Biologia Celular e Hereditariedade

Dislipidemia
Marcia e Karina – 18/08/2017

Origem do colesterol no organismo:

 70% síntese de novo (endógeno).
 30% da dieta (exógeno) – pode ser modificado, modificando hábitos de vida.
o Obtém em alimentos de origem animal.

Síntese de colesterol endógena:

 O início da síntese de colesterol é comum a síntese de corpos cetonicos (Acetil CoA +
Aceto Acetil CoA). O estado metabólico (jejum ou pós prandial) e os hormônios (insulina e
glucagon) determinam se o organismo irá produzir corpos cetônicos ou colesterol.
 A insulina aumenta a produção do colesterol e o glucagon inibe a síntese de colesterol,
não deixando que o Acetil CoA seja direcionado para gasto de energia (ATP) para
produção de uma molécula grande como a do colesterol.
 Etapa reguladora (etapa limitante, etapa chave): HMG-CoA –> mevalonato.

Regulação da HMG CoA Redutase:

 Insulina ↑ a expressão genica da HMG-CoA Redutase
 Alta concentração intracelular de colesterol ↓ a expressão genica da HMG-CoA Redutase
(“o próprio colesterol regula a síntese dele”)
 Glucagon ↓ a expressão genica da HMG-CoA Redutase

*O colesterol é produzido dentro da célula hepática, a qual tem mecanismo para captar
colesterol da circulação, fazer colesterol e armazenar colesterol.
 *O colesterol em nosso organismo pode ser encontrado de duas formas: livre (membrana) ou
esterificado (intracelular).

O colesterol intracelular é esterificado pela ACAT

Esterificação: é introduzir um acil (ácido graxo) no radical hidroxila do colesterol.

A LCAT também faz a esterificação do colesterol.

LIPOPROTEÍNAS:
 Partículas revestidas por uma monocamada de fosfolipídios, o que favorece um meio
externo polar e interno apolar (com as caudas de fosfolipídios) fornecendo um ambiente
adequado para guardar e transportar lipídios.
 As LP tem diferentes composições, o que tem a ver com o conteúdo que carregam.
 Apos ricas em triglicerídeos: VLDL e quilomícron
 Apos ricas em colesterol éster: IDL, LDL, HDL
 Mais TAG = maior = menos densa
 Mais colesterol = menor = mais denso (mais proteína)
 O conteúdo proteico da HDL é maior, porque além dela transportar lipídios, ela tem
um saco proteico que transporta as apos que podem ser trocadas entre as
lipoproteínas.

Apo proteínas: com funções específicas, dão diferentes características as lipoproteínas

1. Apo de Formação: tem capacidade de formar lipoproteínas
 Apo B100 (origem hepática) 100% da cadeia do gene
 Apo B48 (origemintestinal) 48% da cadeia do gene
2. Apo de Ativação: funcionam como co-fatores, ativam e inativam enzimas
 Apo CII e CIII (CII ativa, CIII inibe)
 Apo AI e AII (AI ativa e AII inibe)
3. Apo E e Apo B100: são identificadas por receptor
 TRANSPORTE DE LPÍDIOS

Via Exógena: lipídios da dieta direcionada pra o fígado

Começa com a ingestão de lipídios pela alimentação, os lipídios sofrem ação dos sais
biliares que vão emulsifica-los; são digeridos pela lipase pancreática, que hidrolisa
triglicerídeos em monoglicerol/triacilglicerol e isso é tudo absorvido em forma de
micelas. No heteróclito essas micelas se agrupam junto a apoB48 formando o
quilomícron nascente que sai do intestino e passa pelos capilares linfáticos, e vão para
a circulação. Na circulação, há uma troca entre os quilomícrons e a HDL que transfere
a apoCII e a apoE ao quilomícron. Conforme ele vai passando pelos capilares
sanguíneos, a apoCII presente no quilomícron ativa a enzima lipase lipoproteica, que
hidrolisa os triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos vão para os
músculos para fornecer energia (beta oxidação) e para o tecido adiposo para
armazenamento. O conteúdo de triglicerídeo vai diminuindo conforme passa pelos
capilares e a partícula é chamada de quilomícron remanescente, e conforme ele vai
perdendo seu conteúdo devolve a CII ao HDL. Mantém a apoE que faz a captação
hepática do quilomícron remanescente.

