Artigo Hematologia Trabalho

Research, Society and Development, v. 10, n.
8, e1510817039, 2021
(CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOI: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i8.17039
Efeito antitumoral do chá verde no carcinoma de células escamosas oral: Revisão

integrativa
Antitumoral effect of green tea on oral squamous cell carcinoma: Integrative review
Efecto antitumoral del té verde en el carcinoma de células escamosas oral: Revisión integradora
Recebido: 10/06/2021 | Revisado: 18/06/2021 | Aceito: 19/06/2021 | Publicado: 04/07/2021
William José e Silva Filho

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2117-3352
Universidade Federal de Sergipe, Brasil
E-mail: [email protected]
Divyashree Singh
Shalini Singh
Rosilene Calazans Soares
Débora dos Santos Tavares
Resumo
Objetivo: Avaliar o efeito antitumoral do chá verde e seus compostos naturais no carcinoma de células escamosas oral
(CCEO). Metodologia: Trata se de uma revisão integrativa da literatura a partir da questão norteadora “O chá verde tem
efeito antitumoral no desenvolvimento do CCEO?”. A busca foi realizada com os descritores “Camellia sinensis”,
“Green tea”; “Oral cancer”; “squamous cell carcinoma”; “animals” e “anticarcinogenic agents” nas bases de dados
PubMed, Science Direct, Scielo e Google Acadêmico. Os critérios de inclusão foram artigos científicos sobre o efeito
do chá verde, na forma de extrato ou compostos isolados, no CCEO, estudos in vivo, em qualquer idioma. Resultados:
Obteve-se um total de 1.245 artigos, dentre os quais 11 foram selecionados. A maioria dos estudos (90,9%) foi realizada
por países orientais. A epigalocatequina-galato, hamsters e DMBA foram os compostos, modelo animal e carcinógeno
mais usados, respectivamente. Observou-se diversos mecanismos de ação (estresse oxidativo, apoptose, inibição da
proliferação e diferenciação celular) e efeitos moleculares (alteração na expressão de glicoconjugados, proteínas
precursoras amilóides, metaloproteinases e na formação de invadopódios) do chá verde no CCEO. Considerações finais:
O chá verde possui efeito antitumoral no carcinoma de células escamosas oral, exercendo ação tanto quimiopreventiva
quanto terapêutica, por diferentes vias. Por ser um produto natural, biocompatível, seguro e de fácil acesso/baixo custo
seu uso deve ser explorado de forma a contribuir para o tratamento/prevenção do CCEO, o tipo mais frequente de câncer
oral.
Palavras-chave: Chá verde; Camellia sinensis; Câncer oral; Carcinoma de células escamosas; Animais.
Abstract
Objective: To evaluate the antitumor effect of green tea and its natural compounds on oral squamous cell carcinoma
(OSCC). Methodology: This is an integrative literature review based on the guiding question “Does green tea have an
anti-tumor effect on the development of OSCC?”. The search was carried out with the descriptors "Camellia sinensis",
"Green tea"; "Oral cancer"; “Squamous cell carcinoma”; “Animals” and “anticarcinogenic agents” in the PubMed,
Science Direct, Scielo and Google Scholar databases. The inclusion criteria were scientific articles on the effect of green
tea, in the form of extract or isolated compounds, in the OSCC, in vivo studies, in any language. Results: A total of
1,245 articles were obtained, of which 11 were selected. Most studies (90.9%) were carried out by eastern countries.
Epigallocatechin gallate, hamsters and DMBA were the most used compounds, animal model and carcinogen,
respectively. There were several mechanisms of action (oxidative stress, apoptosis, inhibition of cell proliferation and
differentiation) and molecular effects (alteration in the expression of glycoconjugates, amyloid precursor proteins,
metalloproteinases and the formation of invadopodia) in green tea. Final considerations: Green tea has an anti-tumor
1
Research, Society and Development, v. 10, n. 8, e1510817039, 2021
effect on oral squamous cell carcinoma, exerting both chemopreventive and therapeutic action, by different routes. As
it is a natural, biocompatible, safe and easily accessible/low cost product, its use should be explored in order to contribute
to the treatment / prevention of OSCC, the most frequent type of oral cancer.
Keywords: Green tea; Camellia sinensis; Oral cancer; Squamous cell carcinoma; Animals.
Resumen
Objetivo: Evaluar el efecto antitumoral del té verde y sus compuestos naturales en el carcinoma oral de células
escamosas (CCEO). Metodología: Se trata de una revisión integradora de la literatura basada en la pregunta orientadora
“¿Tiene el té verde un efecto antitumoral en el desarrollo de CCEO?”. La búsqueda se realizó con los descriptores
"Camellia sinensis", "Té verde"; "Cáncer oral"; "Carcinoma de células escamosas"; “Animales” y “agentes
anticancerígenos” en las bases de datos PubMed, Science Direct, Scielo y Google Scholar. Los criterios de inclusión
fueron artículos científicos sobre el efecto del té verde, en forma de extracto o compuestos aislados, en el CCEO,
estudios in vivo, en cualquier idioma. Resultados: Se obtuvieron un total de 1.245 artículos, de los cuales se
seleccionaron 11. La mayoría de los estudios (90,9%) fueron realizados por países del este. Epigalocatequina-galato,
hámsters y DMBA fueron los compuestos más utilizados, modelo animal y carcinógeno, respectivamente. Hubo varios
mecanismos de acción (estrés oxidativo, apoptosis, inhibición de la proliferación y diferenciación celular) y efectos
moleculares (alteración en la expresión de glicoconjugados, proteínas precursoras amiloides, metaloproteinasas y
formación de invadopodios) en el té verde. Consideraciones finales: El té verde tiene un efecto antitumoral sobre el
carcinoma de células escamosas oral, ejerciendo acción tanto quimiopreventiva como terapéutica, por diferentes vías.
Al ser un producto natural, biocompatible, seguro y de fácil acceso/bajo costo, se debe explorar su uso para contribuir
al tratamiento / prevención del CCEO, el tipo de cáncer oral más frecuente.
Palabras clave: té verde; Camellia sinensis; Cáncer oral; Carcinoma de células escamosas; Animales.
1. Introdução
O câncer de boca é considerado uma doença crônica de caráter multifatorial, onde os processos de controle da
proliferação celular são afetados (Herrera-Serna, 2019). Os fatores de risco mais importantes que contribuem para o seu
desenvolvimento são o consumo de álcool e o tabagismo, além do papiloma vírus humano, especialmente os subtipos 16 e 18
(Herrera-Serna, 2019; Chimenos-Küstner; Marques-Soares; Schemel-Suárez, 2019). Ainda, sabe-se que quanto menor o índice
socioeconômico, maior desigualdade social e maior necessidade de orientação das políticas públicas de combate ao câncer de
boca (Maciel, 2021). Nesse cenário, o câncer de boca caracteriza-se como um problema de Saúde Pública em que os indicadores
epidemiológicos da doença, apesar dos avanços científicos, não melhoram ao longo do tempo. As dificuldades em se estabelecer
políticas públicas direcionadas ao combate ao câncer, somado a fatores relacionados ao paciente e/ou ao profissional, juntos ou
isolados, contribuem para a demora do seu diagnóstico e agravamento de suas consequências (Torres-Pereira et al, 2012).
De acordo com Instituto Nacional do Câncer (2020), estimam-se 15.190 novos casos de câncer de boca para o ano de
2020, sendo 11.180 em homens e 4.010 em mulheres. Esse tipo de câncer possui significativas taxas de morbimortalidade devido
à recidiva loco-regional e metástases linfonodais. Sabe-se que o carcinoma de células escamosas oral (CCEO) representa mais
de 90% dos casos de câncer na região da cabeça e pescoço (Tandon et al., 2017) e apesar dos avanços terapêuticos essas taxas
não foram significativamente alteradas. Assim, o tratamento do câncer de boca ainda representa um desafio, sendo importante o
desenvolvimento de novas técnicas e drogas voltadas para o tratamento antiproliferativo (Rivera, 2015).
Uma vez que o câncer está associado a uma alta morbidade e mortalidade no mundo, há uma necessidade urgente de
determinar formas de manejo dessa doença, que atualmente incluem cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia gênica e/ou
terapia hormonal. Produtos naturais, especialmente os derivados de plantas, têm sido usados para ajudar a humanidade na
manutenção da saúde desde os primórdios da Medicina. Hoje em dia, assim como na antiguidade, os compostos naturais ainda
são fatores determinantes no desenvolvimento de medicamentos (Rady et al., 2018; Moghadamtousi et al., 2015; Peter; Bosze;
Horvath, 2016).
O chá é uma das bebidas mais consumidas no mundo e seu potencial terapêutico é estudado há muito tempo. Existe
uma grande diversidade de chás e formas de preparo. Os chás derivados da planta medicinal Camellia sinensis incluem o chá
verde, preto e oolong, e seus hábitos de consumo variam culturalmente (Filippini et al., 2020). A Camellia sinensis contém
2
polifenóis que são representantes do subgrupo catequinas e devido a sua biocompatibilidade e ação antioxidante, seu potencial
de inibição da proliferação de células cancerosas vem sendo estudado a fim de validar seu uso como prevenção ou tratamento
coadjuvante na terapia do câncer (Filippini et al., 2020; Liao et al., 2020).
Os principais polifenóis encontrados no chá verde são a epigalocatequina-3-galato (EGCG), epigalocatequina (EGC),
epicatequina-3-galato (ECG) e epicatequina (EC). O consumo regular dos polifenóis tem sido associado a um risco reduzido de
uma série de doenças crônicas, doenças cardiovasculares, neurodegenerativas e câncer (Chowdhury et al., 2016; Liao et al.,
2020). Dentre os compostos do chá verde, destaca-se a epigalocatequina-3-galato (EGCG), caracterizada como um composto
natural e devido a sua segurança e perfil de toxicologia, vem sendo considerada uma droga promissora para a prevenção e terapia
do câncer (Maggioni et al., 2015). Diante disso, esta revisão integrativa visa avaliar criticamente o efeito antitumoral do chá
verde e seus compostos naturais no carcinoma de células escamosas oral, em estudos pré-clínicos com animais.
2. Metodologia
As fases da revisão integrativa do estudo foram: definição do tema e desenho do trabalho, critérios para a seleção dos
estudos, pesquisa e avaliação dos dados, interpretação dos resultados e redação da revisão. Para auxílio nessa etapa, foram
utilizadas fichas de coleta de dados constituídas de ano da publicação, tipo de estudo e tema principal como objeto do estudo. O
estudo foi guiado pela seguinte pergunta norteadora: “O chá verde tem efeito antitumoral no desenvolvimento do carcinoma de
células escamosas oral?”. A busca foi realizada com os descritores baseados no Medical Subject Headings (MeSH) e nos
Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), com o auxílio dos operadores boleanos (and/or) nas bases de dados: National Library
of Medicine (PubMed), Science Direct, Scientific Eletronic Library Online (SciELO) e Google Acadêmico, conforme Tabela
01.
A seleção dos artigos foi realizada entre os meses de fevereiro a abril de 2021 pelo avaliador 01. Quaisquer dúvidas
foram resolvidas em reuniões consensuais com o avaliador 02 Após a busca, a revisão foi dividida em duas etapas: a primeira
consistiu na seleção dos artigos com base nos títulos e resumos, de acordo com os critérios de elegibilidade e a segunda consistiu
na aplicação desses critérios para inclusão definitiva dos artigos com base na leitura do texto completo. Uma busca manual nas
referências dos artigos incluídos foi realizada para detecção de possíveis trabalhos elegíveis a serem incluídos.
Os critérios de inclusão estabelecidos foram artigos científicos, incluindo ensaios originais, disponíveis eletronicamente,
sobre o efeito do chá verde, na forma de extrato ou compostos isolados, no carcinoma de células escamosas oral, estudos in vivo
(animais), publicados em periódicos nacionais e internacionais em qualquer idioma. Os critérios de exclusão foram capítulos de
livro, dissertações, tese, resumos, tumores comprovadamente resistentes a antineoplásicos comerciais, estudos in vitro, artigos
com seres humanos e aqueles sem acesso ao texto completo. Artigos que abordam outros tipos de câncer associados e que
estudam o chá verde associado a outras substâncias/compostos ou na forma de óleos essenciais também foram excluídos do
estudo.
As informações dos artigos incluídos foram descritas na forma de tabelas com as seguintes informações: autor, ano e
país de publicação, método de obtenção do chá, concentração/tipo de composto, modelo animal, dose/tempo de
administração/grupos, resultados principais (histopatológicos e moleculares) e conclusão. Além disso, os estudos foram
classificados de acordo com seu objetivo em terapêuticos ou preventivos. Considerou-se estudos terapêuticos aqueles que
administraram o chá verde ou seus compostos após a indução do câncer nos animais e estudos preventivos aqueles nos quais o
chá verde ou seus compostos foram administrados concomitantemente e/ou antes da indução do câncer.
3
Tabela 1 – Termos de busca em cada base de dados.

