela filtragem e absorção da luz dieta diária. Ocorreram 464 casos de DMRI tipo ¨não
azul, atenuando o estresse oxidativo e protegendo con- exsudativa¨ e 316 casos de DMRI exsudativa. Obser-
seqüentemente a retina
(66-67)
. vou-se que a ingestão de frutas foi inversamente associ-
Em 2003 foi publicado o primeiro estudo ada com o risco de DMRI neovascular. Participantes
epidemiológico que relacionou especificamente a redu- que consumiram três ou mais porções por dia de frutas
ção dos níveis plasmáticos de zeaxantina com um aumen- tiveram menos chance de desenvolvimento de DMRI.
(49)
to no risco de DMRI em 380 participantes, entre 66 a 75 O relato nº 22 do AREDS que contou com
anos, no Reino Unido.Observou-se que o risco de DMRI 4519 participantes, entre 60 e 80 anos de idade e avaliou
(inicial ou tardia) foi significativamente maior em pesso- a relação entre dieta com carotenóides, vitamina A, alfa-
as com concentrações plasmáticas menores de zeaxantina. tocoferol e vitamina C na DMRI. Concluíram que a die-
As concentrações plasmáticas menores de luteína ou ta de luteína e zeaxantina estava inversamente associa-
luteína mais zeaxantina também tiveram uma tendência da com DMRI (neovascular, atrofia geográfica ou inter-
elevada de DMRI, porém não foram estatisticamente mediária).
significantes. Sendo assim, os autores concluíram que Por outro lado, um estudo que contou com 8222
zeaxantina poderia exercer proteção contra a DMRI .
(68)
pessoas acima de 40 anos, não verificou a relação inver-
Em outro estudo, foi avaliada a relação entre die- sa destes carotenóides na dieta ou no soro para qualquer
ta com luteína e zeaxantina e degeneração macular in- forma de DMRI. Altos níveis de luteína e zeaxantina na
termediária em 1787 mulheres entre 50 a 79 anos de dieta foram relacionados com reduzidas anormalidades
(61)
idade . Este estudo sugeriu que a inclusão de substânci- do EPR, um sinal da DMRI inicial e tardia. Concluíram
as bioativas na dieta, como a luteína e zeaxantina, teria que as relações entre estes carotenóides e DMRI po-
a possibilidade de proteger contra a degeneração dem ser influenciadas pela idade e raça e requer poste-
macular em mulheres jovens saudáveis (61). riores avaliações em populações separadas e estudos
(71)
O estudo LUNA - Lutein Nutrition effects prospectivos . Similarmente a este relato, outros im-
measured by Autofluorescence (65) demonstrou que a portantes estudos também não verificaram associações
suplementação com 12mg luteína e 1 mg de zeaxantina entre dieta de luteína e zeaxantina e prevalência de
resultou em significativo aumento da densidade de pig- DMRI inicial ou tardia (72-73).

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Os benefícios da luteína e zeaxantina na degene- macular neovascular relacionada à idade (DMRI) em

ração macular permanecem controversos. O Food and um total de 356 sujeitos com DMRI que foram compara-
Drug Administration (FDA) conduziu uma revisão de dos a 520 controles, entre 55 a 80 anos de idade. Este
estudos para averiguar e ter a certeza sobre as evidênci- estudo demonstrou que a vitamina A não apresenta as-
(16)
as científicas do papel da luteína e zeaxantina na dege- sociação protetora contra a DMRI . Em concordância
(74)
neração macular e cataratas . Com base nas revisões, o com este estudo, foi demonstrada na Austrália que a
FDA concluiu que as evidencias sobre a luteína e ingestão desta vitamina, associada a outros antioxidantes,
zeaxantina como agentes que possam diminuir o risco sob a forma de alimentos ou suplementos, não provoca
de degeneração macular e/ou catarata necessitam de alteração no curso da DMRI (53). O estudo “POLA” reali-
mais esclarecimentos. (http://www.cfsan.fda.gov/~dms/ zado na França demonstrou não haver associação entre
(47)
ssaguide.html ). níveis plasmáticos de vitamina A e DMRI .