RESUMO: Quilomícron sai com a apo B48, recebe a apoCII e apoE da HDL. Os
remanescentes de quilomícron são formados a partir da hidrólise do conteúdo do
quilomícron, e conforme estão remanescentes, eles trocam de volta com a HDL a apo
CII e é capitado pelo fígado pela apoE.

Via Endógena: lipídios que saem do fígado (sintetizados ou a partir da dieta) e são levados para os
tecidos periféricos
Lipídios produzidos pelo organismo e lipídios da dieta, vão ser empacotados no fígado
por meio da Proteína de Transferencia Microssomal na VLDL com a apoB100. A VLDL
sai do fígado com a apo B100, quando ganha a circulação, a HDL transfere a apoCII e a
 apoE. A apoCII ativa a lipase lipoproteica. A VLDL conforme sofre hidrólise dos TAG por
meio da lipase, modifica sua densidade e passa a ser chamada de IDL.
DOIS CAMINHOS:
1. Ela continua com a CII, sofrendo ação da lipase e sofrendo hidrólise do conteúdo de
triglicerideos, se transformando em LDL, que carrega muito mais colesterol do que
triglicerídeos. A LDL tem o papel funcional/biológico de carregar colesterol éster
para os tecidos periféricos (para todas as células para formar: MP, hormônios...).
2. Algumas partículas da IDL, devolvem a apoCII para a HDL e podem voltar ao
fígado.
A IDL também faz trocas com a HDL de lipídios, triglicerídeo e colesterol (além da troca
de apo proteína). O colesterol que a HDL tira dos tecidos é um colesterol livre, e pra que
faça a esterificação deste, o triglicerídeo sai da IDL e vai para a HDL, a enzima LCAT
presente na HDL esterifica os ácidos graxos vindos dos triglicerídeos da IDL no
colesterol, então, o colesterol vira colesterol éster dentro da HDL e a HDL devolve esse
colesterol éster para a IDL ou pro LDL. Por isso existe a Proteína de Transferencia de
Ésteres de Colesterol, responsável por essa função entre a HDL e as VLDL, IDL.

Transporte Reverso do Colesterol: Caminho que a HDL faz para levar colesterol para o fígado
O HDL vem do fígado, intestino e corrente sanguínea, sendo o mais importante o
fígado. No fígado a HDL sai de uma forma em que ela tem praticamente a camada
fosfolipídica e a apo A1, estando praticamente sem colesterol, essa é chamada de pré
beta HDL ou HDL nascente. Conforme vai passando nos tecidos vai captando colesterol
livre da membrana e vai passando pra ela os lipídios através da proteína ABCA1, um
tipo de transportador de lipídios, presente nos tecidos periféricos. A enzima LCAT
presente na HDL é ativa pela apo1 (ativador enzimático) e transforma o colesterol livre
que a HDL captou nos tecidos em colesterol éster, e a HDL vai se enchendo de
colesterol éster. A partir do momento que ela passa a receber e transformar esse
colesterol ela passa a ser chamada de HDL 3. O HDL3 vai transferindo colesterol éster
com a VLDL em troca de triglicerídeo da VLDL através da proteína de transferência de
ésteres de colesterol. Ela passa a ser chamada de HDL 2 ou HDL madura, que pode ser
captada pelo fígado através de um receptor chamado SRP1 (“receptor lixeiro”; “de
llimpeza˜) que reconhece a apo A1 e o conteúdo da HDL é descarregado no fígado, a
partícula é esvaziada sobrando apenas a apo A1 nela, e volta a circulação como HDL
nascente.

RESUMO: HDL nascente sai do fígado com a apo A1, vai captando colesterol dos
tecidos, esterificando, passando para as outras lipoproteínas trocando por
triglicerídeos e sendo captada pelo fígado pela SRP1.

O receptor SRP1 não sofre nem um tipo de regulação.

O LDL também tem colesterol éster e também é capitado pelas células do fígado, pelo receptor
de LDL. Por que isso não é chamado de transporte reverso de colesterol?
A diferença esta na regulação do receptor.

