Tronco Comum II A) - The Trilogy (The Definitive Edition)
Tronco Comum II A) - The Trilogy (The Definitive Edition)
Tronco Comum II A) - The Trilogy (The Definitive Edition)
E por vírus:
• Varíola (POX vírus; é considerada atualmente a única doença completamente erradicada
no mundo)
• Linfoma de Burkitt (causado pelo vírus Epstein bar; é muito comum em África)
• Eczema herpético
• Existem vários tipos de vírus, desde os rotavírus (muito comuns) até aos bacteriófagos
(parasitam apenas bactérias).
Ou parasitas:
• Elefantiase do escroto/membros inferiores
• Malária, sendo a sua forma mais grave a malária cerebral.
• Os parasitas mais comuns podem ser fungos como aspergillus, rhizopus ou bipolaris;
protozoários como plasmodium, leishmânia e cryptoesporidium (causa diarreias
severas); ou helmintas como as ténias ou ascaris lumbricoides (lombrigas – terapêuticas
medicamentosas podem induzir a expulsão das lombrigas ainda vivas e em grandes
quantidades).
Foi então no século XIX que se deu o nascimento da Microbiologia como uma ciência.
• Ignaz Semmelweis (1840)
o A mortalidade das crianças que nasciam de parto normal (e das mães) nesse
hospital era de cerca de 10%. No entanto, na mesma cidade, havia uma
maternidade na qual trabalhavam apenas enfermeiras- parteiras. Nesta
maternidade, a mortalidade era de 1%, portanto, 10 vezes menor do que no
hospital que era considerado o melhor da Europa. Semmelweis decidiu então
investigar o que é que se fazia nessa maternidade que levava a uma mortalidade
tão reduzida. No hospital, as mulheres morriam de febre puerperal, que é uma
sepsis, uma infeção muito grave que atinge o útero e depois se dissemina,
levando à morte na ausência de tratamento. Semmelweis pensou então que
esta infeção deveria ser provocada por qualquer coisa que era transportada nas
mãos dos médicos e dos estudantes de medicina. Isto porquê? Porque os
mesmos médicos e estudantes de medicina que faziam os partos às parturientes
eram os mesmos que estavam constantemente a fazer autópsias e a aprender
tudo aquilo que depois dava fama àquele hospital. Portanto, os médicos vinham
diretamente das salas de autópsias, usando o mesmo vestuário, para as salas de
partos e traziam nas suas mãos algo que depois desencadeava a morte das
crianças e das mães. O que Semmelweis fez foi implementar como obrigatória
a lavagem de mãos antes de fazer os partos. Em pouco tempo, a mortalidade
infantil e materna naquele hospital igualou a da maternidade onde só havia
enfermeiras. Isto vem mostrar a enorme importância das nossas mãos como
veículos de transmissão de agentes que causam infeções potencialmente
mortais.
• Louis Pasteur, responsável por:
o Fim da doutrina da Geração Espontânea;
o Meios líquidos de cultura bacteriana;
o Esterilização de materiais;
o Conceito de virulência e atenuação;
o Vacinação animal contra o carbúnculo;
o Vacinação humana contra a raiva.
No século XIX, o carbúnculo era uma doença que matava um grande número de animais na
Europa, principalmente ovelhas. Aos animais, bastava-lhes ingerirem esporos do bacilo
responsável pela doença e rebanhos inteiros eram dizimados. Ora, Pasteur conseguiu isolar a
bactéria e baixar a sua virulência em laboratório. No entanto, tanto para as populações como
para a comunidade científica era difícil acreditar na eficácia da vacinação.
Assim, para comprovar a sua descoberta, Pasteur procedeu à realização de uma experiência de
campo. Ele dividiu um grande rebanho ao meio. Metade das ovelhas foram vacinadas e a outra
metade não foi. Quando, na madrugada seguinte, foram ver os resultados, apenas as ovelhas
que tinham sido vacinadas se levantaram. As outras estavam mortas.
o Postulados de Koch:
1. O mesmo microrganismo tem que estar presente em todos os casos da
doença. Por exemplo, um indivíduo que tenha tuberculose tem
necessariamente de ter a bactéria que é responsável pela doença;
2. Os microrganismos são isolados dos tecidos de um animal morto – tecidos
lesionados – e tem de ser preparada uma cultura pura;
3. Os microrganismos dessa cultura são inoculados num animal suscetível,
mas saudável. A doença é reproduzida, portanto, o animal adoece com a
doença típica;
4. Microrganismos idênticos são isolados e recultivados a partir do animal
experimental, do animal que ficou doente.
Nota: Cultura pura é a cultura de um de microorganismo onde estão ausentes outros tipos de
microorganismos.
Ainda hoje, para podermos afirmar que um determinado agente é responsável por uma infeção,
temos necessariamente que recorrer a este tipo de regras. Só cumprindo estas regras é que
podemos ter a certeza de que há a relação microorganismo-doença.
Século XX
• Alexander Fleming (1929):
o Descoberta da penicilina. Alexander Fleming era um cientista que trabalhava
com microrganismos, com o qual, uma vez, uma placa que continha colónias de
bactérias em crescimento, foi contaminada com um fungo, o Penicilium.
Fleming teve o bom senso de verificar que, nas proximidades do fungo, as
colónias de bactérias estavam a desaparecer. A Penicilina foi então o primeiro
antibiótico a ser usado.
• OMS (1979):
o A varíola foi considerada como a primeira doença a ser completamente
erradicada do planeta. Para além de ser uma doença mortal, a varíola é uma
doença extremamente mutilante, pois as cicatrizes por ela causadas são
indeléveis, irreversíveis. Esta doença sem tratamento, causada por um vírus, foi
erradicada graças a uma campanha de vacinação mundial que chegou mesmo
aos países mais recônditos. Hoje em dia, uma vez que a doença desapareceu, as
pessoas já não são vacinadas contra ela. Não se justifica estar a proteger
ativamente uma população contra uma coisa que já não existe. No entanto,
teme-se que esta verdade venha a ser fragilizada, porque há países que
ameaçam ter guardado o vírus para o usar como arma biológica.
• C. Venter, H. Smith e C. Fraser (1995):
o Descrição do primeiro genoma completo de uma microorganismo –
Haemophilus influenzae.
Há problemas que se mantêm e outros que chegam mesmo a agravar-se. Alguns deles são:
• Diarreias infeciosas: São a primeira causa de morte em todo o mundo, apesar de não o
serem nos países da Europa Ocidental, no Japão ou EUA. São especialmente perigosas
nos países em desenvolvimento.