Base de dados Descritores
PubMed ("Camellia sinensis" OR "Green Tea") AND
("Oral cancer" OR "squamous cell
carcinoma")
Science Direct ("Camellia sinensis" OR "Green Tea") AND
carcinoma") AND animals
Scielo (“Green tea” OR “Camellia sinensis” AND
“Cancer”)
Google Acadêmico ("Camellia sinensis" OR "Green Tea") AND
carcinoma") AND ("anticarcinogenic
agents")
Fonte: Autores (2021).
3. Resultados
Por meio da busca realizada nas bases de dados PubMed, ScienceDirect, SciELO e Google Acadêmico obteve-se um
total de 1.245 artigos, que depois da remoção das duplicatas, através do software Rayyan, totalizou 1.149 artigos. Após aplicação
dos critérios de inclusão e exclusão, restaram 10 artigos e, finalmente, após busca manual da lista de referências, foi incluído
mais um artigo, totalizando 11 artigos (Figura 1).
4
Figura 1 - Fluxograma do processo de seleção dos estudos.
Total de artigos da estratégia de

busca: 1.245
Identificação
PubMed (n =147)
Science Direct (n =998)
Scielo (n=9)
Google Acadêmico (n=91) Registros removidos antes da
triagem:
Remoção das duplicatas
(n=96)
Registros selecionados
(n =1.149)
Seleção
Registros excluídos
Science Direct – filtro (n =745)
Selecionados para leitura dos

títulos e resumos
(n =404)
Selecionados após leitura dos

títulos e resumos
Elegibilidade
(n =34)
Selecionados após leitura na

Busca manual
íntegra
(n=1)
(n =10)
Inclusão
Artigos incluídos na revisão

(n =11)
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Tabela 2: Descrição detalhada dos estudos in vivo incluídos.

