Efeitos Farmacológicos e Impactos Toxicogenéticos Do Omeprazol - Instabilidade Genômica e Câncer - PMC

12/03/2024, 07:55 Efeitos Farmacológicos e Impactos Toxicogenéticos do Omeprazol: Instabilidade Genômica e Câncer - PMC
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Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 3457890. IDPM: PMC7146093

Publicado on-line em 28 de março de 2020. doi: 10.1155/2020/3457890 PMID: 32308801
Efeitos Farmacoló gicos e Impactos Toxicogenéticos do Omeprazol: Instabilidade

Genô mica e Câncer
Márcia Fernanda Correia Jardim Paz , 1, 2 Marcus Vinícius Oliveira Barros de Alencar , 3
Rodrigo Maciel Paulino de Lima , 3 André Luiz Pinho Sobral , 2, 4 Glauto Tuquarre Melo do Nascimento , 5
Cristiane Amaral dos Reis , 4 Maria do Perpetuo Socorro de Sousa Coêlho , 5
Maria Luísa Lima Barreto do Nascimento , 2 Antonio Luiz Gomes Júnior , 2, 6 Kátia da Conceição Machado , 1
Ag-Anne Pereira Melo de Menezes , 1 Rosália Maria Torres de Lima , 2 José Williams Gomes de Oliveira Filho , 2
Ana Carolina Soares Dias , 7 Antonielly Campinho dos Reis , 2 Ana Maria Oliveira Ferreira da Mata , 1
Sônia Alves Machado , 8 Carlos Dimas de Carvalho Sousa , 8 Felipe Cavalcanti Carneiro da Silva , 1, 9
Muhammad Torequl Islam , 10, 11 João Marcelo de Castro e Sousa , 12 e Ana Amélia de Carvalho Melo Cavalcante 1,
2
Abstrato
Omeprazol (OME) é comumente usado para tratar distú rbios gastrointestinais. No entanto, o
uso prolongado de OME pode aumentar o risco de câ ncer gá strico. Nosso objetivo foi carac‐
terizar os efeitos farmacoló gicos da OME e correlacionar seus efeitos adversos e riscos
toxicogené ticos aos mecanismos de instabilidade genô mica e ao câ ncer com base em relató rios
de bancos de dados. Assim, foi feita uma busca (até agosto de 2019) no PubMed, Scopus e
ScienceDirect com palavras-chave relevantes. Com base no objetivo do estudo, incluímos 80
relató rios clínicos, quarenta e seis estudos in vitro e 76 estudos in vivo . Embora controversos,
os resultados sugerem que o uso prolongado de OME (5 a 40 mg/kg) pode induzir instabili‐
dade genô mica. Por outro lado, os efeitos protetores mediados pela OME sã o bem relatados e
relacionados ao bloqueio da bomba de pró tons e à atividade anti-inflamató ria atravé s do au‐
mento do fluxo gá strico, marcadores anti-inflamató rios (COX-2 e interleucinas) e marcadores
antiapoptó ticos (caspases e BCL- 2), expressã o de glicoproteínas e reduçã o da infiltraçã o de
neutró filos. Os efeitos adversos e tó xicos relatados, especialmente em estudos clínicos, foram
gastrite atró fica, deficiê ncias de cobalamina, distú rbios da homeostase, desenvolvimento de
pó lipos, hepatotoxicidade, citotoxicidade e genotoxicidade. Este estudo destaca que a OME
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7146093/ 1/37
pode induzir instabilidade genô mica e aumentar o risco de certos tipos de câ ncer. Portanto, de‐
vem ser tomadas precauçõ es adequadas, especialmente em suas estraté gias terapê uticas de
longo prazo e prá ticas de automedicaçã o.
1. Introduçã o
Relató rios cumulativos sugerem que uma alta prevalê ncia de doenças gastroesofá gicas e efei‐
tos colaterais induzidos por medicamentos pode resultar em instabilidade genô mica (GI), le‐
vando ao aumento de mutaçõ es e carcinogê nese [ 1–3 ]. A terapia com omeprazol (OME) pode
alterar a flora bacteriana do trato gastrointestinal, levando à má absorçã o, infecçõ es enté ricas
e lesõ es agudas ou crô nicas no estô mago. Isso se deve ao efeito compensató rio em resposta à
diminuiçã o da produçã o de á cido, resultando na destruiçã o das glâ ndulas gá stricas e na hiper‐
gastrinemia persistente, denominaçã o de gastrite atró fica [ 4 ].
Alé m disso, a infecçã o por Helicobacter pylori e a monoterapia com OME podem causar gastrite
atró fica associada a um risco aumentado de displasia da mucosa e câ ncer gá strico [ 4 ]. Em‐
bora esses eventos possam ser derivados por mecanismos diferentes, um tema comum é o en‐
volvimento de espé cies reativas de oxigê nio e nitrogê nio (ROS / RNS) no estô mago humano e
na produçã o de oncoproteínas, como o gene A associado à citotoxina (CagA) [5 ] .
OME, especialmente para uso a longo prazo, pode induzir danos ao DNA [ 6 , 7 ]. Ensaios de ge‐
notoxicidade demonstraram que nã o apenas a OME, mas todos os prazoles (por exemplo, eso‐
meprazol, lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol) podem induzir danos cromossô micos [ 8–11
] . Ao compreender o fato geral, esta revisã o teve como objetivo traçar um cená rio atual sobre
os efeitos farmacoló gicos e riscos toxicogené ticos da terapia da OME no contexto da instabili‐
dade genô mica e do câ ncer.
2. Estratégias Metodoló gicas
Realizamos uma revisã o sistemá tica de manuscritos publicados para determinar se a exposiçã o
à OME durante o tratamento de distú rbios gá stricos aumenta o risco de instabilidade genô mica
e câ ncer. Os crité rios de busca para este estudo incluem publicaçõ es em inglê s usando a pala‐
vra-chave “Omeprazol”, que foi entã o emparelhada com “instabilidade genô mica”, “genotoxici‐
dade”, “câ ncer”, “gastrite”, “ú lcera gá strica” e “câ ncer gá strico/estô mago”. ”, nas bases de dados
PubMed, Scopus e ScienceDirect. Excluímos relató rios irrelevantes que nã o atendem aos crité ‐
rios de inclusã o, publicaçõ es duplicadas e dados que tratam de outros prazos que nã o o OME.
Os dados obtidos estã o listados emtabela 1. Dos 6.349 artigos, apenas 202 atenderam aos nos‐
sos crité rios de inclusã o (80 relató rios clínicos, quarenta e seis estudos in vitro e 76 estudos in
vivo ). Os artigos selecionados foram lidos na íntegra.
tabela 1
Publicaçõ es encontradas nas bases de dados.
Palavras-chave (pareadas com OME) Bancos de dados Número de artigos
PubMed Escopo Ciência Direta
Instabilidade genética 0 2 0 2
Genotoxicidade 21 11 9 41
Câncer 94 1219 27 1340
Gastrite 605 2276 160 3041
Úlcera gástrica 121 1311 87 1519
Câncer de estômago/gástrico 24 373 9 406
Total 6349
OME: omeprazol.
3. Caracterizaçã o de Relató rios Científicos
Analisamos estudos baseados em doses, efeitos colaterais, interaçõ es medicamentosas, efeitos

farmacoló gicos e riscos toxicogené ticos (mesa 2). O uso terapê utico da OME está relacionado
ao tratamento de ú lceras duodenais, ú lceras gá stricas, câ ncer gá strico e principalmente à s pa‐
tologias gastroesofá gicas (42,4%) e outras (26,0%). Em relaçã o aos estudos in vitro , os mode‐
los estã o mais relacionados a outras patologias (90,0%), enquanto que para os in vivo , a maio‐
ria dos estudos está associada à simulaçã o de patologias gá stricas. Poucos estudos enfatizam o
uso de antioxidantes durante a terapia da OME. Alé m disso, o uso terapê utico da OME em estu‐
dos clínicos, in vivo e in vitro varia entre 10 e 40 mg/kg, 40 mg/kg e 40 μM a 25 mM,
respectivamente.
mesa 2
Estudos de omeprazol publicados em bases de dados científicas em relação ao uso terapêutico, mecanismos
de ação, dose/concentração e interaçõ es com vitaminas.
Parâmetros % clínica ( n = 80) % não clínica
In vitro ( n = 46) # In vivo ( n = 76) ##
Objetos de análise
Dose 15,8 - 13.3
Efeitos adversos 10,5 9.1 13.3
Interaçõ es medicamentosas 26.3 9.1 -

