Farmacogenética e Farmacogenômica

Diferença entre farmacogenética e

farmacogenômica

Alguns veem a farmacogenômica como uma disciplina mais

ampla, englobando a farmacogenética. Enquanto outros a veem
como uma sub-disciplina da farmacogenética…

Este debate fez com que o EMEA (European Medicines Agency)

publicasse: “Position Paper on Terminology in
Pharmacogenetics’’ em 2002
 Diferença entre farmacogenética e
farmacogenômica

=> Farmacogenética pode ser descrita como o estudo

do efeito das diferenças genéticas entre indivíduos (o
genótipo) sobre as respostas aos fármacos (fenótipo)
Foca nos efeitos de genes isolados .
=> Farmacogenômica é o exame das variação
interindividuais (em todo o genoma ou em um grande
número de genes) com o objetivo de encontrar novos
alvos terapêuticos ou para identificar diferenças entre a
expressão de genes e da resposta a compostos
químicos diferentes.
A utilidade de diagnóstico em farmacogenômica
vem da capacidade de determinar por um teste
genético a probabilidade de um medicamento de
induzir efeito tóxico em uma população

Perfil genético favorável a resposta ao

tratamento C e D

Perfil genético favorável a resposta ao

tratamento A e B

Perfil genético com toxicidade para a dose

usual do tratamento A: deve-se tratar o
paciente com baixa dose do tratamento A
ou com fármaco alternativo B
 Origem da Farmacogenômica
ü Há muito tempo se sabe que pacientes tratados com os mais diversos
fármacos apresentam variabilidade de resposta e de susceptibilidade a
toxicidade a medicamentos.

ü Uma proporção considerável de pacientes tomando uma dose

padronizada de determinado medicamento não responde, responde apenas
parcialmente ou experimentam reações adversas ao medicamento.

ü Nos Estados Unidos, mais de dois milhões de hospitalizações e 100.000

mortes por ano são decorrentes de reações adversas a medicamentos (Lazarou J,
Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies.
JAMA 1998;279(15):1200-5.)

ü ~ 4% de todos os novos medicamentos lançados são retirados do

mercado devido às reações adversas (Jefferys DB, Leakey D, Lewis JA, Payne S, Rawlins MD. New active
substances authorized in the United Kingdom between 1972 and 1994. Br J Clin Pharmacol 1998;45(2):151-6.)

Configurando uma situação desastrosa

para a indústria farmacêutica, que gasta
milhões de dólares para desenvolver um
novo produto.
 Origem da Farmacogenômica

ü É de grande importância o estudo dos aspectos que podem

influenciar as respostas aos medicamentos e os fatores que
podem levar às reações adversas.

ü As variações na resposta ao tratamento podem ser

decorrentes de vários fatores tais como doenças, diferenças na
farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, fatores
ambientais e fatores genéticos.
 Farmacogenômica / Farmacogenética
Termos utilizados para estudar as relações entre genes e metabolismo dos
medicamentos. Estudo das variantes genéticas e da resposta aos medicamentos
Objetivos e aplicações:
ü Descobrir as variantes associadas na predisposição genética as doenças
ü Adaptação individual aos tratamentos em função das capacidades metabólicas
de cada um
ü Definir qual molécula com potencial terapêutico pode ser eficaz em um
indivíduo e não mais em uma população
ü Determinar os pacientes que potencialmente não responderão ao tratamento
ü Identificar os pacientes que podem desenvolver um efeito secundário a um
medicamento
ü Desenvolver testes genéticos para predizer a eficácia do tratamento
ü Compreender as variações éticas ou raciais na resposta aos medicamentos
 Conceitos gerais aplicados a
Farmacogenômica / Farmacogenética

ü Genoma humano, Genes e Polimorfismos genéticos

ü Aspectos básicos da farmacocinética: Biotransformação e
metabolismo de fase I e II
Genoma humano