Grupos (dose/tempo de
Autor (ano) Fonte de obtenção do
Animais/Carcinógeno tratamento) / Efeito preventivo Resultados principais Conclusão
[País] chá/composto
ou terapêutico
Li; Han; Chá verde, pigmentos Hamsters sírios dourados Grupo 1 (n=32): controle Animais que consumiram 1,5% de chá As preparações de chá
Chen, (1999) do chá, e chá misto machos (60-90g). positivo, animais submetidos a verde, 0,1% de chá pigmentos e 0,5% de podem inibir efetivamente a
[China] elaborado pelo indução de câncer com chá misto (Grupos 2-4) tiveram carcinogênese oral induzida
Instituto de Ciência e 7,12- dimetilbenz(A) DMBA. significativamente menos tumores do que por DMBA em hamsters. A
Pesquisa do Chá da antraceno (DMBA) (Sigma Grupo 2 de chá verde (n=32): o grupo de controle positivo (p <0,01), e proteção contra danos ao
Academia Chinesa de Chemical, St. Louis, MO) a animais submetidos a indução o volume médio e a carga tumoral média DNA e a supressão da
Ciências Agrícolas. 0,5% (50 µl) em acetona foi de câncer, tratados com 1,5% também diminuíram drasticamente (p proliferação celular podem
pincelado na bolsa jugal de chá verde como única fonte <0,01). Comparado com o controle ser mecanismos importantes
O extrato aquoso do direita dos animais de água potável por duas positivo, a carga tumoral média foi dos efeitos
chá foi preparado 3x/semana durante 15 semanas antes da indução com reduzida em 79%, 89% e 95% no chá anticarcinogênicos das
diariamente da semanas, seguido de período DMBA e até o final do verde, pigmentos de chá, e grupos de chás preparações de chá.
seguinte forma: 1,5 g de observação de 6, 10 e 15 experimento. mistos (p <0,01), respectivamente. Chá O chá misturado mostrou
de folhas frescas de semanas. Grupo 3 de pigmentos de chá misto mostrou uma inibição mais forte do efeitos inibitórios mais fortes
chá verde (Long Jin) (n=32): animais submetidos a desenvolvimento do tumor do que chá do que qualquer ingrediente
foram infundidos em indução de câncer, tratados verde e pigmentos de chá. Após 15 do chá testado de forma
100 ml de água com 0,1% de pigmentos de chá semanas de tratamento com DMBA, isolada nesse estudo.
fervente, deixados em como única fonte de água todos os hamsters do controle positivo
temperatura ambiente potável por duas semanas desenvolveram carcinoma, enquanto em
por 30 minutos e, em antes da indução com DMBA e grupos que receberam 1,5% de chá verde,
seguida, filtrados. até o final do experimento. 0,1% de pigmentos de chá e 0,5% chá
Pigmentos de chá Grupo 4 de chá misto (n=32): misturado, 68,7%, 62,5% e 50%
(produto oxidado de animais submetidos a indução desenvolveram carcinoma oral,
polifenóis de chá de câncer, tratados com 0,5% respectivamente. Os resultados
verde a 40%) foram de chá misturado como única mostraram que as preparações de chá
dissolvidos em água fonte de água potável por duas inibiram a progressão de lesões pré-
da torneira a uma semanas antes do início da neoplásicas a carcinoma.
concentração de indução com DMBA e até o A frequência de células micronucleadas,
0,1%. O chá final do experimento. o número de AgNOR, o volume total de
misturado foi Grupo 5 (n=10): controle AgNORs, a quantidade de PCNA e o
preparado a partir do negativo, aplicação de acetona nível de expressão do receptor do fator de
extrato aquoso de chá ao invés do DMBA, seguindo o crescimento epidérmico nas células da
verde liofilizado, mesmo protocolo, sem mucosa oral também foram
polifenóis do chá tratamento, eutanasiados na significativamente reduzidos (p <0,01).
(40% de pureza) e 15ª semana.
6
pigmentos de chá na Os hamsters foram pesados a

proporção cada duas semanas, e o
de 4:1:1, e dissolvidos consumo diário de chá e água
em água da torneira a foi registrado. Oito, 8 e 16
uma concentração de hamsters nos Grupos 1-4 foram
0,5%. eutanasiados após 6, 10 e 15
semanas de tratamento com
DMBA, respectivamente.
Avaliação do efeito
preventivo.
Li et al., Chá verde em pó Golden hamsters sírios Dois dias após finalizada a Aplicação tópica de DMBA por 6 O chá verde inibiu a
(2002) [EUA] contendo 15,1% machos (6 semanas com 60– indução com DMBA: semanas produziu hiperplasia (100%) e carcinogênese oral na fase
epigalocatequina-3- 80 g). Grupo teste (n=28): tratamento displasia (75%), e CCE em 77% dos pós-iniciação, possivelmente
galato, 8,7% com chá verde (6mg/mL) à animais em 18 semanas. Chá verde associado à redução da
epigalocatequina, 4,3 100μl DMBA (Sigma) a vontade para beber por 18 reduziu o número de tumores visíveis em proliferação celular e
epicatequina-3- 0,5%, em óleo mineral, semanas. 35,1%, volume do tumor em 41,6% e indução da apoptose. Seu uso
galato, 3,8% pincelado na bolsa jugal Grupo controle (n=28): número de CCE em 53,3%. Houve como agente
epicatequina e 5,4% esquerda 3x/semana durante controle sem tratamento por 18 redução do número de lesões displásicas e quimiopreventivo pode ser
cafeína (Thomas J. 6 semanas. semanas, água de beber aumento significativo do grau de explorado em casos de alto
Lipton Tea Company, Grupo controle (n=10): 8 apoptose nas displasias e CCE. Ainda, risco de câncer oral, como
Englewood Cliffs, animais eutanasiados 2 dias houve redução da proliferação celular nas leucoplasias e eritroplasias
NJ) após indução por DMBA, 2 displasias, hiperplasias e papilomas. em ex-fumantes.
foram observados por 18
semanas.
terapêutico.
Srinivasan; Folhas frescas de chá Ratos albinos Wistar machos Grupo I (n=12): controle, sem Houve diminuição significativa (p GTP reduz a produção de
Sabitha; verde coletados do (10 semanas com 180–200g). indução de câncer. <0,001) na incidência (8/12), número substâncias oxidantes,
Shyamaladev distrito de Nilgris Grupo II (n=12): animais (3.86 ± 0.66) e volume de tumores (77.38 mantendo os tióis celulares
i, (2004) (Índia), submetidas a 4-NQO (Sigma Chemical submetidos a indução de ± 4.82) em animais tratados com GTP endógenos de baixo peso
[Índia] extração alcoólica, Company/St. Louis, MO, câncer. (Grupo IV) quando comparado à molecular no modelo de
contendo cerca de EUA) a 0,5% em Grupo III (n=12): controle da incidência (9/12), número (4.92 ± 0.44) e câncer oral em ratos.
80% de polifenóis propilenoglicol foi pincelado droga, após 22ª semana, volume de tumores (88.30 ± 3.05) dos Concluiu-se que a
totais do chá verde na cavidade oral dos animais recebeu 200 mg de GTP/kg animais induzidos por câncer oral (Grupo suplementação de GTP
(GTP). 3X/semana durante 12 (polifenóis do chá verde) por II). aumenta o nível de tiol
semanas, seguido de 10 30 dias, via oral, animais sem Os níveis de GSH, PSH e tióis totais celular, inibindo o
semanas de observação para indução de câncer. foram marcadamente diminuídos (p desenvolvimento do câncer.
formação do câncer (22ª Grupo IV (n=12): tratados, <0,001) enquanto os níveis de GSSG,
semana) após 22ª semana, recebeu 200 dienos conjugados e a atividade de GGT
7
mg de GTP/kg (polifenóis do foram aumentados (p<0,001) em ratos