* *
Mecanismos de ação farmacoló gica 42.1 63,6 53,4 *
Riscos toxicogênicos 5.3 18.2 20,0
Uso terapêutico
Ú lcera duodenal 15,8 - 26,7
Ú lcera gástrica 10,5 - 20
Patologias gastroesofágicas 42,4 * 9.1 20
Câncer de intestino 5.3 - 13.3
Outras patologias 26,0 90,9 20,0
Mecanismo de ação
Inibição da bomba de pró tons 52,6 * 27.3 60 *
Controle de ácido e pH 26.3 27.2 7.4
Inibição das enzimas CYP219 e CP3AY 10,5 - 14.3
Efeito da distensão gástrica 5.3 - -
Apoptose e proteína p53 5.3 - -
Ativadores do receptor (AhR) - 18.2 18.3
Regulação ATPase em células tumorais - 9.1 -
Inibição da interleucina- (IL-) 8 - 9.1 -
Inibição da absorção de Na + - 18.2 -
Não reportado - - -
Dose/concentração
10mg/kg 5.3 - -
*
20mg/kg 66,7 - 6.7
30 mg/kg 8.7 - 6.7
40mg/kg 19.3 - 20.2 *
20mm - 18.2 6.7
#
Concentração/ml. ## Dose/kg. CYP219 e CYP3AY (enzimas metabolizadoras). AhR: receptor de aril hidrocar‐
boneto; IL-8: interleucina 8. Teste qui-quadrado ∗ p < 0,05.
Em relaçã o aos mecanismos de açã o terapê utica da OME, os estudos clínicos enfatizaram meca‐
nismos de inibiçã o da bomba de pró tons (52,6%), controle de á cido e pH (26%) e inibiçã o das
enzimas CYP219 e CP3AY, que estã o envolvidas nos processos do metabolismo da OME. De ma‐
neira semelhante, estudos in vivo també m estã o correlacionados com inibiçã o da bomba de
pró tons (60%) e enzimas metabolizadoras (14,3%), embora cerca de 18% tenham enfatizado
estudos relacionados a receptores de aril hidrocarbonetos (AhR). Cerca de 27% dos estudos in
vitro sã o sobre controle de á cido e pH, e a mesma porcentagem para AhR e bomba de pró tons.
Os estudos clínicos sobre os efeitos toxicogené ticos da OME ainda sã o limitados (5,3%). Poré m,
cerca de 89,5% deles apontam riscos oxidativos pela formaçã o de ERO, o que també m é obser‐
vado em estudos in vivo . Os efeitos citotó xicos mediados por ROS nos sistemas de teste tam‐
bé m foram observados em estudos in vitro e in vivo (Tabela 3). Apesar da escassez de estudos
toxicogené ticos, os mecanismos de açã o da OME foram correlacionados com a genotoxicidade
atravé s da aplicaçã o de estatística de correlaçã o bivariada, utilizando o fator de correlaçã o de
Spearman de r = 0,433 ∗ e p < 0,044 em estudos nã o clínicos e r = 0,577 ∗ e p < 0,005 em estu‐
dos com culturas celulares. Nas doses clínicas, houve correlaçõ es com instabilidade genô mica (
r = 0,300 ∗ e p < 0,032) e citotoxicidade ( r = 0,532 ∗∗ e p < 0,001). Em estudos de interaçõ es
medicamentosas, a toxicidade esteve fortemente correlacionada com a instabilidade genô mica
( r = 1,000 e p < 0,001).
Tabela 3
Caracterização dos estudos de omeprazol em relação ao efeito toxicogenético, dano oxidativo e citotoxicidade.
Parâmetros % clínica ( n = 80) % não clínica
In vitro ( n = 46) In vivo ( n = 76)
Efeito toxicogenético
Mutagenicidade 5.3 - -
Interação com catalase - 9.1 -
Ativação do AhR - 9.1 13.3
Não reportado 94,7 * 81,8 * 86,7 *
Dano oxidativo
Oxidação de tió is 10.4 18.2 20
Inibição da interação com cisteína - 9.1 -
Interação e oxidação de resíduos de cisteína - 9.1 -
Indução de ROS 89,5 * 63,6 * 80 *
Citotoxicidade
Oxidação de tió is 50,5 18.2 20
Oxidação de resíduos de cisteína 49,5 * 18.2 -
Indução de ROS - 45,4 * 80 *
AhR: receptores de aril hidrocarbonetos; ROS: espécies reativas de oxigênio. Teste qui-quadrado ∗ p < 0,05.
4. Características Anatomofisioló gicas do Estô mago
O estô mago é dividido em trê s porçõ es: fundo, corpo e antro piloro, onde ocorrem os proces‐
sos de digestã o, absorçã o e proteçã o. A lubrificaçã o e proteçã o da mucosa gá strica sã o manti‐
das pela atividade enzimá tica, durante o processo digestivo que contribui para a manutençã o
do pH á cido pela secreçã o de íons hidrogê nio [ 12 ]. As glâ ndulas piló ricas e oxínticas atuam
na mucosa gá strica. Os primeiros tipos estã o localizados no antro do estô mago e possuem os
mesmos tipos de cé lulas das glâ ndulas oxínticas, exceto as cé lulas parietais que, quando esti‐
muladas, liberam a gastrina, principal responsável pela secreçã o do á cido gá strico [ 13 ]. As
glâ ndulas oxínticas, responsáveis pela secreçã o de á cido clorídrico (HCl), estã o localizadas no
fundo e no corpo do estô mago. Eles consistem em cé lulas D produtoras de somatostatina; cé lu‐
las principais, responsáveis pela secreçã o de pepsinogê nio; cé lulas semelhantes a enterocro‐
mafinas responsáveis pela secreçã o de histamina; cé lulas parietais, que secretam principal‐
mente HCl e fatores intrínsecos; e cé lulas da mucosa, responsáveis pela secreçã o de muco e
íons bicarbonato [ 14 ]. As cé lulas enterocromafins sã o estimuladas pela gastrina ou acetilco‐
lina, liberando histamina, que se liga aos receptores H2 encontrados nas cé lulas parietais, esti‐
mulando a secreçã o de á cido pela bomba de pró tons [ 15 , 16 ].
A acetilcolina estimula a secreçã o de pepsinogê nio pelas cé lulas pé pticas, HCl pelas cé lulas pa‐
rietais e muco pelas cé lulas mucosas [ 17 ]. As cé lulas parietais, presentes na mucosa gá strica,
quando estimuladas, sã o responsáveis pela secreçã o de HCl atravé s da H + /K + adenosina tri‐
fosfatase (bomba de pró tons H + /K + /ATPase) da membrana canalicular [ 18 ].
4.1. Alteração da Mucosa Gástrica
4.1.1. Inflamaçã o A gastrite é considerada uma lesã o superficial e inflamató ria que també m
pode comprometer a integridade da mucosa do estô mago ou duodeno e causar lesõ es em ca‐
madas mais profundas, resultando em ú lceras gá stricas [ 19 ] e câ ncer de estô mago [ 20 ]. O
corpo possui defesas pré -epiteliais contra lesõ es gá stricas e fatores de proteçã o como produ‐
çã o de bicarbonato e muco, ó xido nítrico (NO), fluxo sanguíneo, prostaglandinas, regulaçã o ce‐
lular, fatores de crescimento, grupos sulfidrilas nã o proteicos (SHs) e defesas antioxidantes.
Vale ressaltar que as lesõ es podem ser causadas por alteraçõ es no equilíbrio entre fatores de
proteçã o e agressã o à mucosa gá strica [ 21 ]. A perda da proteçã o da mucosa, derivada da de‐
ficiê ncia na secreçã o de muco e bicarbonato, favorece a açã o do HCl [ 22 ]. Secreçã o gá strica,
pepsina, radicais livres, refluxo biliar e processos isquê micos sã o fatores agressivos ao tecido [
23 ]. HCl e pepsina geram lesõ es na mucosa gá strica que desestabilizam a barreira gá strica e
causam inflamaçã o aguda [ 24 ].
O aumento da secreçã o gá strica de HCl é um dos sinais de lesã o mais proeminentes e sua redu‐
çã o é a principal estraté gia para prevenir lesõ es gá stricas [ 25 ]. O desequilíbrio entre agentes
nocivos (HCl e pepsina) e protetores caracteriza o processo inflamató rio agudo [ 24 , 26 ].
Como consequê ncia da gastrite crô nica e das inflamaçõ es estomacais, as ú lceras pé pticas e o
câ ncer gá strico sã o as alteraçõ es patoló gicas mais frequentes [ 20 , 27 ], especialmente du‐
rante infecçõ es por H. pylori [ 27 ].
4.1.2. Infecçã o por Helicobacter pylori H.pylori é descrita como uma bacté ria cujo reservató rio
é o estô mago humano [ 28 , 29 ]. É um bacilo gram-negativo, com flagelos, fatores de adesã o,
enzima urease, citosinas e proteases como fatores de virulê ncia [ 30 ]. H.pylori produz enzi‐
mas tó xicas, alé m de induzir a liberaçã o de gastrina, levando ao aumento da secreçã o de á cido
gá strico e do pH, estimulando a liberaçã o de somatostatina [ 26 ] e hipergastrinemia. H.pylori
també m desencadeia um efeito tró fico e hiperplasia das cé lulas enterocromafins e parietais [
31 ].
Infecçã o por H. pylori pode causar gastrite, ú lceras gá stricas e pé pticas e até câ ncer gá strico [
32 ]. A ú lcera gá strica é considerada uma das principais consequê ncias para a saú de pú blica
que ocorre devido a vá rios fatores, especialmente a atividade nociva do á cido gá strico e da
pepsina [ 33 ]. A ú lcera pé ptica é caracterizada por lesõ es pé pticas á cidas no trato digestivo,
que resultam em rupturas da mucosa (atingindo a submucosa) que geralmente sã o encontra‐
das no estô mago proximal ou duodeno [ 34 ]. Lesõ es gá stricas associadas a H. pylori , com ex‐
posiçã o a á cido ou pepsina, sã o amplificados e mais agressivos [ 27 ]. Estudos in vivo indicam
que a presença de H. pylori pode levar à manutençã o de respostas inflamató rias crô nicas, bem
como a outros distú rbios patoló gicos na mucosa do estô mago [ 35 ].
O uso de antiinflamató rios nã o esteroidais (AINEs), estresse, tabagismo, consumo excessivo de