(49)
Finalmente o estudo AREDS 2, que conta com 10 O relato nº 22 do AREDS concluiu que a ingesta
mg de luteína na sua formulação, iniciado em Setembro de de vitamina A não se correlaciona com DMRI.
2006, deverá esclarecer eventuais dúvidas destas substân-
cias na prevenção da DMRI. (www.clinicaltrials.gov) http:/ 6D. VITAMINA E
/clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00345176 A vitamina E é um antioxidante lipossolúvel
sendo o alfa-tocoferol a forma mais prevalente nos
6C. VITAMINA A (RETINOL) tecidos (80). As principais fontes dietéticas do alfa-tocoferol
Esta vitamina é importantíssima na função visu- são grãos integrais, óleos vegetais (oliva, girassol, milho
(14)
al, sendo precursora do 11-cis-retinol responsável pela e soja), ovos e nozes . A atividade antioxidante dos
regeneração da rodopsina. Foi demonstrado experimen- tocoferóis é expressa na membrana lipídica das células,
talmente o efeito protetor desta substância sobre a oxi- onde podem agir quebrando a cadeia e prevenindo a
(75)
dação de lipídios , além da reparação das células lesa- propagação das reações de radicais livres, como as que
(76)
das pelo dano oxidativo . ocorrem na peroxidação das lipoproteínas existentes na
(47)
Na senescência e DMRI inicial, as anormalida- retina e na região macular . Conseqüentemente, espe-
des da matriz extracelular e do complexo EPR/mem- ra-se que desempenhe importante papel na atenuação
brana de Bruch levam a um dano no transporte de nutri- dos efeitos da oxidação (81).
entes essenciais, como a vitamina A. A deficiência de Há muitos trabalhos que reportam a relação do
vitamina A provoca uma disfunção de bastonetes, prefe- uso do alfa-tocoferol na DMRI. Porém, os resultados en-
(77)
rencialmente, e eventual morte de fotorreceptores , contrados, em diferentes estudos epidemiológicos, são
conseqüentemente conduzindo a alterações na recupe- muito controversos.
(78)
ração da visão após exposição luminosa . Foi evidenciada uma associação negativa da
Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, DMRI em pacientes que receberam alfa-tocoferol (82).
(14)
placebo controlado em 104 adultos acima de 50 anos, vi- Outros estudos corroboram com esses achados . Após
sando avaliar a adaptação ao escuro após administração análise do inquérito dietético de 4170 pacientes obser-
diária de altas doses de vitamina A. Participantes com vou-se que o elevado consumo de alimentos ricos em
DMRI ou retina normal receberam durante 30 dias 50.000 vitamina E estava associado com uma baixa incidência
IU de retinol via oral.A hipótese de que a razão de adapta- de DMRI. Resultados semelhantes foram demonstrados
ção ao escuro mediada por cones aumentaria após admi- no estudo clínico “POLA” realizado na França (47). Os
nistração diária de altas doses de vitamina A, por curto autores concluíram que os níveis elevados de alfa-
período de tempo, comparados com o grupo controle foi tocoferol foram associados com redução na prevalência
comprovada. Sabe-se que os cones são menos vulneráveis dos sintomas da DMRI.