chá verde) por 30 dias via oral, submetidos a indução de câncer (Grupo
da 22ª a 26ª semana, animais II), quando comparados com ratos
submetidos a indução por controle (Grupo I). Em ratos induzidos
DMBA. para câncer oral, a suplementação de GTP
Avaliação do efeito por 30 dias aumentou os níveis de GSH (P
terapêutico. <0,05), PSH (P <0,01) e tióis totais e
diminuiu o nível de GSSG, dienos
conjugados e a atividade de GGT (Grupo
IV).
Administração de GTP aumentou
significativamente os níveis de GSH,
PSH e tióis totais e reduziram
significativamente os níveis de GSSG,
dienos conjugados e a atividade de GGT
quando comparados com ratos induzidos
por câncer oral.
Chandra Polifenóis do chá Hamsters sírios machos (8– Grupo 1 (n=10): controle, não Um aumento significativo na frequência Administração de polifenol-
Mohan et al., verde (Polyphenon- 10 semanas com 100–110 g). tratados, sem câncer. de eritrócitos policromáticos E diminuiu a incidência, a
(2005) E) fornecidos por Grupo 2 (n=10): controle de micronucleados da medula óssea multiplicidade e a carga do
[Japão] Mitsui Norin Co., Ltd. DMBA (Sigma Chemical droga, administração de 0,05% (MnPCEs) foi encontrado em animais do tumor, bem como as
(Tóquio, Japão). Company, St. de Polifenol-E misturado a grupo 3 em comparação com o grupo alterações patológicas. O
Louis, MO, EUA) a 0.5% em uma dieta de pellets padrão controle não tratado (25.5±2.64, P<0.01). polifenol-E funciona como
Polifenol-E é uma parafina líquida foi pincelado pré-pesada (Mysore Snack A administração dietética de Polifenol-E um agente de ação dupla,
mistura de na bolsa jugal direita dos Feed Ltd, Mysore, Índia), para animais DMBA-tratados (grupo 4) suprimindo as enzimas da
epigalocatequina-3- animais, 3X/sem durante 14 diariamente, com registro do diminuiu significativamente a incidência fase I e aumentando as
galato (64,6%), semanas. consumo alimentar. de MnPCEs em comparação com o grupo atividades das enzimas da
epigalocatequina Grupo 3 (n=10): animais 3 (14.75±2.5, P<0,01). fase II.
(4,3%), epicatequina submetidos a indução de Após 14 semanas, a incidência de tumor Os agentes de dupla ação são
(9,4%), epicatequina- câncer, sem tratamento. no grupo 3 foi de 100%, com um número reconhecidos por serem mais
3-galato (6,4%), Grupo 4 (n=10): animais de 1,6 tumores por hamster. promissores como agentes
galocatequina-3- submetidos a indução de A administração de Polifenol-E diminuiu quimiopreventivos do
galato (3,5%), câncer, receberam 0,05% de efetivamente a incidência do tumor (50% câncer, pois inibem a
catequina -3-galato Polifenol-E misturado a uma P<0,03), o número de tumores (1.1 ± ativação metabólica de
(0,2%), dieta de pellets padrão pré- 1.52) e carga tumoral (36.73±81.86, carcinógenos enquanto
galactocatequina pesada (Mysore Snack Feed P<0,01), bem como as alterações promovem a desintoxicação
(0,2%), catequinas Ltd, Mysore, Índia) patológicas. e a excreção.
(1,1%) e cafeína diariamente, com registro do A administração dietética de Polifenol-E
(0,7%). em animais submetidos a indução com
8
consumo alimentar, durante a DMBA (Grupo 4) inibiu

indução. significativamente as atividades do
Dose de polifenóis do chá citocromo P450 e aumentou as atividades
corresponde à ingestão diária das enzimas de fase II na mucosa jugal em
de quatro xícaras de chá (30- comparação com o grupo com câncer sem
40mg). O experimento foi tratamento (Grupo 3) (P<0.05).
encerrado em 14 semanas. A administração de polifenol-E elevou
Avaliação do efeito todos os antioxidantes na mucosa dos
preventivo. animais dos grupos 2 e 4 em comparação
com o grupo 1.
Srinivasan; Folhas de chá verde Ratos albinos Wistar machos Grupo 1 (n=24): controle, sem Aumento significativo de Os resultados sugerem que o
Sabitha; frescas coletadas do (10 semanas com 180-200g). tratamento e sem glicoconjugados no grupo de animais com GTP modula tanto a
Shyamaladev distrito de Nilgris carcinoma/indução. câncer oral quando comparados aos expressão de
i, (2006) (Índia). 4-NQO (Sigma) a 0,5% em Grupo 2 (n=24): animais foram animais controle. Grupo de animais com glicoconjugados quanto
[Índia] A extração de propilenoglicol pincelado na submetidos a indução por 4- câncer e tratados com GTP ratos marcadores imunológicos
polifenóis do chá língua 3x/semana durante 8 NQO/8sem, na 22ª semana mostraram uma significativa (p <0,001) resultando na regressão do
verde (GTP 80%) semanas. CCE foi desenvolvido, sem diminuição nos glicoconjugados quando câncer oral.
seguiu o protocolo tratamento. comparados com o grupo de animais com O GTP atua
adaptado de Shaowen Grupo 3 (n=24): grupo câncer sem tratamento. Nenhuma imunologicamente
Lee (Diretor, Human controle de drogas - recebeu mudança significativa do nível modulando
King long 200 mg de GTP/kg por glicoconjugados foi encontrada entre os imunocomplexos/níveis
Bioresource Co. Ltd., gavagem durante 30 dias. grupos controle e GTP. Ratos com câncer séricos de Ig e atenuando a
China). Grupo 4 (n=24): animais tratados com GTP mostraram uma ligeira ativação de mastócitos,
submetidos a indução por 4- diminuição nos glicoconjugados com importantes na angiogênese e
NQO/8sem, na 22ª semana degradação de células tumorais. progressão do câncer oral.
CCE foi desenvolvido, recebeu GTP é um candidato
200 mg de GTP/kg por potencial na modulação da
gavagem durante 30 dias, da expressão de
22ª a 26ª semana. glicoconjugados e
Avaliação do efeito marcadores imunológicos
terapêutico. para regressão do câncer oral.
Chandra Os polifenóis do chá Hamsters sírios machos (8– Grupo 1 (n=10): controle não- Nenhum tumor foi observado nos grupos Administração dietética de
Mohan et al., verde (polifenol-E) 10 semanas com 100–110 g). tratados, sem câncer. 1 e 2. polifenol-E em 14
(2006) fornecidos por Mitsui Grupo 2 (n=10): teste de droga, A administração de polifenol-E (Grupo 4) semanas reverteu
[Japão] Norin Co., Ltd. 7,12-Dimetilbenzantraceno sem câncer, administração diminuiu significativamente a incidência significativamente as
(Tóquio, Japão). (DMBA) a 0,5% em parafina dietética de do tumor (50%, p<0.03), a carga do tumor alterações induzidas por
Polifenol-E é uma líquida pincelado na bolsa 0,05% de polifenol-E, por 14 (36.73 ±81.86; p<0.01) e a peroxidação DMBA, através da indução
mistura de jugal direita (0,4mg) semanas. lipídica induzida por DMBA nos de antioxidantes, sugerindo
epigalocatequina-3- 3x/semana.
9
galato (64,6%), O experimento foi encerrado Grupo 3 (n=10): teste, eritrócitos (p<0.05) em comparação com que o chá verde é um agente
epigalocatequina em 14 semanas. submetido a indução de câncer, o Grupo 3. quimiopreventivo eficaz.
(4,3%), epicatequina sem nenhum tratamento, A administração dietética de polifenol-E
(9,4%), epicatequina- observado durante 14 semanas. aumentou significativamente todos os
3-galato (6,4%), Grupo 4 (n=10): teste, antioxidantes (GSH, proporção de
galocatequina-3- submetido a indução de câncer GSH/GSSG) e atividades de enzimas
galato (3,5%), e administração dietética de dependentes de GSH, nos animais do
catequina -3-galato 0,05% de polifenol-E durante Grupo 4 em comparação com o Grupo 3
(0,2%), 14 semanas. (p<0.05).
galactocatequina A dose de polifenóis do chá
(0,2%), catequinas verde corresponde à ingestão
(1,1%) e cafeína diária de quatro xícaras de chá
(0,7%). (30–40 mg de polifenóis do
chá/kg) por humanos).
As dietas experimentais foram
preparadas diariamente
misturando polifenol-E em
uma dieta de pellets padrão
pré-pesada (Mysore Snack
Feed Ltd., Mysore, Índia), a
uma concentração de 0,05% e
o consumo alimentar era
registrado.
preventivo.
Ko et al., Chá verde (Instituto Hamsters dourados sírios Grupo 1 (n=2): controle, sem Nenhuma massa exofítica foi observada O estudo fornece evidências
(2007) Nacional de Pesquisa machos (6 semanas). câncer, mucosa jugais foram nas bolsas jugais do grupo controle (1) e dos efeitos
[Taiwan] e Desenvolvimento da pinceladas com fornecidos com chá (2). quimiopreventivos e
Indústria Alimentar, Benzilnitrosamina - MBN propilenoglicol (PG) sem A incidência de carcinomas na mucosa repressivos dos ingredientes
Taipei, Taiwan) (Ash Stevens, Inc., Detroit, MBN 2x/semana durante 17 jugal em hamsters tratados com MBN do chá no processo
MI, EUA) a 1% (peso/vol) semanas. (grupo 3) (17,8 ± 7,5 /hamsters) foi neoplásico, além de
dissolvido em Grupo 2 (n=2): controle da significativamente maior do que hamsters informações adicionais sobre
propilenoglicol foi pincelado droga, sem câncer, tratados tratados com MBN que receberam chá o potencial inibitório
2x/semana durante 17 com chá verde a 0,2% (grupo 4) (10,8 ± 3,9; P < 0,05). dos ingredientes do chá na
semanas nas duas bolsas (peso/vol) na água de beber A ingestão de chá foi de expressão de APP, envolvida
jugais dos animais. (16,7ml/dia), trocada aproximadamente 0,03 g/dia por hamster na promoção da
diariamente, da 9º à 17ª para os grupos controle (grupo 1) e com carcinogênese oral.
semana, bolsas jugais foram fornecimento de chá (grupo 2); e
pinceladas com aproximadamente 0,015 g/dia por
10
propilenoglicol (PG) sem hamster para os grupos tratados com