á lcool e presença de H . pylori no trato gastrointestinal pode atingir as camadas mais profun‐
das da parede muscular da mucosa gá strica e causar ú lceras gá stricas [ 19 , 36 ].
5. Terapias para Lesõ es Gá stricas
Os inibidores da bomba de pró tons (IBP), como o OME, sã o frequentemente usados em tera‐
pias gá stricas [ 37 , 38 ]. Outros IBPs, como lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol
e dexlansoprazol, també m sã o usados para inibir a secreçã o de HCl [ 39 ]. Esses medicamentos
sã o considerados eficientes na supressã o da acidez gá strica [ 40 ]. Os IBPs apresentam enxofre
quiral em sua estrutura química e sã o ativadores do AhR e indutores dos genes do metabo‐
lismo CYP1A em cé lulas de hepatoma humano e hepató citos humanos primá rios [ 41 ]. O pro‐
duto desses genes pode influenciar a farmacociné tica e a farmacodinâ mica da OME [ 42 , 43 ].
Os IBPs ativam e liberam sulfonamida ou á cido sulfê nico, inibindo assim a secreçã o de á cido
gá strico por ligaçã o covalente (irreversível) ao grupo sulfidrila da cisteína no domínio extrace‐
lular da H + / K + -ATPase [ 44 ]. Uma reduçã o na secreçã o de á cido gá strico resulta em uma ci‐
catrizaçã o mais rá pida da lesã o, dependendo da dose administrada [ 45 ].
OME é um medicamento de primeira linha para inibir a secreçã o de á cido gá strico no trata‐
mento da doença do refluxo gastroesofá gico (DRGE), ú lcera pé ptica e H. infecção por pylori [ 46
]. Seus mecanismos de açã o ocorrem a partir da ativaçã o seletiva e covalente com H + /K + -AT‐
Pase, em particular da cisteína extracelular 813, levando à potente inibiçã o da secreçã o á cida
gá strica e desencadeando alteraçõ es na flora estomacal [ 38 ]. Outro mecanismo é o bloqueio
da bomba de pró tons nas cé lulas parietais do estô mago, ativando a proteína de choque té r‐
mico (HSP70) e o fator transformador de crescimento beta (TGF- β ) [ 47 ], com conseqü ente
alívio dos sintomas e cicatrizaçã o das lesõ es [ 48 ].
5.1. Efeitos terapêuticos do omeprazol e mecanismos sugeridos
Vá rios efeitos terapê uticos foram sugeridos para OME, como gastroproteçã o [ 49 ], antioxi‐
dante [ 50 ], antiinflamató rio [ 51 ], antinecró tico [ 52 ] e antiapoptó tico [ 53 ]. Os mecanismos
de açã o desses efeitos sã o apresentados emfigura 1.
figura 1
Efeitos farmacoló gicos do omeprazol e mecanismos de ação sugeridos.
5.1.1. Efeito gastroprotetor A gastroproteçã o da OME é atribuída à sua capacidade de bloquear

a bomba de pró tons nas cé lulas parietais do estô mago, ativando o HSP70 e o TGF- β conforme
mencionado acima [ 47 ]. A expressã o do mRNA da HSP70 foi observada no tecido gá strico de
ratos pré -tratados com OME [ 54 , 55 ]. Este mecanismo OME foi relatado para ratos em doses
que variaram entre 10 μM e 400 mg/kg, bem como 200 μM /ml em linhas celulares epiteliais
regulares (MDCK) e macró fagos de camundongo (RAW264.7) [ 55 , 56 ] .
Em estudos clínicos, há evidê ncias da funçã o gastroprotetora da OME em doses de 5 a 40 mg /

kg por mecanismos associados à interaçã o com receptores H2 [ 57 ], controle de pH [ 58 ], ini‐
biçã o de enzimas CYP2C19 [ 42 , 43 ] e bloqueio de histamina [ 59 ]. OME em estudos in vivo
aumentou prostaglandinas e compostos sulfidrilos [ 60 ], aumentou a expressã o de BAX e cas‐
pases [ 61 ] e a expressã o de AhR e CYP1A [ 41 ]. Esses mecanismos de açã o podem estar rela‐
cionados a outras vias que eventualmente causam instabilidade genô mica.Tabela 4mostra os
mecanismos gastroprotetores da OME, incluindo sua possível associaçã o com apoptose e ne‐
crose, bem como o risco de instabilidade genô mica.
Tabela 4
Efeitos gastroprotetores da OME e mecanismos de ação que podem levar à proteção e/ou risco de instabili‐
dade genô mica.
Dose/concentração Estudar Sistema de Mecanismos de Prevenção/risco Referências

teste ação de danos no
DNA
5-40mg/kg Clínico Humano ( n = Antagonistas do Estresse [ 57 ]

94558) receptor H2 e IBPs oxidativo
20 e 40 mg/kg Clínico - Controle de pH Não identificado [ 58 ]
20, 40 e 100 mg/kg Clínico Humano ( n = Inibição do Estresse [ 42 , 43 ]

12) CYP2C19, oxidativo
farmacocinética,
gastroproteção de
microdoses
10 mg/14 dias Clínico Humano ( n = Gastroproteção Não identificado [ 62 ]

32)
20mg/kg Clínico Humano ( n = Bloqueio de Não identificado [ 59 ]

75) histamina
- Clínico Humano ( n = Mecanismos Estresse [ 63 ]

17489) envolvidos nas oxidativo
doenças gástricas
20mg/kg Clínico Humano ( n = Farmacocinética- Não identificado [ 64 ]

70) antiulcerativas
20mg Clínico Humano ( n = Melhor ação em Não identificado [ 65 ]