à patogênese da DMRI nos estágios iniciais que os Outro estudo populacional, tipo coorte,
bastonetes. Concluíram que depósitos e outras alterações prospectivo, realizado na cidade de Rotterdam, Holanda,
estruturais no EPR e membrana de Bruch que ocorrem investigou se a dieta regular de antioxidantes estaria
(14)
com a idade e na DMRI inicial levam a uma deficiência associada com menor risco de DMRI . Este experi-
localizada de retinóide e que o uso deste antioxidante pode mento contou com 4170 participantes acima de 55 anos
(79)
melhorar temporariamente a adaptação ao escuro . que foram avaliados durante 8 anos. Observou-se que a
Um estudo epidemiológico de controle de caso dieta de ambos vitamina E e zinco estava inversamente
avaliou as relações entre a ingestão de carotenóides e associada com a ocorrência de DMRI. Verificou-se tam-
vitaminas A, C, e E na dieta e o risco de degeneração bém que a ingesta dos 4 antioxidantes (betacaroteno,

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vitamina C, vitamina E e zinco) estava associada com a prospectivo, após o acompanhamento de 5 anos, no
redução de risco de DMRI em 35%. “Beaver Dam Eye Study” observou uma associação dis-
Por outro lado, foi realizado um estudo creta entre a ingestão de zinco e redução no risco de
(72)
prospectivo, que contou com 21.120 médicos do sexo aparecimento de DMRI precoce . Foi realizado outro
masculino, sem o diagnóstico de DMRI no início do ex- estudo clínico, de caso-controle, durante dois anos, rela-
perimento (1982). Após aproximadamente 12.5 anos de cionando a suplementação de zinco e DMRI. No final da
seguimento, foram observados 279 casos de DMRI. O pesquisa, concluiu-se que a ingestão diária de 81 mg de
objetivo foi verificar se a suplementação vitamínica se- zinco é eficaz na redução da perda visual resultante da
ria efetiva na prevenção da DMRI. Observaram que as DMRI (89).
pessoas que utilizaram vitamina E tiveram uma possí- Um estudo multicêntrico randomizado “Age –
vel redução de 10% do risco de DMRI, porém não esta- Related Eye Disease Study” (AREDS nº 8) foi realizado
tisticamente significante. Estes dados observacionais com 4757 pacientes, entre 55 e 80 anos de idade, durante
sugerem que não há uma grande redução no risco de aproximadamente 6 anos e três meses. Os participantes
DMRI em usuários desta vitamina (48). provenientes de clínicas de retina, apresentando DMRI
Outro estudo realizado em 156 pacientes com monocular inicial ou tardia, foram divididos em 4 gru-
DMRI tardia ou inicial e grupo controle de 156 pessoas pos: 1º. grupo que recebeu altas doses diárias de
normais demonstrou que níveis séricos de alfa-tocoferol antioxidantes como vitamina C (500 mg), vitamina E
não estão associados à DMRI .
(57)
(400 IU), e betacaroteno (15 mg); 2º. grupo que recebeu
Um estudo epidemiológico de caso-controle, com zinco (80 mg) e óxido cúprico (2mg); 3º grupo que rece-
1193 pacientes, encontrou resultados insatisfatórios. O beu antioxidantes mais zinco e óxido cúprico e 4º. grupo
grupo que recebeu a dose diária de vitamina E (500 UI), que recebeu placebo. O estudo sugeriu redução do risco
durante 4 anos, teve uma incidência de DMRI maior de DMRI inicial (categoria 2) para a forma avançada
quando comparada com o grupo que não recebeu (8.6% (categoria 4 - atrofia geográfica ou membrana
x 8.1%, respectivamente). Os autores atribuem estes neovascular subretiniana) em 5 anos, de aproximada-
achados ao curto período de tempo de duração do estu- mente 17 % para aqueles que consumiram somente
do (83). antioxidantes, 21% para aqueles tratados com zinco e
O relato nº 22 do AREDS (49) concluiu que a ingesta de 25% para aqueles que receberam antioxidantes mais
de vitamina E não se correlaciona com DMRI. zinco (90). No entanto, para pessoas com DMRI inicial,
inclusos na categoria 2 (pequenas drusas de coróide ou
6E. ZINCO poucas drusas intermediárias) a suplementação
O zinco é um oligoelemento comumente encon- vitamínica não preveniu a progressão para a categoria
trado em grandes quantidades no corpo humano, atin- 3 (grandes drusas ou extensas drusas intermediárias).