MBN, 2x por semana durante MBN (grupos 3 e 4).
17 semanas. A incidência de carcinomas foi
Grupo 3 (n=6): submetidos a significativamente maior em hamsters
indução de câncer por MBN, tratados com MBN (grupo 3) do que em
ambas as bolsas jugais foram animais tratados com MBN/chá (grupo 4)
pinceladas com 1% de MBN (17.8±7.5 vs 10.8±3.9; P<0,05).
dissolvido em PG 2x/semana A expressão da proteína precursora
durante 17 semanas amilóide (APP) também foi
Grupo 4 (n=9): submetidos a significativamente aumentada em
indução de câncer por MBN carcinomas orais induzidos por MBN,
por 8 semanas para iniciar a mas foi significativamente reduzida pela
tumorigênese; receberam 0,2% ingestão de chá (P <0,0001).
de chá verde na água potável
(7,6ml/dia)
concomitantemente com a
indução do câncer da 9ª a 17ª
semana.
Os animais foram eutanasiados
03 dias após finalizados os
experimentos.
preventivo.
Srinivasan et Folhas frescas de chá Ratos albinos Wistar machos Grupo 1 (n=8): controle, sem A incidência de tumor de cavidade oral GTP inibe as enzimas da
al., (2008) verde foram coletadas (80-120 g). câncer. diminuiu em tratamento simultâneo com Fase I que bioativam o
[República da do distrito de Nilgris, Grupo 2 (4-NQO) (n=15): GTP/indução (grupo 4) em 80% em carcinógeno e eleva a
Coréia] contendo 95,45% de 4-NQO (Sigma Chemical submetido a indução de câncer relação aos animais induzidos por 4-NQO atividade das enzimas da
polifenóis (GTP): Company, St. Louis, MO) a oral por 4-NQO. (100%). No grupo pós- Fase II que, por sua vez,
48,08% de EGCG e 0,5% em propilenoglicol Grupo 3 (GTP) (n=8): controle tratamento/indução (grupo 5) houve aumenta a desintoxicação,
47,36% de EGC, após pincelado 3x/semana por 8 de drogas, sem câncer, recebeu redução de 70% em relação aos animais eliminando assim o
extração. semanas na cavidade oral dos 200mg de GTP/kg, induzidos por 4-NQO (grupo 2) (100% de carcinógeno na bile e na
animais. diariamente da 10ª a 22ª câncer). urina. Assim, constatou-se
semana, via oral. O número de tumores da cavidade oral e que o número e o volume do
Grupo 4 (4-NQO + GTP) o volume do tumor foram reduzidos tumor diminuíram. O GTP,
(n=13): tratado, recebeu significativamente no tratamento portanto, modula atividade
simultaneamente 200mg de simultâneo de GTP (Grupo 4) em 81,77% das enzimas da Fase I e da
GTP/kg e 4NQO 0,5%, da 1ª a e 61,24%, respectivamente em relação Fase II e atua como um
10ª semana. aos animais induzidos por 4NQO (grupo potencial agente
2- 100% câncer), porém no caso de pós-
11
Grupo 5 (4-NQO →GTP) tratamento (grupo 5) de GTP a redução quimiopreventivo e

(n=12): grupo foi de 45,34 e 40,73%, respectivamente terapêutico
pós-tratamento, submetido a em relação aos animais induzidos por
indução por 4-NQO 0,5% e 4NQO (Grupo 2).
200mg de GTP/kg diariamente
da 10ª a 22ª semana.
Os experimentos foram
encerrados após 22 semanas.
Avaliação dos efeitos
preventivos (grupo 4) e
terapêuticos (grupo 5).
Koh et al., Extrato de EGCG (25, Camundongos singênicos Grupo 1 (n=5): controle, EGCG inibiu significativamente o O EGCG pode ser um
(2011) 50 ou 75 mg / kg C3H/HeJ fêmeas (6 semanas animais submetidos a indução, crescimento tumoral e a invasão da potencial agente terapêutico
[República da (Sigma Chemical, St. com 20 g). e injeção de diluente seguindo linhagem de células de câncer oral por para inibir o crescimento
Coréia] Louis, MO, EUA). protocolo EGCG. meio da supressão da via de sinalização tumoral induzido por HGF e
Xenoenxerto de 5 × 10(5) Grupo 2 (n=5): animais HGF/c-Met. EGCG induziu uma forte reduzir a invasão de células
Células SCC VII/SF submetidos a indução, tratados redução na fosforilação de c-Met e do câncer oral.
(linhagem murina de com 25mg/kg de EGCG via expressão de HGF, ao se compara grupo
carcinoma de células intraperitoneal diariamente, no tratado com 25mg/kg e controle.
escamosas) foram inoculadas dia seguinte a inoculação das O crescimento do tumor foi suprimido e a
por via subcutânea no flanco células CCE por 22 dias. apoptose foi aumentada por EGCG.
dos animais. Grupo 3 (n=5): animais A administração de EGCG afetou
submetidos a indução, tratados significativamente o crescimento do
com 50mg/kg de EGCG via tumor vs. controle, e as diferenças
intraperitoneal diariamente, no observadas no desenvolvimento do tumor
dia seguinte a inoculação das no grupo EGCG 50 mg/kg em
células CCE por 22 dias. comparação com o grupo EGCG 25
Grupo 4 (n=5): animais mg/kg foram significativas. Assim,
submetidos a indução, tratados EGCG pareceu produzir inibição do
com 75mg/kg de EGCG via crescimento tumoral dependente da dose
intraperitoneal diariamente, no in vivo. No entanto, a administração de 75
dia seguinte a inoculação das mg/kg de EGCG resultou em ingestão
células CCE por 22 dias. oral pobre, perda de peso e letargia, e
Avaliação do efeito terapêutico quatro camundongos morreram em 3
semanas.
Com o aumento da dose de EGCG, de 25
para 75 mg/kg, o número de células
positivas para caspase-3 tendeu a
aumentar de maneira dependente da dose.
12
Já o número de células positivas para