199) pacientes com
fenó tipo CYP 2 C1Q
PM
20 mg+amoxicilina Clínico Humano ( n = Antiácidos, Infecção, estresse [ 66 ]

750 mg 268) dependentes da oxidativo
dose,
polimorfismos
CYP2C19
0,7, 1,4 e 4 mg/kg Na Vivo Cavalos Mecanismos Não identificado [ 67 ]

farmacocinéticos e
farmacodinâmicos
15, 30 e 60 mg/kg Na Vivo Ratos Redução do dano Não identificado [ 52 ]

necró tico, aumento
da redução da
secreção de ácido
gástrico e da
IBP: inibidores da bomba de pró tons; TNF- α : fator de necrose tumoral alfa.
5.1.2. Efeitos antioxidantes e antiinflamató rios Vá rios estudos in vivo indicam atividades antioxi‐
dantes da OME, devido a mecanismos associados à reduçã o da peroxidaçã o lipídica em doses
de 2 a 5 mg/kg [ 50 ], 10 mg/kg [ 70 ] e 20 mg/kg [ 56 ]. Atividades antioxidantes da OME tam‐
bé m foram relatadas considerando lesõ es gá stricas em animais [ 51 ] e estudos in vitro em cé ‐
lulas epitelió ides MDCK, RAW264.7 [ 71 ] e U-87 [ 72 ].
OME també m possui atividades antioxidantes ( in vitro ), bloqueando o radical hidroxila ( · OH),
prevenindo apoptose e necrose [ 73 ], induzindo a produçã o de á cido nicotinamida adenina di‐
nucleico (NADPH) quinase oxidoredutase [ 74 ] e aumentando antioxidantes endó genos [ 72 ].
Estudos in vivo e in vitro relatam inibiçã o da necrose pela ativaçã o de TNF- α , interleucina B [
75 ] e citocinas pró -inflamató rias [ 76 ]. OME a 20 mg/kg apresentou atividade antioxidante
atravé s de mecanismos associados ao aumento da produçã o da enzima superó xido dismutase
(SOD) [ 77 , 78 ], bem como glutationa peroxidase (GPx) e glutationa reduzida (GSH) a 30 e 40
mg/kg [ 51 , 79 ]. Em ratos com gastrite induzida por etanol, a OME modulou as lesõ es da mu‐
cosa atravé s de sua atividade antioxidante e antiinflamató ria [ 80 ]. Contudo, estudos clínicos
sobre as atividades antioxidantes da OME ainda nã o foram relatados.
Há relatos de estudos in vivo , nos quais a OME teve efeitos sobre o aumento do fluxo sanguí‐
neo da mucosa gá strica e a expressã o de glicoproteínas gá stricas [ 69 ], que sã o usadas como
um marcador preciso e sensível para o estado da mucosa gá strica. Alé m disso, a OME també m
desempenha um papel significativo como antiá cido, resistente à pepsina e protetor de ulcera‐
çã o, o que ajuda a proteger a integridade da mucosa [ 81 ] e reduz a infiltraçã o de neutró filos [
69 ].
Outros mecanismos de açã o da OME, observados em animais e em culturas de cé lulas, estã o re‐
lacionados ao marcador antiinflamató rio ciclooxigenase (COX) -2 [ 77 ] e aos AINEs, que ini‐
bem a COX-1 e a COX-2 que causam efeitos ulcerogê nicos gá stricos [ 82 ] e ao aumento do re‐
ceptor neurotró fico de tirosina quinase tipo 2 (Ntrk2) [ 83 ]. A OME també m reduziu a capaci‐
dade do TNF- α ( in vivo ) [ 84 ]. A OME pode exercer seu efeito antiinflamató rio atravé s do au‐
mento das citocinas antiinflamató rias e patologias autoimunes [ 85 ]. As citocinas pró -inflama‐
tó rias, particularmente o TNF- α e o fator nuclear kappa B (NF- κ B), sã o indutores de apoptose
[ 86 ]. A via do NF- κB está correlacionada com lesõ es gá stricas em resposta à sinalizaçã o do
TNF- α e IL-1 [ 77 , 87 ]. O TNF- α está envolvido na induçã o inflamató ria, lesã o e carcinogê ‐
nese em diversos tecidos, incluindo a mucosa gá strica [ 87 ].
Em estudos clínicos, a OME també m pode atuar na reduçã o dos efeitos de marcadores pró -in‐
flamató rios, como IL-1 β [ 56 , 72 ], proteína quimioatraente de monó citos-1 (MCP-1) [ 88 ] e
IL-6 [ 87 ]. Em culturas celulares, o esomeprazol tem atividade anti-inflamató ria atravé s de me‐
canismos associados à supressã o de proteínas pró -inflamató rias, incluindo proteínas da molé ‐
cula de adesã o celular 1, ó xido nítrico sintase, TNF- α e interleucinas (por exemplo, IL-1 β e IL-
6). A atividade antiinflamató ria está associada à atividade antioxidante pela induçã o de proteí‐
nas citoprotetoras induzidas pela heme oxigenase-1 (HO-1), bem como pela inibiçã o da prolife‐
raçã o de fibroblastos [ 89 ]. OME també m tem efeitos antiinflamató rios atravé s da reduçã o da
E-selectina [ 56 ] e mieloperoxidase (MPO) [ 90 ], que pode causar danos a proteínas, lipídios e
DNA atravé s da formaçã o de ROS [ 91 ]. Em resumo, outros mecanismos de açã o da OME como
antioxidante e/ou antiinflamató rio e seus efeitos protetores e/ou risco de instabilidade genô ‐
mica, bem como toxicidade, sã o apresentados emTabela 5.
Tabela 5
Atividades antioxidantes e/ou antiinflamató rias da OME e seus efeitos protetores e/ou risco de instabilidade
genô mica.
Atividades Dose/concentração Estudar Sistemas Mecanismo de Abordage

de teste ação preventiv
Antioxidante 2, 10 e 20 mg/kg Na Vivo Ratos Indução de Prevençã

CYP1A1, anti- de danos
hiperó xia oxidativo
Antioxidante 10,0 μM In vitro : Células Regulação Prevençã

cultura fetais do positiva da de danos
celular pulmão NADPH quinase oxidativo
humano oxidoredutase-
1 via expressão
de Nrf-2 não
dependente de
Nrf-2
·
Antioxidante 2 e 5 mg/kg Na Vivo Ratos Capacidade de Prevençã
(dependente da eliminação de de dano
dose) OH, prevenção oxidativo
de apoptose por apoptose
fragmentação
nuclear
Antioxidante/antiinflamató rio 8,49g/ml Na Vivo Ratos Redução de Proteção d

hemorragias e estresse
inflamaçõ es, oxidativo
preservando o
retículo
endoplasmático
Antioxidante 50mg/kg Na Vivo Ratos Inibe o NF- κ B, Proteção d

Antineuropático libera citocinas, danos
protege a oxidativo
indução de
danos ao
ligamento
cruzado cranial
(CCL), reduz o
estresse
oxidativo,
aumenta vários
antioxidantes
5.1.3. Efeitos antiapoptó ticos e antinecró ticos A induçã o de apoptose é um dos mecanismos
para induzir lesã o gá strica aguda [ 95 ]. A OME apresentou efeitos antiapoptó ticos ( in vivo )
associados à reduçã o da expressã o da caspase 3 [ 90 ], bem como reduçã o de BAX [ 54 ] e cá l‐
cio mitocondrial [ 96 ]. Outros estudos indicam que a OME possui atividade antiapoptó tica nos
tecidos gá stricos e intestinais, apresentando reduçã o de lesõ es atravé s de processos antioxi‐
dantes e atividade anti-inflamató ria atravé s da expressã o do gene Ntrk2 (indutor/inibidor da
proliferaçã o celular) [ 97 ] e reduçã o da proteína Egr1, que influencia o aumento da proteína
p53 [ 98 ].
O poro de transiçã o da permeabilidade mitocondrial está associado à apoptose devido à pro‐

