EPIGENÉTICA, NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA

EPIGENÉTICA, NUTRIGENÉTICA E
NUTRIGENÔMICA
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 SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 4

2. epigenética e obesidade ....................................................................................... 7

2.1 Visão Geral dos Estudos ............................................................................................... 10

2.2 Metilação de DNA em Genes Específicos e Obesidade ..................................... 12

2.3 Análise de Metilação do Genoma Inteiro e Carga de Obesidade .................... 14

2.4 Estudos de Intervenção em Adultos .......................................................................... 15

2.5 Prevenção Precoce (Pré-natal e Pós-natal) ............................................................ 16

3. Epigenética e Memória Celular ........................................................................... 18

4. Nutrigenética e nutrigenômica ............................................................................ 22

REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 36

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 NOSSA HISTÓRIA

A nossa história inicia-se com a ideia visionária e da realização do sonho de um grupo

de empresários na busca de atender à crescente demanda de cursos de Graduação
e Pós-Graduação. E assim foi criado o Instituto, como uma entidade capaz de oferecer
serviços educacionais em nível superior.

O Instituto tem como objetivo formar cidadão nas diferentes áreas de conhecimento,
aptos para a inserção em diversos setores profissionais e para a participação no
desenvolvimento da sociedade brasileira, e assim, colaborar na sua formação
continuada. Também promover a divulgação de conhecimentos científicos, técnicos e
culturais, que constituem patrimônio da humanidade, transmitindo e propagando os
saberes através do ensino, utilizando-se de publicações e/ou outras normas de
comunicação.

Tem como missão oferecer qualidade de ensino, conhecimento e cultura, de forma

confiável e eficiente, para que o aluno tenha oportunidade de construir uma base
profissional e ética, primando sempre pela inovação tecnológica, excelência no
atendimento e valor do serviço oferecido. E dessa forma, conquistar o espaço de uma
das instituições modelo no país na oferta de cursos de qualidade.

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 INTRODUÇÃO

As evidências indicam que a exposição a várias condições ambientais no início

da vida pode induzir alterações persistentes no epigenoma. Estudos epigenômicos
em obesos têm permitido avaliar o papel dos mecanismos epigenéticos na origem e
no desenvolvimento da obesidade. Estudos que explicam a associação entre
obesidade e metilação do genoma global (DNA), analisando o impacto potencial das
intervenções pré e pós-parto que afetam a metilação do DNA e a obesidade em fases
posteriores da vida.
Estudos realizados principalmente em leucócitos conseguiram identificar sítios
de DNA diferencialmente metilados associados à obesidade. Os estudos até agora
não mostraram que essas alterações de metilação são revertidas após a perda de
peso. Isso contrasta com os resultados iniciais nesta área, que sugerem que existem
marcadores epigenéticos presentes desde o nascimento que permitiriam definir o risco
de obesidade ao longo da vida.
As evidências atuais sugerem que algumas marcas epigenéticas são
modificáveis, com base na exposição in útero e também nos hábitos alimentares e de
atividade física durante as fases de crescimento e na idade adulta. Isso sugere que
há uma oportunidade de intervenção durante a gravidez ou no início da vida pós-natal,
o que modificaria perfis epigenéticos desfavoráveis e, idealmente, contribuiria para a
prevenção da obesidade em indivíduos ou populações suscetíveis, que sugerem que
há marcadores epigenéticos presentes desde o nascimento que permitiriam definir o
risco de obesidade ao longo da vida.
A Nutrigenética identifica e caracteriza as alterações genéticas consoante os
hábitos alimentares praticados, para que se consiga detectar e prevenir determinadas
doenças. Já a 10 Nutrigenómica estuda as funções dos nutrientes e dos compostos
bioativos presentes nos alimentos, assim como o seu impacto sobre a expressão
génica. Apesar de apresentarem definições diferentes, ambas têm um objetivo
comum: desenvolvimento de estratégias nutricionais personalizadas de modo a
promover a saúde e prevenir as doenças, como está representado na Figura 1.

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 Figura 1. A compreensão das interações gene-nutriente é essencial para delinear um plano
nutricional individual, eficaz na promoção de saúde e prevenção/retardamento da doença
(Imagem adaptada de 38, 39, 40).

Fonte: AFONSO, 2013.

Os alimentos interferem na expressão de genes. A ciência que estuda as

interações entre o genótipo o epigenótipo e o ambiente (dieta, atividade física,
condições do bebê durante a vida intrauterina, infecções, qualidade do sono, uso de
medicamentos ou drogas, microbiota intestinal, contato com disruptores endócrinos,
estresse psicológico, condição socioeconômica, consumo alimentar).
A genômica nutricional (figura 2)é uma área de estudo dentro da ciência da
nutrição. Tenta compreender a interação entre genes e nutrientes. As três áreas de
estudo da genômica nutricional são:
 Nutrigenética: estuda a influência da variabilidade genética entre os
indivíduos em relação às necessidades nutricionais, ao estado de saúde e ao risco de
desenvolver doenças. Dessas variações estudadas no nosso DNA, destaca-se um
tipo de alteração conhecido como polimorfismo de nucleotídeo simples (SNP) que
consiste numa pequena variação na sequência de DNA que afeta apenas uma base
na sequência do genoma.

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 Nutrigenômica: estuda o modo como os nutrientes e os compostos bioativos
dos alimentos — o licopeno do tomate e a curcumina do açafrão-da-terra, por exemplo
— influenciam a atividade dos genes, aumentando ou reduzindo a sua capacidade de
promover a produção de proteínas.
 Nutriepigenômica: estuda as alterações no DNA, provocadas por fatores
relacionados com a alimentação ao longo da vida. Exemplo: A metilação (adição de
grupos metil) ao DNA controla a expressão de vários genes.
Assim, a genômica nutricional fornece dados preditivos acerca do risco de problemas
de saúde. O diagnóstico nutricional completo e definição de estratégias depende ainda
de outros parâmetros, coletados por meio de ferramentas como análises bioquímicas,
avaliação de sinais e sintomas, história familiar de doenças, preferências alimentares,
ancestralidade, antropometria e avaliação consumo alimentar.

Figura 2: O que é Genômica Nutricional.

Fonte: Andreia Torres, PhD Educação em Saúde, 2020.

A epigenética é definida como modificações do genoma que são herdadas

pelas próximas gerações, mas que não alteram a sequência do DNA. Por muitos anos,
considerou-se que os genes eram os únicos responsáveis por passar as
características biológicas de uma geração à outra. Entretanto, esse conceito tem
mudado e hoje os cientistas sabem que variações não-genéticas (ou epigenéticas)

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adquiridas durante a vida de um organismo podem frequentemente serem passadas
aos seus descendentes. A herança epigenética depende de pequenas mudanças
químicas no DNA e em proteínas que envolvem o DNA. Existem evidências científicas
mostrando que hábitos da vida e o ambiente social em que uma pessoa está inserida
podem modificar o funcionamento de seus genes.