PCNA diminuiu conforme a dose de
EGCG aumentou.
Hwang; EGCG - Camundongos nudes Grupo 1 (n=5): animais com A administração de EGCG levou à A administração de EGCG
Park; Chung, epigalocatequina-3 atímicos Balb/C machos (6 xenoenxerto, tratados com inibição substancial do crescimento suprimiu o crescimento do
(2013) galato (Sigma semanas). DMSO a 0,1%, via tumoral e ativação de proteínas de tumor e a infiltração regional
[República da Chemical Co., St intraperitoneal, 2 dias após a invadopódios nos tecidos tumorais de no estroma circundante. As
Coréia] Louis, MO, EUA) Xenoenxerto de células da inoculação das céls cancerosas, camundongos inoculados com células descobertas mostram
linhagem de carcinoma de em dias alternados, por 4 CCEO. claramente que EGCG é um
células escamosas oral semanas. O volume do tumor aumentou ao longo agente quimiopreventivo
(CCEO) YD-10B, Grupo 2 (n=5): animais com das 4 semanas em camundongos dietético eficaz ao diminuir a
solubilizadas em DMSO a xenoenxerto, tratados com 20 inoculados com células YD-10B OSCC e formação de invadopódios
0,1% (5 x10(5) céls/0,1 mg de EGCG/0,1% DMSO/kg, tratado com DMSO (diluente), mas as funcionais no câncer oral.
ml/animal), inoculado na via intraperitoneal, 2 dias após injeções intraperitoneais de EGCG EGCG é um agente anti-
submucosa da língua dos a inoculação das céls inibiram significativamente o volume invasivo promissor ao inibir
animais, e esperado o cancerosas, em dias alternados, tumoral. a formação de invadopódios,
desenvolvimento do tumor. por 4 semanas. Os tumores inoculados na língua eram com potencial para aplicação
Avaliação do efeito CCE bem diferenciados e altamente na terapia contra o câncer.
terapêutico. invasivos, enquanto os de camundongos
suplementados com EGCG eram
encapsulados. A expressão das proteínas
Src, CTTN e FAK foi significativamente
inibida pelo tratamento com EGCG. A
expressão de MT1-MMP, MMP-9 e
MMP-2 foi inibida pelo tratamento com
EGCG.
O EGCG inibiu a invasão do câncer ao
impedir a formação de invadopódios
funcionais principalmente por meio da
ativação de Src, CTTN, FAK e RhoA em
células humanas OSCC YD-10B.
Yoshimura et Epigalocatequina-3 Camundongos BALB/c nude Duas semanas após o Uma diferença significativa foi observada A inibição significativa do
al., (2019) galato fêmeas (5 semanas com 20- xenoenxerto: a partir de 1 semana após a administração crescimento do carcinoma de
[Japão] (EGCG) (Sigma). 25g). Grupo 1 (n=10): controle, de EGCG, entre os grupos. No grupo células escamosas oral em
animais com xenoenxerto, EGCG houve redução de 45,2% no camundongos tratados com
Xenoenxerto de 5 × injeção de solução salina via volume do tumor em comparação com os EGCG, sem perda de peso
10 6 células HSC-3 (CCE intraperitoneal, 2x/semana animais controle (46,7 ± 17,8 vs 103,4 ± corporal, sugere que o EGCG
humano de língua) em 50 µl durante 4 semanas. 12,4 mm3). O peso dos camundongos não é um potencial agente
de α-MEM suplementado anticâncer para tratamento do
13
com 10% de SFB foram Grupo 2 (n=10): teste, animais diminuiu/diferiu significativamente nos carcinoma de células
misturados com 50 µl de com xenoenxerto, 75 mg/kg de grupos. escamosas oral.
Matrigel (BD Biosciences) e EGCG foram injetados via Houve diferenças significativas na
implantados intraperitoneal, 2x/semana expressão média de Ki-67 entre o grupo
subcutaneamente no dorso durante 4 semanas. teste e o grupo de controle (8,8 ± 3,2 vs.
dos animais. Avaliação do efeito 5,0 ± 2,4%).
terapêutico. A porcentagem de células apoptóticas no
grupo teste foi significativamente maior
do que no grupo de controle (10,6 ± 4,2 a
4,4 ± 2,3%).
14
As principais características dos artigos científicos incluídos foram relacionadas na Tabela 02. Dentre as publicações,
os anos de maior prevalência de estudos sobre o tema em questão foram na primeira década dos anos 2000, com 7 trabalhos
(63.63%), seguido da segunda década, com 3 estudos (27.27%) e 1 estudo de 1999 (9,1%). Dos 11 artigos, 10 (90,9%) são
estudos realizados por países orientais. Além disso, pode-se observar também uma variedade de formas de obtenção do chá para
o estudo do efeito no carcinoma de células escamosas, seja no formato da folha fresca, em pó comercial, extrato ou compostos
isolados como a epigalocatequina-3-galato (EGCG).
Dentre as formas utilizadas nos estudos incluídos nessa revisão, incluem-se: polifenol-E em 2 (18,1%), chá verde em 3
(27,3%), polifenóis totais do chá verde (GTP) em 3 (27,3%) e os estudos mais recentes (3) utilizaram a EGCG isolada (27,3%).
O tempo de tratamento dos animais com essas substâncias variou de 3 a 18 semanas e não houve uma dose padrão de utilização
do chá verde/compostos, visto que a forma de administração variou muito dentre os estudos incluídos. A concentração da EGCG
(forma isolada) variou de 15,1% a 64,6%, sendo esta última a mais utilizada. Já a dose de EGCG variou de 20 a 75mg/kg e a
dose mais utilizada foi de 75mg/kg. A dose de GTP isolado foi de 200 mg/kg, em concentrações de 80% a 95,45%. Já o Polifenol-
E foi administrado a uma concentração de 0,05%, com dose de 30-40 mg/kg. O chá verde foi administrado em concentrações
que variaram de 0,2% a 1,5%, em doses de até 6 mg/ml e 16ml/dia na água de beber.
No que se refere aos modelos animais utilizados, notou-se uma maior utilização dos hamsters, em 5 estudos (45,45%),
seguido dos ratos e camundongos, ambos com 3 estudos (27,27%). Houve o monitoramento do peso corporal dos animais em
apenas dois estudos (18,1%). Os carcinógenos mais utilizados foram o DMBA com 4 estudos (36,36%) seguido do 4NQO e das
células de carcinoma em xenoenxerto, ambos com 3 estudos (27,27%), além de MBN com 1 estudo (9,1%).
Dentre os 11 estudos incluídos, 6 (54,54%) abordaram os efeitos terapêuticos do chá verde no carcinoma de células
escamosas oral, 4 (36,36%) discutiram seus efeitos preventivos e 1 (9,1%) avaliou ambos os efeitos. Nesses trabalhos, observou-
se redução na incidência, número, volume e crescimento e tumores em animais tratados com o chá verde, EGCG, GTP e
polifenol-E, através de diversos mecanismos de ação (estresse oxidativo, apoptose, inibição da proliferação e diferenciação
celular) e efeitos moleculares (alteração na expressão de glicoconjugados, proteínas precursoras amilóides, metaloproteinases e
na formação de invadopódios), evidenciando as atividades quimiopreventivas e anticarcinogênicas dessas preparações.
4. Discussão
O câncer oral é um tumor maligno que pode afetar lábios e estruturas da boca, como gengivas, mucosa jugal, palato,
língua e assoalho, com alta taxa de morbimortalidade e comprometendo a qualidade de vida, principalmente devido a ocorrência
de deformidades faciais resultantes do tratamento (Montero; Patel, 2015; Tandon et al., 2017). Por isso, o tratamento do câncer