duçã o de radicais livres, acú mulo de cá lcio [ 99 ] e aumento do ATP mitocondrial, que está li‐
gado à manutençã o da respiraçã o celular [ 96 ] e reduçã o do citocromo C mitocondrial [ 100 ].
A OME em modelos de lesã o gá strica reduziu as lesõ es ulcerativas [ 50 ], a incidê ncia de he‐
morragias gá stricas [ 101 ], preveniu lesõ es visíveis com edema, erosõ es e necrose nas cé lulas
endoteliais gá stricas [ 102 , 103 ] e reduziu a permeabilidade vascular [ 104 ]. A OME exerceu
efeito antinecró tico em ratos nas doses de 10 μM e 60 mg / kg [ 52 ], aumentando a barreira
da mucosa gá strica [ 60 ] e reduzindo a á rea necró tica induzida pela suspensã o cutâ nea no
modelo animal [ 105 ].
5.2. Efeitos adversos do omeprazol e mecanismos sugeridos
Figura 2mostra os efeitos adversos da OME. As evidê ncias sugerem que o tratamento da OME
pode alterar a flora bacteriana gastrointestinal em resposta à diminuiçã o da formaçã o de á cido
[ 106 , 107 ] e ao aumento da produçã o de gastrina que causa hipergastrinemia. Esses eventos
podem resultar em pó lipos gá stricos, aumento do risco de infecçã o bacteriana, especialmente
H. pylori e câ ncer gá strico como consequê ncia da diminuiçã o da liberaçã o de somatostatina das
cé lulas D [ 108 ].
Figura 2
Efeitos adversos do omeprazol.
As terapias crô nicas podem induzir deficiê ncia de eletró litos e cobalamina, interrupçã o da ho‐
meostase ó ssea, hipergastrina e secreçã o á cida (efeito rebote) em humanos [ 109 ]. A gastrite
atró fica é caracterizada pela destruiçã o das glâ ndulas gá stricas e hipergastrinemia persistente
[ 4 ].
Vá rios estudos tê m relatado que o uso prolongado de OME no tratamento de gastrite causa
anomalias na mucosa gá strica, como hiperplasia de cé lulas parietais, dilataçã o de canalículos
no fundo, corpo e antro do estô mago e projeçã o de saliê ncias citoplasmá ticas na luz do canalí‐
culo. [ 110 ]. Os efeitos colaterais comuns observados nas literaturas incluem dor de cabeça,
diarré ia, ná usea, constipaçã o, dor abdominal, prurido, hipersecreçã o de á cido rebote, má ab‐
sorçã o, deficiê ncia de vitamina B12 e hipotensã o.
O uso prolongado de IBPs també m está associado a alteraçõ es patoló gicas, como saliê ncias das
cé lulas parietais, dilataçã o das glâ ndulas oxínticas [ 110 ] e desenvolvimento de pó lipos das
glâ ndulas fú ndicas, resultantes de um efeito tró fico nas cé lulas parietais [ 111 ]. Os IBPs indu‐
zem fraturas ó sseas [ 112 ], infecçõ es enté ricas [ 113 ], destruiçã o de glâ ndulas gá stricas que
induzem gastrite atró fica [ 114 ], sendo capazes de comprometer o sistema imunoló gico [ 115
] e aumentar o risco de morbidade e mortalidade dos pacientes [ 116 ] .
Os efeitos colaterais adversos subsequentes à exposiçã o de longo prazo à OME incluem hipo‐
magné sia grave [ 117 ] e hipocalcemia associada a vô mitos, ná useas, diarré ia, cã ibras muscula‐
res e convulsõ es com frequê ncia relativamente baixa [ 118 ]. A OME tem efeitos contra danos
ulcerativos induzidos na mucosa gá strica de ratos e camundongos [ 56 , 61 ], sendo capaz de
bloquear a bomba de pró tons nas cé lulas parietais do estô mago [ 47 ] e ativar HSP70 [ 119 ].
Em resumo, as atividades gastroprotetoras da OME podem induzir vá rios efeitos adversos rela‐
tados em estudos clínicos, como diarreia, ná usea, constipaçã o, deficiê ncias imunoló gicas, indu‐
çã o de fraturas, deficiê ncia de vitamina B 12 [ 120 ], alergias, infecçõ es respirató rias, hipo e hi‐
perglicemia e alteraçõ es eletroquímicas. [ 121 ]. É importante enfatizar que estudos clínicos te‐
rapê uticos destacaram toxicidade devido ao aumento de enzimas hepá ticas [ 122 ], enquanto
em estudos in vivo e in vitro , toxicidade foi relatada pela oxidaçã o de tió is, sulfonamidas [ 123
], caspase 3 e clivagem de PARP [ 124 ]. Os efeitos adversos da OME podem estar associados à
apoptose e induçã o tumoral, alteraçõ es imunoló gicas, hiperplasia, inflamaçã o e formaçã o de
pó lipos, o que pode implicar em instabilidade genô mica.Tabela 6).
Tabela 6
Mecanismos de efeitos adversos do omeprazol, que podem estar associados à prevenção e/ou risco de insta‐
bilidade genô mica.
Dose/concentração Estudar Modelo de Mecanismos de Prevenção/risco Referências

estudo ação para material
genético
10 e 20 mg/kg Clínico - Bomba de pró tons e Apoptose, indução [ 125 ]

receptores de tumoral
histamina,
hiperplasia, atrofia
gástrica, tumores
carcinoides
- Clínico Humano ( n Caracterização de H. Não reportado [ 126 ]

= 113) pylori associada a
gastrite,
complicaçõ es
terapêuticas
- Clínico Revisão de Hipomagnesemia Não reportado [ 42 , 43 ]

meta-
análise
5, 10, 20 e 40 mg/kg Clínico Humano ( n Efeitos adversos: Mudanças [ 127 ]

= 764) diarréia, náusea, imunoló gicas
constipação,
deficiências
imunoló gicas
5 e 40 mg/kg Clínico Humano ( n Indução de fraturas, Apoptose [ 120 ]

= 170) deficiência de
(revisão) vitamina B 12 e
diarreia
20mg/kg Clínico Pacientes Indução de alergias, Apoptose [ 121 ]

com infecção
distú rbios respirató ria,
gástricos, hepatotoxicidade,
estudos de alteraçõ es
caso eletroquímicas, hipo
e hiperglicemia,
diarreia
20 e 40 mg/kg Clínico Estudo de Deficiência de Não identificado [ 128 ]

caso vitamina B 12 ,
anemia
6. Riscos toxicoló gicos e instabilidade genô mica induzida por omeprazol
Variaçõ es gené ticas induzidas pela instabilidade genô mica estã o envolvidas nos processos de
iniciaçã o, progressã o e resistê ncia à terapia [ 132 ]. No tratamento de distú rbios gastrointesti‐
nais, os medicamentos sã o usados de forma intermitente ou de longo prazo, e os riscos geno‐
tó xicos devem ser avaliados [ 6 , 7 ]. A avaliaçã o toxicogené tica desempenha um papel impor‐
tante na saú de humana [ 133 ] e muitos medicamentos podem ser carcinogê nicos devido aos
mecanismos associados à genotoxicidade [ 134 ]. Assim, é importante em qualquer terapia me‐
dicamentosa avaliar os benefícios em relaçã o aos riscos, especialmente no tratamento medica‐
mentoso de longo prazo [ 6 , 7 ].
Estudos em animais mostraram que alguns medicamentos induziam genotoxicidade atravé s de