EPIGENÉTICA E OBESIDADE

A epidemia de obesidade tem prevalência crescente em países pobres e ricos,

sendo atualmente definida como um problema de saúde pública global.A obesidade é
atualmente o fator de risco e a causa mais importante de diabetes tipo 2, hipertensão,
doença coronariana e outras doenças cardiovasculares.Os dados também indicam
que a obesidade é, depois do tabaco, a principal causa de câncer no mundo.
Portanto, a epidemia de obesidade ameaça não apenas reduzir a duração e a
qualidade de vida das gerações atuais e futuras, mas também representa um grande
desafio para as economias de países que emergem do subdesenvolvimento e devem
assumir gastos crescentes na saúde para fazer frente aos gastos com saúde e menor
produtividade do trabalho da população afetada pela obesidade e doenças associadas
(diabetes, hipertensão, doença coronariana e outras doenças vasculares,
esteatohepatite e cirrose e vários tipos de câncer [cólon, mama , vesícula biliar,
pâncreas, fígado e rim]) que afetam a saúde da população no presente e no futuro.
As evidências até o momento apoiam a necessidade de implementar
estratégias eficazes de prevenção da obesidade, a fim de conter a tendência de
aumento e as formas mais caras de tratamento médico e cirúrgico.
Governos e organizações sociais relacionados à saúde em nível nacional e
internacional têm destacado o sucesso limitado na redução das taxas de obesidade a
médio e longo prazo.
Essa falha, em parte, está relacionada ao fato de que estratégias são
implementadas após a obesidade estar firmemente estabelecida. Os dados até o
momento indicam que a obesidade é difícil de reverter, portanto, as estratégias
preventivas devem começar com a identificação precoce daqueles de maior risco,

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esperançosamente com uma abordagem do ciclo de vida, ou seja, preparando as
mulheres para otimizar as condições de saúde antes da concepção.
Este deve ser o foco dos esforços de prevenção da obesidade, de forma a evitar
as consequências para a população e o país. A prevenção precoce visa evitar a
obesidade e suas consequências na saúde ao longo do ciclo vital, aumentar os anos
de vida saudável e evitar o custo financeiro imposto pelo tratamento e o sofrimento
associado ao sobrepeso e à obesidade.
É preciso agir com antecedência e eficácia; Para isso, devemos aprimorar as
estratégias de prevenção e tratamento. Nesse contexto, é fundamental que
entendamos melhor os fatores que contribuem para o desenvolvimento da obesidade
nos primeiros anos de vida e quando é hora de fazer algo a respeito.
Há um interesse crescente pela epigenética e seu papel no desenvolvimento
de doenças crônicas como a obesidade. Doenças genéticas tradicionais ligadas a
mutações no DNA modificam permanentemente a sequência de bases. As alterações
epigenéticas, ao contrário, são potencialmente reversíveis e referem-se a
modificações nas histonas (proteínas do nucleossomo associadas ao DNA) e no
próprio DNA, sem alterar a sequência deste. As marcas epigenéticas são
potencialmente herdadas por meio da divisão celular mitótica.
No entanto, é debatido se isso pode ser passado de uma geração para outra. As
formas mais representativas de marcas epigenéticas são: a) metilação do DNA que
ocorre nas citosinas adjacentes às guaninas (sítios "CpG"); b) acetilação e / ou
metilação pós-tradução (adição de grupos metil ou acetil ao DNA) de histonas; ec)
microRNAs ou mRNAs, que são sequências curtas de RNA que interferem com a
tradução de um gene em uma proteína.
Dessa forma, os processos epigenéticos definem o acesso da maquinaria
transcricional, determinando se o gene está "ativo ou não" em um determinado
momento. A sequência de DNA de genes em um indivíduo (genoma) é geralmente
estável; Em contrapartida, o epigenoma tem potencial para ser modificado pela
exposição a uma série de fatores nutricionais e / ou ambientais, permitindo adaptação
em menor tempo e respondendo às mudanças ambientais de forma mais dinâmica.
A importância dos processos epigenéticos na saúde e na doença humana foi
identificada pela primeira vez no campo do câncer na década de 1980. Desde então,
houve um grande número de estudos que descreveram mudanças epigenéticas em
tecidos cancerosos e em células sanguíneas de pacientes com câncer e alterações

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no nível de metilação de genes específicos foram propostas como novos
biomarcadores na detecção do câncer.
A atenção recente da comunidade científica tem se concentrado no papel
potencial das modificações epigenéticas na patogênese das condições de
desenvolvimento associadas à obesidade; rebote adiposo e maturação puberal que
influenciam no risco de obesidade e doenças associadas, que afetam a saúde nos
estágios pós-púberes.
Os estudos iniciais foram limitados pelo tamanho da amostra e pelo número de
locais CpG estudados. No entanto, com os avanços na tecnologia e o uso de métodos
mais acessíveis e de alto rendimento para detectar metilação, tem havido um aumento
nos estudos em grande escala que avançaram na decifração do epigenoma de grande
porte. Os estudos de associação que exploram a relação entre o meio ambiente, o
epigenoma e os estados de doença são complexos; na verdade, a metilação do DNA,
seja específica do local, ou genômica global com níveis de resolução de nucleotídeo
único, constitui as marcas epigenéticas mais estudadas. Por outro lado, as
investigações de modificações nas histonas relacionadas à obesidade em humanos
são limitadas; Os resultados até o momento sugerem que existe uma associação entre
as modificações nas histonas e o desenvolvimento da obesidade, ou uma maior
susceptibilidade para desenvolvê-la.
A evidência atual suporta a hipótese de que a propensão para a obesidade em
adultos origina em estágios iniciais de desenvolvimento e tem efeitos inter e trans. Os
estudos epidemiológicos mais recentes mostraram que a exposição a um ambiente
nutricional abaixo do ideal durante o desenvolvimento, como resultado da ingestão
excessiva de energia (calorias) materna ou ingestão deficiente de micronutrientes
essenciais, como Zn e Fe, está associada ao aumento risco de obesidade e outras
doenças crônicas relacionadas a ela; estes incluem diabetes tipo 2, resistência à
insulina e doenças cardiovasculares.
Achados de efeitos de longo prazo têm contribuído para reforçar a hipótese das
origens precoces da saúde e doença (DOHaD), sugerindo que o risco dessas doenças
é em parte programado pelo ambiente perinatal que afeta não apenas o feto, em vez
disso, no caso de um feto feminino, pode ter efeitos transgeracionais, marcando os
oócitos do ovário da futura progênie na segunda geração. Essa hipótese sugere que
exposições ambientais transitórias experimentadas no início da vida podem ter efeitos
permanentes, manifestando-se mais tarde na vida, levando a um risco aumentado de

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doenças crônicas. Os mecanismos precisos que estabelecem essa "memória" na
resposta metabólica não são totalmente claros, mas provavelmente incluem
mudanças nas trajetórias de maturação e desenvolvimento dos tecidos,
reprogramação de células-tronco, mudanças na estrutura do tecido, mudanças no
sistema endócrino e regulação metabólica relacionada ao crescimento e maturação
sexual. A programação epigenética pode ser o mecanismo íntimo ou a "causa" final
desses processos ou, alternativamente, apenas fornece uma leitura que coincide no
tempo com sua ocorrência.
As evidências que sustentam o papel da programação epigenética no
desenvolvimento de doenças do adulto originam-se principalmente de estudos em
animais que demonstraram o impacto do ambiente nutricional intrauterino subótimo
no epigenoma e no fenótipo da prole. Existem poucos estudos em humanos nesta
área, mas um dos estudos mais significativos foi realizado em crianças que nasceram
de mulheres expostas a grave desnutrição durante a gravidez, como resultado da
fome de inverno (fome holandesa) imposta pelos invasores alemães no final da
Segunda Guerra Mundial. Meio século depois, foram relatadas evidências de uma
redução na metilação do gene IGF2 impresso nesses indivíduos na idade adulta. Isso
é especialmente relevante, tendo em vista que esses indivíduos também
demonstraram ter maior risco de obesidade ou intolerância à glicose, dependendo do
tempo de exposição à fome e desnutrição. Esta revisão fornece uma visão geral das
descobertas mais recentes na área de epigenética e pesquisa da obesidade, com um
foco específico em estudos em humanos. Estudos que investigam a associação entre
metilação global, metilação específica do local ou metilação do DNA em todo o
genoma e obesidade são resumidos e discutidos, que inclui o impacto das
intervenções nos perfis de metilação do DNA e obesidade.

