UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA

FACULDADE DE MEDICINA
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde

DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE E

URTICÁRIA CRÔNICA IDIOPÁTICA:

UM ESTUDO CASO–CONTROLE

Taciana Carla Maia Feibelmann

Uberlândia
2007
 TACIANA CARLA MAIA FEIBELMANN

URTICÁRIA CRÔNICA IDIOPÁTICA E

DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE:

UM ESTUDO CASO-CONTROLE

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de Uberlândia
como parte das exigências para obtenção do título
de Mestre em Ciências da Saúde
Orientador: Prof. Dr. Paulo Tannús Jorge
Co-orientadora: Profa. Dra. Sônia Antunes de
Oliveira Mantese

Uberlândia
2007
 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

F297d Feibelmann, Taciana Carla Maia, 1976-

Doença Auto-Imune de Tireóide e Urticária Crônica

Idiopática : um estudo caso-controle / Taciana Carla Maia

Feibelmann. - 2006.

87 f. : il.

Orientador: Paulo Tannús Jorge.

Co-orientadora: Sônia Antunes de Oliveira Mantese.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de
Uberlândia, Pro-grama de Pós-Graduação em Ciências da
Saúde.
Inclui bibliografia.

1. Doenças auto-imune - Teses. 2. Tireóide - Doenças - Teses. 3. Ur-

ticária - Teses. I. Jorge, Paulo Tannús. II. Mantese, Sônia Antunes de O-
liveira. III.Universidade Federal de Uberlândia. Programa de Pós-Gra-
duação em Ciências da Saúde. III. Título.

CDU:
616-056
Elaborado pelo Sistema de Bibliotecas da UFU / Setor de Catalogação e Classificação
 TACIANA CARLA MAIA FEIBELMANN

URTICÁRIA CRÔNICA IDIOPÁTICA E

DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE:

UM ESTUDO CASO-CONTROLE

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde da
Faculdade de Medicina da Universidade
Federal de Uberlândia como parte das
exigências para obtenção do título de Mestre
em Ciências da Saúde

Banca Examinadora

Uberlândia, 08 de fevereiro de 2007

_________________________________________________

_________________________________________________

_________________________________________________
Ao meu pai Antônio e minha mãe Maria
de Lourdes, exemplos de trabalho,
dedicação e perseverança.
Ao meu amado irmão Juliano, um
batalhador incansável, exemplo a ser
seguido.
Ao meu marido Michael, companheiro e
cúmplice em todas as conquistas.
À minha querida filha Isabella, razão da
minha vida.
 AGRADECIMENTOS

Aos meus pais Antônio e Maria de Lourdes pelo apoio incondicional em todas as fases de
minha vida e especialmente no decorrer deste trabalho.

Ao meu marido Michael pelo companheirismo, prestabilidade e estímulo ao meu crescimento

profissional.

À Dra. Maria de Fátima Borges por ter ativamente contribuído para o início deste meu projeto
de vida, essencial para a almejada futura carreira acadêmica.

Ao meu orientador Dr. Paulo Tannús Jorge por ter acreditado em meu potencial e, com
paciência e didática incomparável, ter participado de cada fase deste projeto contribuindo para
que fosse realizado o melhor possível.

À minha co-orientadora Dra. Sônia Antunes de Oliveira Mantese por ter aberto as portas do
Departamento de Dermatologia para a realização deste trabalho.

Ao Dr. Miguel Tanús Jorge e Lindioneza Adriano Ribeiro pela grande dedicação ao
crescimento desta pós-graduação.

À grande amiga Fabrícia Torres Gonçalves por todas as contribuições realizadas desde o
auxílio na coleta de dados, na formatação do texto e tabelas, críticas construtivas até o apoio
moral nos meus momentos de maior aflição.

À “amiga-irmã” Juliana Delfino que, mesmo distante, esteve presente todo este tempo me
trazendo conforto com seu apoio e conselhos.

Aos meus amigos do mestrado pela agradável convivência e especialmente ao Diego pela sua
gentileza e companheirismo.

À enfermeira Adelaide e sua equipe por terem auxiliado na coleta sanguínea durante o
período de greve.
A toda equipe do Laboratório de Análises Clínicas do Hospital de Clínicas da UFU por
sempre gentilmente receber os materiais colhidos no ambulatório e realizar as dosagens dos
exames solicitados o mais prontamente possível, mesmo no período de greve.

Aos residentes da Dermatologia Adriano e Alessandra e, especialmente, à aluna Mariana pelo

auxílio na coleta de dados.

Aos dermatologistas Dr. José Joaquim, Dr. Bernardo e Dra. Lílian por auxiliar no diagnóstico
de urticária crônica e encaminhar os pacientes para a coleta de dados.

À Dra. Sandra por ter gentilmente permitido a coleta de dados dos pacientes do ambulatório
de Endocrinologia.

A Deus por estar sempre presente em toda a minha vida, guiar meus passos e colocar pessoas
tão importantes em meu caminho.
No Laughing Matter

I itch, I itch, the whole day through

I also itch at night,
I try so hard to stop myself
I'm looking such a sight.
To itch is not so nice you know,
It really is deplorable
But to scratch is really something
That is often quite enjoyable.
I itch, I scratch, I cry with pain,
And then I do it all again.
If I could pause, if I could cease,
Just to have a moment's peace.
Ah, now here comes the doctor
To try and find causation,
He says it's just pruritus
And not my constipation.
Submit to tests of this and that
Meanwhile itching more
Antihistamine prescription
What are these tablets for?
But now the itch is lessening
I hope the trend is true
Please let my normal life return
So that I may be like you.
It's all just a memory now
It all cleared up you know…
But what about my ugly warts
And the rash on my big toe?

Verbov, J.1
 RESUMO

Vários estudos encontraram maior prevalência de Doença Auto-imune de Tireóide (DAT) em

pacientes com Urticária Crônica (UC). Esta relação pode ocorrer devido a um possível
mecanismo patogênico auto-imune que pode estar presente em até metade dos casos de
Urticária Crônica Idiopática (UCI). No entanto, a freqüência de DAT variou de 1,14% a
28,6%. O objetivo deste estudo foi determinar se ocorre associação entre DAT e UCI em uma
população atendida em um mesmo centro de saúde. Comparou-se a freqüência de anticorpos
antitireoidianos e disfunção tireoidiana entre 49 pacientes com UCI (grupo 1) e 112 controles
(grupo 2). Com a finalidade de reforçar o resultado encontrado, estudou-se a prevalência de
UCI em 60 pacientes com DAT (grupo 3) comparados com 29 pacientes portadores de doença
não auto-imune de tireóide (DNAT) (grupo 4). Não se encontrou diferença estatística quanto à
presença de anticorpos antitireoidianos ou disfunção tireoidiana entre os grupos 1 e 2. O
mesmo ocorreu quanto à presença de UCI entre os grupos 3 e 4. Neste estudo não foi possível
demonstrar uma relação entre DAT e UCI ao contrário da maioria dos outros trabalhos
relacionados a esse tema. Isto sugere que a associação entre as duas doenças nem sempre
ocorre, o que pode parcialmente ser explicado por diferenças nas populações estudadas.

Descritores: auto-imunidade, glândula tireóide, urticária, auto-anticorpos.

 ABSTRACT

Several studies found a higher prevalence of Autoimmune Thyroid Disease (AITD) in

patients with Chronic Urticaria (CU). This relationship may be due to the possible
autoimmune etiology in up to half of the cases of Chronic Idiopathic Urticaria (CIU).
However the frequency of AITD ranged from 1.14% to 28.6%. The study began by
determining whether there is an association between AITD and CU, in a population seen at
the same clinic. We compare the frequency of anti-thyroid antibodies and thyroid dysfunction
in 49 patients with CIU (group 1) and 112 controls (Group 2). In order to support the result
found, we studied the prevalence of CIU in 60 patients with AITD (group 3), compared with
29 patients who had non-immune thyroid disease (NAITD) (group 4). We did not find a
statistical difference for the presence of anti-thyroid antibodies or thyroid dysfunction
between groups 1 and 2. The same occurred for the presence of CIU among groups 3 and 4. In
our study it was not possible to demonstrate a relationship between AITD and CIU, which
means that different populations may present a higher or lower degree of association between
these illnesses.

Key words: autoimmunity, thyroid gland, urticaria, autoantibodies.

 LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Gráfico 1 - Prevalência de anticorpos antitireoidianos com valor sérico maior do que 100
mUI/mL em 49 pacientes com UCI (grupo1) e 112 pacientes controles (grupo
2)..............................................................................................................................................51

Gráfico 2 - Comparação entre a prevalência de UCI em 60 pacientes com Doença Auto-

Imune de Tireóide (Grupo 3) e 29 pacientes com Doença não auto-imune de tireóide (Grupo
4)...............................................................................................................................................56
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características, quanto ao sexo e idade, de 49 pacientes com UCI (grupo 1) e 112
pacientes controles (grupo 2), pareados de acordo com o sexo e idade avaliados no período de
agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU...........................................................................50

Tabela 2 - Prevalência de anticorpos antitireoidianos em 49 pacientes com UCI (grupo 1) e

112 pacientes controles (grupo 2) pareados de acordo com o sexo e idade, avaliados no
período de agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU.........................................................51

Tabela 3 - Prevalência de disfunção tireoidiana em 49 pacientes com UCI (grupo 1) e 112

pacientes controles (grupo 2) pareados de acordo com sexo e idade, avaliados no período de
agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU...........................................................................52

Tabela 4 - Características e exames laboratoriais dos 9 pacientes portadores de UCI com

presença de anticorpos antitireoidianos ou disfunção tireoidiana, avaliados no período de
agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU...........................................................................53

Tabela 5 - Comparação quanto à idade, tempo de evolução da urticária, valor de IgE total,
presença de angioedema, HF e HP de doença auto-imune entre 9 pacientes portadores de UCI
com doença tireoidiana e 40 pacientes portadores de UCI sem doença tireoidiana, avaliados
no período de agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU....................................................54

Tabela 6 - Características, quanto ao sexo e idade, de 60 pacientes portadores de DAT (grupo

3 e 29 pacientes portadores de DNAT (grupo 4) avaliados no período de agosto de 2004 a
maio de 2006, no HC-UFU.......................................................................................................55

Tabela 7 - Comparação entre a prevalência de UCI em 60 pacientes com DAT (Grupo 3) e 29

pacientes com DNAT (Grupo 4) avaliados no período de agosto de 2004 a maio de 2006, no
HC-UFU....................................................................................................................................55
 LISTA DE ABREVIATURAS

Anti -FcεRI - anti-receptor de alta afinidade para Imunoglobulina E

Anti-HVC- anticorpo contra o vírus da hepatite C
Anti-Tg - antitireoglobulina
Anti-TPO - antitireoperoxidase
CTLA-4 - citotoxic T lymphocyte antigen-4
DAT - Doença Auto-imune de Tireóide
DG - Doença de Graves
EAS - exame simples de urina
ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
FAN - fator antinúcleo
FcεRI - receptor de alta afinidade para Imunoglobulina
HBSAg - antígeno de superfície do vírus da hepatite B
HC-FMUFU - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Uberlândia
HIV - Human lmmunodeficiency Vírus
HLA - human leucocitário antigen
HUNT - The Health Study of Nord-Trøndelag
IgE - imunoglobulina E
IgG - imunoglobulina G
IFN γ - interferon gama
IL - interleucina
MHC - Major Histocompatibility Complex
NHANES III - National Health and Nutrition Examination Survey
PCT - proteínas de choque térmico
RCT - receptor da célula T
TCA - Tireoidite Crônica Auto-imune
T4 L - T4 livre
TGO - transaminase glutâmico oxalacética
TGP - transaminase glutâmico pirúvica
TH - Tireoidite de Hashimoto
TNF α - fator de necrose tumoral alfa
TRAb - thyroid receptor antibodie
TRAIL - tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligant
TSA - teste do soro autólogo
TSH - hormônio tireoestimulante
TSHR - receptor do hormônio tireoestimulante
UC - Urticária Crônica
UCA - Urticária Crônica Auto-imune
UCI - Urticária Crônica Idiopática
VHS - velocidade de hemossedimentação
 SUMÁRIO

1 – INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 15

2 – REFERENCIAL TEÓRICO......................................................................................19
2.1 – URTICÁRIA .......................................................................................................20
2.1.1 Classificação..................................................................................................20
2.1.2 Epidemilogia..................................................................................................21
2.1.3 Etiologia.........................................................................................................22
2.1.4 Genética.........................................................................................................24
2.1.5 Patogênese......................................................................................................25
2.1.6 Relação com auto-imunidade.........................................................................27
2.2 – DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE........................................................29
2.2.1 Classificação..................................................................................................29
2.2.2 Epidemilogia..................................................................................................30
2.2.3 Fatores ambientais associados ao desencadeamento da doença....................32
2.2.4 Genética.........................................................................................................35
2.2.5 Patogênese......................................................................................................37

3 – OBJETIVO .................................................................................................................41

4 – PACIENTES E MÉTODOS.......................................................................................43

5 – RESULTADOS............................................................................................................49
5.1 – Resultados Referentes ao Grupo 1 (portadores de UCI) e Grupo 2 (Controles)..50
5.2 – Resultados Referentes ao Grupo 3 (portadores de DAT) e Grupo 4 (portadores de
DNAT)..........................................................................................................................54