• Infeções Respiratórias: são especialmente mortais nos dois extremos da idade. Afeitam
os mais idosos e os muito jovens.
• Tuberculose, SIDA e Malária: São consideradas pela OMS como sendo as três piores
epidemias do século XXI. Estas doenças não são idênticas. No entanto, a tuberculose e
a SIDA andam muitas vezes associadas. A Malária é importante nas regiões tropicais
onde existe o vetor responsável pela sua transmissão. É ausente em Portugal. Devem
concentrar-se todos os esforços para tentar eliminar estas três epidemias.
• Doenças transmitidas pela cadeia alimentar: Estas doenças são muito o fruto da
globalização. Por exemplo, a carne que se usa num restaurante de uma cadeia
internacional em Portugal, pode ser a mesma que se usa por exemplo na China. Se
houver a contaminação de alguns ingredientes com microrganismos raros, as infeções
são disseminadas a nível mundial. Outro exemplo é a crise das vacas loucas. Para ter
uma produção de carne mais elevada, o Homem, no fundo, transformou herbívoros em
carnívoros. Esta situação teve origem na Inglaterra, onde se começou a utilizar uma
ração alimentar a partir da carne de carneiro. Portanto, ao alimentar as vacas com essa
ração, um agente patogénico que até aí atingia apenas a espécie ovina, o da
encefalopatia espongiforme, passou a atingir também a espécie bovina. Então, como o
homem se alimenta da carne de vaca, começaram a aparecer casos de uma doença com
um período de incubação longo, mas que subitamente, levava à morte.
• Resistência aos antibióticos. Os microrganismos são muito mais eficazes do que o ser
humano a partilhar informação genética e, sobretudo, a multiplicar-se. Então, acontece
que, quando os microrganismos são ameaçados – os antibióticos ou destroem
rapidamente os microrganismos ou então impedem-nos de se dividirem – eles tentam
destruir o antibiótico. Quando o conseguem fazer, as bactérias transmitem a informação
genética (que permite evitar a destruição pelo antibiótico) de umas para as outras, quer
dentro da mesma espécie, quer para espécies diferentes.
Nota: Período de incubação é o período de tempo durante o qual a pessoa está infetada e não
sabe disso.
Novas ameaças:
• Bioterrorismo;
• Novas Infeções:
o Severe Acute Respiratory Syndrome (Síndrome Respiratório Agudo) ou
Pneumonia Atípica (SARS) - 2003;
o Middle East Respiratory Syndrome (MERS) – 2012;
o SARS-COV2 (COVD-19);
o Doença por virus Ébola – 2014;
o Doença dos Legionários – 2014 (Surto em Portugal), causada por inalação de
aerossóis contaminados com legionella; muito frequente nos sistemas de
arrefecimento de ar-condicionado.;
o Infeções por vírus Zika – 2015, induz quadros de anencefalia e é transmitido
através da picada de mosquitos.;
o Febre Amarela (Surto em Angola) – 2015-2016, atualmente existe vacina eficaz,
sendo esta recomendada quando viajamos para alguns destinos tropicais onde
a doença é comum.
o Sarampo - Pode expressar-se de formas graves, nomeadamente causando
pneumonias severas; atualmente quase não existe em Portugal devido à
vacinação eficaz. No entanto, é considerada uma doença endémica no Reino
Unido, Grécia, República Checa e Albânia, sendo recomendada a vacinação aos
viajantes.
Apenas cerca de 10% de nós é humano – existem muito mais bactérias indígenas no nosso corpo
do que células humanas!
Microbioma representa o conjunto de todos os milhões de organismos que vivem connosco,
dentro do nosso corpo e à superfície da pele. É no intestino que a quantidade destes
microrganismos é maior; por outro lado, o globo ocular funciona como um local quase estéril
porque a lisozima presente na solução lacrimal destrói quase todos os microrganismos.
Quando nascemos somos praticamente estéreis e é durante o parto que múltiplas bactérias
começam pela primeira vez a colonizar o nosso corpo.
Podemos classificar os microrganismos como:
• Residentes – existem naturalmente numa determinada região do nosso corpo e são
capazes de viver e de se multiplicarem nas condições locais. Ex: staphylococcus
presentes na pele.
• Transitórios – surgem num determinado local do corpo, mas não se conseguem
multiplicar aí devido às condições existentes. Ex: E.coli na pele (esta é apenas residente
nos nossos intestinos).
Transmissão
Existem diferentes meios de transmissão, entre as quais se pode distinguir:
• Transmissão vertical – por exemplo, infeções transmitidas de mãe para filho (hepatite
B, toxoplasmose, etc)
• Transmissão horizontal – é a mais comum; entre pessoas sem relação aparente. Este
tipo de transmissão pode ser:
o Oral-oral (espirros, tosse) | tem elevado poder de disseminação
o Fecal-oral | é o método de eleição para a transmissão de doenças diarreicas.
o Sexual | através da boca, vagina, pénis, ânus, mãos…
o Através de um vetor | neste tipo de transmissão o vetor é estritamente
necessário à infeção; na sua ausência não há infeção.
o Zoonose | não envolve vetores; consiste na transmissão acidental de
patogénicos de animais para humanos. É particularmente comum em ovinos.
Neste tipo de infeção, o homem não consegue transmitir a outro homem; o
sentido é sempre animal → homem. Ex: brucelose nas cabras e ovelhas causa
mastites graves e ao consumirmos queijos não pasteurizados, a infeção pode
passar para nós.
o Zoonose com vetor | neste caso, trata-se de doenças transmitidas
naturalmente entre animais através de vetores que, acidentalmente, podem
infetar humanos. Ex: as carraças encontram-se normalmente na vegetação e,
embora o homem não seja o alvo preferencial, de forma oportunista pode
morder e transmitir doença.
A maioria das infeções está associada à ausência de lesão tecidular, mas pode haver destruição
celular direta ou lesão por toxinas a nível morfológico ou tecidular. Uma lesão pode também
causar uma resposta imune excessiva, ou até mesmo cancro.
