Produção de Antibióticos

Produção de Antibióticos
Aula 5
Produção de
Antibióticos
• Aula 5
Os antibióticos podem ser definidos como compostos naturais,

quando produzidos por fungos ou bactérias, ou sintéticos
capazes de interferir no crescimento bacteriano ou causar a
morte desses seres.
Quando causam a morte das bactérias, são chamados

de bactericidas, mas quando apenas inibem seu
crescimento, recebem o nome de bacteriostáticos.
 O primeiro antibiótico descoberto foi a penicilina, que teve sua

ação conhecida por acaso durante os estudos de Alexander
Fleming, em 1928.
 O pesquisador esqueceu uma cultura de Staphylococcus aureus sobre

a mesa e partiu para suas férias. Ao voltar, as placas com a cultura
estavam cheias de mofo e ele pôde observar a presença de um halo
transparente em volta do fungo.
Fleming então relacionou o halo a uma possível lise das

bactérias, percebendo, assim, que aquele fungo era capaz de
matá-las. O fungo identificado como Penicillium deu o nome ao
antibiótico penicilina.
Apesar de ser descoberta em 1928, a penicilina só foi usada em

humanos em 1940. Iniciava-se aí uma nova era para a medicina,
uma vez que seria possível controlar doenças que muitas vezes
levavam várias pessoas à morte, como a tuberculose.
A partir da descoberta da penicilina, diversos outros antibióticos

foram descobertos, cada um atuando de uma maneira diferente.
Korolkovas e Burkhalter (1988) descrevem que a penicilina foi o

primeiro antibiótico produzido em escala industrial. Os autores
afirmam que o estímulo a sua produção foi devido ao sucesso de
sua utilização durante as duas guerras mundiais.
Existem antibióticos que atuam inibindo a síntese da parede

celular, outros atuam inibindo a síntese proteica e existem ainda
aqueles que atuam inibindo a síntese dos ácidos nucleicos das
bactérias.
É importante lembrar que os antibióticos não possuem nenhuma

função em doenças causadas por vírus.
Produção de Antibiótico
 Os produtos naturais isolados de actinomicetos e fungos têm sido a
principal fonte da maioria dos antibióticos comercializados.
 Os actinomicetos são bactérias Gram positivas que apresentam
crescimento filamentoso. São encontrados em ambientes diversos, sendo
predominantes no solo, onde são essenciais na decomposição dos
compostos orgânicos.
 Produzem uma grande variedade de compostos bioativos, como antibióticos
e enzimas, o que tem propiciado intensas pesquisas visando as potenciais
aplicações destes produtos.
 Muitas destas enzimas podem ser utilizadas em atividades biotecnológicas,

como na indústria têxtil, de alimentos, papel, polpa e detergentes.
Mais de 8000 antibióticos foram identificados. 200 novos antibióticos a cada
ano. Atualmente existem 90 antibióticos utilizados na prática clínica.
Antibióticos são produzidos principalmente por bactérias ou fungos:

Antibióticos produzidos por fungos (principalmente pelos gêneros
Penicillium e Cephalosporium) Ex.: penicilina, cefalosporina, griseofulvina.
 Gênero Streptomyces, que é um tipo de bactéria actinomiceto produz 70%

dos antibióticos do mercado.
A tabela mostra diversos tipos
de antibióticos e os diversos
tipos de microrganismo que os
produzem.
Esquema básico de um processo fermentativo para produção

comercial de um antibiótico:
1. Preparação do inoculo;
2. Inoculação em meio de fermentação;
3. Incubação em condições de fermentação controladas e aeração forçada
com ar esterilizado;
4. Remoção do micélio por centrifugação e/ou filtração;
5. Extração e purificação do antibiótico.
Matéria-Prima Aplicada a Produção
 Os processos de produção de antibióticos, em geral utilizam como matérias-primas um
meio de cultura favorável para crescimento do microrganismo produtor.
 Segundo Bon (1999) apud Pereira (2016), no caso da produção da Penicilina, utiliza-se
como meio de cultura usa-se alguns derivados da indústria agrícola, como água de milho,
arroz, ou trigo por exemplo são utilizados como fonte de nitrogênio ao meio.
 Meios de cultivo de glicose ou melaço também têm sido viáveis para o processo como
fontes de carbono.
 Na produção de antibióticos um inoculo da cultura de fungo ou bactérias produtoras do

composto desejado é utilizado para se realizar a via metabólica de produção da droga
desejada.
Matéria-Prima Aplicada a Produção
 Segundo Herr e Fischer (2014) apud Pereira (2016), na síntese de Penicilina

são utilizados fungos das espécies Penicillium chrysogenum e Aspergillus
nidulans para realizar a fermentação.
 Ainda, segundo os autores, o processo industrial ocorre principalmente

através do Penicillium chrysogenum uma vez que o Aspergillus nidulans
tem uma produção menor do antibiótico.
O Processo Fermentativo
O bioprocesso responsável pela produção de grande número dos antibióticos