6 – DISCUSSÃO................................................................................................................57

7 – CONCLUSÃO.............................................................................................................66

6 – CONSIDERAÇÕES FINAIS.....................................................................................68
REFERÊNCIAS................................................................................................................70

ANEXOS............................................................................................................................80
 15

1. INTRODUÇÃO
 16

A Urticária é uma doença caracterizada por lesões eruptivas na pele, denominadas

urticas. Cada lesão é constituída por um edema central, de tamanho variável e, quase sempre,

é circundada por um eritema; causa prurido ou, algumas vezes, sensação de queimação com

natureza evanescente, podendo ocorrer melhora completa em uma a vinte e quatro horas

horas.2 Angioedema pode acompanhar a urticária em até 50% das vezes sendo caracterizado

por início repentino de edema acentuado da derme profunda e subcutâneo.3 Este tipo de lesão

freqüentemente envolve membranas mucosas, podendo apresentar como sintoma principal dor

ao invés de prurido e tem resolução mais lenta do que as urticas, podendo levar até setenta e

duas horas para o desaparecimento total.2

Quando os episódios de surgimento da urticária ocorrem quase diariamente por mais

de seis semanas, a doença é denominada Urticária Crônica (UC).4 Até 20% da população

geral já apresentou pelo menos um episódio de urticária em um período da vida e 0,1% a 3%

tem UC.5, 6 Essa exerce grande influência na qualidade de vida dos pacientes, comparável ao

que ocorre em portadores de doença arterial coronariana tripla.7, 8 Além disso, em raros casos,

há o risco de mortalidade devido à obstrução de vias aéreas superiores provocada por

angioedema.3

A causa da UC é encontrada em apenas 5% a 30% dos casos.9 Quando um fator

etiológico evidente não consegue ser identificado e são excluídos casos de urticária vasculite e

urticária física, a UC é denominada idiopática.6 O tratamento é apenas sintomático e baseia-se

principalmente no uso de antihistamínicos.10 No entanto, uma grande parte dos pacientes com

Urticária Crônica Idiopática (UCI) apresenta apenas melhora parcial ou não obtêm qualquer

resolução dos sintomas.6, 10

Assim, esforços para a compreensão dos mecanismos envolvidos na patogênese da

UCI são importantes e estão sendo realizados para prover perspectivas de cura ou, pelo

menos, tratamentos mais eficazes. Como resultado desses esforços, vários autores
 17

encontraram maior prevalência de Doença Auto-imune de Tireóide (DAT) em pacientes com

UC.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Esses achados levantam a possibilidade de uma relação entre estas

doenças. No entanto, a freqüência de DAT em pacientes com UC variou, nos diversos

estudos, de 1,14% a 36%.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 Outros autores, procurando reforçar a

associação encontrada em muitos trabalhos, investigaram a freqüência de UCI em pacientes

com DAT, obtendo, também, resultados discrepantes.17, 22

A DAT é representada principalmente pela Doença de Graves (DG), Tireoidite de

Hashimoto (TH) e Mixedema Idiopático ou Tireoidite Atrófica, que acredita-se ser o estágio

final da TH.21 Em todas essas formas de apresentação da doença ocorre a produção de

anticorpos contra componentes encontrados no tecido tireoidiano.23

Várias doenças auto-imunes órgão-específicas podem estar associadas à DAT como

Vitiligo, Doença Celíaca, Diabetes Mellitus tipo 1 e Doença de Adisson.24, 25, 26, 27
Essa

associação pode ocorrer isoladamente ou como parte das Síndromes poliglandulares auto-

imunes.28 Além disto, em uma revisão, Weetman relatou vários trabalhos que demonstram

uma relação entre DAT e doenças auto-imunes sistêmicas.29

Na UCI verificou-se que até 50% dos pacientes podem ter uma origem auto-imune

identificada pela presença em seu soro de auto-anticorpos anti-receptor de alta afinidade para

IgE (anti-FcεRI) ou, menos comumente, anti-Imunoglobulina E (anti-IgE) capazes de liberar

histamina de basófilos e mastócitos.30 Este achado, juntamente com a conhecida e acima

relatada possibilidade de se encontrar associação de DAT com outras doenças auto-imunes,

sugere que DAT e UCI podem estar relacionadas, em alguns casos, por dividir um mesmo

mecanismo no desencadeamento da doença nos órgãos alvo em questão, a auto-imunidade.

A importância desta relação é reforçada por alguns autores que, baseados no relato de

maior freqüência de DAT em pacientes com UCI, sugeriram que possa ocorrer uma relação de

causa e efeito entre essas doenças, demonstrando melhora e até remissão total da urticária em
 18

pacientes portadores de DAT após tratamento com levotiroxina.31, 32

Este resultado foi

encontrado inclusive naqueles que não tinham disfunção tireoidiana, mas que apresentavam,

em seu soro, elevados títulos de anticorpos antitireoidianos. No entanto, estes trabalhos

merecem crítica por não serem ensaios clínicos duplo cegos com controle. Visto que a

urticária é uma doença com alta taxa de remissão espontânea e que observador e pacientes

podem ter sido sugestionados a encontrar melhora do quadro clínico por ser uma doença que

traz grande ansiedade por parte de ambos, a possibilidade de viés é muito grande.

Assim, apesar de muitos trabalhos na literatura terem encontrado uma associação entre

DAT e UC, ocorreu uma grande variabilidade entre as freqüências encontradas, seja por

diferenças relacionadas à população em estudo e motivos específicos que serão discutidos

oportunamente ou por dificuldades metodológicas, encontrados em alguns destes trabalhos.33

Não há estudos realizados no Brasil relacionados especialmente a este tema. Assim,

consideramos importante a realização desta pesquisa onde procuramos usar uma metodologia

mais adequada possível, apesar das limitações conhecidas de um estudo caso-controle, em

uma população não anteriormente estudada.

 19

2. REFERENCIAL TEÓRICO
 20

2.1 URTICÁRIA

2.1.1 Classificação

A urticária é uma doença heterogênea com etiologias e comportamentos distintos que

culminam no aparecimento de lesões de pele semelhantes desencadeadas pelo mesmo

mecanismo final. Este é representado pela degranulação dos mastócitos e basófilos da pele

que liberam substâncias vasoativas, sendo a principal a histamina.4

Para fins didáticos, a urticária pode ser classificada quanto à sua duração, freqüência e

etiologia como sugerido por Zuberbier e colaboradores no último guideline da Academia

Européia de Alergologia e Imunologia Clínica.2 Segundo este documento, a urticária pode ser

classificada como espontânea, física e outras.

A espontânea pode ser dividida em aguda (menos de seis semanas de duração) e

crônica (mais de seis semanas de duração).

São urticárias físicas: urticária de contato ao frio, urticária de pressão atrasada,

urticária de contato com calor, urticária solar, urticária dermográfica ou factícia e urticária

vibratória. Neste grupo, a lesão ocorre devido ao estímulo físico direto na pele.

Outros tipos ou tipos especiais de urticária são aqueles em que, apesar de um estímulo

físico poder estar envolvido, ele não causa diretamente a lesão, mas sim, a geração de outro

estímulo que, por sua vez, irá desencadeá-la. Fazem parte deste grupo a urticária colinérgica

(devido ao breve aumento da temperatura corporal pelo calor, estresse, suor, exercício ou

banho quente), urticária de contato (devido a reação alérgica, mediada por IgE) e urticária

aquagênica (onde a água libera um alergeno hidrosolúvel do estrato córneo).

Outros tipos de doenças relacionadas à urticária que, no passado, fizeram parte da

classificação da doença, mas que hoje são mais importantes por fazer parte do diagnóstico

diferencial, incluem a urticária pigmentosa (mastocitose), urticária vasculite, urticária ao frio

familiar e angioedema não histaminérgico. Síndromes que podem estar associadas com
 21

urticária são Muckle-Wells, Schnitzler, Gleich e Well. Todas estas doenças têm patogênese

completamente diferente da urticária e por isso não entram na sua classificação.

Outros autores descrevem, dentro do grupo de urticária crônica, um subgrupo

denominado Urticária Crônica Idiopática (UCI).4 Para este diagnóstico são afastadas urticária

vasculite, urticária física e urticária devido a um alergeno alimentar, após teste placebo

controlado. A urticária vasculite difere da UCI principalmente por cada lesão ter duração de

mais de 24 horas e deixar cicatriz no local da pele afetado, além do sintoma predominante ser

dor ao invés de prurido.4 Para confirmação, há necessidade de se realizar biópsia de pele.

2.1.2 Epidemiologia

Dados epidemiológicos sobre urticária são escassos. No entanto, como relatado acima,

15% a 20% da população tem pelo menos um episódio da doença em sua vida.3, 34 Segundo

Zuberbier, em um estudo prospectivo, foi relatada uma incidência anual de 0,1% e uma

prevalência de 12,32%. 35

A UC pode ocorrer em pelo menos 0,1% da população e, possivelmente, em até 3%,

segundo revisão realizada por Sabroe e Greaves.6 Ainda de acordo com os autores, o

acometimento desta forma de urticária é duas vezes mais comum em mulheres do que em

homens. No entanto, a relação entre o sexo feminino e masculino pode chegar a 4:1, sendo

que mulheres acima de 40 anos são mais frequentemente acometidas.36

Champion e colaboradores documentaram que ocorre resolução espontânea da

urticária dentro de 12 meses em 50% dos pacientes.37 No entanto, 20% apresentaram sintomas

até 5 anos após o início da doença e 10% a 20% foram acometidos por até 20 anos. As taxas

de resolução foram menores nos pacientes com angioedema.

 22

Entre os casos de UC, em grande parte não é possível se encontrar um fator etiológico

responsável. Nettis e colaboradores avaliaram 562 pacientes com urticária dos quais 68%

eram mulheres e 35% eram homens com idade média de 35 anos. Destes, 53% tinham UC.

Entre todos os casos de urticária, 81,7% foram classificados como idiopáticos após extensa

investigação.20 Entre os casos de UCI, 30% a 50% podem ser de origem auto-imune.38

2.1.3. Etiologia

A etiologia é variável de acordo com o tipo de urticária presente. A urticária aguda, na

maioria das vezes, ocorre devido a uma reação alérgica a um alimento, drogas, picadas de

insetos ou associada a uma infecção aguda, especialmente viral.3 Na UC podem estar

relacionados à sua etiologia uma variedade de processos infecciosos, inflamatórios e

neoplásicos, bem como reações alérgicas e pseudo-alérgicas a ingredientes e aditivos

alimentares e a certos medicamentos. 39, 40

Entre as infecções que podem estar relacionadas ao desenvolvimento de UC estão

infecções por Helicobacter pylori, parasitas intestinais, outras infecções bacterianas, virais e

fúngicas.39, 40

O Helicobacter pilory poderia causar a lesão por permitir maior absorção de antígenos

pelo sistema gastrointestinal, devido à geração de um processo inflamatório crônico local.41

Outros mecanismos possíveis incluem a liberação direta de histamina pelo microorganismo ou

liberação de toxinas capazes de ativar o complemento.40 Além disto, essa bactéria poderia

estar envolvida no desenvolvimento de Urticária Crônica Auto-imune (UCA) por mecanismo

de mimetismo molecular.42 No entanto, estudos duplos cegos e placebo controlados que

comprovem a relação entre Helicobacter pilory e UC ainda não foram realizados, sendo o

tema ainda controverso.42

 23

Outras infecções bacterianas que podem estar associadas à UC são as de origem

dentária, sinusites, amigdalites e colecistite. Infecções virais, especialmente devido aos vírus

da hepatite B e C, foram cogitadas ser responsáveis pelo surgimento de UC.40, 41, 43

No

entanto, em uma recente revisão, Crubier demonstrou que não há evidências convincentes

dessa associação.44 Outros processos inflamatórios crônicos como gastrite e esofagite de

refluxo podem ser causadores de UC.40

Pacientes com doenças auto-imunes sistêmicas apresentam maior prevalência de

urticária, sendo que, estas são responsáveis por 1% dos casos.5 Essa relação é melhor

documentada no Lúpus Eritematoso Sistêmico.45 No entanto, na maioria das vezes, causam

urticária vasculite por deposição de imune-complexos.5

Reações alérgicas a alimentos e drogas mediadas por IgE são causas extremamente

raras de UC.46 Segundo Greaves, em dados não publicados, alguns pesquisadores não

encontraram qualquer caso de alergia alimentar como causa de urticária crônica entre 1200

estudados.38 O mesmo autor relata experiência similar, não acreditando que esta seja uma

causa importante de UC.38 No entanto, existe um subgrupo de pacientes com reações pseudo-

alérgicas a ingredientes e aditivos alimentares, bem como a certos medicamentos.34, 46 Anti-

inflamatórios não esteróides, por exemplo, são os principais medicamentos que podem

exacerbar a UC, por mecanismos não alérgicos.6, 47

Criado e colaboradores, em extensa revisão, descreveram uma série de mecanismos

não alérgicos pelos quais os alimentos podem causar urticária.34 A gastrina, por exemplo,

provoca a liberação de mediadores dos mastócitos da pele. Logo, alimentos proteicos

poderiam levar à urticária por serem os mais potentes liberadores deste hormônio pela mucosa

gástrica. Outros mecanismos pseudo-alérgicos incluem a sobrecarga de histamina contida em

alguns alimentos, bem como o seu metabolismo anormal pela deficiência de diamino oxidase,

uma enzima responsável pela sua degradação. Alguns alimentos e medicamentos podem
 24

diminuir a atividade desta enzima. Diferente das reações mediadas por IgE, onde a remissão

dos sintomas ocorre vinte e quatro a quarenta e oito horas após a abstinência do alimento

alergeno, nas reações pseudo-alérgicas a dieta deve persistir por duas a três semanas até que

os benefícios possam ser observados.39 Testes alérgicos de pele são muitas vezes falso

positivos e não devem ser usados para este diagnóstico.46 O padrão ouro é o teste duplo cego,

placebo controlado, onde o paciente ingere cápsulas com o princípio ativo do alimento que

provavelmente está envolvido no desencadeamento da doença e um placebo, observando-se a

reação.48

Doenças malignas que estão relacionadas ao aparecimento da urticária são carcinoma

de cólon, reto, pulmão e doenças hematológicas como linfomas e leucemia.40 No entanto,

neoplasia oculta é uma causa improvável dessa doença, já que a urticária ocorre quando as

manifestações clínicas da neoplasia já estão bem evidentes.3

2.1.4. Genética

Há poucos dados sobre predisposição genética na UC. Em um trabalho, Nettis e

colaboradores avaliaram 562 pacientes com a doença dos quais 35% apresentavam uma

história de atopia na família e 10% uma história de urticária.20 No entanto, estes dados não

são relevantes já que não foram comparados com um grupo controle.