• Bactérias que podem causar cancro: H. pylori (cancro do estomago)
• Vírus que podem causar cancro: HPV, Epstein-bar (linfoma de burkitt, cancro da
nasofaringe…), hepatite B/C (cancro do fígado)
Controlo da transmissão
• Transmissão fecal-oral (saneamento básico e acesso a água potável);
• Transmissão sexual (preservativo e redução da promiscuidade)
• Zoonoses (controlo das infeções entre animais com vacinas, tentando ao máximo
reduzir os reservatórios; controlo dos vetores, o que é muito mais difícil porque estes
ganham frequentemente resistência aos produtos utilizados e existe um grande impacto
ambiental)
• Transmissão oral-oral (até agora não existe controlo 100% eficaz; recomendam-se
vacinas, uso de máscara e distanciamento social)
Data Docente
28/09/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Objetivos:
• Indicar o tamanho de uma bactéria e a sua relação com o tamanho das células
humanas
• Descrever a forma de um bactéria e de colónias bacterianas
• Nomear métodos para a identificação bacteriana
• Identificar os principais constituintes de uma bactérias e nomear a sua função
• Discutir o possível impacto dos constituintes de uma bactéria em processos
patogénicos
Classificação
Propriedades fenotípicas: podemos medir nos microrganismos e são muito utilizadas no
dia-a-dia.
• Morfológicas:
o Quanto à forma das células, as bactérias podem-se dividir em quatro
tipos morfológicos:
▪ Cocos (forma arredondada); podem estar arranjados em:
• Diplococos (2 cocos lado a lado),
• Estreptococos (cadeias de cocos),
• Tétrades (4 cocos adjacentes),
• Estafilococos (conjunto de cocos com forma de cachos)
Ex: Staphylococcus aureus
▪ Bastonetes ou Bacilos ( forma alongada) Ex: Bacillus anthracis,
causador do carbúnculo;
▪ Espiroquetas ou Espirilos (forma ondulada) Ex: Treponema
Pallidum, responsável pela sífilis;
▪ Vibriões (forma em quarto crescente ou minguante) Ex: Vibrio
cholerae, que provoca cólera.
• Por fim, começa a ser utilizado um microscópio que mede a massa das proteínas
ribossomais e classifica as bactérias com base nesse dado.
Propriedades genotípicas: estão cada vez mais banalizadas nos dias de hoje. RNA e DNA
• PCR
• Sequenciação
O método de coloração de Gram vai distinguir as bactérias entre Gram+ e Gram-, ficando
as grandes positivas azuis, enquanto as grandes negativas ficam rosas, Estando isso relacionado
com a espessura do peptidoglicano e a existência de uma membrana externa.
Os ribossomas procarióticos são ribossomas 70s, tem uma subunidade 50s e uma
subunidade 30s; enquanto os eucarióticos são 80s, como a subunidade 60s e outra 40s. A
importância desta distinção prende-se nos antimicrobianos que atuam especificamente sobre
os ribossomas procarióticos não sobre os ribossomas eucarióticos que existem nas nossas
células.
O que é que acontece quando tomamos um antibiótico? O nosso organismo existe com
milhões ou milhares de milhões de microrganismos e quando ficamos doentes entra no nosso
corpo um microrganismo que o habitualmente não existe dentro do mesmo, ou se existe acede
a um território anatómico diferente. Assim, quando tomamos um antibiótico, este não atua
exclusivamente sobre o microrganismo patogénico, mas sim sobre todos os microrganismos que
são suscetíveis e que vivem no nosso organismo, o que leva um desequilíbrio da nossa
microbiota. Se o microrganismo que causa a infeção que nos faz ficar doentes for resistente ao
antibiótico, pode até criar-se condições para o microrganismo se expandir e, portanto, tornar a
infeção mais grave ao tomarmos um muitos antibióticos. Esse é o caso típico das Gastroenterites
em que, de uma maneira geral, a administração de antibióticos e não é a indicada, exatamente
porque nós queremos manter a microbiota do tubo deste livro e não, perturbá-la por ação dos
antimicrobianos. A penicilina foi o antimicrobiano que teve maior impacto na medicina quando
foi descoberto, em 1928. No entanto, foi apenas na segunda Grande Guerra que existiu
produção em massa da penicilina a partir de um fungo ligeiramente diferente, o Penicillium
chysogenum. A penicilina inibe a síntese de parede celular e por isso é extremamente eficiente
contra bactérias de grande positivo, porque toda a maquinaria de síntese do peptidoglicano da
parede celular está exposta na superfície, enquanto nas bactérias de Gram-, devido à existência
de duas membranas que dificultam o acesso da penicilina ao peptidoglicano. A penicilina
também tem uma baixa toxicidade para o homem o que permite atingir elevados níveis no soro,
o que facilita a sua utilização.
Vias alternativas - se a bactéria precisa de “duas bolinhas azuis ligadas entre si” para
sobreviver e o antimicrobiano impede o enzima de catalisar a reação de ligação, se existir outro
enzima para catalisar a mesma reação a bactéria vai ser resistir.
Outros antibióticos que não caem propriamente em nenhuma classe e que são
importantes são os nitroimidazóles, nomeadamente o metronidazol, que é muito ativo contra
bactérias anaeróbicas, mas também contra a protozoários. A nitrofurantoína é um
antimicrobiano secretado na urina em grandes quantidades e apenas funciona a baixo PH, sendo
ativo contra os agentes frequentes de infeção urinária, nomeadamente E. coli, é um antibiótico
de primeira linha contra a infeção urinária adquirida na comunidade.
Os azóis inibem uma enzima essencial para a síntese do ergosterol que é essencial a
diminuir a flexibilidade da membrana dos fungos e, portanto, sem ergosterol os fungos morrem.
Há exemplos de azóis, como o cetoconazol, o fluconazol e o voriconazol.
GÉNERO STREPTOCOCCUS
Morfologicamente:
- cocos gram positivos
- imóveis
- não-esporulados
- possuem uma cápsula que é um importante fator de virulência
- dispõem-se em cadeias
Figura 1 - Streptococcus
O meio de cultura utilizado para isolar estreptococcus é a gelose sangue e este meio permite-
nos observar os diferentes tipos de hemólise dos diferentes estrptococos:
A análise dos diferentes tipos de hemólise causada pelos estreptococcus é muito importante na
sua classificação e distinção.
