Resumo 1.

2
TBL
Base genetica do cancer

Genética do cancer
- O crescimento descontrolado e a capacidade de invadir e lesar tecidos locais ou a distancia

Epidemiologia
- Principal causa de morte entre 45 e 60 anos

Ciclo celular
- Interfase (fase de intensa atividade metabólica); Preparação para divisão celular e divisao
celular
Interfase
G1 – S – G2
G1: Crescimento da celula antes da replicação, transcricao e tradução.
S: Fase em que a celula para o crescimento e faz o processo de replicação do DNA
G2: Fase adulta, chega ao tamanho maximo e, nessa fase ela se divide (mitose e meiose)
G0: Fase entre o fim da divisao e o inicio de outra interfase

Etapas da proliferacao celular

A celula primeiramente precisa de um estimulo de crescimento (mitogenico), depois vai se ligar
ao receptor do estimulo, ativar a proteina, que vai ativar outras proteinas, que vão ser
transdutoras de sinais, essas proteinas transdutoras, com seus receptores dentro do nucleo vão
ativar um sinal químico, esse sinal vai ativar genes especificos > esses genes que vão indicar
qual etapa do ciclo ela vai realizar.
Exemplos de fatores de crescimento: PDGF (plaquetas); FGF (fibroblastos); EGF (epidérmico).
Exemplo de etapa
Fator de crescimento chega no seu receptor > o receptor faz sinalização intracelular > ativa a
ciclina cdk de fase S > fosforilação de RB > vai inativar a proteina que estava ativada segurando
a proteina de regulação > libera a proteina de regulação > transcricao > tradução >
proliferacao.

Quando a celula cancerosa esta em proliferacao, ela não precisa mais de um fator de
crescimento para se multiplicar.

Ponto de checagem: Deve desativar a enzima e assegurar de que cada estagio finalizou para
dar inicio ao próximo.

Dogma da genetica
DNA -> Contem tudo que somos e tudo que a celula tem que fazer, porem, ele não se expressa
sozinho > Transcricao > RNA > Traducao > Proteina ativada.

Sinalização celular
Estimulo (sinal químico) > celula sinalizadora > lança a molécula sinalizadora > receptores na
membrana ou no nucleo da celula alvo > resposta na celula alvo > efeito.
O efeito pode ser metabotropico (quando ativa as proteinas especificas) ou ionotropico
(quando a resposta abre canais ionicos).

Caminhos da celula durante a divisao celular

Divisao normal: Tem fator de controle do ciclo celular positivo: induz a divisao
Apoptose: Tem fator de controle negativo do ciclo: induz apoptose
Formacao de tumor: Tem mutação de genes responsaveis pelos fatores de controle positivo e
negativo > celulas tumorais.
Celulas normais: possuem macrofagos (capazes de invadir) + celulas tronco (replicação
ilimitada) + baixa quantidade de fator de crescimento para proliferacao.

Cancer
- Alteracao genetica do DNA provoca alteracao molecular
- Pode ocorrer alteracao no gene, na CDK..
- Tem resposta metabotropica (por ativacao de proteina)
- Ativa a proteina ciclina > ativa a enzima CDK > atividade celular descontrolada

Nosso fenótipo é a interacao genetica com o ambiente.

Fatores de risco
- Genéticos
- Epigeneticos:
- Ambientais
- Alimentação, tabaco, infeccao,
comportamento sexual e reprodutivo,
outras causas, exposições ocupacionais,
exposição excessiva ao sol, alcool,
radiações.

Controle do ciclo celular

G1: enzima inativada > ciclina + cdk >
ativam a enzima > proteina cresce > fase S
CDK: Quinases dependentes de ciclina,
conduzem o ciclo celular pela fosforilação
de proteinas alvo para progressão das
celulas no ciclo celular.
Base genetica d cancer
- Causada por oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo do DNA, genes de
apoptose.
- Os causadores vão gerar uma mutação genica, que vai causar desregulação do ciclo celular,
proliferacao celular descontrolada e o cancer.

Lesoes retardam progressão do ciclo celular

- Lesoes ativam o reparo do DNA, apoptose, (checkpoint) e a proteina ATM (que identifica
lesao). > Sinal p P53 > Ativação de genes de reparo.