2.1 Visão Geral dos Estudos

Avaliou-se a relação entre as medidas de obesidade e metilação geral do DNA,

bem como as relações entre obesidade e metilação do DNA em genes candidatos
específicos e / ou metilação do genoma, comparando indivíduos obesos / magros, ou
uma associação documentada com medidas de obesidade avaliou os perfis de
metilação do DNA em relação à perda de peso não voluntária, metilação do DNA no
início da vida e medidas de saúde parental ou estados de saúde na vida adulta. Da

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mesma forma, um baixo nível de metilação global foi associado à instabilidade
cromossômica e um aumento nos eventos de mutação que é considerado
característico de alguns tipos de câncer; sabemos menos sobre a importância da
metilação global em outros estados de doença. Elementos repetitivos, tipo Alu e
LINE1, compreendem 50% do genoma, e o grau de metilação nesses elementos é
frequentemente usado como substituto para representar a metilação geral no nível do
genoma. Os níveis gerais de metilação são relativamente fáceis de determinar em um
grande número de amostras e relativamente baratos e de alto rendimento, tornando-
os ideais para fins de triagem.
A maioria dos estudos utilizou amostras de sangue e, em um número menor,
amostras de músculo, placenta e cólon. Todos os estudos usaram o índice de massa
corporal (IMC) ou mudanças no IMC para classificar a obesidade; estudos também
utilizaram o percentual de gordura corporal. Uma associação foi encontrada entre
obesidade e metilação global.
Encontraram redução da metilação global com o aumento do IMC, ocorreu na
presença de baixas concentrações do doador metil folato. Relatam uma relação
positiva entre metilação global de leucócitos do sangue periférico (PBMC) e IMC,
assim como em um estudo de metilação global de mais tecidos da placenta foi maior
em mulheres obesas em comparação com mulheres magras. Apenas um estudo
examinou a metilação global da histona na obesidade, mostrando níveis
substancialmente diminuídos de dimetilação da lisina 4 na histona 3 em adipócitos de
indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos magros, com níveis
aumentados de trimetilação de lisina 4 observada em indivíduos obesos /
diabéticos . Portanto, embora alguns estudos relatem associações significativas entre
metilação global e medidas relacionadas à obesidade, a direção da mudança não é
consistente, e tanto a hipometilação quanto a hipermetilação foram associadas a
medidas relacionadas à obesidade. Vários fatores, como sexo, etnia, idade, exposição
a produtos químicos, fumaça de tabaco, álcool e dieta afetam os níveis globais de
metilação, o que poderia explicar as associações observadas entre a metilação global
e obesidade.
Vários estudos examinaram possíveis fatores de confusão, aplicando
correções para alguns deles; infelizmente, nem todos os fatores a serem considerados
são conhecidos. Em geral, os estudos disponíveis sobre metilação global na
obesidade não fornecem evidências consistentes de uma relação entre

11
metilaçãoglobal e obesidade. Em comparação com o câncer, as mudanças gerais de
metilação na obesidade (se afetadas) são provavelmente menos marcadas e,
portanto, mais difíceis de detectar, levando em consideração a influência de vários
fatores não totalmente conhecidos. Consequentemente, por enquanto, devemos
privilegiar as análises de metilação específicas do local, seja em loci relacionados à
obesidade ou com uma abordagem específica do local em todo o genoma (em todo o
genoma). Acreditamos que esta abordagem pode ilustrar uma melhor representação
da associação entre obesidade e metilação do DNA. Os estudos realizados até o
momento sobre a possibilidade de o sexo afetar a relação entre o IMC e a metilação
global são sugestivos de um dimorfismo sexual nos efeitos. Isso também requer uma
investigação mais detalhada e sugere a necessidade de examinar possíveis
associações por sexo.

2.2 Metilação de DNA em Genes Específicos e Obesidade

O ambiente epigenético de genes individuais fornece um componente crítico

que contribui para sua regulação e nível de expressão. Devido à relativa facilidade de
análise de genes específicos, a metilação do DNA é o marcador epigenético mais
amplamente estudado em estudos que relacionam os efeitos de alterações
epigenéticas na saúde, incluindo a obesidade.
A metilação do DNA historicamente elevada tem sido associada à supressão
da expressão gênica. No entanto, com o uso generalizado de métodos de genoma,
incluindo análise de metilação do DNA, agora é reconhecido que a associação da
metilação do DNA com a expressão do gene não é tão simples quanto se pensava
anteriormente e parece depender de do locus dentro da sequência do gene em que
ocorre a metilação.
Em geral, no DNA, a metilação nas regiões promotoras / intensificadoras dos
genes está associada ao seu silenciamento, enquanto uma metilação maior na região
codificadora dos genes estaria associada à sua expressão ativa, mas mesmo isso é
uma simplificação excessiva. Por outro lado, a maioria dos estudos que examinam a
relação local-específica da metilação do DNA e obesidade são transversais; ou seja,
a metilação e o fenótipo são medidos no mesmo ponto de tempo. Portanto, não é
possível estabelecer se a associação entre um marcador de metilação do DNA
específico e a obesidade é uma causa ou uma consequência do fenótipo

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obeso, enquanto uma metilação maior na região codificadora dos genes estaria
associada à sua expressão ativa, mas mesmo isso é uma simplificação excessiva.
Vários estudos usaram uma abordagem de 'gene candidato' com base em
algumas hipóteses. Em alguns desses casos, a escolha dos genes foi baseada na
análise anterior das diferenças na expressão gênica. Os estudos de metilação de
genes candidatos se concentraram em uma série de genes envolvidos na obesidade,
apetite e / ou controle do metabolismo, sinalização de insulina, imunidade,
crescimento, regulação do ciclo circadiano e genes impressos, sua relação com uma
variedade de marcadores de obesidade foi avaliada (Figura3). Coletivamente, esses
estudos identificaram baixa metilação do fator de necrose tumoral alfa (TNFa) em
PBMC, piruvato desidrogenase quinase no músculo e leptina no sangue total. Por sua
vez, um aumento na metilação da proopiomelanocortina foi encontrado em leucócitos,
o gene do receptor de aril de hidrocarboneto nuclear translocador semelhante em
PBMC e o coativador PPAR alfa tipo 1 em músculos em pessoas obesas em
comparação com pessoas magras.
Notavelmente, em uma subpopulação da coorte Early Bird Diabetes Study , o
grau de metilação do promotor para o coativador PPAR alfa tipo 1 durante a infância
(5 a 7 anos) mostrou ser um preditor do nível de adiposidade durante a puberdade (
∼13 anos). Por outro lado, associações entre IMC, adiposidade e circunferência da
cintura, com metilação em piruvato desidrogenase quinase (músculo esquelético),
receptor de hormônio melanocortina 1 (leucócitos), bem como o gene transportador
de serotonina, o receptor de andrógeno, 11 b-hidroxiesteróidedesidrogenase tipo 2, a
proteína período do relógio circadiano 2 e o receptor de glicocorticóide em PBMC
também foram relatados. As associações epigenéticas mais consistentemente
observadas foram aquelas de metilação na região H19 de IGF2 em células
sanguíneas com medidas de adiposidade. Juntos, esses estudos fornecem evidências
de que a obesidade está associada a alterações na regulação epigenética de um
número significativo de genes para o metabolismo.