CARACTERÍSTICAS:
- cocos gram positivos dispostos em cadeia
- beta-hemolítico
- grupo A de Lancefield
Figura 3 - Streptococcus pyogenes
ASPETOS EPIDEMIOLÓGICOS:
▪ coloniza transitoriamente a pele e a orofaringe
▪ cerca de 20% das crianças em idade escolar são portadoras desta bactéria na orofaringe,
sem ter sintomatologia (ou seja, estão apenas colonizadas)
▪ agente patogénico estritamente humano
▪ transmite-se principalmente por via aérea – associado às faringites; mas também pode
haver transmissão por contacto direto – pele leasada)
FATORES DE VIRULÊNCIA:
❖ Amigdalite
❖ Escarlatina
- causada não pela bactéria em si, mas pelas toxinas pirogénicas, que
ao causarem vasodilatação generalizada dão origem ao rash típico da
escarlatina e ao aspeto em framboesa da língua
- a bactéria continua na orofaringe e não na pele (geralmente a
escarlatina surge associada a uma amigdalite causada por uma
estirpe produtora das toxinas pirogénicas!) Figura 5 - Escarlatina
❖ Impétigo, Erisipela e Celulite
- infeção generalizada
- disfunção dos órgãos
- pode levar à morte em poucas horas
Figura 9 - Síndrome do Choque Tóxico
❖ Fasceíte Necrosante
Complicações Não-Supurativas:
→ Glomerulonefrite Aguda – relativamente frquente na europa; corresponde a uma lesão
renal que pode aparecer algum tempo após infeção com S. pyogenes.
Dentro do fenótipo MLSB podemos ter um fenótipo constitutivo (cMLSB), em que a bactéria é
resistente a macrólidos e lincosamidas, e um indutível (iMLSB), em que a bactéria é resistente
às lincosamidas apenas na proximidade de um macrólido (basicamente a bactéria é resistente
ao macrólido e na zona de proximidade entre este e a lincosamida é induzida resistência a esta
última).
Assim, na presença de uma placa com discos de eritromicina (macrólido) e clindamicina
(lincosamida), os diferentes fenótipos apresentam o seguinte aspeto:
Figura 11 - placa com Figura 12 - fenótipo cMLSB Figura 13 - fenótipo iMLSB Figura 14 - fenótipo M
discos de antibiótico
STREPTOCOCCUS AGALACTIAE
CARACTERÍSTICAS:
- cocos gram positivos dispostos em cadeia (morfologicamente
semelhantes ao S. pyogenes)
- beta-hemolítico
- grupo B de Lancefield
- cresce no meio granada (meio muito seletivo que permite a
identificação de estreptococos do grupo B – as colónias crescem
a cor-de-laranja) Figura 15 - meio granada
ASPETOS EPIDEMIOLÓGICOS:
▪ bactéria mais importante das infeções do recém-nascido
▪ coloniza o intestino e a vagina (10%-30% das grávidas)
▪ coloniza a orofaringe (pouco importante)
▪ transmissão ao recém-nascido durante a gravidez ou parto
o maior risco de infeção:
- mãe colonizada por S. agalctiae
- rutura permatura de membranas
- trabalho de parto prolongado
- permaturidade
▪ a infeção no recém-nascido é muito grave e pode incluir as seguintes
componentes:
o sépsis (com bacteriémia)
o meningite
o pneumonia
▪ para evitar a infeção no recém-nascido é muito importante verificar se a mãe se
encontra colonizada por S. agalactiae antes do parto, para que nesse caso se
possa administrar profilaxia antibiótica
FATORES DE VIRULÊNCIA:
• Cápsula (serotipos Ia, Ib, II – VIII)
• Pili
• Hialuronidase
• C5a Peptidase
Período Neonatal
→ Infeção Neonatal Precoce (< 1 semana)
o meningite, bacteriémia, pneumonia
o fonte endógena (transmissão no parto)
o serotipos Ia, III e V
→ Infeção Neonatal Tardia (> 1 semana)
o meningite, bacteriémia
o fonte exógena (mãe ou outras crianças)
o serotipo III
Mulher Grávida
→ Infeção pós-parto (endometrite)
→ Infeção urinária
→ Infeção de feridas
→ Bacteriémia
CARACTERÍSTICAS:
- cocos gram positivos dispostos em cadeias
- cadeias de organização particular – cadeias curtas
formadas por dois cocos: diplococos
- alfa-hemolítico
Figura 16 - S. pneumoniae
(organização em diplococos)
FATORES DE VIRULÊNCIA:
• Cápsula! (sem dúvida o mais importante!)
• Proteínas de superfície (adesinas)
• Ácido teicoico
• Pili
• Protease para IgA secretora
• Pneumolisina
• Peróxido de hidrogénio
ASPETOS EPIDEMIOLÓGICOS:
▪ coloniza a nasofaringe e orofaringe
▪ agente patogénico humano – só coloniza o ser humano
▪ mais de metade das crianças entre os 2 e os 8 anos (>50%) estão colonizadas, nos
adultos este valor é menor
▪ transmissão aérea (oral – oral)
▪ maioria das infeções são endógenas
❖ Rinosinusite
- infeção dos seios perinasais
- o pneumococo é dos agentes mais frequentemente causadores de rinosinusite
❖ Conjutivite
- infeção da conjuntiva ocular
- não é das infeções que ocorre com mais frequência, porque as nossas lágrimas têm substâncias
antibacterianas potentes (já sabem, chorem quando estiverem a desesperar com isto, pelo
menos afastam os bichinhos todos eheh), mas dentro dos agentes que causam infeção ocular, o
pneumococo é dos mais frequentes
❖ Pneumonia
- o pneumococo é a bactéria mais frequente que causa pneumonia no homem
- a pneumonia pode ser extremamente grave e levar a desfechos não favoráveis
❖ Meningite
- infeção mais grave causada por S. pneumoniae
- o pneumococo é a bactéria que mais causa meningite em indivíduos previamente saudáveis
(exceto em recém-nascidos! – o bestie S. agalactiae é o responsável nos recém-nascidos)
- infeção das meninges
MAIOR RISCO DE INFEÇÃO:
o Infeção vírica respiratória prévia – indivíduos ficam mais predispostos a pneumonia
pneumocócica
o Mais idosos (defesas mais frágeis!) – maior suscetibilidade para ter pneumonia,
meningite e bacteriémia
o Doenças hematológicas malignas, drepanocitose (anemia falciforme), asplenia
(ausência de baço), transplantados, infetados por VIH – altamente predispostos a ter
bacteriémia
2. Exame Direto
- observação ao microscópio com coloração gram (diplococos gram positivos)
3. Exame Cultural
- cultiva-se a bactéria em gelose sangue e observam-se as características das colónias
(alfa-hemólise)
4. Identificação
- solubilidade em bílis (pneumococo é insolúvel em bílis)
- prova de suscetibilidade à optoquina (pneumococo é sensível à optoquina)
CURIOSIDADE: anuncia-se para breve uma vacina conjugada 20 valente (PCV-20), porque pouco
mais de metade (~54%) das infeções pneumocócicas em crianças são causadas por serotipos
ainda não incluídos nas diferentes vacinas existentes.