O’ Donnel e colaboradores estudaram cem pacientes com UC e os compararam com

603 controles quanto à prevalência de diferentes alelos de HLA classe II.49 As moléculas HLA

são glicoproteínas da membrana, polimórficas, que são expressas na superfície de todas as

células nucleadas (HLA classe I) e células apresentadoras de antígenos (HLA classe II),

envolvidas na resposta imune.50 Antígenos estranhos são reconhecidos pelas células apenas

quando apresentados pelas moléculas HLA que por sua vez são responsáveis pela
 25

discriminação entre próprio e não próprio.23 A maioria das doenças auto-imunes estão

associadas com diferentes tipos de alelos HLA, sendo que alguns conferem maior

susceptibilidade genética à doença e outros, proteção.23 Os autores encontraram maior

prevalência dos subtipos HLA classe II DRB1*04 (DR4) e seus alelos associados

DQB1*0302 e DQB1*0304 em um grupo de pacientes com UC de origem provavelmente

auto-imune. A mesma associação não foi encontrada em um grupo controle e em pacientes

com urticária não auto-imune.49

Mais estudos são necessários para confirmar estes dados, a fim de estabelecer se

ocorre uma maior susceptibilidade genética para o desenvolvimento da doença, especialmente

em um grupo selecionado de pacientes com UCA.

2.1.5 Patogênese

Os mastócitos e basófilos são as principais células envolvidas no mecanismo de lesão

na urticária.3 Segundo Baxi e Dinakar, em uma revisão recente sobre o assunto, a estimulação

dessas células na pele humana pode ocorrer devido a diversos mecanismos.51 O primeiro seria

mediado por uma resposta imune. Estão envolvidos neste mecanismo um antígeno ou

alergeno, IgE e receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI - high-affinity IgE receptor). O

FcεRI consiste de quatro cadeias polipeptídicas transmembrana sendo uma alfa, uma beta e

duas gama.6 A região Fc da IgE liga-se ao domínio da parte extracelular da cadeia alfa do

receptor.6 Basófilos e mastócitos são ativados quando ocorre ligação de antígenos à IgE

específica.36

Um segundo mecanismo de lesão seria aquele mediado pelo complemento. As frações

C3a, C4a e C5a são anafilotoxinas que ativam diretamente os mastócitos. Sua concentração

sérica pode aumentar após a ativação da cascata do complemento por complexos imunes
 26

circulantes, presentes em algumas doenças reumatológicas, especialmente no Lúpus

Eritematoso Sistêmico.51

Um terceiro mecanismo é aquele não mediado pelo sistema imune, onde pode ocorrer

lesão após estímulo direto na membrana dos mastócitos e basófilos. Agentes responsáveis por

este tipo de estímulo são os neurotransmissores, alguns compostos presentes nos crustáceos,

morangos e corantes, estímulos físicos (frio, calor, vibração, luz, pressão, água), álcool,

contrastes radiológicos e certas medicações como morfina, codeína e vancomicina.34, 51

Finalmente, outro mecanismo de lesão na urticária seria aquele mediado por auto-

imunidade. A ativação de mastócitos e basófilos ocorreria após a ligação de anticorpos anti-

IgE ou anti-FcεRI à sua superfície.42, 51

Após estímulo específico, independentemente do mecanismo, ocorre degranulação

destas células, levando à liberação de potentes mediadores vasoativos que induzem à

vasodilatação e ao aumento da permeabilidade vascular, resultando em eritema e edema.34 O

prurido e a dor são causados por conseqüente estímulo sensorial.52 Apesar do principal

mediador vasoativo ser a histamina, também estão envolvidos na patogênese da urticária

outros mediadores pré-formados presentes nos mastócitos e basófilos (proteases, heparina,

fator quimiotático de eosinófilos e neutrófilos e hidrolases ácidas) e novos metabólicos

derivados de lipídeos gerados após estímulo inicial dessas células (prostaglandina D2,

leucotrienos, fator ativador de plaquetas, tromboxano A2, metabólitos do oxigênio e

adenosina).34 Além do aumento da permeabilidade vascular, estas substâncias são

responsáveis pela quimiotaxia, ativação do complemento e várias outras ações que levam à

lesões características da doença, bem como à exacerbação e perpetuação dos sintomas.34

A biópsia de pele em locais afetados é diferente na urticária aguda em relação à

crônica. Na primeira, além do edema da derme e epiderme, prevalece um infiltrado

inflamatório constituído de neutrófilos.5, 53 Na UC, o infiltrado inflamatório, encontrado na

 27

região perivascular de vênulas pós-capilares, é misto com predomínio de células

mononucleares.5 Na UCI, são encontrados, principalmente, linfócitos T CD4+.54 A liberação

de mediadores como citocinas e quimoquinas pelas células presentes no local da lesão, bem

como o aumento da expressão de moléculas de adesão, fator de necrose tumoral alfa (TNF α)

e Interleucina 3 (IL-3) pelas células endoteliais e epiteliais são responsáveis por amplificar a

resposta inflamatória.5

2.1.6 Relação com auto-imunidade

Grattan e colaboradores, em 1983, foram os primeiros a sugerir que auto-anticorpos

poderiam ser responsáveis pelo desencadeamento de lesões em alguns pacientes com UCI.55

Em seu trabalho, sete entre doze sujeitos apresentaram urticas após injeção intradérmica do

próprio soro (soro autólogo), retirado durante a fase ativa da doença. Em outro relato, o

mesmo autor e outros colaboradores, demonstraram que estes auto-anticorpos provavelmente

eram da classe IgG e tinham atividade anti- IgE.56 Mais tarde, em 1993, Hide e colaboradores

relataram que, mais importante do que anticorpos anti-IgE para o desencadeamento da UCI,

eram os anticorpos anti-receptor de alta afinidade para IgE (anti- FcεRI) , que ao se ligarem

em epítopos específicos deste receptor, eram capazes de ativá-lo, causando degranulação de

basófilos de doadores saudáveis.57 Estes achados evidenciam que, dentro do grupo de

portadores de UCI, existe um grupo selecionado de pacientes com UCA que pode representar

até 50% de todos os casos.30

Para estabelecer o diagnóstico de auto-imunidade na UCI, os pesquisadores

desenvolveram e padronizaram o teste do soro autólogo (TSA).58 No entanto, o padrão ouro

para o diagnóstico é o teste in vitro de liberação de histamina de basófilos, mastócitos ou

células dermais de doadores saudáveis pelo soro do paciente.58 Além disto, foram
 28

desenvolvidos ensaios com técnica ELISA e Western blot para detecção direta dos

anticorpos.59

A padronização do TSA foi feita em 1999 por Sabroe e colaboradores.58 Segundo estes

autores, o teste deve ser realizado em paciente na fase ativa da doença, após suspensão de

imunossupressores e antihistamínicos por pelo menos dois meses e dois dias, respectivamente.

Sangue venoso é retirado e centrifugado. Deve ser injetado, em uma região da pele sem

lesões, preferencialmente no antebraço, 0,05 mL de soro autólogo e, em local próximo, a

mesma quantidade de soro fisiológico (controle), realizando-se a leitura 30 min após. O teste

é considerado positivo quando a lesão provocada pelo soro autólogo é 1,5 mm maior ou igual

àquela provocada pela solução salina. Com esta padronização, obtém-se sensibilidade de 65%

a 71% e especificidade 81% a 78%.

Os autores alertam que, apesar de simples e custo-efetivo, este teste deve ser realizado

apenas por um observador experiente. Caso contrário, ele deve ser validado pelo teste in vitro

de liberação de histamina, pelo menos inicialmente.58 Logo, o TSA tem suas limitações.

Apesar de ter razoável sensibilidade e especificidade, nem sempre implica que a formação de

lesões urticariformes ocorre devido aos auto-anticorpos anti-FcεRI e anti-IgE. A liberação de

histamina pode ser desencadeada por outros fatores endógenos presentes no soro do paciente e

que não têm relação com o mecanismo auto-imune, visto que a correlação com o teste in vitro

não ocorre em todos os casos, podendo ser obtidos resultados tanto falso positivos quanto

falso negativos.42 Corroboram para este fato, o achado de alguns autores que observaram que

apenas 20% dos pacientes com UCI e TSA positivo têm capacidade de liberar histamina.60

Os imuno-ensaios ELISA e Western blot foram desenvolvidos, porém, são feitos

apenas em poucos laboratórios especializados.58 Além disto, é possível que ocorram

resultados falso positivos e, menos comumente, falso negativos.59 Assim, não existe boa

correlação entre o resultado destes ensaios e a atividade dos anticorpos avaliada tanto pelo
 29

TSA quanto pelo teste in vitro de liberação de histamina. Resultados falso negativos podem

ocorrer quando o nível sérico dos anticorpos é muito baixo, não sendo detectados pelos

métodos de imuno-ensaio.42 Já resultados falso positivos podem ocorrer devido à

possibilidade de que nem sempre estes anticorpos sejam funcionais. Soundararajan e

colaboradores relataram que é possível detectar no soro de pacientes com UCA anticorpos

funcionais das classes IgG1 e IgG3, fixadores de complemento e, menos comumente, IgG 4.59

Porém, no soro dos mesmos pacientes, encontram-se anticorpos IgG 2 que são inativos. Além

disto, já foi descrita a presença destes anticorpos em pacientes saudáveis e no soro de

doadores de imunoglobulinas, sugerindo que podem fazer parte do repertório normal de

anticorpos do ser humano.61 No entanto, uma série de fatores poderia, provavelmente, torná-

los patogênicos. Um exemplo seria o estado de ocupação dos receptores FcεRI por moléculas

IgE, que não permite que os anticorpos se liguem suficientemente para causar doença.61

Assim, apesar de parecer que uma causa auto-imune para a UCI realmente possa

existir, ainda não estão estabelecidos quais são os fatores que contribuem para o surgimento e

funcionalidade destes anticorpos e se eles são os principais responsáveis pela geração e

perpetuação da doença. No entanto, o relato de alguns autores de que pacientes com TSA

positivo têm maior duração e gravidade da UC comparados com aqueles com TSA negativo,

corroboram para a sua importância.62

2.2. DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE

2.2.1 Classificação

A DAT, como relatado acima, é representada pela Doença de Graves, Tireoidite de

Hashimoto e Mixedema Idiopático ou Tireoidite Atrófica.23

 30

A DG compartilha em sua fisiopatologia o acometimento, provavelmente auto-imune,

de órbita e pele.63 A primeira é denominada Oftalmopatia de Graves e ocorre por lesão do

tecido conjuntivo gorduroso peri-orbitário, fibroblastos e musculatura extrínseca da órbita.64 O

acometimento da pele é raro e ocorre principalmente na região pré-tibial, sendo caracterizado

pela infiltração linfocítica da derme, acúmulo de glicosaminoglicans e edema.63

A Tireoidite de Hashimoto e Mixedema Idiopático podem ser consideradas uma

mesma doença, denominada Tireoidite Crônica Auto-imune (TCA), com duas diferentes

formas de apresentação, sendo a primeira a forma bociogênica e a segunda, atrófica.65 Em

ambas estão presentes infiltração linfocítica no tecido glandular e altos títulos de anticorpos

antitireoidianos no soro de pacientes acometidos.65

2.2.2 Epidemiologia

A prevalência de doença tireoidiana difere entre os trabalhos epidemiológicos já

realizados.66, 67, 68, 69, 70, 71

Vários fatores relacionados à população estudada podem ser

responsáveis por essa diferença incluindo distribuição quanto ao sexo, idade, etnia e

quantidade de iodo consumida na dieta. No entanto, semelhanças nos resultados se referem

quanto à maior freqüência de disfunção tireoidiana e de anticorpos antitireoidianos no sexo

feminino, sendo que a taxa de prevalência de hipotireoidismo e DG entre mulheres e homens

pode chegar a 7:1 e 6:1, respectivamente.63, 66, 67 Além disto, há uma tendência ao aumento na

freqüência de doença tireoidiana proporcional ao avanço da idade, principalmente em

mulheres.