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Figura 3: Hipermetilação do DNA e sua associação com a obesidade. Foi relatada uma série de
genes cujo nível de metilação é negativa (painel esquerdo) ou positivamente (painel direito)
relacionado ao IMC ou à presença de obesidade.

Fonte: Casanello et al, 2016.

2.3 Análise de Metilação do Genoma Inteiro e Carga de Obesidade

O recente desenvolvimento de métodos epigenômicos para a quantificação

específica de sítios de metilação de DNA em todo o genoma levou ao início de estudos
que não são direcionados a genes específicos, mas sim à busca de associações por
meio de um grande número de genes e seus CpGs com obesidade.
A obesidade associada aos níveis de metilação diferencial (DM) nos genes
tornou possível detectar locais de DM nas células do sangue periférico em 4 estudos
do genoma total já publicados extensivamente, com pequenas alterações na
metilação. Em um caso, uma "marca" foi revelada em sites de DM para prever
obesidade em um grupo de validação, enquanto em outros estudos CpG com MDs
específicos foram validados em uma segunda coorte, ou em um segundo momento
do estudo. Os locais associados à DM e à obesidade geral são enriquecidos tanto em
genes candidatos à obesidade quanto em genes com uma ampla variedade de outras
funções, como resposta imune, diferenciação celular e regulação da
transcrição. Outros locais relacionados ao DM também foram identificados em genes
sem relação / função conhecida com obesidade ou tecido adiposo.

14
2.4 Estudos de Intervenção em Adultos

Há muito se supõe que os perfis de metilação do DNA permanecem estáveis

ao longo da vida adulta; entretanto, este ponto de vista está mudando. Intervenções
como exercícios, dieta e cirurgia para perda de peso têm mostrado modular
ativamente os perfis de metilação em diferentes tipos de tecido. Curiosamente, após
certas intervenções, os perfis de metilação de indivíduos obesos são mais
semelhantes aos de indivíduos magros.
Foi proposto que os perfis de metilação podem ser modificados por reduções
no peso corporal ou uma redução na massa gorda. Um pequeno estudo em indivíduos
obesos após cirurgia para perda de peso demonstraram mudanças nos perfis de
metilação.
Essa conclusão pode implicar que algumas marcas de metilação são uma
consequência do fenótipo obeso, e não uma marca programada que predispõe as
pessoas a se tornarem obesas; o dilema de definir se esses fenômenos são causa ou
consequência da obesidade requer mais estudos.
Esses achados aumentam a importância do estudo das marcas de metilação
no início da vida, antes que a doença se manifeste, para definir quais marcas se
tornam permanentes e, portanto, serviriam como marcadores precoces do risco de
adoecer e quais são semipermanentes e / ou modificável mais tarde na vida.
Outro grupo de estudos comparou os perfis de metilação de pessoas que
perderam peso com sucesso durante as intervenções e aquelas que não o
fizeram; isso foi usado para determinar se pode haver biomarcadores que preveem a
resposta individual às intervenções para perda de peso. Os resultados desses estudos
identificaram diferenças no perfil de metilação do DNA entre esses indivíduos, nas
regiões de genes envolvidos com controle de peso, secreção de insulina, inflamação
e ritmo circadiano. Essas diferenças na metilação podem ser devidas ao fato de que
a propensão para emagrecer em diferentes indivíduos pode depender de mecanismos
epigenéticos que ocorrem de forma genética específica, mesmo em situações em que
a ingestão alimentar é limitada. Deve-se notar que a adesão às intervenções foi
controlada na maioria dos estudos por meio de reuniões regulares com os
nutricionistas do estudo, ou participando de exercícios em grupo ou sessões de
terapia. No entanto, é muito difícil monitorar o cumprimento dessas rotinas em estudos
de intervenção nutricional em humanos.

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2.5 Prevenção Precoce (Pré-natal e Pós-natal)

O período de desenvolvimento embrionário tem sido reconhecido como uma

janela crítica no estabelecimento do epigenoma, com forte influência em sua estrutura
em longo prazo. Há evidências convincentes de que um ambiente pós-natal e pré-
natal adverso pode aumentar o risco de obesidade na vida adulta. Isso tem levado à
busca de intervenções nutricionais que tenham o potencial de mitigar ou superar
essa programação durante a gravidez e a lactação. Intervenções de dieta e perda de
peso em mães obesas podem levar a uma diminuição do risco de obesidade na prole,
possivelmente mediada por mudanças na sinalização da insulina, armazenamento de
gordura, gasto de energia ou vias controle do apetite. Tem sido proposto que, nessas
condições, mecanismos epigenéticos teriam um papel na modificação do perfil de
risco alterado, hipótese que estaria parcialmente baseada na presença de marcas
epigenéticas associadas à obesidade que foram identificadas em genes envolvidos
nesses processos. Os estudos em humanos que mostram uma relação direta entre a
exposição pré-natal (nutricional) específica nos perfis de metilação da prole e o risco
subsequente de obesidade na idade adulta são escassos.
Porém, materno / paterno e que exploraram marcadores epigenéticos no
sangue do cordão umbilical no parto e obesidade / resultados metabólicos na
infância. Deve-se notar, no entanto, que todos esses estudos refletem principalmente
associações pouco claras; a participação de mecanismos epigenéticos nas causas ou
efeitos do risco de obesidade.
Um desses estudos comparou os perfis de metilação de irmãos nascidos antes
e depois da cirurgia para perda de peso materna e relatou diferenças entre irmãos nas
características de obesidade e nos perfis de metilação de genes envolvidos na
regulação da homeostase da glicose e função imunológica, alguns dos quais resultam
em alterações na expressão gênica e sensibilidade à insulina. Embora o estudo tenha
um tamanho de amostra limitado, seus resultados sugerem que uma perda de peso
significativa na mãe é importante para a saúde cardiovascular e metabólica futura da
prole. Por outro lado, ao comparar o nível de metilação do gene promotor do TNFɑ
em adultos metabolicamente saudáveis, cuja única diferença foi o consumo de frutas
acima (alto consumo) e abaixo da média (baixo consumo), encontrou-se relação
inversa, entre o nível global de metilação do promotor, bem como em 2 locais
específicos na região do gene de interesse (Figura4).

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 Figura 4: Níveis de metilação no promotor TNFɑ e ingestão de frutas. Foi relatada uma
associação positiva entre o alto consumo de frutas e o grau de metilação global e específica
(CpGs 5 e 19) do promotor do fator pró-inflamatório TNFɑ. O potencial efeito antiinflamatório
dessa metilação elevada sugere um efeito protetor da dieta via mecanismos
epigenéticos. Valores expressos como média ± SEM.

Fonte: Casanello et al, 2016.

 SAIBA MAIS:
Acesse o link: https://www.youtube.com/watch?v=bi1ES9zUWMk para
saber mais sobre Epigenética do básico ao avançado: Por onde
começar com a minha alimentação? (parte 1) e
https://www.youtube.com/watch?v=kn5wdc1N4sI para saber mais sobre
Epigenética do básico ao avançado (parte 2).