Regulação do receptor de LDL:

A síntese de colesterol é regulada a partir da concentração intracelular dele mesmo, então se
tenho um concentração adequada, não preciso fazer mais colesterol e nem captar mais
colesterol, mesmo que tenha bastante colesterol no sangue. A LDL e a HDL levam colesterol
para o fígado. A LDL é captada por um receptor específico de LDL regulado. O receptor SRP1 da
HDL não sofre regulação.
Se eu tiver colesterol esterificado/colesterol na partícula de LDL, em quantidades aumentadas
no meu plasma, há risco para o meu organismo: potencial aterogênico. Se formar placas de
ateroma pode ocorrer o infarto do miocárdio, AVE. Se não consigo passar LDL que está em
excesso é um problema para o organismo, então essa regulação é benéfica fisiologicamente
mas passa a ser um problema quando os níveis de LDL no sangue estão elevados.
 A REGULAÇÃO DA CAPTAÇAO E DA PRODUÇAO DE COLESTEROL tem a ver com a sua
síntese, com o seu armazenamento e com a sua captação pelo receptor de LDL.
 O receptor de LDL, é uma proteína, possui uma expressão genica. Se eu tenho um
conteúdo intracelular de colesterol diminuído, o receptor é ativado, então aumenta a
expressão genica, e aumenta o número de receptores, capto LDL, aumenta o conteúdo
de colesterol. O contrário também é verdadeiro.

Estatina:
Mecanismo de ação: “Inibição competitiva reversível da HMG CoA redutase com redução dos
níveis plasmáticos de LDL”
 Inibe a HMG redutase, HMG não se modifica a mevalonato, o que diminui a síntese
endógena de colesterol, diminuindo a concentração intracelular de colesterol, com
isso a expressão genica dos receptores de LDL aumenta, aumentando o número de
receptores, tirando LDL da corrente sanguínea, captando pelo fígado.
 INIBIÇAO COMPETITIVA REVERSSÍVEL: pode ser desfeita; a estatina compete com o
HMG-CoA (substrato) pela HMG-CoA redutase (enzima), a estatina se liga a enzima em
seu sítio ativo não permitindo que ela se ligue ao seu substrato natural. É reversível
porque a estatina se liga a enzima e depois desliga, ai então o seu substrato pode
voltar a se ligar.

A lipase (lipoproteica ou hepática) vai hidrolisar o triglicerídeo do conteúdo do quilomícron/VLDL

e deixa o ácido graxo fica no tecido. No caso da HDL, a lipase hepática hidrolisa o triglicerídeo
que a HDL recebeu, tira o ácido graxo do TG para que esse ácido graxo seja esterificado no
colesterol que ela está recebendo dos tecidos, ai a LCAT faz a esterificação, que é a entrada de
ácido graxo na hidroxila do colesterol. A retirada de ácido graxo de um tecido é a hidrólise,
feita pela lipase.

Dislipidemia primária: genética, herança monogênica

Dislipidemia secundária: estilo de vida tem grande influencia (sedentarismo, come mal)

CLASSIFICAÇÃO BIOQUÍMICA DAS DISLIPIDEMIAS:

a) HIPERCOLESTEROLEMIA ISOLADA: elevação isolada do LDL-C (≥ 160 mg/dl);
b) HIPERTRIGLICERIDEMIA ISOLADA: elevação isolada dos TGs (≥ 150 mg/dl) que reflete o
aumento do número e/ou do volume de partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e
quilomícrons.
c) HIPERLIPIDEMIA MISTA: valores aumentados de LDL-C (≥ 160 mg/dl) e TG (≥ 150 mg/dl).
d) HDL-C BAIXO: redução do HDL-C (homens < 40 mg/dl e mulheres < 50 mg/dl) isolada ou em
associação a aumento de LDL-C ou de TG.

Consequências da dislipidemia:
 Se houver excesso de LDL, de TAG e redução de HDL, o organismo pode começar a
formar placa de ateroma, isso demora ANOS, e vai aumentando. Não tem sintomas,
ninguém sabe que está formando a placa até ela ficar de um tamanho que possa
obstruir o fluxo, aí sim há sintomas: dor no peito, e pode ocorrer infarto.
 Diretriz: “o depósito de lipoproteínas na parede das artérias é proporcional a
quantidade de lipoproteína no plasma”. Mais LP no plasma = mais depósito.
Porque há aumento de colesterol e TAG no organismo?
 Consumo de excesso de colesterol.
 Consumo excessivo de carboidrato.
 Excesso de calorias (ingestão de calorias a mais do que o necessário que podem ser
transformadas em tecido adiposo para armazenamento)
 Consumo excessivo de ácidos graxos saturados e trans.