- Protooncogenes:
Genes que cuidam da proliferacao celular positiva, se forem mutados viram oncogenes
(malignos)
- Oncogenes:
Alteram as vias dos fatores de crescimento
Altera fator de crescimento: Fazem superprodução e crescimento continuado (TGF-alfa)
Altera os receptores: mutação dos receptores e amplificação dos genes que codificam
receptores, aumentando a sinalização (RET)
Altera transducao de sinal: mutação dos genes que codificam mensageiros secundários (KRAS
e ABL), codifica a ciclina, fica ativo mesmo sem sinal anterior.
Altera fator de transcricao: mutacoes que induzem ativacao constante de genes imediatos e
crescimento celular (MYC)
Podem ser ocasionados por aberracoes cromossomicas, amplificação genica, inserção do dna
viral e mutação de ponto.
- Genes supressores de tumor
Devem ser expressados para impedir uma producao errada
P53, TGFBR, RB, APC
Padrão recessivo só se expressa em homozigose
Se o gene for dominante vai se expressar
Supressores de tumor são recessivos
Proto-oncogenes são dominantes
RB: Primeiro gene supressor descoberto, causa do retinoblastoma, tumor maligno de retina,
TP53: Segundo gene descoberto: mutado, ele tira o controle do ciclo celular e da apoptose.

Perspectivas terapeuticas
- Reposição de um gene mutante por uma copia correta: CRISP / CAS9
- Linfoma: retira as celulas, faz multiplicacao, enzimas de restrição, introdução do gene normal.
MED LAB
Cancer de prostata
- Prostata: Resonsavel pela producao de líquido prostático que auxilia a motilidade do
espermatozoide, glândula de funcao secretora
- Epidemiologia:
Segundo tipo mais comum em homens
75% ocorrem em homens com mais de 65 anos
O diagnostico ocorre em 1 a cada 7 homens (15%) e desses, apenas 2,9 vão a óbito.

CaP
- Crescimento exagerado e multiplicacao descontrolada de tecidos da prostata, não provoca
sintomas em fase inicial.

- Sinais e sintomas: Hematúria, jato de urina fraco, sensação de esvaziamento incomplet,

gotejamento terminal. Podem não ter sintomas clínicos presentes mas existirem na histologia
ou podem ter sintomas clinicos.

- Diagnostico
Toque retal + PSA (TRIAGEM); Biopsia; Graduação histológica; Estadiamento por TC/RM

PSA
Detectado mesmo em estagio inicial
Total e livre
Superior a 4 ng/dl: porem pode ser outra doenca (hiperplasia/prostatite)

Biopsia
Mínimo 12 fragmentos
Indicação:
Quando tem toque suspeito
PSA acima de 2,5 para menores de 60 anos e acima de 4 para acima de 60 anos
Relacao PSA livre/total menor que 10% ou menor que 0,15
Achados na biopsia: Benignidade, Neoplasia intraepitelial de alto grau (NIP), Proliferacao de
glândulas pequenas atípicas (ASAP) e Adenocarcinoma.

RM
Utilizar antes da 1 biopsia
Em biópsias previas negativas com PSA persistentemente elevado
Em pacientes sob vigilancia ativa
No planejamento terapêutico

- Genetica: A neoplasia surge de alterações genéticas que promovem ativacao de oncogenes

associada a inativação dos gst.
Os androgenos (deidrotestosterona) atuam no estimulo a proliferacao celular, induzindo
alteracao genetica. A principal alteração é a hipermetilacao de DNA, ela acarreta inativação dos
gst (ESR1 e ESR2 por exemplo).

- Patologia: 70% ocorrem na zona periférica

- Gleason: Estágios 1 a 5 de grau de indiferenciação

Quando há 2 padrões faz se a soma do mais predominante com o mais frequente.

- Estadiamento: TNM
- Tratamento:
Vigilância ativa, prostatectomia radical, radioterapia externa ou braquiterapia,
hormonioterapia, observação vigilante ou hormonioterapia isolada, hormonioterapia pre-
operatória

Tutoria
Cancer de prostata
Classificacao de gleason: É a classificacao morfologica do cancer baseada na avaliação
histológica. Classifica o cancer conforme grau de diferenciação tumoral, sendo o 1
quando estao bem diferenciadas e 5 quando estao totalmente indiferenciadas.
ISUP: Quando tumores com a mesma pontuacao possuem comportamentos biológicos
distintos. EX: Gleason 7 pode ser 4+3, o 4 é mais predominante e o 3 mais frequente ou
3+4 (ao contrario). O primeiro numero é mais agressivo.

Biopsia transretal da glândula: Procedimento que remove amostras e fragmentos do

tecido da prostata.O procedimento pode ser guiado por ultrassom, ressonância
magnética ou ambos.