ü O genoma humano é um
genoma (do grego geo: que
forma e ma: ação) do Homo
sapiens, é a sequência dos 23
pares de cromossomos, do
núcleo de cada célula humana
diplóide. Dos 23 pares, 22 são
cromossomos autossômicos e
um par é determinante do
sexo (o cromossomo X nas
mulheres e o cromossomo Y
nos homens).
Genoma humano
 Polimorfismos
Genéticos
ü Os genes são constituídos
basicamente de DNA, que é uma
molécula enorme, composta de
seqüências complexas de nucleotídeos.
 Polimorfismos Genéticos
ü Variações nas seqüência de nucleotídeos ocorrem na população geral de
forma estável, sendo encontradas com freqüência de 1% ou superior, são
denominadas polimorfismos genéticos (Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM.
Introdução à Genética. 7a. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002)

ü As formas mais comuns de polimorfismos genéticos são deleções,

mutações, substituições de base única (em inglês: Single Nucleotide
Polymorphisms, ou SNP), ou variações no número de seqüências repetidas
(VNTR).
 Polimorfismos Genéticos
ü O genoma humano possui cerca de 30.000 genes, com um total de 3,12
bilhões de nucleotídeos, os quais apresentam mais de dois milhões de
polimorfismos ocorrendo com freqüência de 1 a cada 1.250 pares de bases
(Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The sequence of the human genome. Science
2001;291(5507):1304-51.)
 Aspectos básicos da farmacocinética e farmacodinâmica

Farmacocinética Farmacodinâmica
O que o organismo faz O que o fármaco faz
sobre o fármaco com o organismo

As diferenças quanto às respostas terapêuticas entre os indivíduos geralmente

estão associadas com polimorfismos genéticos presentes em genes que afetam
a farmacocinética (atividades de enzimas importantes no metabolismo de
fármacos) ou a farmacodinâmica (por modificar a afinidade do receptor por
antagonistas ou agonistas).
 Aspectos básicos da farmacocinética

Definição da Farmacocinética (PK)

ü Cinética: objeto em movimento

ü Farmacocinética: ciência que estuda o

movimento do fármaco no organismo

ü Para fins didáticos o comportamento

das substâncias ativas é dividido:
 Aspectos básicos da farmacocinética
Cinética de um
Fármaco no Tecido adiposo,
organismo ossos, …

DEPÓSITO
Local de ação para o
Fármaco Livre efeito terapêutico
Administração
Fármaco + Proteínas DISTRIBUIÇÃO
ABSORÇÃO
Fármaco Livre Local de ação para o
efeito colateral

METABOLISMO

Fígado: ativação Rins, Pulmões,

ou inativação Vesícula Biliar, …

EXCREÇÃO

Urina, Fezes,
Ar expirado …
 Aspectos básicos da farmacocinética

Compreenção e aplicação cuidadosa dos princípios da

farmacocinéticos podem auxiliar no estabelecimento e manutenção
de quantidades terapêuticas não tóxicas dos medicamentosno
organismo
 Aspectos básicos da farmacocinética
Absorção
ü Assegura a penetração do fármaco no sangue: para tanto o fármaco deve
atravessar as membranas biológicas Possuem poros muito pequeno
(~0,4nm) que não permite a
passagem da maioria dos
fármacos

Proteínas
transportadoras
 Aspectos básicos da farmacocinética
Metabolismo

ü Processo pelo qual os fármacos

são convertidos a metabólito(s) por
meio de alterações químicas,
geralmente sob ação de enzimas

ü Envolve dois tipos de reações:

FASE I e FASE II

ü Metabolismo de 1º passagem:
após um fármaco ser ingerido, ele é
absorvido pelo sistema digestivo e
entra no sistema porta hepático
pela veia porta hepática para o
fígado antes de atingir o resto do
corpo

Roden and George, 2001 Nature Rev

 Aspectos básicos da farmacocinética
Metabolismo

Reações de FASE I

REDUÇÃO
HIDRÓLISE Hidroxila, amina, carboxil e tiol
OXIDAÇÃO

ü Resultam em fármacos inativos ou menos ativos

ou
ü Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e,
portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a
droga original

ü Preparam a droga para sofrer a reação de FASE II, pois o grupo

introduzido na FASE I atua como ponto de ataque para o sistema de
conjugação
 Aspectos básicos da farmacocinética
Metabolismo