PREVENÇAO: mudanças alimentares e no estilo de vida

Tratamentos (hipercolesterolemia):
Existe o medicamentoso (sinvastatina) e não medicamentoso:
 Perder peso
 Eliminar o tabagismo
 Praticar atividades físicas
 Mudança no estilo de vida
 Seleção de alimentos corretos / Substituição de alimentos
 Técnica de preparo de alimentos
 Quantidade adequada de alimento

Tratamento HIPERCOLESTEROLEMIA:
 Reduzir peso
 Fazer atividade física
 Consumo de bastante frutas e vegetais:
o FONTE DE ANTIOXIDANTE (nutrientes antioxidante inibem a oxidação da LDL
diminuindo o seu poder aterogênico);
o FONTE DE FIBRAS (principalmente fibras solúveis antes das principais refeições, que
vão formar um gel, fazendo com que a pessoa fique mais saciada e coma menos. Além
disso a fibra solúvel forma um complexo com sais biliares, formados no fígado e
armazenados na bile, compostos por colesterol. A fibra se liga com os sais biliares e
seu colesterol, vai eliminar via fecal. O organismo vai precisar de mais colesterol para
fazer mais sais biliares, para isso vai tirar o colesterol da circulação, reduzindo LDL da
corrente sanguínea) ↑ saciedade = reduz ingestão calórica e também ↓ absorção
do colesterol.
 Reduzir o consumo de gordura saturada e trans, e trocar por gorduras monoinsaturada
e poli-insaturada. (trocar leite integral por desnatados; evitar embutidos; evitar caldo knor;
 preferir carnes brancas; tirar as peles das aves; peixes no vapor; não fazer alimentos em
imersão; preferir integrais)
 Consumo de alimentos naturais
 Evitar alimentos industrializados

Tratamento HIPERTRIGLICERIDEMIA:
 Reduzir peso
 Fazer atividade física
 Restrição total do álcool
 Excluir açúcares, principalmente açúcares simples, e o excesso de carboidratos. (TAG é
geralmente associado ao excesso de açúcares; açúcar é armazenado na forma de TAG)
 Dar preferencia aos alimentos integrais e naturais
 Evitar industrializados, ultra processados, alimentos pronto (gordura saturada, aumenta
muito o LDL)
 Prescrever em torno de 2g a 4g de Omega3 por dia.
o Não é qualquer ômega 3, comparar a concentração que tem em cada cápsula.
o Somar a quantidade de EPHA e DHA (são ômega 3) na porção e dividir pelo
número de cápsulas da porção para descobrir a quantidade de ômega 3 em
cada capsula.
o Omega 3 + Vit E: antioxidante
o “Omega 3 livre de metais pesados”

O IMC ajuda, mas não pode ser usado exclusivamente para medir o risco pois não avalia a
composição corporal. Fazer o IMC + a circunferência da cintura.
 Hipercolesterolemia Familial
Dib – 25/08/2017

A HF foi descoberta por Michael S. Brown e Joseph L. Goldstein, que em 1985 receberam o
Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina da Assembleia do Prêmio Nobel do Karolinska
Institute, por sua grande descoberta sobre “a regulação do metabolismo do colesterol”.
Descobriram que as células possuem receptores que mediam a captação de LDL da corrente
sanguínea e então que o mecanismo por trás da HF é a falta total ou parcial de receptores
funcionais da LDL.

QUESTÕES GENÉTICAS:
Critérios para reconhecer uma doença autossômica dominante – HAR ou AD
GERALMENTE:
1º não pula gerações, a herança é vertical
2º qualquer sexo tem igual possibilidade de ser afetado (aparece em homens e mulheres
em igual proporção)
3º todo afetado tem um dos genitores também afetado
4º risco de recorrência = 50% (Em casamento mais comum – um afetado e um não afetado.
É o mais comum para qualquer doença dominante do planeta pois são doenças raras, que
ocorrem em frequência baixíssima na população.)
POR QUE GERALMENTE?
o Um casal Aa (x) aa podem ter filhos apenas aa e a doença sumir da família (não
pula gerações)
o Pode acontecer de só terem filhas mulheres dessa forma só terá mulheres
afetadas (igual proporção entre os sexos afetados)
o Pode ocorrer uma mutação nova (no zigoto/óvulo/espermatozoide) e um casal
não afetado pode ter um filho(a) afetado(a) – 80% dos casos; uma vez que ela
aconteceu pode ser transmitida para novas gerações e estas serão mutações
herdadas. (afetados tem genitores também afetados)
São critérios gerais para reconhecimento, não regras! Trabalha-se com probabilidade.