Fisiopatologia: É associada a producao de androgenos (hormônios) e testosterona,

mutação genica (por hereditariedade ou adquirida por fato ambiental, exposição a
substancias envelhecimento e idade.
Os tumores de prostata mutam o receptor de androgênio, são eles P13K/AKT, PTEN,
BRCA2.

Sinais e sintomas: Causa sintomas quando esta mais avançado. Em estágio avançado vai
causar jato de urina fraco, sensação de esvaziamento incompleto, obstrução ureteral,
cólica renal. Quando os sinais são dores ósseas, podem ser resultado de metástases nos
ossos (pelve por ex) ou inchaço de membros inferiores que é causado por disseminação
para linfonodos.

Diagnostico/exames:
Toque retal + PSA > triagem tem falha de apenas 8% se feitos ambos; Ultrassom
transretal, com presenca de nódulo hipoecoico na zona periférica
Toque> nódulo endurecido
PSA > acima de 4 ng/dl
Macroscopicamente o diagnostico pode ser feito pela visualização de tecido
homogêneo esbranquiçado ou branco amarelado na superficie de corte
Na histologia de observa pela graduação de gleason
Cintilografia ossea: feita nos pacientes com PSA acima de 10,

Tratamento: Cirúrgico; Hormonal; Castração; Estrógenos

O mais comum é a prostatectomia radical

Epidemiologia: Segundo tipo de cancer mais comum entre homens, porem sem letalidade. Em
75% dos casos ocorre em homens acima de 65 anos. A estimativa é que durante o treino 2023
a 2025 existam 68 casos para cada 100 mil homens.
Hiperplasia benigna Prostatite Cancer de prostata
- Causada por um - Chega a prostata por Etiologia
crescimento tumoral não refluxo intraprostatico - Instabilidade genetica, perda da P53,
neoplasico (aumento do da urina infectada ou proto-oncogenes HPC1
tamanho do estroma e do por focos de infeccao - Fatores: idade (70 a 80), raça negra,
tecido glandular em distantes que chegam genetica, hormônios (andrógenos),
diferentes graus e em arranjo por via linfática ou
nodular) hematogenica
Pode ser ocasionado por - Inflamação da prostata
fatores de crescimento locais - Pode ser bacteriana
(proliferação de dutos e ou não
ácidos) ou por acao de -
fatores hormonais
- Aumento do número de
celulas da prostata
Sinais e sintomas: decorrem - Sinais e sintomas: Sinais e sintomas
da compressão da uretra dores locais, Dificuldade em iniciar ou terminar o jato
prostatica e da retenção de circunstanciais (durante urinário, disuria, frequencia e hematuria
urina: dificuldade em urinar, a micção), problemas Em estagio avançado ocorre dor por
não esvaziamento completo, no trato urinário metástase ossea.
retenção urinaria, (incontinência), reacoes
necessidade urgente de no corpo (calafrios), mal
urinar. estar..

Curiosidades Curiosidades Curiosidades

- Frequencia crescente com - Pode evoluir para - Mais comum no idoso de 70-80 anos
a idade; cronica
- Ocorre na zona de - Pode haver cálculos
transcricao prostático por fonte
continua de infeccao
- Mais comum em
adolescentes e adultos

Achado clinico Achado clinico Achado clinico

Toque retal
- Sensacao de não - Incontinência
esvaziamento completo
- Dor ao urinar
- Dificuldade de urinar
- calafrios, febre
- Pode ter tambem
frequencia, noctura e - dor ao ejacular
dificuldade em iniciar e parar
o jato
 Achado laboratorial Achado laboratorial Achado laboratorial
- 3 lobos aumentados (dois PSA acima de 4ng/dL
laterais e o mediano) Histológico
Por imagem
- volume de 20 a 40 vezes
maior que o peso normal

- superficie de corte com

nódulos de diferentes
diâmetros

Ultrassom transretal

- microscopicamente é
observado nódulos
hiperplasicos estromatosos,
glandulares ou os dois

Laboratorial Laboratorial Laboratorial

Aumento do PSA Aumento discreto do PSA | Toque retal | Biopsia…
PSA e sinais de
infeccao, como aumento
dos glóbulos brancos