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 EPIGENÉTICA E MEMÓRIA CELULAR

O termo “epigenética” tem origem do grego, onde “epi” significa “acima, perto,
a seguir”, e estuda as mudanças nas funções dos genes, sem alterar as sequências
de bases (adenina, guanina, citosina e timina) da molécula de DNA (ácido
desoxirribonucleico). As modificações epigenéticas podem ser herdadas no momento
da divisão celular (mitose) e irão ter um profundo efeito na biologia do organismo,
definindo diferentes fenótipos (i.e. morfologia, desenvolvimento, comportamento etc).
A epigenética tem seu efeito biológico a partir de mudanças químicas que
podem ocorrer na molécula de DNA e em proteínas chamadas de histonas. Antes de
abordarmos efetivamente o papel da epigenética na memória da célula, precisamos
entender como a célula funciona.
A partir do momento em que um óvulo é fertilizado por um espermatozoide,
essa nova célula (agora denominada de ovo) dará origem a um conjunto de células
que irão originar o embrião. A formação do embrião depende da captação de sinais
pelas células, sinais estes que podem vir de dentro das próprias células, de células
vizinhas (incluindo as células da mãe) e do meio externo (do ambiente). Os sinais
recebidos pelas células irão determinar não somente a morfologia e fisiologia do futuro
embrião e indivíduo, mas também o seu comportamento. Nesse sentido, as células
respondem a nutrientes e hormônios, mas também a sinais físicos, como calor e frio,
e comportamentais, como estresse e carinho. Para que todos esses sinais tenham
reflexos na molécula de DNA sob a forma de modificações epigenéticas, eles
precisam alcançar um compartimento crucial da célula, o núcleo.
O núcleo é responsável por abrigar o DNA, entre outras moléculas (i.e.
proteínas e RNA). Entretanto, sabemos que a molécula de DNA é infinitamente maior
do que o próprio núcleo; por exemplo, o DNA humano, se esticado, teria um
comprimento de cerca de 1 metro e meio; o núcleo de uma célula humana, mede cerca
de 5 micrometros (5 x 10-6 m). Como isso é possível? O DNA é capaz de caber dentro
do núcleo graças à ação de proteínas nucleares denominadas de histonas. As
histonas se especializaram para empacotar a molécula de DNA numa estrutura
chamada de nucleossomos, que assumem conformações similares a de um carretel
de linha. Fazendo uma analogia, imaginem o carretel sendo as histonas, e a linha
sendo a molécula de DNA. Se agora imaginarmos que o DNA (a linha do carretel) é
composto pelos genes, e que muitos dos genes precisam ser expressos (ou seja, eles

18
precisam decodificar suas sequências na forma de proteínas, que efetivamente são
as moléculas que fazem as células funcionarem), se o DNA permanecesse totalmente
enrolado, os genes não seriam capazes de serem expressos na forma de proteínas.
É justamente nesse momento que entra a epigenética.
Para que os genes possam ser expressos, mediante a chegada dos sinais
(mencionados acima), a molécula de DNA (figura 5) precisa ser parcialmente
desempacotada, para que os genes fiquem acessíveis à ação de proteínas (os fatores
de transcrição, que efetivamente disparam a ativação dos genes). Entretanto,
diferentes genes são expressos em diferentes momentos e, naturalmente, estão
localizados em diferentes regiões da molécula de DNA (ou nos cromossomos). Nesse
sentido, partes da molécula de DNA são constantemente desenroladas e enroladas
(o que se conhece por “remodelamento dos cromossomos”, ou “da cromatina”). Um
exemplo de controle da expressão gênica pode ser descrito pela ação dos hormônios
sexuais; na fase da puberdade, uma alta concentração de testosterona (nos meninos)
ou estrogênio (nas meninas) é lançada na corrente sanguínea e esse é o sinal para
que genes relacionados ao desenvolvimento sexual (i.e. crescimento de pelos, dos
seios, aumento da massa muscular etc), sejam ativados e expressos. No momento
desta sinalização, regiões do DNA (ou cromossoma) onde esses genes estão
localizados, precisam ser abertas, desempacotadas, remodeladas. Por outro lado, no
momento em que a fase da puberdade passa e os níveis de hormônios caem
drasticamente, muitos destes genes precisam ser desativados e, agora, as mesmas
regiões do DNA precisam ser fechadas, reempacotadas, para que esses mesmos
genes não mais sejam ativados.

19
 Figura 5: Molécula de DNA

Fonte: Fantappie, 2013.

Esse constante remodelamento do DNA se dá justamente por mudanças

epigenéticas ou seja, mudanças químicas que ocorrem tanto na molécula de DNA (a
linha do carretel), como nas proteínas histonas (o próprio carretel). No DNA, ocorre a
metilação, que é a adição de um grupo metila (-CH3, ou seja, um átomo de carbono
ligado a três átomos de hidrogênio) ao nucleotídeo citosina; nas histonas, pode ocorrer
tanto a metilação como a acetilação (-COCH3) nos aminoácidos lisina e/ou arginina.
As modificações no DNA ou nas histonas são realizadas por enzimas do tipo DNA
metilases/desmetilases, histona metilases/desmetilases e histona
acetilases/desacetilases. A metilação do DNA, que geralmente ocorre em regiões que
controlam a expressão gênica (denominadas de promotores), está relacionada à
repressão gênica, ou seja, genes que estão marcados (metilados) para não
codificarem (ou produzirem) proteínas. Já a acetilação das histonas está geralmente
relacionada à ativação gênica.

20
 Desde os anos de 1865, quando Gregor Mendel anunciou as leis da
hereditariedade, deduzidas a partir de seus experimentos com ervilhas, os genes têm
sido considerados como a única forma pela qual as características biológicas podem
ser transmitidas através de sucessivas gerações. Entretanto, hoje existem várias
evidências moleculares da existência de uma herança não genética. Esses estudos
mostram que variações não-genéticas adquiridas durante a vida de um organismo
podem frequentemente ser transmitidas para os descendentes; um fenômeno
conhecido como herança epigenética.
Como aprendemos acima, a adição de um grupo metila a molécula de DNA
leva ao silenciamento de diversos genes, tendo um profundo impacto sobre a forma e
a função das células e organismos, sem alterar o DNA correspondente. A metilação,
e consequentemente o silenciamento de genes num determinado período do ciclo ou
do desenvolvimento celular ou em determinados tipos celulares faz parte da estratégia
evolutiva que culminou com o bom funcionamento celular (conhecido por homeostase)
e de um organismo sadio. Caso esse padrão de metilação do DNA seja alterado, por
exemplo, por agentes químicos afetando a atividade das metilases, um novo padrão
de metilação no DNA será instalado, ativando genes que deveriam permanecer
silenciados, podendo ter efeitos significativos na vida (e na saúde) de um organismo.
Esse novo padrão epigenético será passado para as gerações futuras, o que
caracteriza uma “memória epigenética”.
A herança epigenética traz implicações profundas para o estudo da evolução e
reforça os argumentos do naturalista do século XVIII, Jean Baptiste Lamarck que
acreditava que a evolução era dirigida em parte pela herança de características
adquiridas durante a vida. Seu exemplo clássico é a girafa. Os ancestrais das girafas
argumentava Lamarck, forçaram seus pescoços para alcançar folhas mais altas nas
árvores. Ao fazer esse esforço, seus pescoços tornaram-se ligeiramente maiores, uma
característica que foi passada para seus descendentes. Geração após geração a
espécie herdou pescoços ligeiramente maiores, e o resultado são as girafas que
conhecemos hoje.
Mudanças no genoma são vagarosas, através de mutações randômicas (ao
acaso) e para que um traço genético (ou fenótipo) se instale numa população, isso
pode levar muito tempo. O epigenoma por outro lado, pode mudar rapidamente em
resposta aos diversos sinais que a célula pode receber. Nesse sentido, através da
herança epigenética um organismo pode ajustar a expressão gênica de acordo com o