No primeiro grande estudo epidemiológico realizado, onde participaram 2779

indivíduos, os autores encontraram TSH aumentado em 7,5% dos participantes do sexo

feminino e 2,8% do sexo masculino.65 Em mulheres, a freqüência de anticorpos

 31

antitireoidianos aumentou de 5,9% para 10,4% naquelas com menos de 45 anos e mais de 45

anos, respectivamente.68

Knudsen e colaboradores em 1999 encontraram, em uma região com deficiência

borderlaine de iodo, uma prevalência de antitireoperoxidase (anti-TPO) positivo em 16,9%

das mulheres e 6,6% dos homens entre 2656 pessoas com idade entre 41 a 71 anos.69

Hipotireoidismo foi incomum (1,4% da população). Após estratificar a amostra e analisar um

grupo de pacientes que apresentavam excreção de iodo aumentada, encontraram uma maior

prevalência de anticorpos antitireoidianos, corroborando para o fato de que a maior ingestão

de iodo é um fator de risco para o desenvolvimento de DAT. Hipertireoidismo foi descrito em

2 % da população, prevalência menor do que em áreas deficientes de iodo, porém maior do

que em áreas repletas de iodo, sugerindo haver uma relação indiretamente proporcional entre

a ingestão de iodo e a freqüência de hipertireoidismo.

No estudo HUNT realizado em uma região suficiente em iodo, que incluiu toda a

população com mais de vinte anos de idade, os autores encontraram hipotireoidismo

conhecido em 0,9% dos homens e 4,8% das mulheres.70 Hipotireoidismo não conhecido foi

diagnosticado em 0,4% e 0,9%, respectivamente. A prevalência de hormônio tireoestimulante

(TSH) elevado em toda a população foi de 5,3%. Anti-TPO foi dosado em uma amostra

randomizada de 942 sujeitos com mais de quarenta anos, sendo encontrada uma freqüência de

13,9% entre as mulheres e 2,8% entre os homens. A grande maioria dos pacientes com

disfunção tireoidiana tinha anti-TPO positivo.

No estudo NHANES III os autores avaliaram uma grande amostra da população dos

Estados Unidos da América com mais de doze anos de idade.71 Entre 17353 pessoas, a

prevalência de anti-TPO foi de 13% e de anti-tireoglobulina (anti-Tg), 11,5%.

Hipotireoidismo foi encontrado em 4,6% dos participantes e hipertireoidismo em 1,3%. Os

pesquisadores demonstraram que as concentrações de TSH e a prevalência de anticorpos

 32

antitireoidianos foram maiores em mulheres, aumentaram com a idade e são mais altos em

brancos do que em negros.

A freqüência de DAT vem aumentando ao longo dos anos, principalmente após os

programas de iodação do sal.72 Em um trabalho de seguimento realizado cerca de 20 anos

após o estudo Wichkham no Reino Unido, verificou-se que a incidência de doença tireoidiana

aumentou neste período de 3,5/1000/ano para 4,98/1000/ano em mulheres.73

2.2.3 Fatores Ambientais associados ao desencadeamento da doença

O fator gerador da resposta imune na DAT ainda não é totalmente conhecido. Sabe-se,

no entanto, que vários fatores ambientais estão relacionados à maior incidência dessa doença

na população.74 A taxa de concordância para DAT entre gêmeos monozigóticos não é de

100%, podendo atingir apenas 30%, corroborando para a importância de fatores não

genéticos, especialmente ambientais, para o desenvolvimento da doença.75

O iodo é o principal fator conhecido. Sabe-se que quanto maior a ingestão dessa

substância, maior a chance de se desenvolver DAT.74 Segundo Rose e colaboradores, o iodo

pode aumentar a antigenicidade da tireoglobulina, principalmente por alterar sua

conformação.76 Assim, é afetada a forma com que a tireoglobulina é processada e apresentada

às células T. Isto levaria ao desaparecimento de epítopos já anteriormente apresentados ao

sistema imune, que induziam tolerância imunológica, e ao aparecimento de novos epítopos

que, ao serem apresentados, seriam reconhecidos como não próprios, induzindo à resposta

auto-imune.

Um outro fator possivelmente importante no desencadeamento da DAT são infecções

por microorganismos. As doenças infecciosas são sabidamente associadas a outras doenças

 33

auto-imunes como Doença Cardíaca Reumática, Miastenia Gravis e Diabetes Mellitus tipo1.77

Evidências de que na DAT infecções virais possam ser responsáveis pela auto-imunidade,

baseiam-se, principalmente, em experimentos animais onde tireoidite foi induzida pela

presença destes agentes.78, 79 Além disto, há trabalhos relatando maior incidência de DAT em

pacientes com rubéola congênita.80

Segundo uma detalhada revisão feita por Tomer e Davies, os agentes infecciosos

podem causar auto-imunidade por uma série de mecanismos.77 Como parte destes, estão as

alterações induzidas por vírus na expressão dos auto-antígenos, ocasionada pela maior

expressão de antígenos próprios após lesão tecidual ou pela expressão persistente de antígenos

de vírus alojados no interior das células. Na DAT este mecanismo foi descrito por alguns

autores.81

Outra forma importante pela qual os microorganismos podem causar auto-imunidade é

o mimetismo molecular. Este ocorre quando seqüências de DNA de agentes infecciosos têm

homologia com proteínas de antígenos próprios do hospedeiro. Infecções por Yersinea

enterocolítica podem estar associadas à DG por este mecanismo.82

Superantígenos, moléculas ou epítopos antigênicos de certos microorganismos capazes

de ativar a resposta imune de forma exagerada, também são responsáveis pelo

desencadeamento de auto-imunidade. Estas moléculas podem estimular clones de células T

auto-reativas presentes normalmente em baixas concentrações. Isto bloquearia os mecanismos

de tolerância e ativaria estas células a proliferar levando a auto-imunidade.77

Um outro mecanismo de geração de auto-imunidade por microorganismos que poderia

estar, inclusive, relacionado ao desencadeamento da DG é a alteração da rede idiotípica.83

Anticorpos anti-idiotípicos são aqueles voltados contra epítopos de vírus que se ligam a

receptores de células do hospedeiro. Estes anticorpos são capazes de reconhecer e se ligar de

forma cruzada ao próprio receptor, podendo causar a sua ativação.

 34

Em sua revisão, Tomer e Davies também relataram que a formação de complexos

imunes tipo antígeno/anticorpo onde o primeiro é representado por agentes infecciosos,

podem levar a lesão dos tecidos do hospedeiro, sendo um mecanismo de auto-imunidade.77 Na

DAT foi descrita a presença destes complexos, porém ainda não se sabe se está relacionada ao

mecanismo da doença ou se é uma conseqüência de todo processo imune já desencadeado.84

Outro mecanismo descrito é a geração de resposta imune contra proteínas de choque

térmico presentes em células de agentes virais e bacterianos, bem como em células humanas.

Essas proteínas são responsáveis pela manutenção de funções celulares vitais. Após a infecção

por um microorganismo, há a formação de anticorpos contra proteínas de choque térmico

(PCT) presentes em sua superfície e reação cruzada com PCT presentes em células teciduais

do hospedeiro. Como ocorre um estado inflamatório, estas proteínas são expressas em maior

quantidade na superfície celular do hospedeiro, levando à auto-imunidade. Em um trabalho,

os autores sugerem que este mecanismo possa estar relacionado ao desencadeamento da

DAT.85

Por último, certos vírus, diretamente ou através da secreção de citocinas, podem

induzir à expressão aberrante de antígenos do principal complexo de histocompatibilidade

(MHC - Major Histocompatibility Complex) na superfície de células epiteliais. Após esta

expressão aberrante, as células podem passar a ser apresentadoras de seus próprios antígenos,

levando à auto-imunidade. Bottazo e colaboradores foram os primeiros a alertar que este

poderia ser um dos mecanismos responsáveis pelo desencadeamento da resposta auto-imune

na DAT, seguido por outros autores que demonstraram que a expressão aberrante de HLA

pode ocorrer in vitro pelas células tireoidianas após exposição a agentes virais. 86, 87

Algumas drogas também podem estar associadas ao desencadeamento da DAT. O uso

de interferon alfa, durante tratamento para hepatite por vírus C, confere às mulheres um risco

relativo de 4,4 para o surgimento da doença.88 Além disto, pacientes com anti-TPO positivo
 35

previamente ao tratamento com esta droga têm um RR de 3,9 para o aparecimento de

disfunção tireoidiana.88 Outros medicamentos também relacionados com o desencadeamento

de DAT incluem: interleucina 2 (IL2), usada para o tratamento de alguns tipos de câncer;

terapia antirretroviral, dirigida ao tratamento de pacientes com infecção por HIV; fator

estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; amiodarona, usada no tratamento de

arritimia cardíaca e que induz disfunção tireoidiana principalmente em mulheres com

anticorpos antitireoidianos positivos e Campath-1H, um anticorpo monoclonal anti-CD52,

usado para o tratamento de Esclerose Múltipla e que induz DG em um terço dos pacientes.89,
90, 91, 92, 93

Outros fatores ambientais que podem estar relacionados à maior incidência de DAT

são o stress; baixo peso ao nascimento, sendo esta relação ainda controversa e tabagismo.94, 95,
96
Influências hormonais podem ser responsáveis pela grande predominância de DAT em

mulheres.74 Além disto, um novo mecanismo possivelmente ligado à indução de auto-

imunidade tireoidiana em mulheres é o microquimerismo fetal, ou seja, a presença de células

fetais no tecido tireoidiano materno, que podem ser identificadas neste local anos após o

parto.97 As células fetais presentes na tireóide seriam reconhecidas como não próprias,

desencadeando um processo inflamatório no tecido tireoidiano, lesão tecidual e, finalmente,

uma resposta auto-imune local.

2.2.4 Genética

A importância de fatores genéticos no desencadeamento da DAT é confirmada pelo

aparecimento da doença em até 33% dos irmãos de pacientes com DG e TC.98 A taxa de

concordância para anticorpos antitireoidianos pode chegar a 80% em gêmeos monozigóticos e

40% naqueles dizigóticos.75

 36

Entre os candidatos ao aumento da susceptibilidade genética para DAT estão

incluídos, principalmente, polimorfismos no gene do HLA e gene do antígeno 4 do leucócito

T citotóxico (CTLA-4-citotoxic T lymphocyte antigen-4).98

Na TCA HLA DR5 e HLA DR3 conferem um risco relativo de 3,1 e 5,1 para o

desenvolvimento da doença, respectivamente.99, 100

Entre os alelos onde foi descrita

associação incluem-se o HLA-DQw7, HLA-DRw53 e HLA-DR9.98 Em caucasianos, ocorre

relação de DG com os haplótipos HLA-B8, DQA1*0501 e DR3.101 Estudos realizados com

pacientes de outras etnias relataram maior prevalência de HLA-B35, HLA-Bw46 e HLA

DRB3*0202.98 No entanto, a maioria dos pesquisadores que encontraram relação entre HLA e

DAT, basearam-se em estudos tipo caso-controle, cujos dados não foram confirmados por

outros trabalhos onde foi realizada uma análise de ligação.102 Isto sugere que os genes HLA,

apesar de importantes marcadores de susceptibilidade genética para DAT, podem não ser os

principais responsáveis pela geração da doença.

Polimorfismos no gene CTLA-4 podem também estar relacionados ao

desenvolvimento da DG e TCA.103, 104

O CTLA-4 está constitutivamente expresso na

superfície da célula T e, ao ligar-se a moléculas co-estimulatórias presentes na célula

apresentadora de antígeno, inibe a resposta imune, causando anergia.98 Se esta interação não é

efetiva, o mecanismo de tolerância imunológica é rompido, predispondo à auto-imunidade.

Alguns autores demonstram também que polimorfismos neste gene podem diminuir a chance

de remissão da DG.105

Segundo Tomer e Davies que revisaram extensamente o assunto, existe uma variedade

de genes candidatos à associação com DAT incluindo aqueles que codificam os maiores

antígenos tireoidianos (receptor do TSH ou TSHR, tireoglobulina e tireoperoxidase), e vários

outros genes em locus do Xq, 14q, 20q, 5q31, 8q24 , 6p, 10q, 7q ,14q, , 2q ,1p31–32 e

cromossomos 9 e 11.98 Porém, não foi demonstrada uma forte associação, sugerindo um papel
 37

secundário destas alterações genéticas no desencadeamento da doença. Assim, há necessidade

de se estender a investigação sobre a importância destes genes na DAT.

2.2.5 Patogênese

O processo de auto-imunidade na tireóide é desencadeado após a interação entre

fatores ambientais e genéticos.