de boca ainda permanece como um desafio devido a sua complexidade, motivando a busca por tratamentos mais eficientes ou
tratamentos adjuvantes (Rivera, 2015).
A carcinogênese pode ocorrer por ação de uma série de fatores distintos, sejam estes químicos (hidrocarbonetos
policíclicos aromáticos), físicos (raio ultravioleta, radiação ionizante) ou biológicos (vírus, a exemplo do HPV) (Telles, 1999).
Os principais exemplos de carcinógenos químicos são o DMBA (9,10-dimetil 1,2-benzantraceno ou 7,12-dimetilbenzantraceno),
o metilcolantreno, o benzopireno e o 4-quinolina 1-óxido (4NQO), sendo este último o carcinógeno químico mais utilizado para
a indução do câncer oral, devido à natureza diversa e heterogênea das lesões resultantes e à facilidade de observar suas
características, assemelhando-se ao processo natural de desenvolvimento das lesões nos seres humanos (Kanojia; Vaidya, 2006).
Em geral, os modelos induzidos por carcinógenos não permitem o estudo de genes específicos no processo de carcinogênese
oral, sendo utilizado o xenoenxerto para este propósito (Ishida et al., 2017).
15
O uso de modelos animais ainda é crucial para o estudo do câncer oral. Em nossa revisão foram identificados estudos
em hamsters, camundongos e ratos. As vantagens e desvantagens da utilização de cada modelo deve ser avaliada de forma
criteriosa tendo em vista que, até o presente momento, não há modelo ideal semelhante ao carcinoma de células escamosas em
humanos (Ishida et al., 2017). Este seria uma combinação de um modelo induzido por carcinógeno e um modelo transgênico, no
qual a aplicação de agentes carcinogênicos a camundongos transgênicos levaria à formação inicial de tumor, sendo análogo à
exposição crônica ao tabaco e álcool em um indivíduo com predisposições genéticas ou epigenéticas para desenvolver câncer
na cavidade oral (Ishida et al., 2017).
Modelos de estudo com camundongos quimicamente induzidos ao câncer, modelos de camundongos geneticamente
modificados e modelos transplantados (xenoenxertos) são amplamente utilizados. O tamanho dos animais, a criação em cativeiro,
a expectativa de vida e principalmente as semelhanças fisiológicas e moleculares com os humanos e o sequenciamento completo
do genoma são questões que devem ser consideradas ao escolher o modelo a ser utilizado (Ishida et al., 2017).
Apenas dois estudos realizaram o monitoramento do peso corporal dos animais nas pesquisas O parâmetro peso corporal
no estudo em modelo animal é importante ser monitorado pois a perda de peso é uma característica importante dessa patologia
e as lesões em boca podem levar ao desenvolvimento de disfagia. Ainda, o comprometimento alimentar pode apresentar sério
agravo à vida, além de comprometer a administração por via oral do chá. Em sua pesquisa, Koh et al., (2011) observaram que
ao ser administrada uma dose de 75mg do extrato EGCG houve perda de peso e letargia nos animais, porém Yoshimura et al.,
(2019), após administração de 75 mg de EGCG, não reportaram perda de peso corporal, ressaltando o seu potencial como agente
anticâncer.
O chá verde, derivado da planta medicinal Camellia sinensis, por ser biocompatível e ter ação antioxidante, vem sendo
explorado como possível droga para tratamento do câncer, sendo atestada a inibição da proliferação de células cancerosas
(Filippini et al., 2020; Liao et al., 2020). O maior quantitativo de estudos em países orientais pode ser justificado pelo maior
hábito de consumo de chá nestes países visto que os hábitos pessoais variam culturalmente (Filippini et al., 2020).
Ainda, um estudo de revisão de atualização do Banco de Dados de Revisões Sistemáticas da Cochrane avaliou 5 estudos
relacionando o chá verde e o câncer oral em humanos, com um número total de 55.977 participantes e concluiu existir um grande
efeito, porém com risco alto de viés devido a estudos caso-controle (Filippini et al., 2020). Logo, é importante fortalecer as
evidências com estudos pré-clínicos com objetivo de estabelecer e explicar o mecanismo dinâmico de ação do chá verde no
carcinoma de células escamosas oral, antes da realização de estudos de maior confiabilidade cientifica como ensaios clínicos
randomizados.
O chá verde contém vários componentes polifenóis que são antioxidantes por natureza e estudos mostraram que este é
capaz de prevenir danos celulares induzidos por oxidantes (Katiyar; Mukhtar, 1996). Os polifenóis do chá verde (GTPs) são as
catequinas e epicatequinas como a epigalocatequina-3-galato (EGCG), epigalocatequina (EGC), epicatequina-3-galato (ECG) e
epicatequina (EC) (Srinivasan; Sabitha; Shyamaladevi, 2004). O estudo de Srinivasan et al. (2008) constatou a ação
quimiopreventiva e terapêutica dos polifenóis totais do chá verde (48,08% de EGCG e 47,36% de ECG) pela diminuição do
número e volume dos tumores da cavidade oral. Além disso, Li et al. (2002) reportaram que, a administração do chá verde inibiu
a carcinogênese oral na fase pós-iniciação, a partir do aumento significativo do grau de apoptose, tanto nas displasias quanto no
CCEO, além da redução da proliferação celular.
Dentre os componentes do chá verde, destacam-se as catequinas, sendo a EGCG a mais estudada atualmente. Diversos
estudos avaliaram os efeitos da EGCG em vários alvos moleculares, tanto in vitro quanto em modelos in vivo, na
quimioprevenção e no tratamento do câncer (Nagle; Ferreira; Zhou, 2006; Somers-Edgar et al., 2007; Wang; Weber; Henning,
16
2012; Relat et al., 2012; Jang et al., 2013; Rady et al., 2018). A EGCG tem demonstrado potencial de induzir a parada do ciclo
celular e a apoptose em células de CCEO humanas, resultando em efeitos antiproliferativos (Yoshimura et al., 2019).
Tanto os efeitos quimiopreventivos quanto os terapêuticos do chá verde no combate ao câncer oral devem ser
explorados, visto que é um produto natural de baixo custo, com quase nenhum efeito adverso. Os efeitos terapêuticos das
catequinas do chá verde no câncer incluem a inibição do estresse oxidativo, indução da apoptose, inibição da angiogênese e
inibição de metástases em vários estágios da tumorigênese por meio da modulação de vias de sinalização, de atividade enzimática
e de proteínas quinases (Cheng et al., 2020). Já a quimioprevenção é o uso de produtos naturais ou químicos sintéticos para a
reversão, supressão ou prevenção da transformação de células pré-malignas para a forma maligna (Lee; Choi, 2011). A atividade
preventiva dos constituintes do chá no câncer já foi demonstrada em muitos estudos in vitro e em modelos animais, incluindo
câncer de pele, pulmão, cavidade oral, esôfago, estômago, fígado, pâncreas, intestino delgado, cólon, bexiga, próstata e glândula
mamária (Yang et al., 2008).
Considerando-se a variedade de compostos fenólicos do chá verde, o estresse oxidativo constitui-se como seu principal
alvo, ao se abordar a carcinogênese. Estimulado por fatores endógenos e exógenos, as espécies reativas de oxigênio (ERO)