Estadiamento do cancer de prostata

-> Baseado em exame de imagem, nivel de PSA e resultado da biópsia de prostata.
-> Exames: Ressonância pélvica, PET-CT/PSMA (tomografia com contraste),
Cintilografia ossea (em caso de PSA muito alto, gleason acima de 7 e dor ossea)
-> O estadiamento é o TNM (Tumor primário, Linfonodos regionais, Metastase a
distancia)
-> T: característica das neoplasias
-> N: comprometimento de linfonodos
-> M: metastase a distancia
Metastase: Evolução e sítios metastaticos
- É a presenca de células tumorais em outros tecidos do organismo que não o sitio 1
do tumor.
- Vias: Implante direto (penetra em campo sem barreira fisica); Linfática (mais comum);
Hematogenica (tecidos distantes, geralmente via venosa, param no primeiro leito
capilar que encontram)

- Etapas: Invasao local > Vascular > Trânsito pela vasculatura > Saída
(extravasamento) dos vasos sanguineos > Formacao de micrometastases >
Crescimento dessas micrometastases em tumores macroscópicos.

- Fases da cascata:
1- Invasao da MEC > Afrouxamento das conexões intercelulares entre as celulas
tumorais por supressão da E-caderina que mantem as celulas unidas.
2- Degradacao local da membrana basal e do tecido conjuntivo > Por producao de
proteases pelas celulas tumorais. As proteases regulam a invasão, podem induzir as
celulas estromais, remodelar os componentes da membrana basal e sequestrar os
fatores de crescimento da MEC.
3- Alteracao na fixação das celulas tumorais as proteínas da MEC (perda de
adesao das celulas normais e modificação da matriz, promovendo invasao e
metastase).
4 - Disseminacao vascular e realojamento das celulas tumorais
Afrouxamento das junções intercelulares
MMP-2 e MMP-9 separam as proteinas da membrana basal (e-cadeirinha)

Degradacao da MEC
Ocorre a geração de novos sítios que se ligam aos receptores das celulas tumorais e
estimulam a migração
Migração e invasao
Fica com receptor de fibronectina e fator de motilidade autocrino.
Metastase ossea
- Proximidade anatômica
- Causa lesoes osteoblasticas
- Os ossos formam um ambiente propicio para o crescimento do cancer
- Ativacao dos osteoclastos > reabsorção ossea > enfraquecimento osseo > ambiente
favorável.
- Sítios: Vesícula seminal, zonas periuretrais da prostata e tecidos moles adjacentes,
parede da bexiga ou o reto.
- Sítios menos frequentes: linfonodos, pulmoes, figado, glândulas adrenais.

Politicas publicas
- Novembro azul: Dia mundial de combate ao cancer de prostata: 17 de novembro
- Prevencao e deteccao precoce, diagnostico precoce, tratamento de qualidade,
adoção de hábitos saudáveis, sensibilização, cuidado paliativo, conscientizacao e
educação publica, pesquisa e inovação e suporte psicossocial.

MORFO
Cancer de prostata
Aspectos anatômicos
- Zonas: Periférica (Glandula) (75%) Central
(25%) Transição (Hiperplasia) e Fibromuscular
- A zona central fica ao redor dos ductos
ejaculatórios, a zona de transição é a area que
envolve a uretra proximal e a zona periférica a
porção que envolve a uretra distal
- Lobos: Laterais Medio Anterior Posterior
- Localização: Anterior a prostata fica a sínfise púbica, posterior fica o reto, superior a
bexiga, lateral o musculo levantador do anus e inferior o musculo esfincter da uretra.
- Irrigação: A partir das artérias prostaticas, as quais possuem ramos
- Os ramos principaisda artéria ilíaca interna sao vesical inferior, retal media, pudendo
interna
- Drenagem: A partir das veias prostaticas, onde há o plexo venoso prostático
- Os principais plexos são o plexo venoso prostático, plexo vesical, plexo venoso

vertebral interno.

Aspectos histológicos
- Glandula: esta na região periférica onde há a maior parte dos canceres
- A glandula vai ter influencia dos hormônios sexuais (androgenos e testosterona),
influenciando na funcao da prostata
- Tecido: SIMPLES CÚBICO ALTO | PSEUDOESTRATIFICADO COLUNAR
- Tecido conjuntivo + Fibra muscular

A prostata
- É um órgão fibromuscular e glandular
- Producao e emissão do semen para o exterior, nutre e protege contra o acido da
vagina
- Produz a proteina PSA, que ajuda na mobilidade
- Permite o fluxo urinario normal
- Faz ejaculação
- Esta sob influencia do LH, celulas de leydig, testosterona DHT
- Responsável pelo crescimento da prostata
- Testosterona age na libido e potencia sexual
Fases:
- Hipotalamo > LHRH > Hipófise > LH > Testiculo > Testosterona > 5alfa redutase >
DHT

Tecido: Epitelio glandular com dupla camada, estroma fibroso e muscular liso.