Após a apresentação do antígeno tireoidianao às células do sistema imune, feita pela

interação do complexo antígeno/MHC II na superfície da célula apresentadora de antígeno e

receptor da célula T (RCT), ocorre ativação dos linfócitos e desencadeamento do processo

auto-imune.23 Logo após essa interação, as células epiteliais tireoidianas liberam várias

citocinas ( IL1, IL6, IL8, IL12, IL13, IL15 ) que, por sua vez, amplificam a ativação do

infiltrado linfocitário.106 Os linfócitos ativados produzem IL1, FNT α e interferon gama (IFN

γ).106 Essas citocinas perpetuam o processo imune através de sua ação nas células epiteliais

tireoidianas que passam a produzir óxido nítrico e prostaglandinas, substâncias responsáveis

pela localização e aumento do processo inflamatório.107 Além disto, estimulam a expressão

aberrante de moléculas HLA classe II e moléculas de adesão na superfície das células

epiteliais tireoidianas que tornam-se capazes de apresentar seus próprios antígenos, passando

a ser responsáveis pela manutenção da resposta auto-imune.86, 107

Dependendo do tipo de resposta gerada por este conjunto de fatores, a DAT pode

apresentar-se como DG ou TCA. Células CD4+ Th1 produzem principalmente IFN γ e IL 2

que dirigem a resposta imune para o tipo celular. Em contraste, células Th2 secretam

predominantemente IL 4, IL 5 e IL13 e produzem resposta imune tipo humoral. Uma resposta

mista Th1 e Th2 ocorre tanto na DG quanto na TCA, mas na primeira predomina a resposta

humoral (Th 2) e na segunda a resposta celular (Th 1).107

 38

A resposta humoral leva os linfócitos a produzir os anticorpos antitireoidianos, sendo

os mais importantes, o anti-Tg, anti-TPO e anticorpo anti-receptor do TSH (TRAb- thyroid

receptor antibodie).23 Mais recentemente foi descrito o anticorpo anti-simportador de sódio e

iodo (anti-NIS), cuja importância ainda necessita ser melhor estudada.108 Na TCA não se sabe

em que grau os anticorpos são responsáveis pela disfunção e destruição glandular. No entanto,

alteração da função tireoidiana pode ocorrer pela ação de anticorpos que promovem a lise

celular mediada pelo complemento.109 Se a morte celular não ocorre, graças a mecanismos

protetores presentes na própria célula tireoidiana, a ativação subletal do complemento leva à

liberação de citocinas, alterando a função da célula epitelial tireoidiana e contribuindo para a

ativação linfocitária.23 Além disto, os anticorpos também poderiam inibir a função enzimática

tireoidiana e captação do iodo agindo contra moléculas específicas envolvidas nestes

processos.108, 110 Sabe-se ainda que podem existir auto-anticorpos na TCA que são capazes de

inibir o receptor do TSH, sendo denominados TRAb bloqueadores e encontrados em 20 a 50%

dos casos da forma atrófica da TCA e em 10% da forma bociogênica.111, 112

Na DG também podem ser encontrados altos títulos de anti-TPO e anti-Tg. No

entanto, o principal anticorpo responsável pela disfunção tireoidiana é o TRAb estimulador.63

Esse anticorpo foi identificado, pela primeira vez, por sua atividade em estimular a tireóide

quando o soro de pacientes com hipertireoidismo devido à Doença de Graves foi injetado em

animais de laboratório.113 Na ocasião, foi denominado estimulador da tireóide de longa ação.

Mais tarde, foi verificado que se tratava de um anticorpo da classe IgG que se ligava ao

receptor do TSH e agia como seu agonista.114 Além de estimular a produção de hormônios

tireoidianos pela ligação direta ao receptor de TSH, o TRAb também contribui para a

hiperplasia e hipertrofia do tecido tireoidiano.63

Outro mecanismo de lesão na DAT é a resposta imune celular que também ocorre após

ativação dos linfócitos T, levando à morte celular programada denominada apoptose que
 39

ocorre via receptores de morte denominados Fas e Fas ligante e “tumor necrosis factor-

related apoptosis-inducing ligant” (TRAIL). Além disso, morte celular pode ocorrer pela lise

direta das células epiteliais tireoidianas provocada por grânulos de perforina e granzima.115

O Fas é uma molécula transmembrana tipo I pertencente à família do receptor de FNT

e interage com o Fas ligante, uma proteína transmembrana tipo II pertencente a superfamília

da citocina FNT.116 A ligação do Fas ligante, expresso na célula efetora, ao Fas, expresso na

célula alvo, leva à morte celular das células alvo que expressam o Fas.

As células epitelias tireoidianas normais expressam Fas ligante constitutivamente.117

Na DAT elas também expressam o gene Fas.115 Esta expressão anômala é induzida por

citocinas como IL1 β, FNT α e INF γ que são secretadas por linfócitos e macrófagos

intratireoidianos ativados.118 Após a expressão de Fas e seu ligante nas células epiteliais

tireoidianas, a apoptose pode ocorrer por vários mecanismos, como revisado por Yamazaki e

colaboradores, descritos adiante.115 A interação do Fas ligante, expresso nos linfócitos T

citotóxicos, com o Fas expresso nas células epiteliais tireoidianas induziria à apoptose das

últimas. Segundo, poderia haver uma falha no processo normal de apoptose dos linfócitos T

ativados que expressam tanto Fas quanto Fas ligante. Estes linfócitos seriam células suicidas e

fratricidas e sua morte programada seria um meio de regulação da resposta imune. Se há falha

neste processo, pode haver um exagero na resposta imune e, conseqüentemente, geração de

auto-imunidade. Por último, poderia ocorrer a interação do Fas e Fas ligante expressos em

uma mesma célula epitelial tireoidiana, causando morte celular por mecanismo suicida e

interação de Fas e Fas ligante entre células vizinhas, causando apoptose por mecanismo

fratricida.

Ocorrem padrões de apoptose diferentes na TCA e DG. Na primeira, o mecanismo de

morte celular é voltado principalmente às células epiteliais tireoidianas e na segunda, aos

linfócitos intratireoidianos. Giordano e colaboradores descreveram que na TCA ocorre

 40

aumento da expressão de Fas e Fas ligante e diminuição da expressão da molécula anti-

apoptótica bcl-2 nas células epiteliais tireoidianas e um padrão contrário nos linfócitos

intratireoidianos.119 Esta apresentação favorece à apoptose das células epiteliais tireoidianas e

ao persistente infiltrado inflamatório intratireoidiano que pode manter a resposta auto-imune e

destruição celular. No entanto, os autores observaram que na DG ocorre exatamente o

contrário, ou seja, expressão de Fas e Fas ligante predominantemente nos linfócitos

intratireoidianos, bem como menor expressão de bcl-2 nestas células. Este padrão levaria à

apoptose dos linfócitos intratireoidianos e sobrevida das células epiteliais tireoidianas,

contribuindo para a manutenção da hiperplasia tecidual que ocorre na doença.

Outro mecanismo de apoptose ocorre mediado pelo TRAIL que é uma proteína

transmembrana pertencente à família do FNT, sendo estruturalmente e funcionalmente

homóloga ao Fas ligante. A expressão do TRAIL pode ser induzida em células tireoidianas

pela presença de citocinas inflamatórias como IFN γ, FNT α e IL1 β.120 Apesar de existirem

vários receptores para esta proteína, apenas os receptores TRAIL-R1 e TRAIL-R2 contêm um

domínio de morte citoplasmático que medeia a apoptose. Ambos receptores foram

encontrados em células epiteliais tireoidianas normais.115

Finalmente, a apoptose pode ocorrer mediada pelo sistema perforina/granzima. A

granzima causa lise celular pela ativação da cascata caspase após alcançar o citoplasma das

células epiteliais tireoidianas pela ação da perforina, secretada por linfócitos T citotóxicos.121
 41

3. OBJETIVO
 42

Conhecer se ocorre associação entre Doença Auto-imune de Tireóide e Urticária

Crônica Idiopática, a fim de avaliar se a investigação de Doença Auto-imune de Tireóide em

todos pacientes com Urticária Crônica Idiopática é justificável.

 43

4. PACIENTES E MÉTODOS
 44

Trata-se de um estudo observacional analítico tipo caso-controle realizado no Hospital

de Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia (HC-FMUFU),

no período de agosto de 2004 a maio de 2006.

O estudo foi realizado em duas fases. Na primeira, participaram 161 sujeitos que

foram divididos em dois grupos: grupo 1 (pacientes com UCI) e grupo 2 (controles), a fim de

comparar a prevalência de anticorpos antitireoidianos e disfunção tireoidiana entre eles.

O grupo 1 foi constituído por 49 pacientes portadores de UCI, atendidos

consecutivamente no ambulatório de Dermatologia do HC-FMUFU. Os critérios de inclusão

foram idade maior ou igual a 16 anos e presença de UCI em atividade. O diagnóstico de UC

foi feito pela presença de lesões eruptivas em pele, pruriginosas, evanescentes (duração de

cada lesão até 24 horas), de variados tamanhos e formas, cujos episódios ocorriam pelo menos

três vezes por semana durante seis semanas ou mais. Foi considerada idiopática quando não

foi possível definir uma etiologia precisa pela história clínica ou após avaliação laboratorial

inicial. Foram excluídos pacientes com urticária física, gestantes, portadores de hepatite viral,

pacientes que estavam em uso de medicamentos que poderiam alterar a função tireoidiana

como carbonato de lítio, amiodarona e interferon e pacientes para os quais, após avaliação

inicial, foi constatada a etiologia da urticária.

Foram convidados a participar do trabalho todos os pacientes atendidos

consecutivamente no Ambulatório de Dermatologia que preenchiam critérios de inclusão.

Nenhum paciente se negou a participar do estudo e todos foram examinados e diagnosticados

por um dermatologista do próprio serviço.

Os participantes submeteram-se à investigação da causa da urticária por uma história

detalhada (anexo 1), exame físico e exames laboratoriais constituídos por exame

parasitológico de fezes em três amostras, exame simples de urina (EAS), hemograma,

velocidade de hemossedimentação (VHS), transaminases hepáticas (TGO e TGP),

 45

Imunoglobulina E (IgE) total (Quimioluminescência), Fator reumatóide (Imunoturbidimetria),

FAN (Imunofluorescência). Além disso, foi feita a pesquisa de anticorpos antitireoidianos e

disfunção tireoidiana pela dosagem de anticorpo antitireoglobulina (anti-Tg, VR até 45

UI/mL), anticorpo antitireoperoxidase (anti-TPO, VR até 35 UI/mL), hormônio

tireoestimulante (TSH, VR= 0,4-4,0 mUI/mL) e T4 livre (T4L, VR=0,8-1,9 ng/dL), realizados

por ensaio imunométrico, quimioluminescência (aparelho imulite 2000, kit Diagnostic

Products Corporation, Los Angeles, Califórnia, Medlab).

Aqueles nos quais foi detectada parasitose intestinal ou infecção urinária foram

tratados e reavaliados quanto à persistência das lesões após tratamento. Uma paciente cuja

queixa de epigastralgia era muito importante, foi submetida à endoscopia digestiva alta com

pesquisa para Helicobacter pilory, tendo sido tratada após diagnóstico de infecção por esse

agente e também reavaliada quanto à presença de lesões após tratamento. Aqueles que

apresentavam alteração de enzimas hepáticas foram submetidos à investigação para hepatite

viral pela dosagem de HBSAg e Anti-HVC.

Entre 58 pacientes submetidos à avaliação inicial, foram excluídos três que tinham

história clara e evidente de urticária física, dois que tinham diagnóstico prévio de hepatite

viral, dois pacientes em uso de medicamentos capazes de interferir na função tireoidiana

(amiodarona e carbonato de lítio), uma paciente que após tratamento para a erradicação de

Helicobacter pilory tornou-se assintomática e um paciente para o qual foi realizado

diagnóstico de hepatite por vírus C, após ter sido detectado aumento de enzimas hepáticas

pela avaliação inicial.

O grupo 2 (controle) foi constituído por 112 pacientes pareados de acordo com o sexo

e idade em relação ao grupo 1, atendidos consecutivamente no mesmo ambulatório, sem

história de urticária crônica, com doenças de pele de etiologia conhecida, não auto-imune ou

alérgica e sem nenhuma associação relatada na literatura com doenças auto-imunes ( micose
 46

em pele e unha, verruga vulgar, acne, carcinoma basocelular, queratose actínica, nevo,

melanose solar, granuloma piogênico, queilite actínica, dermatofibroma, quelóide). Foram

usados os mesmos critérios de exclusão definidos para os pacientes com UC. Todos foram

questionados se havia história pessoal ou familiar de doença tireoidiana ou outra doença auto-

imune (anexo 2). Foi colhido sangue para a dosagem de anticorpos antitireoidianos (anti-TPO

e anti-Tg), TSH e T4L realizada no mesmo laboratório e com o mesmo método laboratorial

utilizados para os exames do grupo 1.

Com a proposta de comparar os resultados, os anticorpos foram considerados

presentes quando a dosagem de apenas um ou ambos ultrapassava o limite superior do método

laboratorial utilizado. No entanto, a fim de diminuir a inclusão de resultados falso positivos,

foi realizada uma segunda análise considerando positivos os valores séricos de anticorpos

antitireoidianos > 100 UI/mL. Disfunção tireoidiana foi considerada quando o paciente

apresentava hipotireoidismo subclínico (TSH elevado e FT4 normal), hipotireoidismo clínico

(TSH elevado e FT4 baixo), hipertireoidismo subclínico (TSH diminuído e FT4 normal) ou

hipertireoidismo clínico (TSH diminuído e FT4 elevado).

Na segunda fase do estudo participaram 89 pacientes que foram divididos em dois

grupos (grupo 3 e grupo 4), a fim de compará-los quanto à presença de UCI. O grupo 3 foi

constituído por 60 pacientes atendidos consecutivamente no ambulatório de Endocrinologia

ou internados na enfermaria de Endocrinologia do HC-FMUFU, com diagnóstico prévio de

Tireoidite de Hashimoto ou Doença de Graves baseados em revisão do prontuário no

momento do atendimento ao paciente.