gindo uma concentração total de aproximadamente 2 Resultados conflitantes são encontrados na lite-
gramas (84-85). O armazenamento deste oligoelemento nor- ratura no que diz respeito a suplementação de zinco e
malmente é intracelular sendo distribuído para os mús- DMRI. No ano de 1992, a “Eye Diseases Case – Control
culos, ossos, pele, cabelo e fígado (85). A retina, sobretu- Study Group” após estudo clínico evidenciou nenhuma
(91)
do a região macular, retém uma grande concentração associação entre zinco e DMRI . Outro importante tra-
de zinco, em virtude do papel que desempenha nas rea- balho epidemiológico “Blue Mountains Eye Study” de-
(86)
ções enzimáticas . A dose diária recomendada (RDA) monstrou efeitos negativos entre a DMRI e a
(87)
é 15 mg . Alimentos como carnes vermelhas, aves, pei- suplementação diária de zinco (46).
xes, grãos integrais e produtos lácteos como queijos, lei- Foi relatado um estudo randomizado de caso con-
tes e iogurtes caracterizam-se por ter grandes concen- trole cuja suplementação de zinco não exerceu efeito
trações de zinco na composição .
(14)
terapêutico em pacientes portadores de DMRI em está-
(92)
O mecanismo pelo qual o zinco previne a gênese gios avançados .
da DMRI relaciona-se à sua importância na atividade
enzimática. Afinal, ele é um dos principais constituintes 6F. VITAMINA D
da enzima superóxido dismutases (SODs), as quais fa- A associação entre vitamina D sérica e DMRI ini-
zem parte da defesa do organismo contra espécies cial e avançada foi avaliada no estudo populacional no
(88)
reativas de oxigênios, os radicais livres . terceiro National Health and Nutrition Examination
A ingestão diária de zinco exerce um efeito pro- Survey (NHANES III). Cerca de 11.464 pessoas foram
(89) (93)
tetor para a gênese da DMRI precoce . Um estudo submetidas à análise entre os anos de 1988 e 1994 . Este

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estudo foi motivado pelos efeitos antiinflamatórios, pela de caso-controle relatou significativo aumento do risco
propriedade exercida sobre a redução da proliferação de DMRI com alto consumo de gordura vegetal, incluin-
celular do sistema imune (94-95) e pelas propriedades anti- do gorduras monoinsaturadas, poliinsaturadas e ácido
(96)
angiogênicas da vitamina D . É importante ressaltar linoléico. Além disso, houve associação de alto consumo
que vários relatos confirmam a natureza inflamatória e de ômega-3 e alto consumo de peixe com menor risco de
(97-102)
imunológica da DMRI . Observaram que os níveis DMRI entre indivíduos com dieta pobre em ácido
(128)
séricos de vitamina D foram inversamente associados com linoléico . Resultados semelhantes foram apresenta-
DMRI inicial, principalmente com a formação de drusas dos em estudo prospectivo de 567 pacientes com DMRI.