21
ambiente onde vive, sem mudanças no seu genoma. Por exemplo, experiências
vividas pelos pais (dieta, maustratos, tratamento hormonal) podem ser transmitidas
para as gerações futuras. Isso tem sido bem demonstrado em uma série de estudos
onde famílias com grave escassez de alimentos na geração dos avós, filhos e netos
têm maior risco de doenças cardiovasculares e diabetes. Outros estudos sugerem que
as mães passem aos filhos os efeitos cognitivos durante a gestação, provavelmente
liberando hormônios que fazem com que marcadores químicos epigenéticos (não
dependentes dos genes) apareçam nos genes de seus filhos, regulando sua
expressão depois do nascimento. Outro exemplo claro do papel da herança
epigenética pode ser encontrado nos gêmeos idênticos; estudos mostram que durante
a transição da infância para a vida adulta, os gêmeos passam a divergir
significativamente em seus níveis de sintomas relacionados à ansiedade e à
depressão. Como compartilham do mesmo background genético (exatamente a
mesma sequência de bases em ambos os genomas) essa divergência só pode ser
fruto das experiências individuais durante a vida (e das mudanças epigenéticas).
Passado a era do sequenciamento do genoma humano (publicado em 2004), o
esforço atual tem sido depositado em cima do sequenciamento do epigenoma, ou
seja, na identificação de todas as citosinas metiladas ao longo do genoma. O
epigenoma na sua totalidade irá levar a um melhor entendimento de como a função
do genoma é regulada na saúde e na doença, e também como a expressão genética
é influenciada pela alimentação e pelo ambiente.

NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA

Conceituar nutrigenética e nutrigenômica, duas áreas de conhecimento que

geram confusão devido às similaridades das nomenclaturas e de seus significados, é
uma tarefa relevante, uma vez que no processo ensino-aprendizagem a compreensão
dos termos representa importante ferramenta para a plena construção do
conhecimento.

22
 Apesar de podermos conceituar essas duas áreas de saber, é importante
atentar para o fato de que o domínio de um conteúdo é construído à medida que
somos capazes de aplicar esses conceitos em diferentes situações. Nesse sentido,
pode-se conceituar a nutrigenética como uma área do saber que analisa a resposta
de diferentes genótipos à presença dos nutrientes e a forma que esta relação
determina a susceptibilidade de um indivíduo vir a desenvolver determinada doença.
Por sua vez, a nutrigenômica estuda os mecanismos através dos quais os nutrientes
atuam como sinais químicos para interferir no processo de expressão gênica e desta
forma, modificar a síntese das proteínas e o funcionamento de diversas rotas
metabólicas
É, portanto, pertinente dizer que a nutrigenética estuda o fim, ou seja, o
resultado de determinadas dietas sobre diferentes genomas eanutrigenômica estuda
os meios através dos quais uma determinada dieta é capaz de interferir na expressão
gênica, tratando-se, portanto, de uma ferramenta que permite melhor compreensão
das relações das dietas com os diferentes indivíduos. Esses estudos podem se dar
na nutrigenômica de três maneiras (ômicas): pela ciência que estuda os processos de
transcrição, a transcriptômica; pela compreensão dos produtos dessa transcrição, a
proteômica e pela metabolômica, que estuda as vias metabólicas dos organismos que
possam estar sob perturbações ambientais, no caso essas perturbações se referem
às dietas. A Figura 6 apresenta um resumo esquemático da relação entre a
Nutrigenética e a Nutrigenômica.

23
 Figura 6: Resumo esquemático da relação entre a Nutrigenética e a Nutrigenômica.

Fonte: Saraiva et al, 2020.

Resumindo, a nutrigenética aborda estudos das diferenças entre indivíduos em

relação à resposta a um nutriente ou uma dieta em particular, enquanto a
nutrigenômica estuda as diferenças entre os nutrientes com relação à expressão
gênica. Diante dessas duas abordagens, espera-se que seja possível identificar vários
genes cuja expressão possa ser alterada por componentes alimentares a fim de serem
incorporados em estratégias nutricionais que contribuem para melhorar a qualidade
de vida e para prevenir doenças.
Os currículos das escolas de formação médica no Brasil não contemplam o
tema, uma vez que este é recente e ainda permeado por considerações polêmicas.
Além disso, os materiais didáticos em Ciência seguem uma sequência muito linear,
sem abrir espaço para o novo. Entretanto, a necessidade de aprendizado deste
conteúdo por estes futuros profissionais é uma realidade, pois o assunto tem se
mostrado como tendência terapêutica.

24
 O termo “mutação” descreve um evento em nível molecular, ou seja, uma
variação da sequência de nucleotídeos da molécula de DNA (Figura 7), que pode ou
não ter uma consequência na proteína. Além disto, para que seja denominada de
“mutação”, esta modificação deve ser rara na população (com frequência menor de
1%). Essas mutações podem exercer grande efeito sobre a proteína, relacionando-se
a causa de doenças monogênicas, que são doenças genéticas causadas
exclusivamente por defeitos em um único gene. As doenças mais conhecidas
causadas por este tipo de mutação são: anemia falciforme, distrofia muscular de
Duchene, fenilcetonúria, hemofilia e fibrose cística.

Figura 7: variação da sequência de nucleotídeos da molécula de DNA

Fonte: Saraiva et al, 2020.

Quando uma variação do DNA é comum na população, ocorrendo com uma
frequência superior a 1%, não é mais denominada mutação, mas sim, “polimorfismo”.
As formas mais comuns de polimorfismos de DNA são deleções, substituições
de base única ou SNPs (do inglês Single NucleotidePolymorphisms), ou variações no
número de sequências repetidas (VNTRs e microsatélites).
Doenças relacionadas a polimorfismos genéticos são chamadas de
multifatoriais, já que são causadas por diversos fatores ambientais e pelo somatório
de vários alelos de diferentes genes relacionados.
Independente de uma variação no genoma ser uma mutação ou um
polimorfismo, sua denominação segue algumas regras. Utiliza-se uma numeração que
está relacionada à posição do nucleotídeo no gene, ou do aminoácido na proteína,
além da troca de nucleotídeos ou de aminoácidos, sendo que o primeiro a ser escrito
é o mais comum, e o segundo, o mais raro. Assim, um polimorfismo denominado, por

25
exemplo, de c158t, se trata da troca de uma citosina (base nitrogenada) por uma
timina (outra base nitrogenada) na posição 158 do gene em questão.
Bons exemplos de doenças genéticas que sofrem influência direta da dieta são
a galactosemia e a fenilcetonúria (Figura 8). Ambas são características raras que,
devido a defeitos enzimáticos, levam, respectivamente, ao acúmulo de galactose e
fenilalanina no sangue, fazendo com que o risco de retardo mental e dano neurológico
aumentem, se não diagnosticado e tratado precocemente.

Figura 8: Individuos norrmais de portadores de fenilcetonúria.

Fonte: Saraiva et al, 2020.

Dietas que tratam essas doenças monogênicas estão baseadas na restrição de

galactose e lactose, para a galactosemia, e no baixo teor proteico para a
fenilcetonúria. Outros exemplos seriam a anencefalia e espinha bífida, que podem ser
evitadas através da ingesta adequada de vitaminas, como o ácido fólico, que está
presente em maior proporção nos vegetais, principalmente nos de coloração verde
escuro, alimentos como fígado, beterraba e cereais enriquecidos.
Por outro lado, as doenças consideradas epidêmicas mundialmente, como o
câncer, a diabetes, a obesidade e as doenças cardiovasculares, são doenças
multifatoriais, ou seja, estão relacionadas tanto a fatores ambientais, quanto aos
genéticos. Assim, a análise de um único fator, genético ou ambiental, não fornece
indicativo suficiente para se associar ao risco de desenvolvimento de uma dessas
doenças. Sendo, portanto, necessário considerar não somente os hábitos de vida de
um indivíduo, mas também o seu perfil genético e como este responde aos estímulos
ambientais, como por exemplo às modificações nutricionais (Figura 9).