Tireoidite de Hashimoto foi diagnosticada por qualquer um dos critérios abaixo:

1- presença de qualquer anticorpo antitireoidiano associada à hipotireoidismo ou

alterações ultrassonográficas compatíveis com tireoidite auto-imune;

 47

2- exame histológico confirmando a presença de infiltração linfocitária no tecido

tireoidiano independentemente de disfunção tireoidiana ou positividade dos anticorpos

antitireoidianos.

Doença de Graves foi diagnosticada por qualquer um dos critérios abaixo:

1- presença de hipertireoidismo associado à cintilografia com hipercaptação difusa da

tireóide;

2- presença de hipertireoidismo persistente por mais de seis meses e bócio difuso ou

exoftalmia;

O grupo 4 foi constituído por 29 pacientes, atendidos consecutivamente no

ambulatório de Endocrinologia e de Cirurgia de Cabeça e Pescoço que apresentavam doença

tireoidiana não auto-imune como bócio uni ou multinodular, bócio difuso sem sinais de auto-

imunidade, e câncer de tireóide.

Foram excluídos, nesta fase do estudo, pacientes que estavam em uso de

medicamentos capazes de interferir na função tireoidiana como amiodarona, carbonato de lítio

e interferon, portadores de hepatite viral e gestantes.

Todos os participantes foram questionados quanto à história atual ou pregressa de

urticária crônica (anexo 3), sendo definido como critério diagnóstico o mesmo empregado

para o grupo 1.

Este trabalho foi realizado após a aprovação pelo Comitê de Ética e Pesquisa da

Universidade Federal de Uberlândia e todos os sujeitos aceitaram participar após

consentimento livre e esclarecido, assinado em duas vias (anexos 4, 5 e 6).

A análise estatística foi realizada pelos testes do qui-quadrado ou teste exato de Fisher

two-tail para comparar variáveis categóricas; teste de Kolmogorov-Smirnof para testar

normalidade dos dados, teste t de Student para análise de dados paramétricos e de Mann-
 48

Whitney para os não paramétricos; programa Systat 10.2. Um valor de p <0,05 foi

considerado significativo.
 49

5. RESULTADOS
 50

5.1 Resultados referentes ao grupo 1 (portadores de Urticária Crônica

Idiopática) e grupo 2 (controles).

Entre 49 pacientes do grupo 1, portadores de UCI, 37 (75,51%) eram do sexo feminino

e 12 (24,49%) do sexo masculino, com uma taxa de mulheres para homens de 3/1 (tabela 1).

A faixa etária dos participantes variou de 18 a 78 anos (média de 44,1 anos ± 16,19 anos). O

tempo de evolução da UCI foi de dois meses a vinte anos e 29 pacientes (48,97%) tinham

angioedema.

Em relação ao grupo 2 (grupo controle), participaram 112 pacientes dos quais 82

(73,21%) eram do sexo feminino e 30 (26,79%) do sexo masculino. A idade variou de 16 a 83

anos (média=45,46 anos ± 16,17 anos). Estes dados são apresentados na tabela 1.

Tabela 1 – Características, quanto ao sexo e idade, de 49 pacientes com UCI (grupo 1) e 112
pacientes controles (grupo 2), pareados de acordo com o sexo e idade avaliados no
período de agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU.

Características Pacientes com UCI Pacientes controles

Idade (anos) 44,10 ± 16,19* 45,46 ± 16,17*

Feminino 37 (75,51%) 82 (73,21%)
Sexo n (%)
Masculino 12 (24,49%) 30 (26,79%)

UCI= Urticária Crônica Idiopática; HC-UFU= Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.
* Média ± desvio padrão.

A prevalência de anticorpos antitireoidianos (considerada como qualquer anticorpo

positivo) nos pacientes do grupo 1 foi de 12,24% comparada com uma prevalência de 9,82%

para o grupo 2, não tendo sido encontrada diferença estatisticamente significativa (p=0,64).
 51

Também não houve diferença quando se considerou separadamente a freqüência de apenas

anti-TPO (p=0,20), apenas anti-Tg (p=0,31) ou de ambos anticorpos em um mesmo paciente

(p=1,00). Estes dados estão detalhadamente apresentados na tabela 2. Considerando um

maior valor para o ponto de corte dos anticorpos antitireoidianos (> 100 UI/mL) a fim de

diminuir a inclusão de resultados falso positivos, estes estiveram presentes em 4 pacientes

(8,16%) do grupo 1 e 8 (7,14%) do grupo 2, também não ocorrendo diferença entre os grupos

(gráfico 1).

Tabela 2 – Prevalência de anticorpos antitireoidianos em 49 pacientes com UCI (grupo 1) e

112 pacientes controles (grupo 2) pareados de acordo com o sexo e idade,
avaliados no período de agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU.

Prevalência de anticorpos Pacientes com UCI Pacientes controles

antitireoidianos n (%) n (%)

Apenas anti-TPO 4 (8,16%) 3 (2,68%) p=0,20

Apenas anti-Tg - 4 (3,57%) p=0,31
Ambos anticorpos 2 (4,08%) 4 (3,57%) p=1,0

Total 6 (12,24%) 11 (9,82%) p=0,64

Anti-TPO= anticorpo antitireoperoxidase, anti-Tg= anticorpo antitireoglobulina, UCI=Urticária Crônica Idiopática; HC-
UFU= Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.

Gráfico 1– Prevalência de anticorpos antitireoidianos com valor

sérico maior do que 100 mUI/mL em 49 pacientes com UCI
(grupo1) e 112 pacientes controles (grupo 2).

92,86%
105
Número de pacientes

90
75 Pacientes com Ac
60 91,84% >100 mUI/mL
45 *
30 8,16% *
7,14% Pacientes com Ac
<100 mUI/mL ou
15 negativos
0 Grupo 1 Grupo 2
Pacientes com DAT
*p = 0,75
Ac- Anticorpos antitireoidianos; UCI - Urticária crônica idiopática
 52

Quanto à disfunção da tireóide, não houve diferença estatisticamente significativa em

relação à presença de qualquer tipo de alteração na função tireoidiana (p=0,36). Também

foram analisadas disfunções tireoidianas específicas, não se encontrando diferença entre os

dois grupos em relação à presença de hipotireoidismo subclínico (p=0,58) e clínico (p=0,20)

bem como de hipertireoidismo subclínico (p=0,55) e clínico (p=0,30), como demonstrado na

tabela 3. Entre os pacientes do grupo 1 (portadores de UCI) apenas dois não tinham

diagnóstico prévio de disfunção tireoidiana. Destes, apenas um, em quem foi detectado

hipotireoidismo subclínico com anticorpos antitireoidianos positivos, aceitou submeter-se ao

tratamento com levotiroxina, porém não apresentou melhora da urticária apesar da

normalização do TSH.

Tabela 3 – Prevalência de disfunção tireoidiana em 49 pacientes com UCI (grupo 1) e 112

pacientes controles (grupo 2) pareados de acordo com sexo e idade, avaliados no
período de agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU.

Prevalência de disfunção Pacientes com UCI Pacientes controles

n (%) n (%)

Hipotireoidismo subclínico 2 (4,08%) 2 (1,78%) p=0,58

Hipotireoidismo clínico 3 (6,12%) 3 (2,67%) p=0,20
Hipertireoidismo subclínico - 3 (2,67%) p=0,55
Hipertireoidismo clínico 1 (2,04%) - p=0,30

Total 6 (12,24%) 8 (7,14%) p=0,36

UCI=Urticária Crônica Idiopática; HC-UFU= Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.

De acordo com os resultados encontrados, nove participantes (18,36%) do grupo 1 e

dezesseis participantes (14, 28%) do grupo 2 apresentaram alguma alteração tireoidiana seja

pela presença de anticorpos antitireoidianos ou disfunção da glândula (doença tireoidiana). No

entanto, aqui também não houve diferença estatisticamente significativa (p= 0,33). As

características dos nove pacientes com doença tireoidiana do grupo 1 estão demonstradas

detalhadamente na tabela 4. Este subgrupo foi comparado com os restantes 40 pacientes com
 53

UCI que não tiveram qualquer evidência de doença tireoidiana em relação ao tempo de

evolução de urticária (p=0,15), idade (p=0,11) e valores de IgE total (p=0,37). Também foi

avaliada presença de angioedema, história familiar e história pessoal de doença auto-imune.

Não foi verificada diferença em relação a qualquer destes itens entre pacientes com UCI com

ou sem doença de tireóide (p=0,46; 0,60 e 0,40, respectivamente) como apresentado na

tabela 5 e gráfico 2.

Tabela 4 – Características e exames laboratoriais dos 9 pacientes portadores de UCI com

presença de anticorpos antitireoidianos ou disfunção tireoidiana, avaliados no
período de agosto de 2004 a maio de 2006, no HC-UFU.

Paciente Sexo/ Tempo TSH T4L AntiTPO AntiTg Angioedema HF de HP de

Idade de UCI mUI/mL ng/dL UI/mL UI/mL DA DA

1* F/68 a 2a 2,0 1,3 20,4 <20 Ausente - -

2 F/64 a 3a 4,9 1,14 <10 <20 Ausente - -

3** F/46 a 20 a 20,8 0,81 39,7 >3000 Ausente - Vitiligo

4* F/41 a 20 a 2,9 1,1 342 <20 Ausente LES/irmã -

5*** M/63a 4a 0,006 3,7 20,5 22,8 Ausente - -

6† F/36 a 8m 0,5 1,22 70,6 <20 Ausente - -

7† F/50 a 2m 2,53 1,21 217 <20 Presente - Vitiligo

8 M/32a 5a 2,30 1,45 41,5 <20 Presente - -

9†† F/66 a 20 a 1,7 1,6 >1000 >3000 Presente DG/filha -

UCI= Urticária Crônica Idiopática; DA= Doença Auto-imune; TSH= Hormônio tireoestimulante (VR= 0,4-4,0 mUI/mL);
T4L= T4 livre (VR= 0,8-1,9 ng/dL); Anti-TPO= antitireoperoxidase (VR até 35 IU/mL); anti-Tg= antitireoglobulina (VR até
45 IU/mL); HF= história familiar; HP= história pessoal; HC-UFU= Hospital de Clínicas da Universidade Federal de
Uberlândia; LES= Lúpus Eritematoso Sistêmico; DG= Doença de Graves; a= anos; m= meses; F= feminino; M= masculino.
* Hipotireoidismo compensado diagnosticado anteriormente ao estudo, em uso de levotiroxina.
** Diagnóstico realizado durante o estudo.
*** Diagnóstico realizado durante o estudo, ausência de bócio ou nódulo tireoidiano à palpação.
† Presença de anticorpos desconhecida anteriormente, sem disfunção tireoidiana.
†† Paciente com Doença de Graves e hipotireoidismo após tireoidectomia, em uso de levotiroxina.
 54

Tabela 5 – Comparação quanto à idade, tempo de evolução da urticária, valor de IgE total,
presença de angioedema, HF e HP de doença auto-imune entre 9 pacientes
portadores de UCI com doença tireoidiana e 40 pacientes portadores de UCI sem
doença tireoidiana, avaliados no período de agosto de 2004 a maio de 2006, no
HC-UFU.

Características dos pacientes Pacientes com Pacientes sem

doença tireoidiana* doença
tireoidiana
P=0,11
Idade (anos) † 51,70 ± 13,84 42,30 ± 16,43
Tempo de evolução da urticária 48 (2 / 240) 12 (2 / 312) P=0,15
(meses)††
Valor de IgE total (UI/mL) †† 303,5 (20 / 1200) 205 (5 / 3617) P=0,37
Presença de angioedemaδ 3 (33,33%) 21 (52,5%) P=0,46
HF de doença auto-imune δ
3 (33,33%) 10 (25%) P=0,60
HP de doença auto-imune δ
1 (11,11%) 2 (5%) P=0,40

UCI= Urticária Crônica Idiopática; IgE= Imunoglobulina E; HF= história familiar; HP= história pessoal; HC-UFU: Hospital
de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.
* Doença tireoidiana= presença de anticorpos anti-tireoidianos positivos ou disfunção tireoidiana.
†
Média ± desvio padrão.
††
Mediana (valor mínimo / valor máximo).
δ
n (%).

5.2 Resultados referentes ao grupo 3 (portadores de Doença Auto-imune de

Tireóide) e grupo 4 (portadores de doença não auto-imune de tireóide).

O grupo 3 foi constituído por 60 pacientes, 4 (6,67%) homens e 56 (93,33%)

mulheres. A faixa etária dos participantes variou de 19 a 72 anos (média de 43,1 anos ± 12

anos) [tabela 6]. Vinte e sete (45%) tinham diagnóstico de DG e 33 (55%) de TCA. Dois

pacientes (3,33%) tinham história de UCI, no momento ativa em ambos. Entre esses, um

paciente tinha diagnóstico de DG e 1 de TCA. A UC precedeu o diagnóstico da DAT nos dois

pacientes.

O grupo 4 foi constituído por 29 sujeitos, 3 (10,34%) homens e 26 (89,66%) mulheres.