moles, mas não com DMRI avançada, devido aos poucos O consumo de gordura total e o consumo de ácido
casos de presença de membrana neovascular sub- linoleico foram relacionados com maior risco de DMRI
retiniana. A análise exploratória foi conduzida para ava- em homens e mulheres, enquanto que o consumo de DHA
liar associações com importantes fontes alimentares e de apresentou modesta, embora significativa, relação in-
suplementos de vitamina D. Sendo assim, observaram que versa com a incidência DMRI. Os participantes que in-
dieta a base de leite estava inversamente associada com geriram peixe com freqüência superior a quatro vezes
DMRI inicial. É importante frisar que nos EUA, 400 IU por semana tiveram menor risco de DMRI do que aque-
(103) (129)
de vitamina D são adicionadas a ¼ ou 946 ml de leite . les que consumiram menos que 3 vezes por mês . Estu-
Concluíram então que suplementos de vitamina D não do retrospectivo de 681 gêmeos do sexo masculino rela-
são necessários para diminuir o risco de DMRI se esta tou redução significativa do risco de DMRI com maior
vitamina é obtida através desta dieta. Verificou-se tam- consumo de peixe (2 ou mais porções por semana). Ob-
bém que o alto consumo de peixe foi inversamente asso- servou-se também que maior consumo de ácidos graxos
ciado com o avanço da DMRI. ômega-3 reduziu o risco de DMRI somente entre os in-
(130)
divíduos com baixo consumo de ácido linoleico . Estes
6G. OMEGA-3 estudos corroboram a importância em manter a razão
Os ácidos graxos poliinsaturados são representa- saudável entre ômega-6 e ômega-3.
dos por dois grupos principais: ômega-3 e ômega-6. Es- Um estudo de coorte, com 2335 indivíduos, ava-
tes têm como precursores na dieta, respectivamente, o liou a relação entre consumo de gordura na dieta com a
ácido alfa-linoleico (encontrado principalmente em pei- incidência de DMRI em 5 anos. Ao contrário dos estudos
xes, outros animais marinhos, algas e sementes de canola, citados anteriormente, menor consumo de gorduras to-
linhaça e soja) e o ácido linoleico (abundante nos óleos tais apresentou risco 70% superior de incidência de
(104)
vegetais como milho, soja, girassol, algodão) . DMRI precoce. Da mesma forma, menor consumo de
Os animais marinhos são fontes de ácidos graxos ácido alfa-linoleico foi relacionado à maior incidência,
poliinsaturados ômega-3 de cadeia muito longa: ácido embora não significativa, de DMRI precoce. Já os resul-
eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaheaenóico tados referentes ao consumo de peixe mantiveram a re-
(DHA) (105). Para um equilíbrio nutricional e metabólico, lação inversa com o risco de DMRI: redução de 40%
é necessário manter uma proporção entre os ácidos com o consumo de peixe pelo menos uma vez por sema-
linoléico e alfa-linoléico consumidos na dieta. A propor- na em comparação com consumo menor que uma vez
ção ômega-6/ômega-3 considerada adequada varia en- por mês. Redução do risco para DMRI tardia só foi signi-
(106) (107) (108) (109)
tre: 2:1 e 3:1 , 4:1 , 5:1 , até 10:1 . A American ficativa para aqueles que consomem peixe pelo menos
(131)
Heart Association recomenda o consumo de pelo menos 3 vezes por semana .
duas porções de peixe por semana para obter a quanti- Trabalhos sobre a progressão da DMRI também
(103)
dade recomendada de ômega-3 na dieta . apresentam resultados conflitantes. Um estudo
As propriedades cardioprotetoras dos ácidos prospectivo com seguimento por 4,6 anos não encontrou
graxos ômega-3 já são estudadas há alguns anos (110-114). efeito significativo do consumo de peixe no índice de
Entre os principais mecanismos estudados, está o efeito progressão de DMRI. Entretanto, consumo de peixe re-
(115-116)
protetor contra arritmias , efeitos no perfil lipídico duziu o risco de progressão da DMRI entre os indivídu-
(117-118) (132)
, principalmente redução dos níveis séricos de os com consumo de ácido linoleico abaixo da média .