GÉNERO ENTEROCOCCUS
Principais diferenças:
- não possuem cápsula
- estão presentes no ser humano e nos animais
ASPETOS EPIDEMIOLÓGICOS:
▪ Coloniza o tubo digestivo do homem e dos animais
▪ Sobrevive no ambiente por muito tempo
▪ A maioria das infeções são endógenas
▪ Transmissão homem a homem frequente no hospital
▪ Maior risco de infeção em doentes hospitalizados sob terapêutica com antibióticos de
largo espetro, sobretudo cefalosporinas (bactérias com virulência relativamente baixa,
causam infeção mais frequentemente em indivíduos debilitados ou hospitalizados)!
A partir destes gráficos que espelham as resistências destas espécies a diferentes antibióticos
no Hospital de Santa Maria, é possível verificar que o antibiótico de eleição para E. faecalis é a
ampicilina (alternativa – vancomicina) e para o E. faecium é a vancomicina (alternativa –
linezolide).
Ora, como estas espécies podem ser resistentes a variados antibióticos é essencial realizar um
antibiograma (teste de suscetibilidade aos antimicrobianos), para determinar a melhor opção
de tratamento.
Género Staphylococcus
• Definição do género
• Espécies patogénicas mais importantes
• Fatores de virulência
• Aspetos epidemiológicos
• Infeções mais frequentes
• Diagnóstico laboratorial
• Profilaxia
• Terapêutica das infeções estafilocócicas
Cocos Gram positivos (+) e que se dispõem em cacho. São imóveis, não têm flagelos e não
formam esporos. Podem ter cápsula, mas esta não é tão importante como é, por exemplo, para
os Streptococcus.
Do ponto de vista cultural, são bactérias que crescem nos meios de cultura habituais, não sendo
muito exigentes do ponto de vista nutritivo. O meio que mais se utiliza é a gelose de sangue,
onde crescem colónias de Staphylococcus relativamente grandes, opacas e que podem causar,
ou não, hemólise (também não muito importante, como era no caso dos Streptococcus). A cor
das colónias varia desde o branco até ao amarelo dourado. No caso do Staphylococcus aureus,
estas colónias são mais douradas. As maioria das restantes espécies formam colónias brancas.
• Principal espécie patogénica (única que causa infeção no homem que produz a enzima
coagulase – importante na identificação laboratorial)
Staphylococcus aureus.
Aspetos epidemiológicos
Fatores de virulência
Componentes estruturais:
• Cápsula
• Peptidoglicano
• Ácido teicóico
• Proteína A
• Biofilme
Toxinas:
Infeções cutâneas são muito frequentes, mas menos graves: impétigo – lesões da epiderme
(também pode ser causado por Streptococcus pyogenes), foliculite e furúnculo – infeções do
folículo piloso, com acumulação de pús (é uma bactéria piogénica).
Infeções dos tecidos moles são mais graves: celulite (infeção do tecido celular subcutâneo),
infeções de feridas quer sejam traumáticas, quer sejam induzidas pelos médicos (cirúrgica, por
exemplo) e queimaduras.
Causa também bacteriémia (com sépsis), em que existe multiplicação da bactéria no sistema
vascular, sendo o diagnóstico realizado por hemoculturas. Ao espremer lesões cutâneas
estafilocócicas, podemos induzir a entrada dos agentes em circulação e desencadear sépsis, com
edema e febre.
Pode ainda instalar-se no endocárdio valvular e causar endocardite.
Doenças por ação das toxinas
Síndrome Estafilocócica da Pele Escaldada (Doença de Ritter) – Por ação das Exfoliatinas A e B,
que levam à descamação intensa da epiderme, concedendo uma porta de entrada para outras
infeções.
Síndrome do Choque Tóxico – Leva à falência multiorgânica, tendo sido inicialmente associado
à utilização de tampões vaginais (as condições ecológicas de atmosfera, temperatura, etc. eram
propícias para a produção da TSST – 1). No entanto, este quadro também aparecia em indivíduos
do sexo masculino e crianças, pelo que a ideia inicial foi descartada.
Intoxicação alimentar – Talvez uma das doenças mais frequentes do estafilococos. Provocadas
pelas gastroentoxinas, não sendo necessária a ingestão do Staphylococcus aureus, basta ingerir
alimentos contaminados com as suas toxinas. Quadro clínico de diarreia e vómitos, que ocorre
entre 4h-6h após ingestão do alimento suspeito. Quando o quadro é de 24h-48h depois da
ingestão, provavelmente trata-se de contaminação por Salmonella.
• Parede celular
• Biofilme (slime)
Biofilme
Diagnóstico microbiológico
• Hoje em dia ninguém trata infeção por Staphylococcus com penicilina porque 98% das
estirpes são resistentes por produção da enzima β-lactamase/β-penicinilase que
destroem o anel β-lactâmico das penicilinas.
• Meticilina (apenas se usa laboratorialmente para representar as isoxazolilpenicilinas
porque é muito tóxica) e isoxazolilpenicilinas (pertencem às penicilinas) – Flucloxacilina
(o mais usado no tratamento de Staphylococcus aureus não resistentes à meticilina)
• Glicopéptidos (vancomicina), lipopéptidos (daptomicina) e oxazolidinonas (linezolide)
(se MRSA)
Resistência à meticilina
Portugal foi sempre um dos países com mais casos de MRSA na Europa.
A parede celular de VISA é muito mais espessa do que dos MSSA ou MRSA.
A vancomicina é uma molécula muito grande que não consegue penetrar na parede e exercer a
sua função.
Outras terapêuticas
• Estirpes MSSA
➢ Oxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina
• Estirpes MRSA
➢ Vancomicina, Teicoplanina, Linezolide, Tigeciclina, Daptomicina, Ceftarolina
Vídeo “The evolution of Bacteria on a “Mega-Plate” Petri Dish” – Harvard Medical School:
Criou-se uma placa de petri gigante que se dividiu em 9 bandas constituídas por solução de agar
e antibiótico em quantidades diferentes, sendo a concentração de AB fora para o centro: 0x, 1x,
10x, 100x e 1000x. O fundo é negro e há pigmentação das bactérias de branco.