comercializados é a fermentação.
Os bioprocessos, em geral, seguem uma sequência de mecanismos

semelhantes, veja a imagem a seguir.
Algumas modificações devem ocorrer de acordo com a necessidade de cada bioprocesso e de

acordo com o microrganismo que é utilizado para realização do mesmo.
Segundo Pereira Jr et al. (2008), industrialmente se utiliza o processo de fermentação

submersa para produção de antibióticos, em que a célula produtora se desenvolve em meio de
cultivo líquido, comumente agitados.
O autor ainda ratifica que quando comparados com os processos em superfície, os processos
de fermentação submersos permitem a manipulação de maiores volumes.
Onde o microrganismo responsável pela produção do antibiótico fica totalmente submerso no

meio de cultura rico em nutrientes, o meio de cultura pode ser ajustado com facilidade para
fornecer as condições ideais ao metabolismo do microrganismo.
Estes fatores admitem que a absorção de nutrientes e excreção de metabólitos

ocorra de forma mais rápida, fazendo com que o processo ocorra com maior
eficiência permitindo uma maior produtividade quando se compara a
fermentação submersa a outros meios de fermentação.
Lima et al. (2001) evidencia que a fermentação para produção de antibióticos

ocorre de forma semelhante para a maior parte dos antibióticos produzidos por
este meio, porém as condições ótimas do reator de fermentação devem ser
alteradas de acordo com o microrganismo utilizado para produção.
Outros métodos de fermentação são estudados, entre eles o

contínuo, porém não apresentam bons resultados devido a
instabilidade dos microrganismos.
Reatores semi-
contínuos
Então é comum utilizar-se o método "enche e retira" onde parte do

caldo de fermentação é retirado e se insere meio de cultivo rico em
nutrientes na mesma proporção.
O modelo de produção da penicilina por fermentação pode ser
visualizado de forma geral na Figura abaixo.
O procedimento de produção da Penicilina se inicia com a utilização do

inoculo de esporos liofilizado que deve ser preparado cuidadosamente visando
a alta produção das células.
Os esporos devem ser incubados em concentrações ótimas para que forme

agregados de células denominados pellets, de forma solta e sem que cresçam
de forma compactas.
Este inoculo deve passar por uma sequência de etapas de crescimento até chegar
na fase de produção, onde o meio é alimentado com quantidades adequadas de
nutrientes.
A fermentação ocorre de forma aeróbia com absorção de oxigênio a taxas de
0,4- 0,8mM/L.min, a temperatura ótima de para produção se encontra entre
25-27⁰C, e o pH do meio deve ser constante de 6,5, onde a fermentação leva
cerca de 120 a 160 horas.
Aeração facilitada devido ao maior espaço entra as partículas e pela difusão do

oxigênio na água para umidificar o meio, altos rendimentos na formação de
metabólitos e facilidade nas etapas de purificação.
A fermentação seguindo essas condições deve ser realizada industrialmente

em reatores de aço inox e esses reatores devem ter volumes entre 40 m3 e 200
m3 , uma vez que volumes maiores fazem com que a aeração ao logo das
dimensões do reator não seja satisfatória.
A aeração uniforme e em taxas adequadas é uma variável importante, já que

este fermentativos para produção de penicilina ocorre de forma aeróbica, que
deve ser mantida durante todo processo no intervalo aqui especificado.
Terminada a fermentação, é necessária a separação do antibiótico excretado no

meio de cultivo e a retirada de uma porcentagem do antibiótico que permanece
unida ao micélio, as etapas de purificação podem ser visualizadas na Figura
abaixo.
A partir do caldo fermentado, faz-se uma etapa de filtração para retirada do

micélio, em seguida o caldo de fermentação passa por duas extrações líquido-
líquido contínuas em contracorrente com acetato de amila, butila ou
metilisobutilcetona, em condições de pH e temperatura de 2,5 a 3,0 e 0 a 3⁰C
respectivamente, assim o produto é recuperado.
Após estas etapas, o produto líquido segue para fases de recuperação com uma
etapa de adsorção e subsequente filtração.
Após esta nova filtração é necessário precipitar a penicilina existente no

líquido, e isto se faz reagindo o composto com acetona, permitindo que ocorra
a precipitação.
Depois de precipitada, deve haver nova filtração para separar a Penicilina do

líquido, a purificação do antibiótico se finda com a cristalização, usando
isopropanol, e centrifugação e secagem, obtendo assim o produto final da
penicilina.
O setor de produção de antibióticos, alimenta várias pesquisas na área afim de

contribuir com incrementos tecnológicos para melhoria na produção dos
antibióticos.
Todavia, os conhecimento se resultados adquiridos nessas pesquisas são

protegidos por patentes visto o alto valor agregado do produto e seu interesse
econômicos para o mercado mundial.
 Yang e Hou (2016), estudaram a importância dos parâmetros