induzem danos celulares. Alguns mecanismos de defesa compreendem os antioxidantes endógenos, como a superóxido
dismutase, glutationa peroxidizada e catalase, que podem compensar os microambientes oxidativos. Antioxidantes exógenos não
enzimáticos, como vitaminas, minerais e polifenóis, também têm a capacidade de extinguir a atividade de ERO ao reagir com
radicais livres oxidantes, por exemplo, evitando danos celulares e a transformação maligna (Ziech et al., 2010; Yasueda;
urushima; Ito, 2015).
Os efeitos anticarcinogênicos do chá verde ocorrem através de diversos mecanismos. Li, Han e Chen (1999) constataram
uma redução na frequência de células micronucleadas, no número/volume de AgNOR (regiões organizadoras de nucléolos
coradas por prata, relacionadas à proliferação celular), na quantidade de PCNA (antígeno nuclear de proliferação celular, reflete
o estado de ativação celular) e no nível de expressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF, glicoproteína que
regula o crescimento celular, sua expressão amplificada está relacionada a certas neoplasias epiteliais) nas células da mucosa
oral, resultando na diminuição do número, volume e carga de tumores após administração de preparações do chá verde. No
estudo de Srinivasan, Sabitha e Shyamaladevi., (2006) os resultados sugerem que os polifenóis totais do chá verde (GTP)
reduzem a expressão de glicoconjugados (compostos essenciais na formação de glicoproteínas, que são moléculas capazes de
provocar transformações neoplásicas) e modula marcadores imunológicos (imunoglobulinas séricas, mastócitos e complexos
imunes circulantes – CIC), resultando na regressão do câncer oral.
Os efeitos quimiopreventivos e terapêuticos do polifenol-E e do GTP foram relatados por Chandra Mohan et al. (2005)
e Srinivasan et al. (2008), respectivamente, através da inibição das enzimas da Fase I, que bioativam o carcinógeno e na elevação
das enzimas da Fase II, que desempenham um papel desintoxicante. Ko et al. (2007) verificaram o efeito quimiopreventivo do
chá verde na redução da expressão e secreção da proteína precursora amiloide (APP), que desempenha um papel importante na
proliferação e diferenciação celular, sendo considerada um regulador positivo da carcinogênese, por células de CCEO. Outro
mecanismo relatado nos estudos é o aumento dos níveis de antioxidantes (GSH, proporção de GSH/GSSG) resultante da
administração de chá verde na inibição do desenvolvimento do câncer (Srinivasan; Sabitha; Shyamaladevi, 2004; Chandra
Mohan et al., 2005; Chandra Mohan et al., 2006)
Koh et al. (2011) verificaram que a EGCG inibiu significativamente o crescimento tumoral e a invasão da linhagem de
células de carcinoma de células escamosas oral por meio da supressão da via HGF/c-Met (fator de crescimento de
hepatócitos/proteína c-Met), cuja superexpressão resulta na ativação de várias vias de sinalização, contribuindo para a invasão
17
celular e metástase, além da inibição da ativação das enzimas metaloproteinases da matriz (MMP-2 e MMP-9, que também
desempenham importantes papeis na invasão tumoral e metástases, além de aumentar a apoptose. Concluíram que a EGCG pode
ser um potencial agente terapêutico no câncer oral.
Hwang, Park e Chung (2013) observaram que a administração de EGCG reduziu o crescimento tumoral e a infiltração
regional no estroma circundante, além da inibição da formação de invadopódios, importantes mediadores da invasão local
durante a metástase, principalmente por meio da diminuição da fosforilação de Src (estimula a formação de invadopódios em
fibroblastos e células de carcinomas), de CTTN (importante proteína para formação de invadopódios, relacionada à motilidade
das células tumorais) e de FAK (a sinalização FAK/Src leva à remodelação do citoesqueleto para invasão e migração de células),
além de redução da ativação de Rhoa (localizada nos invadopódios, essencial para a formação, regulação e potencial invasivo de
fibroblastos transformados por Src). Além disso, o EGCG inibe a expressão do MT1-MMP, MMP-9 e MMP-2
(metaloproteinanses da matriz, relacionadas à maturação dos invadopódios), exibindo potencial na terapia do câncer oral
(Hwang; Park; Chung, 2013). Por fim, constata-se que os mecanismos antitumorais do chá verde frente ao carcinoma de células
escamosas oral são diversos e complexos. Mais pesquisas clínicas e moleculares são necessárias para elucidar a atividade do chá
verde e seus compostos na terapia do câncer oral.
5. Considerações Finais
Diante do exposto, conclui-se que o chá verde possui efeito antitumoral no carcinoma de células escamosas oral,
exercendo ação tanto quimiopreventiva quanto terapêutica, por diferentes vias. Merece destaque a ação antioxidante dos
polifenóis da Camellia Sinensis, ao reduzir a proliferação das células cancerosas. A EGCG constitui-se como o composto do chá
verde mais explorado, sendo considerada uma droga promissora para a prevenção e terapia do câncer.
Ainda, estudos acerca da aplicação do chá verde no tratamento/prevenção do carcinoma de células escamosas oral se
mostram importantes, tendo em vista suas ações antiproliferativas já conhecidas e por ser um produto natural, biocompatível,
seguro e de fácil acesso/baixo custo. O conhecimento do seu mecanismo de ação pode contribuir para estabelecer e delinear
novas estratégias de intervenção no combate ao carcinoma de células escamosas oral, o tipo mais frequente de câncer de boca,
melhorando o prognóstico dos indivíduos acometidos com essa patologia. Maiores estudos, in vitro, pré-clinicos e clinicos
tornam-se necessários para avaliação mais acurada dos vários mecanismos de ação do chá verde no carcinoma de células
escamosas oral.
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Research, Society and Development, v. 10, n.

Efeito antitumoral do chá verde no carcinoma de células escamosas oral: Revisão

Recebido: 10/06/2021 | Revisado: 18/06/2021 | Aceito: 19/06/2021 | Publicado: 04/07/2021

William José e Silva Filho

Tabela 1 – Termos de busca em cada base de dados.

Figura 1 - Fluxograma do processo de seleção dos estudos.

Total de artigos da estratégia de

Selecionados para leitura dos

Selecionados após leitura dos

Selecionados após leitura na

Artigos incluídos na revisão

Fonte: Autores (2021).

Tabela 2: Descrição detalhada dos estudos in vivo incluídos.

pigmentos de chá na Os hamsters foram pesados a

mg de GTP/kg (polifenóis do foram aumentados (p<0,001) em ratos

consumo alimentar, durante a DMBA (Grupo 4) inibiu

propilenoglicol (PG) sem hamster para os grupos tratados com

Grupo 5 (4-NQO →GTP) tratamento (grupo 5) de GTP a redução quimiopreventivo e

Já o número de células positivas para

INCA. (2021). Câncer de boca. https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-boca

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