O que se visualiza?
• Inicialmente, há uma distribuição uniforme das bactérias pelas zonas 0 até à zona a
partir da qual já não conseguem sobreviver (zonas 1);
• Nas zonas 1 visualizam-se bactérias a crescer mais lentamente, mas de forma resistente
ao ABx1, que competem pelo espaço com outras bactérias resistentes;
• Ao atingir uma barreira nova (zona 10) estas bactérias mutantes acabam por ter de
mutar novamente para poder sobreviver e assimilar a esta nova concentração;
• O mesmo cenário repete-se nas zonas 100;
• Após cerca de 11 dias, as bactérias mutantes são capazes de sobreviver a 1000x mais da
concentração à qual o wild-type consegue sobreviver.
Conclusões:
Através do processo de acumulação de mutações, podemos observar que bactérias que são
normalmente sensíveis a um antibiótico podem desenvolver resistências a uma concentração
extrema de AB num pequeno intervalo de tempo
Caso clínico:
Jovem portuguesa de 22 anos, residente em Bali, desenvolve sintomas de infeção urinária. No
médico de família é prescrita terapêutica empírica com algumas melhoras, mas sem término da
infeção. No Hospital é feita uma hemocultura e são detetados 2 microorganismos (MO).
A infeção da jovem foi por E. coli, diagnóstico que se confirmou após 2/3 ciclos de tratamento
empírico. Para haver tratamento empírico, a jovem foi ao médico de família que inicialmente
lhe receitou um AB só para infeções urinárias – provavelmente fosfomicina ou nitrofuronteína
– tendo depois evoluído a terapêutica para uma cefalosporina/ciprofloxacina. A jovem
melhorou um bocado, mas não ficou curada.
Após este tratamento inicial, a jovem foi ao Hospital Universitário onde lhe realizaram uma
hemocultura. Os resultados demonstram a presença de E. coli na urina, para além de outra
bactéria:
• Trata-se de E. coli ESBL que é uma bactéria que produz uma enzima que inactiva todos
os β-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas), sendo, portanto, resistente a esses.
Assim, uma enterobacterales que produza esta enzima já é muito difícil de tratar.
• Apresentava ainda uma 2ª E. coli que era uma bactéria verdadeiramente multi-
resistente, produzindo uma enzima contra os carbapenemes. O TSA desta bactéria é
muito impressionante já que de todos os AB testados (que são uma lista grande) apenas
um é eficaz (ou seja, a bactéria é resistente a todos menos um) que é o que foi utilizado
para o seu tratamento.
Se este AB não existisse ela não poderia ter sido tratada. No caso desta jovem, sem tratamento,
talvez houvesse progressão para uma pielonefrite com sépsis, sem qualquer opção de
tratamento. Este caso remeter-nos-ia para o primeiro vídeo: há casos assim nos quais as pessoas
morrem por não haver opções de tratamento.
Enterobacterales
O nome desta família remete-nos para o reservatório destas bactérias, que é um dado
importante a conhecer de todos os MO. Esta informação é crucial para a história do doente! Se
não soubermos ou reservatório de cada bactéria não vamos conseguir saber se a pessoa esteve
ou não exposta à mesma ao colhermos a sua história clínica. O reservatório das Enterobacterales
é o intestino (humano e dos animais).
As características das bactérias podem ser mais ou menos relevantes para nós e para a prática
clínica:
• Bacilos, Gram negativos, não esporulados, motil ou não, crescem em aerobiose e
anaerobiose, fermentam glucose e reduzem nitratos;
Apesar da enorme quantidade de elementos, existem algumas que são mais relevantes e que
podem, inclusivamente, ser divididas em 2 grandes grupos:
• 32 géneros, 132 espécies;
Assim, a aula de Enterobacterales será dividida entre:
• Enterobacterales I - Menos patogénicos: causam doença habitualmente, mas esta não
é severa ou grave; não são “profissionais;
• Enterobacterales II -Muito patogénicos: Doença severa ou grave; MO “profissionais” (o
professor utiliza esta expressão para denominar MO que têm um nome que inclui a
doença que origina – ex: Yersinia pestis – Peste Negra; Salmonella Typhi - Febre Tifóide;
Shigella disenteriae - Disenteria).
• Ubíquos em água, terra, vegetação e parte da flora intestinal dos animais (incluindo o
Homem);
• Causam muitas infeções no Homem:
o 80% das estirpes clinicamente significativas;
o 30% das septicémias;
o 70% das infeções urinárias.
Dado o seu reservatório ser o intestino, a infeção mais importante é a Infeção urinária.
Especialmente na mulher é muito frequente, o que significa que todas as mulheres vão ter pelo
menos uma infeção urinária ao longo da vida.
Claro que podem causar muitas outras infeções importantes, como a Septicémia. Há casos
graves nos quais a septicémia pode vir da infeção urinária, apesar de não ser gerada por um
agente especialmente patogénico. Como pode acontecer isso?
• A bactéria pode causar infeção urinária chegando à bexiga, apresenta factores de
virulência para se poder “agarrar” às paredes da bexiga, local onde se vai multiplicar.
• Caso consiga chegar aos rins vai gerar problemas mais graves que cursam com febre alta
- Pielonefrite.
• Esta situação leva facilmente a uma sépsis, já que o rim recebe entre 20%-25% do
sangue que circula no corpo, e é muito fácil uma bactéria entrar no sangue.
Podemos ver um frasco de cultura (de meio líquido) que é usado para colheita de sangue –
Hemocultura- que se realiza em caso de sépsis - uma situação gravíssima. Numa urosépsis, como
temos no caso clínico apresentado, estamos perante uma situação de perigo de vida, pelo que
para além da cultura da urina vamos fazer uma hemocultura. em laboratório a bactéria vai
crescer na hemocultura, e podemos fazer um gram que nos permita avaliar qual é a bactéria.
• HEMOCULTURA: A análise laboratorial será muito vantajosa para a nossa prática clínica
quando a hemocultura for positiva (porque se verificou o crescimento de um MO) e o
Gram nos identifique a reação do MO (positivo ou negativo ou sem reação). Nestas
circunstâncias vamos observar que uma hemocultura positiva de gram negativo: uma
opção mais possível é que sejam enterobacterales.
• TESTE DE TIRAS: Este teste pode realizar-se num consultório de médico de família,
analisando a urina do paciente no momento. Dá-nos diversas informações como a
presença ou ausência de leucócitos (relevante para confirmar a infeção) ou a redução
de nitratos a nitritos por atividade da bactéria. A redução de nitratos vai ser útil na
identificação do agente da infeção, uma vez que se for positiva terá de ser
Enterobacterales.
