MECANISMOS GENÉTICOS DO

CÂNCER

Profª Ivy Reichert Vital da Silva

Câncer DOENÇA GENÉTICA

• Fatores genéticos;

• Fatores epigenéticos;

• Fatores ambientais.
Fatores Ambientais
Câncer – Fatores Genéticos
Câncer BASE GENÉTICA

• Mutação: é toda modificação súbita e herdável

no material genético de um organismo, que pode
causar ou não uma modificação fenotípica.
As mutações podem ser ainda:

• Quanto ao nível celular de ocorrência:

 Somáticas ou germinativas;
• Quanto a Herança:
 Dominantes ou recessivas;
• Deletérias ou vantajosas;
• Espontâneas:
 Ocorre naturalmente (erros na duplicação do DNA ou
erros no reparo do DNA);
• Induzidas:
 Exposição a agentes mutagênicos feitos pelo homem.
(Radiação, luz UV).
Mutações cromossômicas

• Grandes deleções;
• Inserções;
• Rearranjos cromossômicos:
 Translocações.
Ciclo celular
Oncogenes

• Proto-oncogenes que sofreram mutação;

• A maioria deles atua como mutação dominantes
de ganho de função;
• Causa alteração do ciclo celular;
• Não ocorrem na linhagem germinativa;
Oncogenes
Genes Supressores Tumorais
Gene TP53 – Guardião do genoma

• TP53: um dos principais genes supressores tumorais;

• Mutado em ≈50% doa tumores humanos.
CÂNCER

ESPORÁDICO X HEREDITÁRIO
Mutações
Células somáticas – “dois eventos”
Células geminativas – “dois eventos”
Mecanismos epigenéticos
Mecanismos epigenéticos
Mecanismos epigenéticos
Mecanismos epigenéticos
Mecanismos epigenéticos
Metilação e câncer

• Genes supressores de tumores silenciados pela

hipermetilação da região promotora;

• Oncogenes ativados pela hipometilação;

• Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de

regiões não promotoras;

• Ativação da transcrição de genes associados por

hipometilação de determinados loci.
Metilação e câncer CÂNCER???

• Fatores ambientais

Estilo;
Qualidade
de vida

Filtro solar Alimentação Sedentarismo

Vírus (DST) Álcool

Marcadores Tumorais
O que são marcadores tumorais (MT)?

• São substâncias produzidas por tecidos neoplásicos

que podem ser avaliadas QUALITATIVAMENTE e
QUANTITATIVAMENTE por métodos bioquímicos,
imunológicos, citológicos, moleculares e
imunohistoquímicos, em fluídos corporais e tecidos
afetados.
Como entender a dinâmica dos MT?
• Em exames de imagem de rotina (ex: tomografia, ultrasom, raio-X)
o tumor aparece quando tem pelo menos 6mm de diâmetro,
enquanto que por meio de MT é possível avalia-lo com 3mm de
diâmetro.
Quais são as bases das avaliações dos MT?

• Os marcadores tumorais podem ser usados para auxiliar

o diagnóstico de câncer, avaliar e prever a resposta
terapêutica (se boa ou não) e determinar se o câncer
retornou ou não.
Relação cito/histológica e produtos tumorais

• As células tumorais lançam substâncias normais ou anormais

em concentrações elevadas que podem ser detectadas no
próprio tecido tumoral ou nos fluidos corporais: sangue,
urina, líquor, punções, raspados...
Um exemplo de produto tumoral

• Oncogenes produzem oncoproteínas

que podem ser quantificadas ou
visualizadas por técnicas
laboratoriais;

• Na figura ao lado é possível ver a

oncoproteína bcr/abl e outras
extraídas de leucócitos de um caso de
leucemia mielóide crônica (LMC).
Múltiplas etapas do CA relacionadas com o tempo
de desenvolvimento da doença
Múltiplas etapas do CA relacionadas com o tempo
de desenvolvimento da doença
Produtos celulares

• As células, além de serem

formadas por diversas
estruturas moleculares,
sintetizam, também, uma
grande variedade de
produtos.
Produtos celulares
Síntese de produtos tumorais

• As células tumorais, ao se tornarem predominantes,

passam a produzir maiores concentrações de produtos
celulares ou alterações cromossômicas e no DNA.
Ex MT de identificação da LLA-B por translocação e
expressão do oncogene leucêmico

• A CITOGENÉTICA DE FISH (Hibridização in situ por

fluorescência): É um método que permite visualizar a quebra de
cromossomos, e suas partes “quebradas” recompostas ou trocadas
(translocações) em outros cromossomos;
• Cromossomos 21 e 12 corados em vermelho e verde,
respectivamente.