26
Figura 9:esquema relacionando hábitos nutricionais aos fatores geneticos e alterações
fenótipicas como elementos a serem consederados em doenças multifatoriais.

Fonte: Saraiva et al, 2020.

Dessa forma, nos últimos anos, a área da nutrigenética tem se tornado muito
mais abrangente, focada principalmente em características multifatoriais, e na
maneira com que cada hábito alimentar influencia indivíduos com perfis genéticos
diferentes, como representado na Figura 10, a seguir. Com o conhecimento que se
espera obter nesta área, será possível, no futuro, a confecção de uma dieta
personalizada de acordo com cada perfil genético individual, o que irá auxiliar a
prevenção primária de doenças multifatoriais.

Figura 10: representação de dietas altamente cancerígenas.

Fonte: Saraiva et al, 2020.

27
 Em relação ao risco de câncer, este está diretamente relacionado com a taxa
de danos ao DNA em células somáticas. Danos ao material genético ocorrem
espontaneamente, ou podem estar aumentados em algumas situações, como
deficiências nutricionais, e exposição excessiva a agentes mutagênicos.
Em relação ao Diabetes mellitus não insulinodependente (DM2) e à obesidade,
vários genes de suscetibilidade envolvidos na regulação do metabolismo lipídico e na
sensibilidade à insulina têm sido demonstrados como moduladores do risco para o
começo da doença. A função das proteínas produzidas por estes genes relaciona-se
com a síntese de ácidos graxos e resistência à insulina (SREBPs), catabolismo de
ácidos graxos e sensibilidade à insulina (PPARs), resposta à insulina (IFABP) e genes
relacionados ao metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E. Estes genes
se relacionam à reposta individual à dieta, demonstrando as interações entre o
genótipo e a nutrição, que ocorrem no DM2.
O controle da saciedade é altamente afetado por polimorfismos em genes
codificadores de receptores ou de peptídeos sinalizadores periféricos, como, a
insulina, a leptina e a adiponectina, como é visto em obesidade(Figura 11).Portanto,
a nutrição mais individualizada visa prevenir e gerenciar doenças crônicas, adaptando
intervenções ou recomendações dietéticas ao aspecto genético de um indivíduo, perfil
metabólico e exposições ambientais. Os avanços recentes em tecnologias de
genômica, metabólica e da microbiota intestinal por exemplo, ofereceram
oportunidades e desafios no uso dessa nutrição para prevenir e gerenciar diabetes
tipo 2.

28
 Figura 11: esquema fazendo referencia a relação da obesidade com fatores hormonais

Fonte: Saraiva et al, 2020.

Os estudos de nutrigenômica identificaram variantes genéticas que influenciam

a ingestão e metabolismo de nutrientes específicos e preveem a variabilidade dos
indivíduos em resposta a intervenções dietéticas. A metabolômica, revelou as
impressões metabólicas do consumo de alimentos e nutrientes e descobriu novas vias
metabólicas potencialmente modificadas pela dieta.

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Nutrigenômica para Iniciantes: 5 variações genéticas que TODO
nutricionista PRECISA saber.

29
 Assim, as intervenções dietéticas têm sido bem-sucedidas na alteração da
quantidade, composição e atividade da microbiota intestinal, que são relevantes para
o metabolismo alimentar e controle glicêmico. Além disso, aplicativos móveis e
dispositivos portáteis facilitam a avaliação em tempo real da ingestão dietética e
fornecem feedback que podem melhorar o controle glicêmico e o gerenciamento de
diabetes. Ao integrar essas tecnologias com grandes análises de dados, a nutrição de
precisão tem o potencial de fornecer orientação nutricional personalizada para uma
prevenção e gerenciamento mais eficaz da diabetes tipo 2. Apesar desses avanços
tecnológicos, é preciso muita pesquisa antes que a nutrição de precisão possa ser
amplamente utilizada nas configurações clínicas e de saúde pública.
Atualmente, o campo da nutrição de precisão enfrenta desafios, incluindo a falta
de resultados robustos e reprodutíveis, o alto custo das tecnologias de informação,
questões metodológicas no design do estudo, bem como análises e interpretações de
dados de alta dimensão. É necessária evidência para apoiar a eficácia, a relação
custo-eficácia e os benefícios adicionais da nutrição de precisão, além das
abordagens tradicionais de intervenção nutricional. Portanto, devemos gerenciar
expectativas altamente realistas e equilibrar o campo emergente de nutrição de
precisão com estratégias de nutrição de saúde pública, para melhorar a qualidade da
dieta e prevenir a diabetes tipo 2 e suas complicações.
Dessa maneira, o consumo dietético total e a saciedade para diversos
alimentos podem ser influenciados pelos efeitos genéticos. Além dos genes citados
também são apresentados polimorfismos em outros genes que possuem fatores com
grande influência na magnitude da perda de peso após um período de redução do teor
calórico da dieta.
Outro ponto relevante a ser discutido é sobre a importância do microbioma
intestinal na nutrigenética, que ao longo da última década, tornou-se entre os campos
científicos mais promissores, possuindo impacto sobre uma variedade de doenças,
incluindo doenças metabólicas. Assim, nota-se a capacidade da dieta para alterar a
composição do microbioma intestinal(figura 12).

30
 Figura 12: fatores que alteram o equilibrio da microbiota intestinal e que afetam a saúde.

Fonte: Saraiva et al, 2020.

No XI Congresso Internacional de Nutrigenética e Nutrigenômica (2017) – [11th

Congress of the International Society of Nutrigenetics/Nutrigenomics], o Dr. Stanley
Hazen compartilhou os resultados de seus estudos, descobrindo os mecanismos
pelos quais o metabolito derivado das bactérias intestinais, o N-óxido de trimetilamina,
promovia a aterosclerose sob certas condições alimentares. Em seguida, o Dr.
JonathonBraun apresentou o papel da microbiota em doenças inflamatórias intestinais
(DII). Seu trabalho identificou características microbianas e metabólicas que podem
ser observadas antes do início da DII, sugerindo que a microbiota desempenha um
papel causal na doença.
O Dr. Sean Adams compartilhou seu trabalho sobre o uso de amido resistente
para melhorar vários modelos de doença em camundongos sem alterar outros
parâmetros de saúde. Em seguida, Dr. Elaine Hsiao apresentou seu trabalho sobre o
papel da microbiota intestinal e a utilidade de uma dieta cetogênica para melhorar a
atividade de convulsão em indivíduos com epilepsia. Usando modelos de ratos, ela
identificou uma combinação de bactérias intestinais específicas que podem produzir
benefícios semelhantes sem seguir uma dieta restritiva. Finalmente, o Dr. Li concluiu
a sessão discutindo os desafios atuais de como a dieta influencia o microbiota e as
oportunidades para melhorar a saúde através da modificação dessa microbiota (11th
Congress of the International Society of Nutrigenetics/Nutrigenomics, 2017).
Pode-se perceber que o conhecimento dos fatores que levam ao aumento do
dano de DNA pode trazer importantes progressos na área da prevenção primária do