TERMOS:
*Alelo: formas variantes de um gene (ex.: sangue: A, B e O)
*Xantelasma: depósito de colesterol na pálpebra
*Arco córneo: arco esbranquiçado ao redor da íris; em idosos é mais comum (arco senil), em
outras idades é preocupante.
Herança:
* Autossômica: gene responsável pela característica está no autossomo (todos os
cromossomos menos o X e Y)
* Ligada ao sexo: gene está no X/Y
- Dominante: se expressa tanto em homozigose como em heterozigose.
- Recessiva: se expressa só em homozigose; salta gerações, entra em “recesso”

Dominante é diferente de mais frequente: depende da frequência do gene na população.

* Hipercolesterolemia Familial: Dominante, portanto “Azão” é mutação (azinho é normal)

- O gene para o receptor de LDL está no cromossomo 19 e possui 839 aminoácidos, ou seja,
podem ocorrer 839 mutações diferentes ao longo do gene e todas resultarão em apenas 2
coisas possíveis:
1. Ausência do receptor de LDL
2. Receptor de LDL defeituoso
- Com 1 ou 2, só há uma consequência: o LDL não entra no hepatócito –> aumenta-se o
colesterol circulante (hipercolesterolemia) -> aumento de risco cardiovascular
Uma pessoa afetada pode ter no máximo duas mutações (apenas dois alelos para cada gene),
uma vinda do pai e uma da mãe:
Aa = 1 mutação
AA = 2 mutações

HOMOZIGOTO (AA)
o Forma mais grave da doença – p/ quase todas as doenças dominantes genéticas do mundo
o Colesterol 800-1000mg/dL
o SEMPRE PIOR, independente da doença
o + morte prematura
o + risco cardiovascular
o + artérias comprometidas/ocluídas
o + difícil de controlar com estatinas simples – tratar com estatinas FORTES
o Frequência: 1:1.000.000

HETEROZIGOTO (Aa)
o Colesterol 350-500mg/dL
o Frequência: 1:500

DIAGNÓSTICO DE HF:
o Considerar a possibilidade diagnóstica de HF se LDL > 190mg/dL em adultos
o Histórico familiar rico/positivo (repete várias vezes na família)
o Se tiver xantoma em criança = hipercolesterolemia familiar!
INTERNALIZAÇÃO DA LDL NO HEPATÓCITO:
 1. O receptor se liga a apoB100 da LDL por um processo de endocitose mediada por
receptor, que envolve a presença de um receptor situado numa depressão revestida
por clatrina e adaptina, que adapta o receptor a clatrina.
2. A partir do momento da ligação, ocorre uma invaginação da membrana, formando
uma vesícula de endocitose (endossomo) revestida por clatrina e adaptina, com os
receptores ainda ligados as partículas de LDL.
3. Em um segundo momento, ocorre a perda da capa de clatrina junto com as adaptinas
que são recicladas e voltam para a membrana.
4. Quando cai o PH (7–>5), a LDL se desacopla do receptor.
5. Parte do endossomo que contém os receptores se destaca, volta para a membrana e é
reciclada. A outra parte fica com as partículas de LDL.
6. A parte que contém a LDL se funde ao lisossomo para ser degradada pelas hidrolases
ácidas.
7. A apoproteína é convertida em aminoácidos, e os lipídios em colesterol e ácidos graxos

*Sem clatrina não tem endocitose mediada por receptor.