FISH normal dos

cromossomos 12 e 21
Ex de quebra de cromossomos com translocações e
expressão de oncogene

• Quebra dos cromossomos 12 e 21. O 21 recebeu parte do 12,

e liberou a expressão do oncogene TEL. Esse oncogene
desregula o controle da divisão celular dos linfoblastos e os
impedem de evoluírem, produzindo as células leucêmicas da
Leucemia Linfoblástica Aguda do tipo B (LLA-B).

FISH anormal (LLA-B). A seta

TEL indica que a quebra do crom.
21 “liberou”o oncogene TEL para
induzir a célula a se dividir sem
controle.
Histórico dos MT

• Ao longo do progresso tecnológico em análises clínicas,

procurou-se com constância os exames específicos para
doenças, em especial aquelas caracterizadas por tumores
malignos.
Histórico dos MT – PSO nas fezes

• Um dos primeiros exames que precedeu os atuais

marcadores tumorais foi a Pesquisa de sangue oculto nas
fezes, pois além de ser indicativo de hemorragia
gastrointestinal (sem que se perceba visualmente o
sangramento), mostrou-se ser, por longo tempo, um
importante teste de detecção precoce para Carcinoma
colorretal.
Histórico dos MT – Cálcio sérico

• Outro exame, ainda muito solicitado, é a dosagem do cálcio sérico. A

elevação do cálcio ou hipercalcemia ocorre em várias situações
(hiperparatireoidismo, doenças endócrinas, medicações, etc.) e em
neoplasias;

• 45% dos casos de hipercalcemia persistente estão relacionados com

algum tipo de CA.

• Principais neoplasias relacionadas com hipercalcemia persistente:

Adenocarcinoma de mama, rim e pâncreas. Carcinoma epidermóide
do pulmão. Mieloma múltiplo, linfoma e leucemia aguda de células T
do adulto.
Histórico dos MT - Eletroforese
Histórico dos MT – Fosfatase alcalina

• A FAL por muito tempo (e ainda é) um marcador tumoral

para tumores que tem difusão metastática para ossos, por
exemplo: câncer de próstata e sarcoma osteogênico.

Câncer de Metástase
próstata óssea
Aumento da
atividade
osteoblástica FAL
Sarcoma
osteogênico
Histórico dos MT – Fosfatase alcalina

• A FAL também é usada para supor a ocorrência de

metástase hepática advinda de um tumor primário (por ex:
tumor de pâncreas);
• Nesses casos a elevação de FAL + hiperbilirrubinemia é
sugestivo de que possa estar ocorrendo metástase hepática.

Aumento da
Metástase
síntese
hepática e
hepática de FAL
bilirrubinemia
FAL
Quais as principais dúvidas em
relação ao uso clínico dos
MT?
MARCADORES TUMORAIS

É a capacidade do
SENSIBILIDADE marcador indicar a
população sem câncer

É a capacidade de se
ESPECIFICIDADE detectar neoplasia
maligna quando a célula
se tornou tumoral.
A escolha do MT depende do tipo de
tumor e de seus produtos...
MT e seus produtos...

• Tipos de proteínas ou enzimas expressas pelo tumor:

 HER4, Beta microglobulina, tireoglobulina, cromagranina A, etc.

• Hormônios expressos no tumor:

 ER, βHCG, Calcitonina, etc.

• Tipos de antígenos expressos no tumor:

 CA 50, CA125, CA 15.3, PSA, etc.

• Mutações específicas ou associadas:

 HER2, K-RAS, P53, etc.
OBSERVAR QUE PARA ALGUNS TUMORES HÁ MAIS DE UM TIPO DE MARCADOR
MT mais solicitados...
CEA - Antígeno carcinoembrionário

• Proteína sintetizada por células embrionárias;

• Sua [ ] é elevadíssima durante a embriogênese e diminui à
medida que as CT se tornam específicas;
• Aparecimento de células tumorais em alguns órgãos, sua
síntese aumenta;
• VRa é 3,0 ng/ml em não fumantes e VR em fumantes pode
chegar a 10ng/ml;
• Elevações associadas: CA Colorretal, Pulmão, Pâncreas, Trato
gastrointestinal, Biliar, Tireóide e Mama(Sens:40-47%);
• Monitorização do tumor: Tumor Colorretal (Espec.:90- 95%)
e Mama.
CA 19.9 - Antígeno carboidrato 19.9