reacionais e possíveis falhas no processo produtivo de
Penicilina.
 Os autores utilizaram reator em batelada com agitação

mecânica em condição de mistura completa para produção do
antibiótico, no reator havia um impelidor do tipo pá central e
fixado na parte superior do reator, aeração e mecanismos de
controle das correntes, pH do meio e temperatura reacional.
Reator em batelada com controle das variáveis do processo.
O estudo de Yang e Hou (2016) buscou caracterizar as falhas do processo, para

isso adotou valores previamente otimizados para os parâmetros que influenciam
a eficiência da fermentação.
Como o controle das condições do meio é de extrema importância para que o

microrganismo utilizado na produção consiga executar suas rotas metabólicas.
Assim os autores buscaram meios para detectar as possíveis variações que

comumente ocorrem nos referidos parâmetros otimizadas durante o processo
fermentativo, afim de poder controlar essas variáveis.
Atividade:
1) O que são antibióticos? Dê exemplos.
2) Quais os tipos de microrganismos usados na produção de antbióticos?
3) O que é um actinomicetos?
Para dúvidas e Reitoria
sugestões Rua Três de Dezembro, 38, Sé - São Paulo/SP | 01014-020
Mooca
Rua Ibipetuba, 136, Vila Prudente - São Paulo/SP | 03127-180
Itaquera
Rua Carolina Fonseca, 584, Itaquera - São Paulo/SP | 08230-030
Fernandópolis
Estrada Projetada F1, s/n, Fazenda Santa Rita - Fernandópolis/SP
| 15600-000
Descalvado
Avenida Hilário de Silva Passos, 950, Parque Universitário -
Descalvado/SP | 13690-000
Contato www.ub.edu.br
Telefone/WhatsApp - 08007807070

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Os antibióticos podem ser definidos como compostos naturais,

Quando causam a morte das bactérias, são chamados

 O primeiro antibiótico descoberto foi a penicilina, que teve sua

 O pesquisador esqueceu uma cultura de Staphylococcus aureus sobre

Fleming então relacionou o halo a uma possível lise das

Apesar de ser descoberta em 1928, a penicilina só foi usada em

A partir da descoberta da penicilina, diversos outros antibióticos

Korolkovas e Burkhalter (1988) descrevem que a penicilina foi o

Existem antibióticos que atuam inibindo a síntese da parede

É importante lembrar que os antibióticos não possuem nenhuma

 Muitas destas enzimas podem ser utilizadas em atividades biotecnológicas,

Antibióticos são produzidos principalmente por bactérias ou fungos:

 Gênero Streptomyces, que é um tipo de bactéria actinomiceto produz 70%

Esquema básico de um processo fermentativo para produção

 Na produção de antibióticos um inoculo da cultura de fungo ou bactérias produtoras do

 Segundo Herr e Fischer (2014) apud Pereira (2016), na síntese de Penicilina

 Ainda, segundo os autores, o processo industrial ocorre principalmente

O bioprocesso responsável pela produção de grande número dos antibióticos

Os bioprocessos, em geral, seguem uma sequência de mecanismos

Algumas modificações devem ocorrer de acordo com a necessidade de cada bioprocesso e de

Segundo Pereira Jr et al. (2008), industrialmente se utiliza o processo de fermentação

Onde o microrganismo responsável pela produção do antibiótico fica totalmente submerso no

Estes fatores admitem que a absorção de nutrientes e excreção de metabólitos

Lima et al. (2001) evidencia que a fermentação para produção de antibióticos

Outros métodos de fermentação são estudados, entre eles o

Então é comum utilizar-se o método "enche e retira" onde parte do

O procedimento de produção da Penicilina se inicia com a utilização do

Os esporos devem ser incubados em concentrações ótimas para que forme

Aeração facilitada devido ao maior espaço entra as partículas e pela difusão do

A fermentação seguindo essas condições deve ser realizada industrialmente

A aeração uniforme e em taxas adequadas é uma variável importante, já que

Terminada a fermentação, é necessária a separação do antibiótico excretado no

A partir do caldo fermentado, faz-se uma etapa de filtração para retirada do

Após esta nova filtração é necessário precipitar a penicilina existente no

Depois de precipitada, deve haver nova filtração para separar a Penicilina do

O setor de produção de antibióticos, alimenta várias pesquisas na área afim de

Todavia, os conhecimento se resultados adquiridos nessas pesquisas são

 Yang e Hou (2016), estudaram a importância dos parâmetros

 Os autores utilizaram reator em batelada com agitação

O estudo de Yang e Hou (2016) buscou caracterizar as falhas do processo, para

Como o controle das condições do meio é de extrema importância para que o

Assim os autores buscaram meios para detectar as possíveis variações que

1) O que são antibióticos? Dê exemplos.

2) Quais os tipos de microrganismos usados na produção de antbióticos?

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