Reações de FASE I

ü Enzimas do citocromo p450

ü Foram idenficadas 12 famílias de
genes do citocromo p450, as enzimas
codificadas localizam-se no Retículo
endoplasmático liso
ü As famílias 1, 2 e 3 do citocromo p450
(isoformas CYP1, 2 e 3) codificam as
enzimas que participam da maioria das
biotransformações de fármacos em
humanos
=> CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5
 Aspectos básicos da farmacocinética
Metabolismo

Reações de FASE I

CYP1A2

CYP: Origem humana da isoforma do citocromo p450

1: Família da isoforma
A: Sub-família da isoforma
2: Produto gênico individual na sub-família

CYP1A2: Isoforma humana do citocromo p450, membro da 1°

famíla, subfamília A e é segundo produto gênico atribuída àquela
sub-família
 Aspectos básicos da farmacocinética
Metabolismo

Reações de FASE II
CONJUGAÇÃO
ACETILAÇÃO
GLUCORONIDAÇÃO
SULFATAÇÃO
METILAÇÃO

ü Os fármacos são conjugados à moléculas pequenas e ionizáveis, como

sulfatos, aminoácidos, ácido glucorônico, glicina ou ácido glutâmico

ü Enzimas: glutationa S transferase, N-acetiltransferase, sulfotransferase

ü Originam conjugados mais polares que o composto original, que, em regra

geral, não são tóxicos e são rapidamente excretados

ü Aumenta a eliminação renal do fármaco

 Aspectos básicos da farmacocinética
Metabolismo
 Aspectos básicos da farmacodinâmica

Avalia os efeitos biológicos e terapêuticos das drogas e

seus mecanismos de ação.
Além de pesquisar os efeitos tóxicos; adversos; tecidos
atingidos e sistema metabólico.

Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação com

componentes macromoleculares do organismo
Receptor: componente do organismo com o qual o agente químico
deve interagir para produzir seus efeitos.
Resumo
Diferenças inter-individuais devido aos polimorfismos dos
genes são implicadas nos:

I. Metabolismo de medicamentos
II. O transporte de medicamentos
III. Os alvos dos medicamentos (receptores, enzimas...)

Ø20% dos medicamentos falham, mesmo com as

terapias as mais eficazes
Ø A taxa de eficácia dos medicamentos variam de 25
a 80%
 A seguir, veremos alguns polimorfismos
que podem alterar o metabolismo, o transporte e ou os
receptores de medicamentos, juntamente com algumas
implicações clínicas.
1) Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de
medicamentos

2) Polimorfismos genéticos que afetam transportadores

de medicamentos

3) Polimorfismos genéticos que afetam receptores

 1) Polimorfismos genéticos que afetam o
metabolismo de medicamentos

ü O perfil metabólico
de cada indivíduo pode
ser alterado por tais
polimorfismos, assim
caracterizando os
seguintes fenótipos:
metabolizadores lentos,
intermediários e
rápidos:
 1) Polimorfismos genéticos que afetam o
metabolismo de medicamentos

Polimorfismo genético e Metabolismo de fármacos

Metabolizadores
lentos

Metabolizadores
normais
Metabolizadores
rápidos
 O tratamento com varfarina pode ser afetado por um polimorfismo
presente no citocromo P450 isoforma CYP2C9

ü Anticoagulante administrado por via oral amplamente utilizado para a

prevenção de eventos tromboembólicos: indicado para infarto do miocárdio,
embolia pulmonar, entre outras

ü Devido à baixa faixa terapêutica e risco de complicações hemorrágicas, a

terapia com varfarina é individualizada através do monitoramento do tempo
de protrombina normalizado

ü Sabe-se que muitos pacientes são extremamente sensíveis aos efeitos

anticoagulantes, mesmo com baixas doses de varfarina, e que esses efeitos
exacerbados podem resultar em episódios de sangramentos
 Varfarina

ü A terapia com varfarina tem que ser ajustada devido a grande variabilidade
resposta dos pacientes a este medicamento