A faixa etária dos participantes variou de 20 a 76 anos (média de 51,69 anos ± 13,64 anos)
 55

[tabela 6]. Dez apresentavam neoplasia tireoidiana, sete bócio colóide, oito nódulo

tireoidiano benigno e três bócio multinodular. UCI foi encontrada em um paciente (3,45%)

com bócio multinodular e hipertireoidismo compensado, em tratamento com metimazol. A

doença de pele estava presente havia oito anos e doença tireoidiana foi diagnosticada há três

anos.

Não houve diferença estatística quanto à freqüência de urticária crônica entre os dois

grupos (p=1,00) como demonstrado na tabela 7 e gráfico 2.

Tabela 6 – Características, quanto ao sexo e idade, de 60 pacientes portadores de DAT (grupo

3) e 29 pacientes portadores de DNAT (grupo 4) avaliados no período de agosto de
2004 a maio de 2006, no HC-UFU.

Características Pacientes com DAT Pacientes com DNAT

Idade (anos) 43,10 ± 12,00 * 51,69 ± 13,64*

Feminino 56 (93,33%) 26 (89,65%)
Sexo n (%)
Masculino 4 (6, 67%) 3 (10,35%)

DAT: Doença Auto-imune de Tireóide; DNTA= Doença não auto-imune de tireóide; HC-UFU= Hospital de Clínicas da
Universidade Federal de Uberlândia.
* Média ± desvio padrão.

Tabela 7 – Comparação entre a prevalência de UCI em 60 pacientes com DAT (Grupo 3) e

29 pacientes com DNAT (Grupo 4) avaliados no período de agosto de 2004 a
maio de 2006, no HC-UFU.

Urticária Crônica Pacientes com DAT Pacientes com DNAT

Idiopática n (%) n (%)

Presente 2* (3,33 %) 1* (3,45%)

Ausente 58 (96,64%) 28 (96,55%)

Total 60 (100%) 29 (100%)

*p= 1,00. UCI= Urticária Crônica Idiopática; HC-UFU= Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia; DAT:
Doença auto-imune de tireóide; DNAT= Doença não auto-imune de tireóide.
 56

Gráfico 2- Comparação entre a prevalência de UCI em 60

pacientes com Doença Auto-Imune de Tireóide (Grupo 3) e
29 pacientes com Doença não auto-imune de tireóide (Grupo
4).

96,67%
60
Número de pacientes

50
40 96,55% Pacientes com UCI
30 Pacientes sem UCI
20 *3,33%
10
*
3,45%
0 Grupo 3 Grupo 4
Pacientes com DAT
p = 1,00
UCI - Urticária crônica idiopática
 57

6. DISCUSSÃO
58
 59

A associação entre UC e DAT foi descrita por vários autores que a consideraram bem

estabelecida.11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 22, 122 Entretanto, neste trabalho, que concorda com dois

outros relatos, a associação não ocorreu.20, 21

Nos diversos estudos, houve diferença entre os critérios utilizados para definição de

DAT. No presente trabalho, foi comparada a presença tanto de anticorpos antitireoidianos

quanto de disfunção tireoidiana entre os grupos estudados na primeira fase da pesquisa

(pacientes com UCI e grupo controle), não tendo sido encontrada diferença estatística em

relação a qualquer uma destas variáveis, independentemente se avaliadas separadamente ou

em conjunto. No entanto, entre todos os critérios utilizados para a definição de DAT, o único

encontrado com unanimidade em todos os trabalhos é a presença de anticorpos

antitireoidianos, que será utilizado aqui para fins de discussão. Quanto à disfunção

tireoidiana, nos estudos anteriores ao nosso, apesar dos autores relatarem presença de

disfunção em pacientes com UCI, não fizeram o mesmo com o grupo controle, tornando

difícil a discussão desses dados.

Alguns autores acreditam que uma parcela dos pacientes com UCI tem um mecanismo

auto-imune envolvido em sua patogênese e a relação com DAT ocorre pela, já conhecida,

maior possibilidade de se encontrar diferentes doenças auto-imunes entre pacientes

susceptíveis.123, 124
O possível mecanismo imunopatogênico envolvido em alguns casos de

UC pode ocorrer devido à já comentada presença de auto-anticorpos anti-FcεRI e, mais

raramente, anti-IgE.30

Assim, as duas doenças poderiam ter mecanismos imunopatogênicos semelhantes. Isso

é reforçado pelo achado de infiltrado inflamatório em biópsia de pele afetada constituído de

células T helper CD4+, também envolvidas no processo patológico da TCA, e de maior

freqüência de certos haplótipos de HLA classe II envolvidos na susceptibilidade genética da

maioria das doenças auto-imunes tanto na DAT quanto na UCI.6, 49, 125 Anticorpos anti-FcεRI,
 60

quando ativos, são fixadores do complemento, do mesmo modo como pode ser observado em

relação a anticorpos anti-TPO.59, 109 Além disto, a UC é mais prevalente no sexo feminino o

que também ocorre na maioria das doenças auto-imunes, incluindo DAT.71, 74 Neste estudo,

semelhante a todos os outros relacionados ao tema, a amostra do grupo com UCI também foi

constituída principalmente por mulheres.

No entanto, entre os trabalhos que encontraram uma associação entre DAT e UC, a

maioria apresenta alguns viéses metodológicos principalmente relacionados aos grupos

controles.11, 12, 13, 14, 15, 33

A prevalência nesses estudos de anticorpos antitireoidianos em

pacientes com UC variou de 11,7% a 28,6%. A freqüência relatada por alguns autores nos

pacientes com UC foi semelhante à encontrada no presente trabalho (11,7%; 12,1%; 14% x

12%, respectivamente), porém essa semelhança não foi verificada em relação aos resultados

encontrados nos grupos controles (5,6%, 3%, 3,7% x 9,82%, respectivamente). Nesses

trabalhos os grupos controles não foram pareados de acordo com os pacientes com UC ou

não foi composto um grupo controle e os autores utilizaram para comparação dados de

estudos epidemiológicos. Isto pode ter levado à conclusão equívoca já que a prevalência de

DAT é influenciada por diferenças regionais, principalmente em relação ao consumo de

iodo.126 Assim, o ideal é que se utilize um grupo controle constituído por sujeitos da mesma

região. Além disto, DAT vem aumentando devido aos programas de iodação do sal, logo, a

comparação de dados recentes com estudos epidemiológicos mais antigos poderia mostrar

uma diferença de prevalência que não existe.72 Outro aspecto é que DAT é mais comum no

sexo feminino e na faixa etária acima de 40 anos, como ocorre também na UC.3, 68, 69, 70, 71

Assim, comparar uma série de pacientes portadores de UC com dados de estudos

epidemiológicos que contêm semelhante número de homens e mulheres e inclui várias faixas

etárias pode levar a erros na interpretação dos dados. Além disto, outros autores utilizaram

para a análise estatística diferentes critérios de presença de anticorpos antitireoidianos para os

 61

pacientes com UC e controles (qualquer anticorpo positivo para o primeiro grupo e apenas

ambos positivos para o segundo).14 Assim, se tivessem considerado o mesmo critério para os

dois grupos, não haveria diferença estatística e, portanto, não se poderia concluir a favor de

uma associação entre as duas doenças como foi feita.

Por outro lado, existem trabalhos onde foi encontrada uma associação entre DAT e UC

que tiveram menos problemas metodológicos.16, 17, 18

Kullavanijaya e colaboradores

demonstraram uma prevalência de anticorpos antitireoidianos em pacientes com UCI de 21%

contra 9% no grupo controle.16 A freqüência descrita por Verneuil e colaboradores foi de 26%

e 3,3%, respectivamente e por Toubi e colaboradores, de 12% e 0%, respectivamente.17, 18 No

primeiro foi encontrada semelhança com os nossos dados em relação ao grupo controle

(9,82% em nosso trabalho e 9% no de Kullavanijaya e colaboradores). No entanto, no grupo

de doentes com UC a prevalência foi bem maior que a descrita em nossa série de pacientes

(21 x 12%, respectivamente).16 Por outro lado, Toubi e colaboradores relataram uma

freqüência semelhante à encontrada no presente estudo em relação aos portadores de UC, mas

em seu grupo controle não houve um só caso de DAT.18

Outros autores descreveram uma prevalência muito pequena de DAT em pacientes

com UC (1,14% e 2,0%).20, 21 Esses resultados podem ter sido subestimados, pois não se tem

informação se ocorreram casos de positividade de anticorpos antitireoidianos sem

comprometimento da produção hormonal, visto que todos os pacientes relatados com DAT

tinham ambos, anticorpos positivos e disfunção tireoidiana. Além disto, esses estudos não

foram designados especificamente para a pesquisa de DAT e por isso também não utilizaram

um grupo controle para comparação. Apesar das considerações acima, seus resultados

chamam a atenção para o fato de que é possível que, nem sempre, a freqüência de DAT em

pacientes com UC seja importante, visto que a prevalência encontrada é semelhante a da

população geral.
 62

Esta discrepância entre os achados dos diversos trabalhos se mantém quando foi

analisada a freqüência de UCI em pacientes com doença tireoidiana, na segunda fase do

estudo. Espera-se, considerando a possibilidade de associação entre as duas doenças, que

também se encontre mais casos de UCI entre pacientes com DAT do que naqueles com

DNAT ou na população geral. No entanto, há apenas dois estudos anteriores ao nosso que

avaliaram esta prevalência, tendo relatado resultados discrepantes.17, 22 No presente trabalho,

não se encontrou maior freqüência de UCI em pacientes com DAT quando comparados a

pacientes com DNAT, concordando com o achado de ausência de relação entre essas doenças

quando avaliou-se a presença de DAT em pacientes com UCI na primeira fase da pesquisa.

Não foi utilizado para fins de comparação um grupo controle com uma amostra de sujeitos

não acometidos por qualquer doença tireoidiana. Isto por considerar-se que o grupo controle

composto por pacientes com DNAT é, do ponto de vista metodológico, mais adequado do que

um grupo de pessoas saudáveis. Além disto, Lanigan e colaboradores relataram maior

prevalência de UCI em pacientes com DAT do que em dois grupos controles: um de pacientes

com doença tireoidiana sem auto-anticorpos e outro de pacientes sem doenças de tireóide,

sugerindo que, quando ocorre, esta associação está relacionada à presença de auto-

imunidade.22

Assim, há uma grande diferença entre os dados encontrados por vários autores. Muitos

fatores podem explicar essa discrepância. A metodologia empregada variou nos diversos

trabalhos incluindo diferenças nos ensaios usados para dosagem de anticorpos antitireoidianos

e nos valores de corte considerados para positividade dos mesmos, mesmo quando um único

ensaio foi utilizado; definição de diferentes critérios diagnósticos para DAT e UC e, mais

importante, composição dos grupos controles. Outro fato importante é que, como na presente

pesquisa, não se avaliou em todos os trabalhos qual a percentagem de UCA entre todos os

casos de UC. O’Donell e colaboradores demonstraram que a associação entre UC e DAT

 63

ocorre apenas em um seleto grupo de pacientes com um TSA positivo que os classifica como

portadores de UCA.124 Os mesmos encontraram anticorpos antitireoidianos positivos em 20%

de 90 pacientes com UC e TSA positivo e em 4,34% de 92 pacientes com o teste negativo.

Considerando o grupo como um todo (n=182), descreveram uma taxa de 12,08 %, próximo da

prevalência encontrada em nosso trabalho.

Como toda doença auto-imune, provavelmente a UCA depende de fatores genéticos

(genes de susceptibilidade, haplótipos de HLA) associados a fatores que gerariam a ativação

do processo de auto-imunidade. Estes podem ser ambientais incluindo exposição a certos

alimentos, agentes infecciosos, tipo de clima, estilo de vida e inúmeros outros, que são aqui

apenas especulativos. Diferentes populações podem apresentar características genéticas e

ambientais que predispõe a um maior número de UCA entre todos os casos de UC. Assim,

nessas, provavelmente encontraremos também maior prevalência de DAT, mesmo

considerando a amostra como um todo. Na nossa amostra e na de outros estudos onde não se

pôde demonstrar associação entre as duas doenças, pode ter ocorrido que a maioria ou pelo

menos grande parte dos pacientes não tenha qualquer indício de auto-imunidade em relação à

sua doença de pele, como encontrado por O’Donnel. Desta forma, a probabilidade de se

encontrar maior prevalência de DAT quando se estuda pacientes com UCI, dependeria do

número de casos com UCA existentes. Se estes são poucos, a associação entre as duas

doenças pode não ser verificada. Assim, o ideal é que na presente pesquisa tivesse sido

investigada a presença de UCA entre os pacientes com UCI. Porém, o teste do soro autólogo,

método mais simples para se detectar esses casos, tem suas limitações, especialmente quando

feito por um observador não treinado como já relatado anteriormente.58 Além disto, a

possibilidade de que DAT esteja associada apenas com aqueles casos de UCA ainda necessita

de confirmação por mais estudos já que alguns autores demonstraram que não ocorreu maior
 64

número de UCA quando compararam um grupo de pacientes portadores de UCI com DAT e

outro sem DAT.127

Outro aspecto interessante é que, provavelmente, a presença isolada de auto-

imunidade não é o único fator que prediz uma associação entre as duas doenças. Alguns

autores, por exemplo, encontraram alta taxa de UCA em pacientes com UC (43%), porém

baixa prevalência de DAT (2%).20 Destaca-se aqui também o trabalho de Bakos e Hillander,

que analizando pacientes com UCA com e sem DAT, encontraram uma freqüência de

infecção por Helicobacter pylory de 90,9% contra 46,7%, respectivamente.128 A cepa com o

antígeno de 120 KDa CagA também foi mais prevalente no grupo com DAT. Acredita-se que

essa cepa de Helicobacter pylory, por produzir uma peroxidase muito semelhante à

tireoperoxidase, pode levar a auto-imunidade tireoidiana por um mecanismo de mimetismo

molecular. Assim, alguns pacientes com UCA, teriam maior prevalência de anticorpos

antitireoidianos se também fossem expostos a determinadas cepas de Helicobacter pylory.