Nesta lista, encontramos a sublinhado o conhecimento mais relevante para manter em mente
relativamente a algumas espécies Enterobacterales relacionadas com doenças no Homem:
Outras características destas bactérias são que se tratam de MO Anaeróbios Facultativos,
crescendo não só em aerobiose (estufa normal) como também no intestino (onde não há O2).
Neste mecanismo de Anaerobiose ocorre o processo de Fermentação no qual se metabolizam
os açúcares produzindo ácido como produto.
Meio de cultura MacConkey:
• Utiliza-se esse mesmo Ácido no meio de MacConkey;
• Selectivo para enterobacterales:
o Contém sais biliares que inibe o crescimento de outras bactérias
o E. coli não é inibida neste meio
• Permite visualizar a fermentação de lactose:
o Algumas bactérias que nos interessam (como a E. coli e a Klebsiella) fermentam
lactose;
o Bactérias da 2ª aula (profissionais) sobretudo a Salmonella, não fermentam
lactose.
o COMO INTERPRETAR: (produzem ácido, virando a cor na presença de MO
fermentador):
▪ Lactose (+) – vermelho
▪ Lactose (-) – transparente
Qual a Importância desta cultura? Caso clínico de uma pessoa com sépsis:
• primeira informação recebida: “Gram Negativo” que nos diagnostica Enterobacterales;
• no dia seguinte no laboratório há passagem de meio de cultura para meio sólido
(MacConkey);
• No seguinte dia: podemos averiguar se cresceu Lactose (+/-)
Assim, caso haja suspeita de um doente com
Salmonella Typhi, e apesar do Gram (-), se for Lactose
(+) vamos poder excluir este agente e Febre tifóide.
Neste tipo de diagnóstico com Teste de aglutinação é visível a presença de grumos quando a
mesma é positiva, e de uma solução homogénea caso seja uma reação negativa.
Mais relevantes:
Pneumonia
Escherichia coli Cistite
Klebsiella pneumoniae Sépsis
Proteus Diarreia
Escherichia coli
• Amostra: urina
• MacConkey e Gelose de sangue: fermenta lactose, aspeto mucóide, cheiro desagradável
• Urina: Gram (-)
Origina:
• Infeção urinária (o mais frequente das bactérias isoladas)
• Septicemia
• Infeção cirúrgica (pos-operatório)
• Meningite neonatal
• Outras infeções (pneumonia, colecistite, peritonite)
• Gastrenterite (5 tipos diferentes)
o Mais grave, menos frequente: E. coli Enterohemorrágica (EHEC) – Shigatoxina
o Menos grave, mais frequente: E. coli Enterotoxinogénica (ETEC) – LS e ST
Klebsiella pneumoniae
• Amostra: expectoração
• MacConkey e Gelose de sangue: fermenta lactose, aspeto mucóide, halo em redor da
bactéria – indica a presença de cápsula;
• Expectoração: Gram (-); leucócitos (indicadores de infeção)
• Produz enzima contra carbapenemes
Origina:
• Infeções urinárias
• Pneumonias: com alguma frequência (Pneumonia em pessoas com doenças
subjacentes: alcoolismo, diabetes, etc.)
• Septicemia
Proteus mirabilis
• Amostra: urina
• MacConkey e Gelose de sangue: fermenta lactose, cheiro muito característico
• Urina: Gram (-); hidrólise de Ureia;
• Possui flagelos que permitem a chegada desde o seu reservatório à uretra; permite
invasão da placa de cultura quase na sua totalidade.
Origina:
• Infeção urinária: Cistite (após E. coli é o mais frequente das bactérias isoladas.)
• Ao ter a capacidade de hidrolisar ureia na urina – aumenta o pH – alcalinizando-o. Assim,
um dos AB mais utilizados – Nitrofurantoína – não funciona bem em pH alcalino,
portanto não funciona tão bem em Proteus.
Vídeo - Notícia 2020:
“17 pessoas internadas no hospital de São Sebastião, em Santa Maria da Feira, são portadoras
de uma bactéria multirresistente a antibióticos. Ainda assim, o hospital garante que não há
motivo para alarme. A New Delhi metalobetalactamase (NDM), é uma superbactéria resistente
a antibióticos como a penicilina e outros derivados que são bastante utilizados em medicina.”
Numa infeção adquirida em meio hospitalar a problemática é maior uma vez que, para além de
continuar a haver contaminação através das fezes, existem mais portas de entrada para o
organismo:
• Pelo tubo de ventilação - causa pneumonia;
• pelo cateter venoso central - causa infeção;
• Através de algálias;
• Em situações de pós cirurgia
• em doentes diabéticos que podem ter úlceras possivelmente colonizáveis que depois
geram infeção
Começando pela Yersinia pestis que causa a peste negra. A Salmonella typhi e a
Salmonella paratyphi A, B e C (como podem ver continuam a usar o esquema antigo e não a
Salmonella enterica Serotipo typhi, porque é um nome demasiado comprido) causa o que se
chama Febre Tifóide. Não confundam a Febre Tifóide com a Tifo. São 2 doenças diferentes. Febre
Tifóide diz respeito à Salmonella, já a Tifo é causada por uma bactéria esquisita, porque tem um
crescimento e características muito particulares que é a Rikettsia, ou seja, Tifo não tem nada a
ver com Tifóide. Tifos quer dizer o quê? Para responder acho que ajuda pensar nisto, Febre
(vocês sabem), Tifóide (tifos vem das nuvens). Agora, “nuvens” quer dizer o quê? Como podem
imaginar uma pessoa com Febre Tifóide tem uma alteração na consciência, de tal forma que
para vocês, em Portugal, a pessoa parece estar nas nuvens.
Último aspeto, mas menos relevante, vou só mencionar de passagem, que é o facto de no
grupo da Yersinia haver um ou outro agente que causa mais uma diarreia. A história mais típica
é a da Yersinia enterocolitica que causa uma Pseudoapendicite, apendicite causada por razões
desconhecidas, que causa uma infeção no intestino no local do apêndice e, muitas vezes,
quando estas pessoas se apresentam no hospital com diarreia mais grave o cirurgião pode
pensar em apendicite e tirar o apêndice, que não era necessário, mas isto é uma raridade.