danos no DNA, bem como formaçã o de micronú cleos [ 10 , 11 , 135 ]. A OME pode induzir da‐
nos ao DNA por mecanismos envolvidos com dano oxidativo, genotoxicidade e mutagenicidade.
Figura 3).
Figura 3
Efeitos toxicogenéticos do omeprazol relatados em estudos clínicos e não clínicos.
6.1. Dano oxidativo
O estresse oxidativo é um parâ metro importante para a carcinogê nese química [ 136 ]. As ROS
sã o geradas continuamente nas cé lulas atravé s do metabolismo aeró bico e de fontes exó genas,
incluindo medicamentos, pesticidas e outros fatores ambientais [ 137 ]. Esse processo ocorre
quando a quantidade de substâ ncias responsáveis pelo dano oxidativo excede a capacidade do
sistema antioxidante endó geno [ 138 ]. Como consequê ncia, há alteraçõ es no processo de sina‐
lizaçã o, regulaçã o, ativaçã o, apoptose e necrose celular [ 139 ].
As ERO podem causar vá rios tipos de danos em biomolé culas distintas, incluindo DNA, proteí‐
nas, lipídios, carboidratos e aminoá cidos; causam rupturas, alteraçõ es nas bases de guanina e
timina e translocaçõ es atravé s das cromá tides irmã s. Estas alteraçõ es podem levar à inativaçã o
de genes supressores de tumor, como TP53 e ATM ; ou levar ao aumento da expressã o gê nica
de protooncogenes [ 140 ]. As ERO també m podem promover instabilidade genô mica e tumori‐
gê nese atravé s do aumento do metabolismo da glicose e adaptaçõ es e mutaçõ es de hipó xia,
que contribuem para o crescimento celular anormal, angiogê nese e resistê ncia à apoptose [
140 ].
Há relatos de que a OME pode amplificar o estresse oxidativo como resultado da gastrite, dani‐
ficando a mucosa gá strica em vez de acelerar sua cicatrizaçã o [ 4 ]. O excesso de ERO pode re‐
sultar na inibiçã o da bomba de á cido gá strico nas cé lulas parietais, o que leva à liberaçã o de
sulfona, sulfito e hidroxi-OME [ 141 ]. Os efeitos da hiperó xia, inflamaçã o, estresse oxidativo e
lesõ es vasculares sã o amplificados com a administraçã o de OME de 25 mg / kg em ratos, junta‐
mente com a simplificaçã o vascular pulmonar e alveolar promovida pelo AhR [ 142 ].
As ERO sã o responsáveis por modificaçõ es na permeabilidade mitocondrial [ 143 ], causando

mutaçõ es e danos ao DNA mitocondrial e à cadeia respirató ria [ 144 , 145 ]. A OME pode trans‐
mitir citotoxicidade da hiperó xia e induzir ERO nas cé lulas endoteliais microvasculares pulmo‐
nares, produzindo peró xido de hidrogê nio em vez de lesõ es hiperó xicas agudas ( in vitro ) [
146 ].
6.2. Efeitos genotó xicos
A instabilidade genô mica causada por drogas pode estar associada à induçã o de genotoxici‐
dade [ 6 , 7 , 134 ]. Estudos in vivo sugerem que a OME pode promover danos ao DNA [ 147 ]
atravé s da formaçã o de aduto covalente com DNA em animais experimentais [ 148 ]. A avalia‐
çã o da genotoxicidade de produtos químicos, incluindo a identificaçã o de seus mecanismos de
açã o, é importante para estabelecer distinçõ es entre carcinó genos, especialmente na indú stria
farmacê utica [ 134 ]. Os medicamentos que sã o potencialmente indutores de instabilidade ge‐
né tica devem ser monitorados antes do consumo [ 133 ].
Produtos químicos induzíveis pelo CYP1A1, como benzo [a] pireno e 2,3,7,8-tetra-clorodi‐
benzo-dioxinas, geralmente apresentam efeitos adversos relacionados à instabilidade genô ‐
mica (mutagê nica, carcinogê nica e teratogê nica). No entanto, estudos indicam que a OME nã o
induz carcinogê nese, mas pode amplificar os efeitos dos carcinó genos ambientais [ 148 ]. No
entanto, estudos sobre danos no DNA e cromossomos sã o necessá rios e relevantes [ 149 ],
uma vez que estudos in silico mostraram que a OME pode causar genotoxicidade e mutagenici‐
dade atravé s da formaçã o de aberraçõ es cromossô micas e micronú cleos [ 150 ].
No nível molecular, a hipo ou acloridria desencadeia a formaçã o de N -nitrosaminas, que po‐

dem induzir danos ao DNA e provocar anormalidades nucleares, como micronú cleos, picnose e
cariorrexe [ 41 ]. OME nã o tem efeito mutagê nico direto [ 151 ], mas quebras de DNA sã o re‐
sultado de estresse oxidativo [ 81 ] em eventos originados de níveis elevados de ROS, que cau‐
sam danos oxidativos à s proteínas celulares, lipídios de membrana e materiais gené ticos (por
exemplo, DNA , RNA) [ 152 ].
6.3. Toxicidade do Omeprazol

Para compreender os mecanismos de toxicidade dos medicamentos, é necessá rio verificar as

interaçõ es medicamentosas, a formaçã o de metabó litos reativos e a suscetibilidade individual
por polimorfismos gené ticos nas enzimas metabolizadoras de medicamentos [ 153 ]. As lesõ es
gá stricas sã o caracterizadas pelo aumento da produçã o de · OH e oxidaçã o de proteínas, espe‐
cialmente em ú lceras gá stricas [ 73 ], que estã o relacionadas à gravidade da lesã o [ 78 ], pro‐
duzindo derivados lipídicos altamente tó xicos que podem modificar a funçã o celular e até
mesmo a morte celular [ 79 ].
A OME induz hepatotoxicidade em mulheres grávidas, conforme observado pela reduçã o das
enzimas aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) [ 122 ]. Efeitos
hepatotó xicos e nefrotó xicos, trombocitopenia, nefrite intersticial aguda, reaçõ es anafilá ticas,
ginecomastia e impotê ncia foram observados no uso de OME a longo prazo [ 154 ]. Vá rios me‐
canismos estã o envolvidos na hepatotoxicidade dos medicamentos; entre elas está a desmonta‐
gem das fibrilas de actina que pode resultar em lise celular por alteraçõ es nas bombas de
transporte de membrana, bem como apoptose pela ativaçã o do TNF- α [ 155 ]. A toxicidade he‐
pá tica leva a lesõ es hepá ticas que desaparecem apó s a descontinuaçã o do medicamento [ 156
].
Os IBPs podem induzir citotoxicidade atravé s de mecanismos autofá gicos, como alteraçõ es na
homeostase do pH [ 157 ]. A OME apresentou efeitos citotó xicos na microalga marinha Tetra‐
selmis sp. atravé s da hiperpolarizaçã o do citoplasma e das membranas mitocondriais, bem
como pela acidificaçã o celular e geraçã o de ROS [ 158 ]. Alé m disso, a OME exerceu efeitos tó xi‐
cos e citotó xicos nas cé lulas da glâ ndula gá strica de coelhos que foram atribuídos a processos
oxidativos [ 4 ].
Estudos mais recentes indicam que a OME possui atividade antitumoral contra o mieloma mú l‐
tiplo como agente ú nico, e associada à quimioterapia, devido à sua atividade citotó xica como
indutor de apoptose, independentemente das caspases [ 159 ]. A OME apresentou efeitos anti‐
tumorais em associaçã o à quimioterapia em pacientes com câ ncer retal, incluindo reduçã o dos
efeitos colaterais do tratamento [ 160 ]. Esses efeitos també m foram observados em cé lulas de
fibrossarcoma e câ ncer de có lon, sugerindo que seu uso associado a medicamentos anticâ ncer
pode ser uma terapia promissora contra tumores malignos [ 161 ].
Estudos relatam que a OME apresenta efeitos siné rgicos em quimioterapias para câ ncer retal [
161 ]. Vá rios mecanismos sã o propostos para o efeito antitumoral dos inibidores da bomba Na
+
/ K + [ 162 ], como estimuladores de morte celular via caspases, indutores de apoptose [ 163-
166 ], um inibidor da atividade da V- ATPase e tornam os tumores quimiossensíveis [ 167 ].
Os efeitos antitumorais da OME també m foram descritos em estudos com diversas linhagens
celulares de câ ncer, incluindo Heya8-MDR, SKOV3-TR, ES-2 e RMG-1; cé lulas de carcinoma de
có lon (320WT e 320MUT) [ 168 ], cé lulas de neuroblastoma (SH-SY5Y), microglia humana
(THP), mieloma RPMI8226, U266, câ ncer gá strico humano (HGC-27), glioblastoma (U-87), câ n‐
cer de có lon humano (HCT-116 e HCA-7) e linfó citos Jurkat T em concentraçõ es entre 10 e 10 6
μM [ 169 , 170 ].
No modelo xenográ fico de carcinoma de có lon e cé lulas de có lon, efeitos antitumorais també m
foram observados atravé s do aumento da expressã o do gene de resposta precoce imediata X-1
(IEX-1), um gene sensível ao estresse [ 171-173 ]. Outros mecanismos foram sugeridos para o
efeito antitumoral da OME, como reduçã o de Bcl-2 [ 174-176 ], Bcl-xL e survivina [ 176 ] , bem
como reduçã o de outras proteínas antiapoptó ticas [ 177 , 178 ] .
Em cé lulas de câ ncer gá strico humano (HGC-27) e neutró filos polimorfonucleares, a OME exer‐
ceu um efeito antitumoral atravé s do aumento da caspase 3 [ 123 ], proteínas apoptó ticas [ 90
] e clivagem da poli [ADP-ribose] polimerase 1 (PARP-1) [ 124 , 169 , 170 ]; A OME foi citotó ‐
xica nas cé lulas do có lon atravé s do aumento da secreçã o de gastrina e do aumento da expres‐
sã o de IEX-1. Alé m disso, a OME mostrou efeitos antitumorais em diferentes carcinomas [ 172 ,
173 ] atravé s de mecanismos associados à reduçã o da expressã o de Bcl-2 e Bcl-xL [ 176 ] e em
cé lulas quimiorresistentes (HeyA8-MDR, SKOV3-TR) em associaçã o com a droga anticâ ncer pa‐
clitaxel [ 168 ].
Em relaçã o à genotoxicidade em estudos clínicos, foram relatados efeitos clastogê nicos e meca‐
nismos de estresse oxidativo [ 179 ] e induçã o de hidroxilaçã o e sulfoxidaçã o em doses de
OME de 20 a 40 mg/kg [ 180 ]. Os metabó litos da sulfonamida també m foram relatados como
mecanismos de genotoxicidade em estudos in vivo [ 181 ]. Alé m disso, existem outros mecanis‐
mos associados ao dano ao DNA, incluindo a induçã o da ornitina descarboxilase como marca‐
dor de proliferaçã o celular [ 182 ], induçã o de micronú cleos [ 147 ], alteraçõ es transcricionais
[ 97 ], hiperplasia, hipertrofia e outras alteraçõ es celulares (Narimar et al. , 2009).
Os efeitos antitumorais da OME em estudos clínicos sã o raros, mas alguns demonstraram efei‐
tos siné rgicos com medicamentos antitumorais na modulaçã o da acidez e apoptose do tumor [
160 ]. Em estudos in vitro , os mecanismos antitumorais foram relacionados à expressã o de V-
ATPase [ 168 ], inibiçã o de miR203-3p [ 183 ] e regulaçã o negativa de proteínas CXCR4 metas‐
tá ticas [ 184 ] e miRNAs [ 185 ]. Em resumo, outros mecanismos indicativos de genotoxicidade,
toxicidade e citotoxicidade da OME sã o mostrados emTabela 7.
Tabela 7
Mecanismos indicativos de genotoxicidade, toxicidade e citotoxicidade da OME e suas implicaçõ es na preven‐