Principais doencas da prostata

- Em adultos e adolescentes são as uretrites e prostatites
- No idoso, tumores benigno e maligno
- Atrofia de prostata: Lesao de prostata que não é pre-cancerosa, simplesmente
pode aumentar com a idade ou ser uma isquemia causada por aterosclerose local

- Prostatites: Inflamação da prostata ocasionada por refluxo de urina infectada ou por

focos de infeccao distantes, geralmente causados por bacteria e são agudos podendo
evoluir para cronico. Sintomas causam dores locais de prostata, pelve, reto.. dores ao
urinar, causam micção frequente, calafrios, fadiga, febre e mal estar

- Hiperplasia nodular: Crescimento tumoral benigno, ocorre quando o estroma e o

tecido glandular ficam aumentados. Pode ocorrer em diferentes graus mas sempre em
arranjo nodular. Causado por proliferação estromal e de ductos e ácinos ou por acao
de fatores hormonais (diminuir a alfa redutase é um tipo de tratamento). Aumenta a
frequencia com a idade. Na zona de transcricao. O procedimento envolve
cateterização, sonda ou drenagem em casos de obstrução total, risco elevado. Por
causar compressão da uretra e retenção de urina ocorre frequencia, dificuldade em
iniciar e parar, não esvaziamento completo.
Comprometimento trilobar: aumento de volume dos dois lobos laterais e do mediano.
Nódulos de diferentes diâmetros na superficie de corte (estromato-glandulares)
Possui áreas de infarto de prostata (edema)
Complicações envolvem insuficiencia renal, refluxo vesicoureteral, não esvaziamento,
hipertrofia da musculatura vesical (trabeculacao)

- Carcinoma prostático: Celulas carcinomatosas que se originam dos acinos e/ou

ductos prostaticas. Tem causa desconhecida. Evolução lenta. Na zona periférica. 80%
são casos latentes, 20% são clinicos e 25 a 30% são histológicos. Os fatores
envolvem genetica, idade, raca, hormônios, fatores ambientais e alimentacao. Mais em
idosos. A etiologia envolve instabilidade genetica, perda de genes supressores (P53) e
protooncogenes HPC1. Tem relacao com hormônios (o androgênio tem acao
carcinogenica e a testosterona apenas acelera o crescimento da neoplasia).
—- carcinoma clinico: apresenta sinais clinicos
—- carcinoma latente: apresenta achados histológicos (em autópsia/biopsia por ex)
Tem dificuldade de iniciar ou terminar o jato urinario, frequencia, hematuria, dor em
caso de metastase ossea (por lesoes osteoblasticas na bacia e vértebras).
—- diagnostico clinico: toque retal + PSA para triagem e biopsia para diag definitivo
—- diagnostico por imagem: no ultrassom presenca de nódulo hipoecoico na zona
periférica.
—- diagnostico laboratorial: PSA elevado
—- macroscópica: nódulo endurecido, tecido homogêneo esbranquiçado ou branco-amarelado

NIP ou PIN – Lesoes pre cancerosas

- Se caracteriza pela presenca de células atípicas, irregularmente dispostas, de nucleos
volumosos no epitélio úvula ou acinar. Não há desarrajo arquitetural e há presenca de celulas
basais.
- Um PIN de alto grau representavam neoplasia

GLEASON
- Pode ter diferentes graus de diferenciação e padrao de crescimento em relacao ao estroma:
GLEASON- 2 a 10
- Ocorre desarranjo arquitetural, padrao mais predominante e mais frequente

Disseminacao
- Extensão local: uretra, colo vesical, vesículas seminais e trígono vesical
- Metástases linfáticas: nódulos linfáticos > linfáticos obturador > hipogástrico > pre-sacros >
para aórticos (ordem decrescente)
- Metástases ósseas: ossos da pelve > vértebras torácicas > costelas (osteoblasticas)
- Metástases em vísceras/hematogenica: principais orgaos viscerais acometidos são pulmoes,
figado, supra-renais, pleura e rins

Estadiamento
- TNM: de sem evidencia de tumor ate tumor metastático; de linfonodos regionais sem
possibilidade de avaliação a linfonodos metastaticos; de ausência de metástases ate metastase
em outras localizações
- ISUP: Permite melhor acurácia da estratificação de risco de cada paciente. Divide os pacientes
em 5 grupos. Grupo 1 escore menor ou igual a 6 ate grupo 5 escore 9 a 10.

Tratamento
- Cirúrgico, hormonal, castração, estrógenos, conservador.