(119-121) (122-125)
triglicerídeos , efeito antioxidante e O estudo TOZAL avaliou a progressão da DMRI
(126-127)
antiinflamatório . atrófica como uso de um suplemento nutricional conten-
Em 2001, dois estudos demonstraram evidênci- do antioxidantes (vitamina A, betacaroteno, vitamina C,
as sobre o efeito favorável dos ácidos graxos ômega-3 vitamina E, óxido de zinco, ferro, luteína e zeaxantina) e
na redução do risco de DMRI. Um estudo multicêntrico ácidos graxos ômega-3 (180mg de EPA e 120mg de

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Conceitos atuais e perspectivas na prevenção da degeneração macular relacionada à idade 149

DHA), por 6 meses. Foi observada melhora da o Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET), reali-
acuidade visual em 56,7% dos pacientes em uso do zado no noroeste dos Estados Unidos (135) administrou su-
suplemento, manutenção em 20% e piora em 23,3% (133). plementos de betacaroteno (30 mg/dia) e retinil ester
(127)
Outro autor encontrou resultados opostos após 7 anos (25,000 IU/dia) a tabagistas e trabalhadores de asbes-
de seguimento de 254 indivíduos com DMRI precoce. tos. O estudo terminou após 4 anos porque a incidência
Entre os tipos de gorduras examinadas, somente o con- de câncer de pulmão aumentou 28%, e o total de morta-
sumo de ácidos graxos ômega-3 foi diretamente relacio- lidade foi 17% maior no grupo suplementado em com-
nado com a progressão da DMRI, definida como piora paração ao grupo placebo ( n = 8894).
(27)
na comparação das fotos da região macular no momen- Um estudo observacional prospectivo analisou
to inicial e após 7 anos. Entre as possíveis explicações a associação entre risco de câncer de próstata e uso de
para estes resultados, está a hipótese de que o excesso de antioxidantes em 295344 homens registrados no
(134)
ômega-3 pode exercer efeitos prejudiciais . National Institutes of Health (NIH)–AARP Diet and
Acredita-se que as questões controversas relaci- Health Study. Os participantes estavam clinicamente li-
onadas aos benefícios do ômega-3 na DMRI serão em vres de câncer na ocasião do registro. Os autores obser-
breve esclarecidas pelo Age-Related Eye Disease Study varam que o uso de multivitamínicos mais que 7 vezes
2 (AREDS 2), estudo multicêntrico randomizado duplo- por semana foi associado com risco dobrado de câncer
cego com objetivo de avaliar o efeito de suplementação de próstata. Este estudo foi observacional e conseqüen-
oral com luteína/zeaxantina e/ou ácidos graxos temente eventuais confusões não podem ser excluídas,
poliinsaturados de cadeia longa ômega-3 (EPA e DHA) porém foi um estudo bem conduzido e sua amostragem
na progressão da DMRI avançada. Envolve 4000 parti- é grande, o que reduz eventuais fatores de erro.
(23)
cipantes entre 50 e 85 anos. Foi iniciado em setembro de Recentemente foi publicada uma meta-análise
2006 e atualmente encontra-se em fase III. que revisou 385 trabalhos científicos com 232.600 paci-
(www.clinicaltrials.gov). http://clinicaltrials.gov/ct/show/ entes, avaliando o efeito antioxidante dos suplementos
NCT00345176 vitamínicos sobre a taxa de mortalidade por doença ge-
ral. Concluiu-se que o uso de betacaroteno, vitamina A e
7. COMPLICAÇÕES RELACIONADAS AO USO vitamina E em excesso podem aumentar a taxa de mor-
INDISCRIMINADO DE ANTIOXIDANTES talidade. Observou-se também neste estudo que a vita-
Existem várias possíveis explicações para o poten- mina C e selênio não têm relação com longevidade e
cial efeito negativo dos suplementos antioxidantes. Espéci- que mais ensaios clínicos deveriam ser realizados para
es reativas de oxigênio, em moderada concentração, são estabelecer os efeitos destas substâncias.
mediadores essenciais de reações pelas quais o corpo li- O consumo excessivo de zinco também pode con-
vra-se de células indesejáveis. Sendo suplementos duzir a distúrbios na resposta imune (136), redução do HDL
(137) (138-139)
antioxidantes redutores de radicais livres, provavelmente e ocasionar anemia .