ção e/ou risco de instabilidade genô mica.
Atividades Dose/concentração Estudar Modelo de estudo Mecanismo de Prevenção/r

ação para materia
genético
Genotoxicidade 20 e 40 mg/kg Clínico Bió psia Danos no DNA, Instabilidad

endoscó pica efeitos genô mica, ris
clastogênicos, genéticos
estresse
oxidativo
Genotoxicidade 20 e 600mg Clínico Humano ( n = 57) Interação entre Estresse

variaçõ es oxidativo
genéticas,
hidroxilação do
CYP2C19 e
sulfoxidação
Genotoxicidade 20mg/kg Clínico Humano ( n = 33) Mudança Instabilidad

citogenética: genô mica
formação de
micronú cleos
Genotoxicidade 20mg/kg Na Vivo Ratos Alteraçõ es Instabilidad

citogenéticas, genética, da
quebras de citogenétic
cromátides
irmãs, formação
de micronú cleos,
alteraçõ es
cromossô micas
Genotoxicidade - Na Vivo Roedores Metabó litos de Reatividade c

sulfonamida DNA
Genotoxicidade 1-100 μM Na Vivo Ratos Ativa grupos Danos no D

sulfonamidas,
inibição da
síntese de DNA
Genotoxicidade 30 e 100 mg/kg (via Na Vivo Ratos Síntese de DNA, Proliferaçã

oral) indução de celular
oxitocina
descarboxilase
7. Efeitos Carcinogênicos do Omeprazol
Alteraçõ es patoló gicas graves na mucosa do estô mago podem levar a ú lcera pé ptica e câ ncer
gá strico [ 20 ] , especialmente devido a complicaçõ es com H. infecção por pylori e exposiçã o a
á cido e pepsina [ 46 , 107 ]. O câ ncer gá strico é a 15ª principal causa de morte por câ ncer, mais
frequente em homens e principalmente influenciado pela idade, dieta e doenças estomacais, in‐
cluindo infecçã o por H. pylori [ 193 ].
Os estudos ainda sã o controversos, mas H . pylori pode estar associado ao carcinoma gá strico
por mecanismos relacionados ao aumento de ROS/RNS e formaçã o de oncoproteínas [ 194 ].
Patologias gá stricas estã o comumente relacionadas ao aumento dos níveis de gastrina [ 195 ,
196 ]. Gastrite atró fica, resultante da monoterapia com OME no contexto de H. pylori , tem sido
associada a um risco aumentado de displasia da mucosa e câ ncer gá strico [ 114 ].
Os estudos de carcinogenicidade sã o preliminares à aprovaçã o e comercializaçã o de produtos

farmacê uticos, incluindo ensaios citogené ticos in vivo e in vitro [ 197-199 ]. Brambilla e seus
colegas relatam que, de 535 medicamentos, 279 apresentaram resultados positivos para carci‐
nogenicidade em testes em animais. Assim, a indicaçã o de medicamentos deve considerar o
risco/benefício em relaçã o à carcinogenicidade e deve priorizar novas estraté gias de interven‐
çã o terapê utica [ 6 – 11 , 200 ].
Estudos demonstraram que apó s gastrite crô nica, atrofia, metaplasia intestinal e displasia, há
riscos aumentados de câ ncer gá strico [ 27 , 57 ] , especialmente com H. infecção por pylori [
201 ]. O esomeprazol pode induzir supressã o á cida, levando à indigestã o e amplificando os ris‐
cos de infecçõ es bacterianas que geram gastrite atró fica [ 108 , 202 ].
O uso prolongado de OME pode estar relacionado à proliferaçã o celular e aos tumores carci‐
noides [ 203 ]. Menegasse et al. [ 204 ] concluíram que alteraçõ es proliferativas da mucosa
oxíntica ocorrem em indivíduos com uso crô nico de IBPs, com significâ ncia estatística em asso‐
ciaçã o com a idade e alteraçõ es celulares proliferativas [ 205 ]. Vá rios estudos relataram que
os medicamentos supressores de á cido aumentam os riscos de formaçã o de pó lipos e/ou câ n‐
cer gá strico devido à produçã o de nitrosaminas e hipergastrinemia. A diminuiçã o da acidez
gá strica, devido à atrofia gá strica ou à hipocloridria, pode favorecer a colonizaçã o bacteriana,
aumentando o risco de câ ncer [ 206 ]. OME ( 20 mg) induz hiperplasia gá strica e pó lipos que
aumentam com a terapia e regridem com a descontinuaçã o, independentemente da H. infecção
por pylori [ 129 ].
Alé m disso, estudos relatam que a OME reage com o DNA e induz câ ncer em roedores [ 150 ].
Foi demonstrado que a OME, em altas doses (30 mg/kg), induz carcinogê nese na regiã o ante‐
rior do estô mago, influenciando os níveis de fosfatase á cida (ACP) e N -acetil- β -D-glucosamini‐
dase (NAG) no soro e baço [ 207 ]. Outras evidê ncias mostraram que a OME pode induzir hi‐
pergastrinemia e tumores colorretais [ 208 ].
Os IBPs estã o associados ao H. gastrite atrófica crônica induzida por pylori , metaplasia e carci‐
noma [ 209 ]. A gastrite atró fica geralmente ocorre durante monoterapias com OME, possivel‐
mente resultando em displasia e câ ncer gá strico [ 210 ].
Em resumo, outros mecanismos de atividade da OME també m podem incluir riscos carcinogê ‐
nicos devido aos seus efeitos de hipergastrinemia e metaplasia [ 211 ]. Outros mecanismos
també m sã o apontados em estudos in vivo , como induçã o de EROs, oxidaçã o de 8-DHD6 [ 212
, 213 ], lesõ es pré -malignas [ 214 ], alteraçõ es do ciclo celular, genotoxicidade, hiperplasia e ini‐
biçã o de hidrolases lipossomais [ 215 ]. Vá rios estudos indicativos de carcinogenicidade medi‐
ada por OME estã o resumidos emTabela 8.
Tabela 8
Mecanismos de ação do omeprazol implicados na instabilidade genô mica, que estão associados a riscos de
câncer.
Dose/concentração Estudar Modelo de Mecanismo de ação Prevenção/risco Referências