ü Esta variabilidade se deve a uma diversidade de fatores, incluindo-se

adesão terapêutica, doenças sistêmica, interações medicamentos, dieta,
estágio da doença e variações genéticas
 Varfarina

ü Pelo menos 30 genes estão implicados no metabolismo da varfarina:

Polimorfismos no gene CYP2C9 e no gene VKORC1 são umas das principais
causas do fato de cerca de 30% dos pacientes serem metabolizadores lentos
da varfarina, o que pode resultar em elevadas concentrações sangüíneas do
medicamento

ü A varfarina é hidroxilada a um metabólito inativo, inicialmente, por uma

enzima hepática do citocromo P450, a CYP2C9.

ü VKORC1 codifica uma enzima que é implicada na coagulação dependente da

vitamina K
Varfarina

Variações no gene CYP2C9 faz com

que alguns pacientes sejam
metabolizadores lentos deste
fármaco;
e variações genicas em VKORC1 faz
com que haja uma redução na
atividade da enzima por ele
codificada, conseqüentemente há
uma redução da quantidade de
fatores de coagulação dependente
da vitamina K

Hemorragias
CYP2C9: mais de 50 rs1057910 A/C Ile - Leu

polimorfismos *1/*1: AA
conhecidos *1/*3: AC
*3/*3: CC
*1/*1: CC
*1/*2: CT
*2/*2: TT
rs1799853 C/T Arg - Cys
 rs1057910 A/C Ile - Leu
CYP2C9
*1/*1: AA
*1/*3: AC
*3/*3: CC
*1/*1: CC
*1/*2: CT Estudos têm demonstrado que polimorfismos
*2/*2: TT na CYP2C9 têm sido relacionados a maior
rs1799853 C/T Arg - Cys susceptibilidade a complicações hemorrágicas
com o tratamento com varfarina e ambos os
alelos levam a uma redução na atividade
enzimática. O alelo (*2) C430T está associado a
uma substituição do aminoácido arginina por
uma cisteína na posição 144 da enzima,
enquanto que o alelo (*3) A1075C promove a
substituição de uma isoleucina por uma
leucina no aminoácido de número 359 da
enzima.
Assim, pacientes portadores de pelo menos
um desses variantes do CYP2C9 requerem
menores doses de manutenção da varfarina.
 A genotipagem para polimorfismo da CYP2C9 antes do
início da terapia com varfarina auxilia o ajuste de dose para
pacientes com os alelos variantes, reduzindo assim as
complicações severas associadas a esta droga.
 VKORC1
rs9923231 (-1639)

ü Pacientes com o VKORC1 -1639 AA apresenta uma redução na atividade da

enzima por ele codificada, conseqüentemente há uma redução da
quantidade de fatores de coagulação dependente da vitamina K
 Varfarina

ü Pacientes com o CYP2C9*2 ou

CYP2C9*3 são metabolizadores lentos
da Varfarina

ü Pacientes com o VKORC1 -1639 AA

apresenta uma redução na atividade
da enzima por ele codificada,
conseqüentemente há uma redução
da quantidade de fatores de
coagulação dependente da vitamina K
Sconce EA, 2005

*1/*2 e *1/*3 Hemorragias

 Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com
inibidores da bomba de prótons

ü A terapia com inibidores da bomba de prótons é utilizada para tratamento

úlceras pépticas, refluxo gastresofágico e em combinação com antibióticos
para erradicar a Helicobacter pylori (Klok RM, Postma MJ, van Hout BA, Brouwers JR.
Metaanalysis: comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short-term use. Aliment
Pharmacol Ther 2003;17(10):1237-45.)

ü Esses medicamentos inibem a secreção gástrica do estômago e aumentam o

pH intragástrico por 24-48 horas de uma forma dose dependente.
 Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com
inibidores da bomba de prótons

ü Exemplos de
medicamentos que
inibem a bomba de
próton:
 Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com
inibidores da bomba de prótons

ü O metabolismo hepático dos inibidores da bomba de prótons é catalizado

pelo citocromo P450 isoforma CYP2C19 e, em menor proporção, pela CYP3A4.