ocorra interferência nos mecanismos essenciais de defesa
para livrar o organismo das células defeituosas, incluindo 8. COMENTÁRIOS
(24)
aquelas que são pré-cancerosas e cancerosas . Sendo as- Diversos autores apontam o estresse oxidativo
sim, suplementos vitamínicos podem ser nocivos (19-23,25). da retina como uma das causas mais prováveis da gêne-
A dieta humana normalmente contém níveis segu- se da DMRI (11-13). Foi demonstrado que os raios
ros de vitaminas, porém altos níveis de suplementos ultravioletas (UV) ao interagir com o oxigênio produ-
(15)
antioxidantes poderiam potencialmente desordenar um zem radicais livres . Estes radicais livres danificam as
(19-25)
importante balanço fisiológico . É importante lembrar células do EPR da região macular levando a formação
que suplementos antioxidantes são sintéticos e possuem tam- de drusas e neovasos sub-retinianos. Sendo assim, por
bém propriedades pró-oxidantes (26). Estes fatores poderiam que muitos trabalhos, citados anteriormente, não confir-
explicar um possível aumento no risco de câncer (20,21,25) e do- mam o poder dos antioxidantes na prevenção desta do-
(19)
enças cardiovasculares .Adicionalmente revisões sistemá- ença?
ticas e meta-análises de ensaios clínicos randomizados não Existem controvérsias nos artigos. Por exemplo,
têm demonstrado que betacaroteno, vitamina A e vitamina sabe-se que o Age – Related Eye Disease Study (AREDS)
E nas dosagens administradas conduzem a diminuição da é considerado um ensaio clínico bem desenhado no que
mortalidade e em algumas análises até existe a possibilida- se refere à suplementação vitamínica e DMRI. Os estu-
de de aumento da mortalidade (19-23). dos foram iniciados na década de 90 pela National Eye
Um grande estudo intervencionista (n = 18.314), Institute (NIH) com a participação de 11 centros de pes-

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quisa dos Estados Unidos, envolvendo aproximadamen- III. Antecipadamente os artigos demonstram que o alto
(140)
te 5000 pacientes e que os participantes consumiram consumo de peixe esta inversamente associado com o
suplementos vitamínicos 5 a 13 vezes a dose diária reco- avanço da DMRI. Vale lembrar que além da alta con-
mendada (RDA- recommended daily allowance). O re- centração de ômega-3, o peixe é também importante
lato número 8 deste estudo demonstrou que a utilização fonte de vitamina D, que apresenta propriedades
destas vitaminas poderia influenciar positivamente no antiinflamatórias e antiangiogênicas, e somados podem
curso da degeneração macular (90) e recomenda aos por- ajudar no controle da DMRI.
tadores de DMRI avançada monocular ou DMRI inter- Quanto à vitamina A, a sua administração em al-
mediária (grandes drusas bilateralmente) usarem tal tas doses pode melhorar a adaptação ao escuro em paci-
formulação. Por outro lado, o relato nº 22 do AREDS entes com DMRI em fase inicial. Porém, a administra-
afirma que os nutrientes como vitamina A, alfa-tocoferol ção desta substância de forma crônica é tóxica ao orga-
e vitamina C não estavam associados independentemen- nismo e deve ser evitada.