Apesar de ser um único trabalho e haver a necessidade de outros estudos para confirmar estes

achados, os resultados encontrados apontam para a possibilidade de que vários fatores, a

maioria provavelmente desconhecidos, possam contribuir para diferentes associações ou

prevalências de DAT entre pacientes com UC.

Outra questão a ser levantada é a alta freqüência de anticorpos antitireoidianos no

grupo controle encontrada em nosso trabalho, diferente da maioria dos relatos de outros

autores.11, 14, 17, 18

Ressaltando as críticas já realizadas quanto à composição dos grupos

controles em alguns destes estudos, a alta prevalência de DAT no nosso grupo pode ter

ocorrido devido a maior proporção de mulheres em relação aos homens. No entanto, também

pode ter sido influenciada pelo aumento progressivo da incidência de DAT devido ao maior

consumo de iodo pela população, como já relatado acima.72 Isto também seria um dos fatores

que poderiam explicar os resultados encontrados no presente estudo. Ora, se duas doenças
 65

podem ocorrer juntas como UC e DAT, ligadas por um mecanismo imunopatogênico comum,

um fator ambiental diferente que favoreça à maior incidência de apenas uma, poderia diminuir

o grau de associação entre as duas doenças. Assim, se DAT vem aumentando devido à maior

ingestão de iodo e este fator não tem relação com o desencadeamento da urticária, mais

pacientes poderão apresentar DAT sem urticária.

Um aspecto que ainda deveria ser discutido em relação aos nossos resultados é que

nossa amostra pode ser considerada pequena quando comparada à de alguns estudos. No

entanto, pela análise estatística os valores de p apresentaram-se claramente não significativos.

Logo, é possível que precisaríamos de uma amostra bem maior para encontrar uma

significância estatística, caso ela ocorra e não tenha sido demostrada pelo presente trabalho,

porém, provavelmente, sem importância do ponto de vista prático (significância clínica).

Assim, alguns fatores podem ser mais importantes na indução de DAT, outros na

indução de UCA e ainda outros, podem contribuir para esta associação quando uma das

doenças, UC ou DAT, já estiver presente, contribuindo para a grande discrepância entre os

dados encontrados na literatura.

Outro achado interessante é a ausência de diferença entre algumas variáveis (valor de

IgE total, idade, presença de angioedema, história familiar e pessoal de doença auto-imune,

tempo de evolução da urticária) entre um subgrupo de pacientes com UCI com anticorpos ou

disfunção tireoidiana e outro sem qualquer doença tireoidiana. Algumas destas variáveis

como presença de angioedema e maior tempo de evolução da UCI caracterizam casos mais

graves da doença.3 Nossos resultados não reforçam o relato de alguns autores que acreditam

que a associação com DAT pode estar relacionada à maior gravidade da UC.18 Além disto, ao

contrário do que é esperado, não houve relação entre história pessoal e familiar de auto-

imunidade entre os subgrupos analisados. Nível de IgE total foi estatisticamente igual nos

dois grupos, como já esperado, já que reação alérgica é causa rara de UCI e não há relatos de
 66

associação com DAT. Estes resultados, no entanto, são de difícil interpretação devido ao

número muito pequeno de pacientes, principalmente no subgrupo com doença tireoidiana.

 67

7. CONCLUSÃO
 68

- Não houve relação entre DAT e UCI na população estudada, não se justificando a

dosagem rotineira de anticorpos antitireoidianos em portadores de UCI.

- Não houve diferença entre portadores de UCI com DAT e portadores de UCI sem

DAT quanto ao nível de IgE total, idade, presença de angioedema, tempo de evolução da

urticária, história pessoal e familiar de doenças auto-imunes, sugerindo que a presença de

DAT não é indicativa de características específicas em um grupo de pacientes com UCI e não

influencia na sua evolução.

 69

8. CONSIDERAÇÕES FINAIS
 70

Este trabalho apresentou resultados contrários à maioria dos encontrados na literatura.

Assim, sugerimos que trabalhos com amostras maiores e com metodologias consideradas

melhores como um estudo tipo coorte sejam realizados pra confirmar estes dados. Além disto,

é importante estratificar os pacientes com UCI em um grupo com urticária auto-imune e outro

com urticária não auto-imune. Isto nos permitiria confirmar se a relação entre urticária e DAT

ocorre apenas nos casos com UCA.

 71

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 81

ANEXOS

Anexo 1- Ficha do paciente com Urticária Crônica :

No da Ficha:
Iniciais do nome: Prontuário:
Idade: Sexo: M F
Profissão:
Naturalidade: Procedência:
Endereço:
Telefone:

História da urticária:
Data de início:
• Tempo de evolução: ___dias / ___ meses/ ___ anos
• menor do que Número de recorrências/semana: maior do que 4 4
• até 48 Duração das lesões individualmente: maior do que 48 h h
• Medicamentos em uso crônico ou recente:
antibióticos opiáceos AINE contrastes radiológicos
suplementos vitamínicos outros ________________________________

• Fatores desencadeantes:
vibração água pressão calor frio exercício
alimentos ( frutos do mar, chocolate, tomate, morango, melão, porco, queijo,
cebola, ovos, leite, cenoura., outros)
stress

• Infecções recentes ou crônicas:

Pneumonia IVAS sinusite ITU Foco dentário Hepatite
H. pylory parasitoses outras ___________________________________

• Doenças autoimunes (Graves, Vitiligo, DM 1, LES, AR, outras):

do paciente. Descrever quais: ______________________________________
familiar de 1º grau. Descrever quais: ________________________________

Doença tireoidiana:

Exame físico:
Descrição das lesões: _________________________________________________
___________________________________________________________________

• Angioedema presente ausente Articulações:

• Linfonodos presentes ausentes Abdome:
• Orofaringe:
• Pulmões:
• Seios paranasais:
 82

Resultado dos exames:

TSH:
FT4:
T3 Total:
Anti-TPO:
Anti-Tg: --
Hemograma:
EAS:
TGO:
TGP:
VHS:
FAN:
FR:
EPF:
HBSAg:
Anti-HVC:

Diagnóstico da urticária :
Crônica: ___ etiologia conhecida
_____________________________________________
___ idiopática

Observações:
 83

Anexo 2 – Ficha do paciente controle (grupo 2)

No da Ficha:
Iniciais do nome: Prontuário:
Idade: Sexo: M F
Profissão:
Naturalidade: Procedência:
Endereço:
Telefone:

• Doenças auto-imunes (Graves, Vitiligo, DM 1, LES, AR, outras):

- do paciente. Descrever quais: ______________________________________
- familiar de 1º grau. Descrever quais: ________________________________

Resultado dos exames:

TSH:
FT4:
T3 Total:
Anti-TPO:
Anti-Tg: --

Observações:
 84

Anexo 3 – Ficha dos pacientes dos grupos 3 e 4

No da Ficha:
Iniciais do nome: Prontuário:
Idade: Sexo: M F
Profissão:
Naturalidade: Procedência:
Endereço: Telefone:

História da urticária:
Data de início:
• Tempo de evolução: ___dias / ___ meses/ ___ anos
• menor do que Número de recorrências/semana: > do que 4 < do que 4
Duração das lesões individualmente: maior do que 48 h até 48h
• Medicamentos em uso crônico ou recente:
antibióticos opiáceos AINE contrastes radiológicos
suplementos vitamínicos outros ________________________________

_Fatores desencadeantes:
vibração água pressão calor frio exercício
alimentos ( frutos do mar, chocolate, tomate, morango, melão, porco, queijo,
cebola, ovos, leite, cenoura., outros)
stress

• Infecções recentes ou crônicas:

Pneumonia IVAS sinusite ITU Foco dentário Hepatite
H. pylory parasitoses outras

Doenças autoimunes (Graves, Vitiligo, DM 1, LES, AR, outras):

do paciente. Descrever quais:
familiar de 1º grau. Descrever quais:

Diagnóstico da doença tireoidiana:

Exame físico:
Descrição das lesões: ____________________________________________
Angioedema presente ausente

Resultado dos exames:

TSH: Outros:
FT4:
T3 Total:
Anti-TPO:
Anti-Tg:
 85

Diagnóstico da urticária :
Crônica: ___ etiologia conhecida
_____________________________________________
___ idiopática
 86

Anexo 4 – Termo de consentimento do grupo 1.

Universidade Federal de Uberlândia

Faculdade de Medicina
Projeto de Pesquisa – Pós-Graduação

Consentimento Livre e Esclarecido

Eu, _____________________________________________________________,
aceito participar do estudo sobre a comparação da prevalência de urticária crônica
entre pacientes com doença tireoidiana autoimune e com doença tireoidiana não
autoimune, conduzido pela Dra. Taciana Carla Maia Feibelmann (3237-6032), Dr.
Paulo Tannús Jorge (3236-3213) e Dra. Sônia Antunes de Oliveira Mantese (3218-
2246), aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (3239-4131) da Universidade
Federal de Uberlândia (UFU).
Como parte do estudo aceito submeter-me, caso já não realizada, à coleta de sangue
para dosagem de anticorpos antitireoidianos, TSH, T4 livre e, se necessário, T3 total,
hemograma, IGE total, TGO,TGP, VHS, fator reumatoide, FAN; coleta de fezes para
exame parasitológico e de urina para exame sumário.
Recebo a garantia de que:
• os dados derivados do estudo são confidenciais;
• tenho liberdade de retirar-me em qualquer momento da pesquisa, sem prejuízo no
que se refere ao meu atendimento;
• serei informado de qualquer mudança no procedimento do estudo;
• os resultados poderão ser apresentados em congressos e revistas médicas, sempre
respeitando os princípios éticos e os dados não permitirão a identificação dos
pacientes.
Assino o presente documento em duas vias, sendo que uma ficará comigo e uma com
o pesquisador.
Ass:___________________________________________________________
Uberlândia, _____________________________________________________
 87

Anexo 5 – Termo de consentimento do grupo 2.

Universidade Federal de Uberlândia

Faculdade de Medicina
Projeto de Pesquisa – Pós-Graduação

Consentimento Livre e Esclarecido

Eu, ______________________________________________________________,
aceito participar do estudo sobre a prevalência de doença tireoidiana auto-imune em
pacientes com urticária crônica, conduzido pela Dra. Taciana Carla Maia Feibelmann
(3237-6032), Dr. Paulo Tannús Jorge (3236-3213) e Dra. Sônia Antunes de Oliveira
Mantese (3218-2246), aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (3239-4131) da
Universidade Federal de Uberlândia (UFU).
Como parte do estudo aceito submeter-me, caso já não realizada, à coleta de sangue
para dosagem de anticorpos antitireoidianos, TSH, T4 livre e , se necessário, T3 total.
Recebo a garantia de que:
• os dados derivados do estudo são confidenciais;
• tenho liberdade de retirar-me em qualquer momento da pesquisa, sem prejuízo no
que se refere ao meu atendimento;
• serei informado de qualquer mudança no procedimento do estudo;
• os resultados poderão ser apresentados em congressos e revistas médicas, sempre
respeitando os princípios éticos e os dados não permitirão a identificação dos
pacientes.
Assino o presente documento em duas vias, sendo que uma ficará comigo e uma com
o pesquisador.
Ass:___________________________________________________________
Uberlândia, _____________________________________________________
 88

Anexo 6 – Termo de consentimento dos grupo 3 e 4.

Universidade Federal de Uberlândia

Faculdade de Medicina
Projeto de Pesquisa – Pós-Graduação

Consentimento Livre e Esclarecido

Eu, ______________________________________________________________ ,
aceito participar do estudo sobre a prevalência de urticária crônica em pacientes com
doença tireoidiana auto-imune e em pacientes com doença tireoidiana não auto-imune,
conduzido pela Dra. Taciana Carla Maia Feibelmann (3237-6032), Dr. Paulo Tannús
Jorge (3236-3213) e Dra. Sônia Antunes de Oliveira Mantese (3218-2246), aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa (3239-4131) da Universidade Federal de Uberlândia
(UFU).
Como parte do estudo aceito submeter-me, caso já não realizada, à coleta de sangue
para dosagem de anticorpos antitireoidianos, TSH, T4 livre e , se necessário, T3 total.
Recebo a garantia de que:
• os dados derivados do estudo são confidenciais;
• tenho liberdade de retirar-me em qualquer momento da pesquisa, sem prejuízo no
que se refere ao meu atendimento;
• serei informado de qualquer mudança no procedimento do estudo;
• os resultados poderão ser apresentados em congressos e revistas médicas, sempre
respeitando os princípios éticos e os dados não permitirão a identificação dos
pacientes.
Assino o presente documento em duas vias, sendo que uma ficará comigo e uma com
o pesquisador.
Ass:___________________________________________________________
Uberlândia, _____________________________________________________