*O receptor de LDL é uma proteína de membrana -> transito: núcleo -> RER -> Golgi
(síntese: gene sai do RNAm, que deixa o núcleo, se liga aos ribossomos no citoplasma, esse polirribossomo se liga a
membrana do RER, despeja a molécula na cisterna do retículo; do retículo brotam elementos de transição que
entram pela face cis go golgi e saem pela face trans e agora têm vesículas: vesículas que vão compor vesículas de
secreção, proteínas de membrana ou organelas)

O Colesterol é liberado para o citosol (solução)

 O colesterol livre é reaproveitado –> síntese de membrana, síntese de hormônios
esteroides e sais biliares.
 EXCESSO DE COLESTEROL LIVRE: o hepatócito “sonda” o plasma: muito LDL no plasma
= muito LDL entra no hepatócito –> sinal para diminuir a síntese de colesterol, diminuir
a síntese de receptor, e armazenar o colesterol livre no plasma.
1º Inibe a transcrição da HMG-CoA redutase (HMG-CoA –> mevalonato –> ... colesterol)
2º Inibe a transcrição do receptor de LDL (para não entrar mais LDL no hepatócito)
3º Ativa a ACAT (esterifica o colesterol e deixa ele pronto para armazenamento)

 CONSEQUENCIAS DA AUSENCIA DO RECEPTOR DE LDL DEVIDO A UMA MUTAÇAO:

1. LDL fica no plasma e acumula
2. Como o LDL não entra no hepatócito, não há inibição da HMG-CoA redutase, e o
hepatócito continua a produzir colesterol (não têm feedback negativo)
3. Não esterifica colesterol
4. O plasma fica lotado de partículas de LDL, essas partículas por longo tempo no plasma
podem, na presença de um estresse oxidativo, se tornarem partículas de LDL oxidada,
que vão ser fagocitadas por macrófagos que tem receptores específicos para LDL
oxidada (RECEPTORES SCAVENGER = RECEPTORES ABUTRES). Os macrófagos passam a
ser chamados de células espumosas quando captam o LDL oxidado e ficam com o
citoplasma cheio de gordura. Se acontecer na parede da artéria = placa de ateroma; se
acontecer extra-arterial (pele por ex.) = xantoma e xantelasmas.

TERMOS:
Endossomo:
o Somo = corpo; é um “corpo de endocitose”.
o Organela delimitada por membrana em células animais que transportam materiais
recém ingeridos por endocitose e transferem muitos desses materiais para os
lisossomos.
o É o endossomo que faz o meio de campo entre o que foi resultado da endocitose com
o que vai ser digerido.
 o Existe o endossomo que faz a fusão com o lisossomo e o que carrega o receptor de
volta para a membrana, sendo o último um endossomo de reciclagem.
Lisossomo:
o Organela de dupla membrana, que faz digestão intracelular porque contém enzimas
digestivas, as hidrolases ácidas.
o Hidrolases ácidas: digerem proteínas, carboidratos, lipídios, DNA, e qualquer substrato
biológico.
 Atuam melhor em PH ácido.
Transcrição = passagem de DNA para RNAm

CLASSES DE MUTAÇÕES NO RECEPTOR DA LDL

1º CLASSE: não há síntese do receptor
2º CLASSE: sintetiza o receptor, mas ele fica no retículo e não vai pro golgi (e não pode ser posto na
membrana)
3º CLASSE: sintetiza o receptor, passa no retículo, sai pelo golgi, é posto na membrana, mas como é
um receptor mutante, não da encaixe a apoB100 da LDL
4º CLASSE: sintetiza o receptor, passa no retículo, sai pelo golgi, é posto na membrana, se liga a LDL
mas não é localizado na depressão revestida por clatrina (não acontece a endocitose)
5º CLASSE: sintetiza o receptor, passa no retículo, sai pelo golgi, é posto na membrana na depressão
revestida por clatrina, mas o receptor não é reciclado, e é tudo digerido pelo lisossomo.
6º CLASSE: deficiência no local de colocação do receptor (membrana baso-lateral ou apical)

* Mutação na ApoB100: mesmo efeito –> Hipocolesterolemia Genética. (DOMINANTE)

* Mutação na Protease PCSK9: no momento em que a vesícula vai ser posta na membrana, há
uma mutação que ativa essa protease, e ela então degrada o receptor antes dele ser posto na
membrana. (DOMINANTE)

* Mutação na Adaptina: proteína adaptadora que fica entre a clatrina e o receptor resultado:
falta de internalização do receptor –> Hipercolesterolemia Genética (RECESSIVA)