te à DMRI (49). Inicialmente é importante lembrar que as É importante lembrar que suplementos
vitaminas atuam de forma complementar. As antioxidantes sintéticos são fabricados e não são segu-
hidrosolúveis têm a capacidade de remover os radicais ros quando comparados com seus similares obtidos de
livres em meio aquoso, enquanto as liposolúveis exer- forma natural (146-149). Uma possível explicação para os efei-
cem a sua função no meio lipídico. Existem vitaminas tos negativos da suplementação vitamínica, observada
que atuam melhor em alta concentração de oxigênio nos ensaios clínicos, diz respeito aos paises onde os estu-
enquanto outras desempenham melhor função em bai- dos foram conduzidos, cuja renda per capta é alta e a
xa concentração de oxigênio. Isto demonstra que a asso- população está saturada de vitaminas na sua dieta nor-
ciação é importante para obter melhores efeitos. (10)
mal . A dieta nos EUA prove 120% da dieta recomen-
Estudos demonstram que exposição aos raios UV dada para caroteno, vitamina A, vitamina C, assim como
reduz significativamente a quantidade de carotenos e deficiência de vitamina E nunca foi relatada neste país
(141-142)
vitaminas séricas in vivo . Variações séricas de (147-149)
. De qualquer forma, vários ensaios clínicos demons-
luteína e zeaxantina, relacionadas à ingesta, podem ser traram os efeitos nocivos das vitaminas sintéticas, con-
ocasionadas pela competição do soro, tecidos e retina trariando o estudo AREDS que não observou aumento
além de outros fatores desconhecidos, extrínsecos ou da mortalidade nos seus participantes.
endógenos, que influenciam na sua absorção e/ou distri- Entretanto, estudo sugere que o risco da DMRI pode
(143)
buição . Por este motivo, relações entre L+Z no soro e (14)
ser modificado pela dieta , recomendando o uso de vita-
a ocorrência de DMRI são inconsistentes em estudos mina E através do consumo de grãos (cereais, trigo, ceva-
epidemiológicos, a despeito da forte razão biológica que da), óleo vegetal, ovos e nozes. Estimula o consumo de
suporta a influência protetora destes carotenóides na carne, aves, peixes, grãos e lacticínios por apresentar alta
(12,144-145)
condição relacionada com a idade . Talvez estes concentração de zinco e que cenoura, couve, repolho e
fatos expliquem a controvérsia que há entre o relato espinafre são as principais fontes do betacaroteno, enquan-
(49)
nº 22 do AREDS , que afirma que a dieta diária de to a vitamina C é encontrada em frutas cítricas, pimenta
luteína e zeaxantina estava relacionada independente- verde, brócolis e batatas. As principais fontes de selênio
mente com a DMRI, e o FDA que concluiu não haver são o germen de trigo, manteiga e vinagre. Este artigo
evidências fidedignas da atuação destes componentes afirma que alimentos contendo tais nutrientes são mais
(74)
sobre o risco de DMRI . Neste quesito, estudos mais (150)
importantes que suplementos nutricionais . Estas infor-
específicos e ensaios clínicos randomizados determina- mações seriam de grande valia para pessoas com DMRI
rão o exato papel da L+Z na prevenção da DMRI. inicial ou aqueles com forte história familiar de DMRI
A respeito do ômega-3 acredita-se que as ques- podendo retardar a sua evolução.
tões controversas relacionadas aos benefícios na DMRI Finalmente o uso de antioxidantes para comba-
serão em breve esclarecidas pelo Age-Related Eye ter esta patologia necessita ainda de vários esclareci-
Disease Study 2 (AREDS 2), estudo multicêntrico mentos. A biodisponibilidade, biotransformação e a pre-
randomizado duplo-cego com objetivo de avaliar o efei- cisa ação dos suplementos antioxidantes na DMRI, quan-
to de suplementação oral com luteína/zeaxantina e/ou tidade de vegetais, frutas e peixes que devem ser
ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa ômega-3 ingeridas para se obter uma quantidade adequada
(EPA e DHA) na progressão da DMRI avançada. En- destes nutrientes para evitar a doença, necessitam
volve 4000 participantes entre 50 e 85 anos. Foi iniciado de maiores esclarecimentos.
em Setembro de 2006 e atualmente encontra-se em fase

Rev Bras Oftalmol. 2008; 67 (3): 142-55

Conceitos atuais e perspectivas na prevenção da degeneração macular relacionada à idade 151

ABSTRACT 12. Beatty S, Boulton M, Henson D, Koh HH, Murray IJ. Macular
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