estudo para material
genético
100mg/kg Na Vivo Ratos Hipergastrinemia e Instabilidade [ 216 ]

metaplasia pancreática genô mica
20mg/kg Clínico Estudo de Hiperplasia, carcinoma Proliferação celular [ 211 ]

caso gástrico, hipoacidez
Não reportado Clínico Pacientes Metaplasias, atrofia Câncer de intestino [ 217 ]

humanos ( gástrica
n = 230)
com H.
pylori
276 mg/kg Na Vivo Ratos Indução de ROS. 8- [ 212 , 213 ]

0Hd6 Tumores de
Apoptose
- Diversos Diversos Lesõ es pré-malignas Alteraçõ es [ 214 ]

genéticas
30 mg/kg Na Vivo Ratos A inibição da atividade Mudanças na [ 215 ]

da hidrolase apoptose e no ciclo
lisossomal diminui o celular
P21 e o alvo da
rapamicina em
mamíferos (mTOR) no
estô mago
- Em sílico Sistema Formação de Instabilidade [ 218 ]

artificial metabó litos genô mica
8. Conclusã o
Os estudos sobre os mecanismos de açã o da OME ainda sã o controversos. Como agente gastro‐
protetor, bloqueia a bomba de pró tons, ativa proteínas HSP70 e TGF- β , exerce atividade antio‐
xidante, reduz a peroxidaçã o lipídica e ativa a expressã o de defesas antioxidantes, sem diferen‐
ciaçã o de doses e/ou concentraçõ es. Alé m disso, em estudos in vitro e in vivo , os efeitos antiin‐
flamató rios da OME tê m sido relacionados ao aumento do fluxo gá strico, ao aumento dos mar‐
cadores antiinflamató rios (COX-2, IL-10A e IL-6) e à atividade antiapoptó tica pela reduçã o da
caspase. 3, Bcl-2, cá lcio mitocondrial e expressã o dos genes NTRK2 e GGR1 . No entanto, os
efeitos adversos da OME, especialmente in vivo , como alteraçõ es na flora bacteriana, infecçõ es
enté ricas, destruiçã o da glâ ndula gá strica, formaçã o de pó lipos, hipomagné sia, hipocalcemia,
hiperplasia, metaplasia intestinal, deficiê ncia eletrolítica e alteraçõ es nos componentes imuno‐
ló gicos, podem estar relacionados à s consequê ncias da instabilidade genô mica. Em resumo,
alé m dos efeitos gastroprotetores, os efeitos adversos da OME podem ser decorrentes da sua
capacidade de danificar o DNA, induzindo estresse oxidativo, apoptose e necrose, alteraçõ es
imunoló gicas, proliferaçã o celular, autofagia e tumores.
Agradecimentos
Agradecemos à Universidade Federal do Piauí e ao PPSUS/FAPEPI pelo apoio financeiro.
Conflitos de interesse
Os autores declaram nã o ter conflitos de interesse.
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218. Ashby J. Consideração das previsõ es CASE de carcinogênese genotó xica para omeprazol, metapirileno e
azatioprina. Pesquisa de Mutação/Mutagênese Ambiental e Assuntos Relacionados . 1992; 272 (1):1–7. doi:
10.1016/0165-1161(92)90003-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Efeitos Farmacológicos e Impactos Toxicogenéticos Do Omeprazol - Instabilidade Genômica e Câncer - PMC

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12/03/2024, 07:55 Efeitos Farmacológicos e Impactos Toxicogenéticos do Omeprazol: Instabilidade Genômica e Câncer - PMC

Como biblioteca, o NLM fornece acesso à literatura científica. A inclusão em um banco de

Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 3457890. IDPM: PMC7146093

Efeitos Farmacoló gicos e Impactos Toxicogenéticos do Omeprazol: Instabilidade

2. Estratégias Metodoló gicas

Publicaçõ es encontradas nas bases de dados.

Palavras-chave (pareadas com OME) Bancos de dados Número de artigos

PubMed Escopo Ciência Direta

Câncer 94 1219 27 1340

Gastrite 605 2276 160 3041

Úlcera gástrica 121 1311 87 1519

Câncer de estômago/gástrico 24 373 9 406

3. Caracterizaçã o de Relató rios Científicos

Analisamos estudos baseados em doses, efeitos colaterais, interaçõ es medicamentosas, efeitos

Parâmetros % clínica ( n = 80) % não clínica

In vitro ( n = 46) # In vivo ( n = 76) ##

Dose 15,8 - 13.3

Efeitos adversos 10,5 9.1 13.3

Interaçõ es medicamentosas 26.3 9.1 -

Riscos toxicogênicos 5.3 18.2 20,0

Ú lcera duodenal 15,8 - 26,7

Ú lcera gástrica 10,5 - 20

Patologias gastroesofágicas 42,4 * 9.1 20

Câncer de intestino 5.3 - 13.3

Outras patologias 26,0 90,9 20,0

Inibição da bomba de pró tons 52,6 * 27.3 60 *

Controle de ácido e pH 26.3 27.2 7.4

Inibição das enzimas CYP219 e CP3AY 10,5 - 14.3

Efeito da distensão gástrica 5.3 - -

Apoptose e proteína p53 5.3 - -

Ativadores do receptor (AhR) - 18.2 18.3

Regulação ATPase em células tumorais - 9.1 -

Inibição da interleucina- (IL-) 8 - 9.1 -

Inibição da absorção de Na + - 18.2 -

30 mg/kg 8.7 - 6.7

40mg/kg 19.3 - 20.2 *

20mm - 18.2 6.7

Parâmetros % clínica ( n = 80) % não clínica

In vitro ( n = 46) In vivo ( n = 76)

Interação com catalase - 9.1 -

Ativação do AhR - 9.1 13.3

Não reportado 94,7 * 81,8 * 86,7 *

Oxidação de tió is 10.4 18.2 20

Inibição da interação com cisteína - 9.1 -

Interação e oxidação de resíduos de cisteína - 9.1 -

Indução de ROS 89,5 * 63,6 * 80 *

Oxidação de tió is 50,5 18.2 20

Oxidação de resíduos de cisteína 49,5 * 18.2 -

Indução de ROS - 45,4 * 80 *

4. Características Anatomofisioló gicas do Estô mago

4.1. Alteração da Mucosa Gástrica

O uso de antiinflamató rios nã o esteroidais (AINEs), estresse, tabagismo, consumo excessivo de

5. Terapias para Lesõ es Gá stricas

5.1. Efeitos terapêuticos do omeprazol e mecanismos sugeridos

Efeitos farmacoló gicos do omeprazol e mecanismos de ação sugeridos.

5.1.1. Efeito gastroprotetor A gastroproteçã o da OME é atribuída à sua capacidade de bloquear

Em estudos clínicos, há evidê ncias da funçã o gastroprotetora da OME em doses de 5 a 40 mg /

Dose/concentração Estudar Sistema de Mecanismos de Prevenção/risco Referências

5-40mg/kg Clínico Humano ( n = Antagonistas do Estresse [ 57 ]

Antioxidante 10,0 μM In vitro : Células Regulação Prevençã

As ERO sã o responsáveis por modificaçõ es na permeabilidade mitocondrial [ 143 ], causando

Genotoxicidade 1-100 μM Na Vivo Ratos Ativa grupos Danos no D