• Antígeno normal de superfície celular;

• Célula tumoral há maior liberação dessa proteína no sangue,
aumentando sua taxa;
• Elevações de CA 19.9 ocorre em várias neoplasias, sendo útil
para avaliar CA de pâncreas devido sua alta sensibilidade (70
a 90%);
• Elevações associadas: CA de Pâncreas, Trato biliar, Colorretal
(2nd escolha), Hepatocelular, Gástrico (Sens:70-90%);
• Elevações não associadas a CA: Cirrose, Pacreatite,
Inflamação Intestinal e doenças autoimunes;
• Monitorização de ausência de tumor: Pâncreas e Trato
biliar (Esp:80-90%).
PSA - Antígeno Prostático Específico

PSA

Antígeno produzido no epitélio da próstata e das

glândulas periuretrais

Atua como protease de liquefação seminal

Obs.: O PSA pode ser encontrado em baixas concentrações nas glândulas

mamárias, saliva, leite, líquido pancreático e outros fluídos corporais
PSA - Antígeno Prostático Específico

• Risco de CA de próstata e relação com valores de PSA:

 4 a 10 ng/mL ⇒ 20% de risco de CA de próstata

 10 a 40 ng/mL ⇒ 50% de risco de CA de próstata

 De 40 ng/mL ⇒ provável associação à metástase óssea

Obs.: Em homens com idade acima de 70 anos níveis de PSA até 6,5 ng/mL são
considerados normais
LDH - Desidrogenase lática
• Marcador inespecífico, mas que pode ter relevância quando bem
usado;
• Origem: enzima presente em células de todos os tecidos:
 sua elevação está relacionada com destruição tecidual.
• Uso eletivo como MT: tumores de células germinativas:
 testículo e ovário;
 auxilia na avaliação do estágio do tumor, do seu prognóstico e da
resposta ao tratamento.
• Uso auxiliar como MT: Linfoma não-hodgkin, Melanoma,
Neuroblastoma, próstata:
 Sua elevação indica prognóstico ruim.
• Interferentes: Anemias hemolíticas, hepatopatias, doenças
musculares, neuroblastoma e IAM elevam o nível sérico de LDH;
• Sensibilidade e especificidade: BAIXA.
CA 125 - Antígeno de Câncer 125
• Glicoproteína transmembrana: codificado pleo gene MUC 16;
• VR: até 35 U/mL;
• Elevação em condições diversas:
 Ginecológicas, menstruação, endometriose, abcessos pélvicos, cistos ovarianos,
cirrose, serosites (ascite, derrame pleural), pneumonia, insuficiência cardíaca, etc.
• Elevação em CAs:
 CA de ovário, endométrio, tuba uterina, mama, pulmão, esôfago, estômago,
colorretal, fígado, pâncreas e vias biliares.
• Utilização:
 Diagnóstico e avaliação prognóstica e no acompanhamento de PCTs com CA
epitelial de ovário;
 Diagnóstico de massas pélvicas ou com líquido de ascite + para adenocarcinoma;
 Pré operatório para CA de ovário.
• Pode ser utilizado em casos selecionados para monitorar resposta ao
tratamento e/ou para acompanhamento de PCTs com outros tumores
associados a sua elevação.
 CA 15.3

• Glicoproteína transmembrana derivada do gene MUC 1: expressão

elevada em tumores epiteliais , sobretudo CA mama;
• VR: Inferior a 38 U/mL;
• Elevação em condições diversas:
 Doenças mamárias benignas, hepatites, cirrose hepática, anemia megaloblástica,
medicamento antirretrovirais, etc.
• Elevação em CAs:
 CA mama, ovário, endométrio, pulmão, pâncreas, estômago, colo do intestino e
reto.
• Utilização:
 Marcador de CA de mama;
 Não é bom para diagnóstico – sensibilidade e especificidade baixos;
 Pode ser considerado como resposta ao tratamento – pode apresentar elevações
entre a 4 – 6 semanas do início do tratamento.
 Cromogranina A

• Glicoproteína hidrossolúvel ;
• VR: Inferior a 100 µg/L;
• Elevação em condições diversas:
 Adenoma de paratireoide, hiperplasia primária de paratireoide, hipertiroidismo,
endometriose, miomatose uterina, síndrome coronariana aguda, etc.
• Elevação em CAs:
 Tumores carcinoides, carcinoma medular de tireoide, carcinoma de pequenas
células (pulmão e extrapulmonar) tumores de ilhotas pancreáticas, neuroblastoma,
CA próstata, CA colorretal, CA de mama.
• Utilização:
 Diagnóstico, na avaliação da resposta terapêutica e no acompanhamentos de PCTs
com tumores neuroendócrinos, sobretudo carcinoides.
 Confirmação sempre por avaliação histológica.
Ácido 5-Hidroxi-Indolácético (5-HIAA) em urina de 24hs