ü Têm sido descritos na literatura, oito alelos que reduzem a função da

CYP2C19, e que resultam em três diferentes fenótipos: metabolizadores lentos
(exposição alta), metabolizadores extensivos heterozigóticos (exposição
intermediária) e metabolizadores extensivos (exposição esperada).

ü Em termos práticos, após uma dose de 20 mg de omeprazol, por exemplo, o

pH intragástrico dos metabolizadores lentos foi de 4,5, enquanto que o pH de
metabolizadores extensivos heterozigóticos foi de 3,3, e o pH de
metabolizadores extensivos foi de 2,119.
A genotipagem para CYP2C19 poderia auxiliar no
tratamento com inibidores da bomba de prótons,
principalmente em indivíduos com o fenótipo de
metabolizadores extensivos, cuja dose deveria ser
aumentada de duas a quatro vezes.
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo
P450 isoforma CYP2D6

ü A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antidepressivos tricíclicos e tem

sido mostrado que a resposta a esses medicamentos dependem
genotipicamente e fenotipicamente da CYP2D6 (Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer
M, Wong ML, Licinio J, Roots I, et al. Pharmacogenetics of antidepressants and
antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol
Psychiatry 2004;9(5):442-73.).

ü Ex: Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina,

Doxepina

üAjustesna dose: 28 a 60% a mais para metabolizadores lentos; 140% a

180% para metabolizadores rápidos.
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo
P450 isoforma CYP2D6

ü Os polimorfismos na CYP2D6, assim como a maioria dos polimorfismos,

exibem diferentes freqüências de acordo com a etnicidade.

ü Mais de 51 alelos polimórficos

Por exemplo: aproximadamente 10% das populações de Portugal,

Espanha e Itália são metabolizadores ultra-rápidos.

A genotipagem da CYP2D6 em pacientes descendentes de europeus,

antes do início do tratamento com antidepressivos, poderia identificar
indivíduos metabolizadores ultra-rápidos e não responsivos, levando à
modificações da terapia desses indivíduos.
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo
P450 isoforma CYP2D6
 2) Polimorfismos genéticos que afetam
transportadores de medicamentos

ü Transportadores ativos na membrana celular importam e exportam

compostos endógenos e assim, mantêm a homeostase celular.

ü Os transportadores se localizam principalmente nas células intestinais, nas

células hepáticas e no epitélio renal, sendo responsáveis pela absorção,
biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos.

ü Polimorfismos genéticos podem alterar a expressão ou a conformação

desses transportadores afetando a afinidade do mesmo pelo substrato, o que
pode resultar em alterações na absorção e eliminação de medicamentos.
 2) Polimorfismos genéticos que afetam
transportadores de medicamentos

ü A glicoproteína-P (GpP), produto do gene ABC1, tem sido bastante estudada

por ser um transportador de vários medicamentos.

ü Já foram identificados mais de 28 variantes genéticos no gene ABC1, onde

um SNP no exon 21 (G2677T) e um SNP no exon 26 (C3435T) são de interesse
particular porque eles afetam a expressão e a função do transportador
 3) Polimorfismos genéticos que afetam
receptores

• Genes que codificam receptores

• Canais de sódio – SCN1: polimorfismos alteram o receptor. Alteram respostas a

carbamazepina um anti-convulsivante.

• Receptores Beta adrenérgicos: interagem com catecolaminas e vários fármacos (ex.

utilizados em pacientes asmáticos).
 Perspectivas futuras e
considerações finais

• A individualização terapêutica permanece como um desafio para o futuro

• A farmacogenética é uma ferramenta útil para o desenvolvimento de

medicamentos indicidualizados e que causam menor risco de reações adversas

• É necessário traçar o perfil genético de cada paciente

• Já existem técnicas rápidas para identificação de variantes nas enzimas CYP2D6 e

CYP2C19.

• Validar clinicamente os marcadores genéticos de maior relevância clínica talvez

seja o mais importante fator limitante do uso da informação genética ao se tomar
decisões terapêuticas.