31
câncer. Atualmente, o ácido fólico e a vitamina B12 estão entre as substâncias que já
foram determinadas como possuindo ação protetora para o dano de DNA.
Além disso, esses suplementos são mais eficazes quando administrados
simultaneamente, relacionando-se com a diminuição dos níveis de homocisteína, que
além de estar relacionada com aumento do risco cardiovascular, parece possuir
também um papel deletério sobre o DNA.
O folato, por exemplo, por ser uma vitamina cofator importante na metilação do
DNA é, entre os constituintes de vegetais e frutas, potencialmente quimiopreventivo
no câncer colorretal. Tem-se demonstrado, em geral, que existe uma predisposição
genética conhecida para esse câncer. Porém, fatores ambientais são evidentes a
partir da grande diferença de incidência entre os países e populações migrantes.
A metilação consiste na adição de um grupamento metil na citosina que
geralmente precede uma guanina, e está presente principalmente em regiões
promotoras dos genes. Essa reação química está intimamente relacionada à
transcrição gênica e por isso, ao câncer.
Observou-se também que a baixa ingestão de folato está associada ao
aumento do risco de carcinoma de células escamosas esofágicas, o que demonstra
importância desse nutriente como fator profilático contra o câncer de esôfago.
O β-caroteno e o ácido ascórbico são exemplos de substâncias da dieta que
foram determinadas como possuindo poder antimutagênico em pesquisas in vitro,
embora ainda exista controvérsia sobre suas funções reais no organismo. Estas
substâncias são metabolizadas rotas bioquímicas. Portanto, genes que codificam
enzimas metabolizadoras de substâncias nocivas ao DNA poderão estar relacionados
ao aumento de dano de DNA e de risco de câncer. Nesse sentido, os estudos buscam
detectar em que extensão uma dieta afetará o risco para o desenvolvimento de câncer
em indivíduos com diferentes perfis genéticos. Os estudos realizados até o momento
associam estes marcadores de suscetibilidade genética diretamente com câncer,
porém não existem dados publicados com relação ao seu efeito sobre os índices de
dano de DNA.
Os ácidos graxos também são nutrientes que têm ação sobre o DNA, regulando
a expressão genética e modificando os mecanismos epigenéticos. Isso pode resultar
em impactos positivos ou negativos nos resultados metabólicos. Os ácidos oleico e
palmitoleico, por exemplo, foram associados a uma melhora das alterações
metabólicas. Já os ácidos graxos saturados (esteárico e palmítico) e ácidos graxos

32
trans (elaídico) possuem perfil pró inflamatório, relacionando-se ao surgimento de
aterosclerose.
Outros exemplos de substâncias que interferem na atividade genética, são os
derivados de plantas, como a romã e alguns de seus componentes, que aumentam a
atividade do gene PON1, sintetizado no fígado e secretado no soro como uma proteína
associada ao HDL. Como é uma enzima antioxidante transportada por HDL, é capaz
de hidrolisar peróxido de lipídeo em lipoproteínas, diminuindo assim o estresse
oxidativo e as lesões ateroscleróticas.
É importante ainda ressaltar aspectos da dieta mediterrânea, que até agora é
o único modelo bem estudado dentre as dietas específicas. É essencial o
entendimento de que as sinergias dos alimentos e seus efeitos cumulativos podem
interferir no curso das doenças cardiovasculares.
A Dieta mediterrânea tem como componente indispensável o tradicional Azeite
de Oliva, que deve ser consumido diariamente, sendo caracterizada pela alta ingestão
de vegetais, frutas, legumes, grãos inteiros, nozes e sementes; ingestão frequente (e
moderada) de vinho tinto; consumo moderado de frutos do mar, produtos lácteos
fermentados (queijo e iogurte), aves de capoeira e ovos; e baixo consumo de carne
vermelha, produtos à base de carne e doces, como verificado na Figura 13. Além
disso, o padrão alimentar também orienta atividade física diária e hidratação
adequada (aproximadamente 2L de água por dia).

33
 Figura 13: A dieta mediterrânea e seus principais elementos nutricionais como bons
condutores da nossa engrenagem pessoal.

Fonte: Saraiva et al, 2020.

O conhecimento atual de estudos observacionais apoia seu papel instrumental

no contexto de prevenção de doenças cardiovasculares (DCV). Existem evidências
de ensaios epidemiológicos e randomizados demonstrando que a adesão à dieta
mediterrânea pode reduzir os riscos dessas doenças.
Há evidências crescentes de que a obesidade tem origens no desenvolvimento,
pois a exposição a um suprimento de nutrientes abaixo do ideal antes do nascimento
ou na primeira infância está associada a um risco aumentado de obesidade e doença
metabólica na vida adulta. Inicialmente, estudos em animais demonstraram que uma
gama de exposições nutricionais no início da vida, especialmente aquelas
experimentadas no início da gestação, podem induzir mudanças epigenéticas nos
principais tecidos metabólicos da prole que persistiram após o nascimento e
resultaram em alterações permanentes na função do gene. Estão surgindo evidências
para apoiar a existência do mesmo mecanismo em humanos. Isso levou a uma busca
por marcas epigenéticas presentes no início da vida que predizem o risco posterior de
doença metabólica e a estudos para determinar se a programação epigenética da
doença metabólica poderia ser prevenida ou revertida mais tarde.
Um importante trabalho de intervenção, denominado PREDIMED, relatou
evidências de alto nível de prevenção primária para eventos cardiovasculares e os

34
efeitos benéficos da dieta mediterrânea foram conferidos às propriedades dos
compostos Antioxidantes. Esses podem exercer seus benefícios através de reações
químicas, uma vez incorporados ao organismo, mas também durante a digestão dos
componentes da dieta.
A predisposição genética, que é responsável por um grande percentual do risco
de DCV, poderia explicar parte das respostas diferenciais observadas em indivíduos
após os mesmos tratamentos dietéticos, e ajudaria os profissionais de saúde a
personalizarem ainda mais suas recomendações.
Essa predisposição genética nos indivíduos homozigotos para o alelo T do
polimorfismo rs7903146 no TCF7L2 (fator de transcrição 7-like 2) gene para
apresentar aumento da glicemia de jejum, colesterol total, colesterol LDL,
concentrações de triglicerídeos (TG) e incidência de acidente vascular cerebral, e
descobriram que essa predisposição para DCV poderia ter seus riscos atenuados pela
adesão da dieta mediterrânea.
Foi visto também que o alto teor de antioxidantes da dieta mediterrânea poderia
ser um dos seus mecanismos de ação protetor, eles têm a capacidade de modular
genes, expressão de proteínas e posteriormente, produzir metabólitos. A oxidação e
a inflamação crônica são processos entrelaçados, e quando sustentado por um longo
período pode estar envolvido na fisiopatologia de muitas doenças, como obesidade,
DM2 e DCV.

 SAIBA MAIS:
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https://www.youtube.com/watch?v=YAfDVdZRoC0&list=PL0gHARIGy4
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Nutrigenômica x Nutrigenética - Dr. Getulio Coelho.

35
 REFERÊNCIAS
PaolaCasanello; Bernardo J.Krause; José A.Castro-Rodríguez e
RicardoUauy.Epigenética y obesidade. Revista Chilena de Pediatría.Volume 87,
Issue 5, September–October 2016, Pages 335-342.

José Miguel de Carvalho Afonso. O papel da Nutrigenómica e da Nutrigenética na

Síndrome Metabólica Prevenção, correção e nutrição personalizada.
Universidade de Coimbra, 13 de Setembro de 2013.

Marcelo Fantappie. Epigenética e Memória Celular. Revista Carbono Natureza

Ciência Arte, 2013.

Ana Vitória Chequer Saraiva et al. Nutrigenética e nutrigenômica: conceitos e

abordagens esquemáticas para o processo ensino-aprendizagem deste saber.
Braz. J. ofDevelop., Curitiba, v. 6, n. 9, p. 69737-69751 sep. 2020.

36