• Principal metabólito da serotonina, excretado pela urina;

• VR: Normal: 2 a 7 mg/dia; Síndrome carcinoide > 25mg/dia;
• Elevação em condições diversas:
 Apendicite aguda, doença celíaca, obstrução intestinal, ingestão de alimentos que
contêm triptofano (banana, abacaxi, abacate...), substâncias: paracetamol,
nicotina, cafeína...).
• Elevação em CAs:
 Tumores carcinoides, principalmente na síndrome carcinoide.
• Utilização:
 Teste de escolha para diagnóstico, da síndrome carcinoide, com sensibilidade de
75% e especificidade próxima a 100%;
 Valores elevados = prognóstico ruim e associam-se ao desenvolvimento de doença cardíaca
carcinoide;
 Avaliação da resposta ao tratamento da síndrome carcinoide.
α fetoproteína (AFP)

• Glicoproteína do soro fetal – níveis indetectáveis após nascimento;

• VR: inferior a 10 ng/mL;
• Elevação em condições diversas:
 Gravidez: especialmente se for complicada por tubo neural, cirrose, hepatites
virais, doença hepática alcoólica, obstruções do trato biliar.
• Elevação em CAs:
 Hepatocarcinoma, tumores germinativos (gonadais ou extragonadais),
neuroblastoma, hepatoblastoma, CA de estômago, pâncreas e vias biliares,
pulmão.
• Utilização:
 No manejo de PCT com hepatocarcinoma e tumores germinativos.
Gonadotrofina coriônica humana (HCG)

• Hormônio glicoproteico, expresso pela placenta e células trofoblásticas;

• VR: inferior a 5 UI/L;
• Elevação em condições diversas:
 Gravidez, doença trofoblástica gestacional, produçaõ hipofisária fisiológica, uso de
maconha.
• Elevação em CAs:
 Carcinoma embrionário, pequenas elevações em tumores sólidos: bexiga, útero,
pulmão, fígado, estômago, pâncreas, etc.
• Utilização:
 No manejo de mulheres com doença trofoblástica e em PCTs com tumores
germinativos.
 β2 microglobulina

• Pequena molécula de superfície presente em todas as células

nucleadas;
• VR: 609 a 2.164 (quimioluminescência);
• Elevação:
 Inespecífico: se eleva em condições inflamatórias, infecciosas, amiloidose,
neoplasias hematológicas e tumores sólidos.

• Utilização:
 Não tem utilidade diagnóstica;
 Marcador prognóstico para MM – níveis elevados em 75% dos PCTs;
 Calcitonina

• Produzido pelas células C parafoliculares da glândula tireoide;

• VR: H: < a 12 pg/mL; M: < a 5 pg/mL
• Elevação em diversas condições:
 Hiperplasia de células C da tireoide, tireoidite de hashimoto, politraumatizados,
doenças inflamatórias pulmonares, IRC, tabagismo.
• Elevação em CAs:
 Carcinoma medular da tireoide, CA de pulmão e mama, leucemias.
• Utilização:
 Muito útil em PCTs com carcinoma medular de tireoide.
 Tireoglobulina

• Pro hormônio da tiroxina (T4) e da tri-iodotironina, sintetizado pelos

folículos tireoidianos;
• VR: variável conforme sexo e idade;
• Elevação em diversas condições:
 Tireoidites e hipertireoidismo.
• Elevação em CAs:
 Carcinomas de tireoide: especialmente papilar e folicular.
• Utilização:
 Informação de doença persistente, recorrente e/ou metastática em PCTs com
carcinoma;
 Após tratamento (cirúrgico e/ou iodoablativo) : para doença residual
(sensibilidade e especificidade superior a 95%).
• Síntese de produtos anormais que Funcionam
como marcadores tumorais
CAs mais comuns e seus MTs
 fragmentos circulam
Menos invasivo e
na CS
mais eficiente

No Brasil: apenas
Biópsia líquida EGFR

Hospital mãe de
Análise molecular Deus em POA
para detecção CA

Coleta de sangue/ Outras mutações

fragmentos de ainda em fase de
tumores Pesquisa
Obrigada!

[email protected]