Antes de falarmos mais dos agentes, tenho de falar um pouco aqui nas diarreias. Quando
tiverem um doente esqueçam este tipo de pergunta do género “ah Sra. Maria, então tem
diarreia?”, e ela, obviamente vai responder algo do género “ahhh…se eu tenho diarreia Sr. Dr.!”.
Não é esta a questão que se deve fazer a um doente com história de diarreia! Têm de perguntar
“Então e como é que é a diarreia, quantas vezes, qual o aspeto?” Isto é importante porque cada
pessoa tem uma ideia do que é a diarreia. A diarreia são fezes não moldadas, muitas vezes,
líquidas com pelo menos 4 a 5 dejeções por dia.
Já vos falei de cinco E. coli, e na altura disse que há duas, entre aquelas cinco, que são
importantes: uma que causa a Síndrome hemolítica-urémica e complicação que a precede, a
colite hemorrágica (E. coli O157:H7), e uma outra, mais banal, que causa a diarreia do viajante,
diarreia esta aquosa (E. coli ETEC).
Febre Tifóide
O que é?
Embora o agente seja uma Salmonella, esta não causa diarreia. Esta tem um ciclo de vida
quase igual ao que vão aprender nos parasitas, ou seja, uma pessoa fica infetada a comer ou a
beber qualquer alimento contaminado e depois a Salmonella vai para o intestino. E vai ser tão
agressiva que entra na corrente sanguínea e vai circular e causar Sépsis com febre altíssima.
Logo, é necessário sangue para o diagnóstico. A partir do sangue chega ao fígado, depois entra
na bílis, e é assim que volta a entrar novamente nas fezes, fechando-se o ciclo de vida. Numa
fase mais tardia pode causar diarreia, que é um sintoma menos frequente.
Posto isto, temos que debruçar-nos agora, em particular, sobre aquele aspeto que
mencionei no início e aqui começa a ser mesmo importante. Têm que saber para todas as
bactérias, micróbios, microrganismos, duas situações:
Na Salmonella não-Typhi, ou seja, naqueles mil quase 2 mil serotipos que causam
principalmente diarreia, o reservatório é os animais, sobretudo as aves e, em particular, as
galinhas. Encontram-se nas fezes das galinhas e, por esse motivo, conseguem chegar ao ovário
das galinhas, e essa é a razão pela qual estes microrganismos conseguem entrar nos ovos!
Certamente já ouviram falar que ovos crus são maus, porque podem estar contaminados com
Salmonella e isso tem consequências p.ex. naquela história do gelado. Muitas pessoas têm medo
de gelado, um bom gelado é feito a partir de ovos, e esses ovos não são cozidos, pode haver
contaminação com Salmonella e o gelado pode tornar-se perigoso. Quem diz gelado diz vários
outros alimentos à base de ovos crus. Qual o alimento “chave” que mais gente gosta, que é
confecionado com ovo cru? A mousse de chocolate! Mas a mousse de chocolate caseira! No
refeitório comem mousse de chocolate que não é caseira, qual é a diferença para a mousse
caseira? Porque nos refeitórios utilizam-se ovos pasteurizados. A mousse de chocolate que é
servida em grandes áreas tem que ter obrigatoriamente ovos pasteurizados. Não queremos de
repente 10000 alunos de um refeitório infetados com Salmonella. Mas antes da Salmonella estar
no ovo, está na galinha! Já todos nós comprámos frango congelado no supermercado e na
véspera tirámos o frango do congelador e colocámos a descongelar num prato no frigorífico. No
dia seguinte, esse prato está cheio de um líquido, rosado do sangue, que está cheio de
Salmonellas no caso de ter sido colonizado pela bactéria. Por este motivo é que este líquido é
bastante perigoso e pode levar a contaminação cruzada (p.ex.: mexer no líquido e depois ir
mexer numa alface que, normalmente, comemos crua). História/Caso típico: os homens que
fazem musculação precisam de proteínas e vão buscá-las aos ovos, bebendo ovos crus. Era eu
interno quando me chamaram à noite para o hospital porque estava lá um rapaz muito
agressivo, com músculos enormes, numa maca e o problema dele era uma diarreia desgraçada:
diagnóstico feito! Músculos grandes não se faz só com exercício, faz-se com toma de hormonas
e bebidas, percebeu-se então que ele andava a beber todos os dias 10 ovos crus…pimba,
apanhou Salmonella! Tudo isto para explicar aquilo que é o reservatório e o conhecimento que
é relevante aqui. Já também estão a perceber, em termos de saúde pública, o que seria
necessário fazer: inventar uma vacina contra Salmonella para as galinhas, e de facto estão a
trabalhar nisso.
Agora vem a parte interessante e importante. A Salmonella typhi e a Shigella, aquelas que
causam doença mais grave como a Febre Tifóide e Disenteria, que estão digamos “mais
especializadas” a causar doença em nós, têm como reservatório apenas o Homem. Conseguem-
me dizer se ainda há muitos casos destes em Portugal? Não. Desde a década de 70/80, Portugal
evoluiu de tal forma, que todas as fezes humanas, como não podem ser usadas como estrume,
vão para as ETARs (Estação de Tratamento de Águas Residuais) e como todas as fezes vão parar
lá, não chegam a ir parar a outra pessoa. A não ser que vocês vivam na China. A transmissão da
Salmonella typhi de Homem para Homem, por via feco-oral, está quase limitada a países pobres.
Qual é a importância disto em termos práticos? Se tiverem uma pessoa a dizer “ah eu moro em
lisboa e não saí da cidade”, logo é impossível ser Salmonella typhi ou Shigella. No entanto, se
tiverem uma pessoa que voltou de Angola, que esteve lá a fazer qualquer coisa p.ex. negócios,
tem uma diarreia grave, isto é bastante sugestivo de que esta pessoa se poderá ter infetado com
uma alface ou assim contaminada com Shigella. É nisto que têm de pensar!
Yersinia pestis
A peste negra foi e é uma das doenças mais temidas na história da humanidade. A peste
alastrou pela Europa e matou quase metade de toda a população. Se pensarmos que a Covid já
nos está a causar problemas com uma taxa de letalidade de 2-3% , ou seja 2 a 3 pessoas em cada
100 morre, pensem como seria naquela altura. Ainda hoje se uma pessoa tiver uma peste
pulmonar mesmo com antibióticos a letalidade chega até aos 40/50% e é uma doença
gravíssima. O reservatório são os roedores, ratazanas, que vivem nos esgotos e no lixo. A
transmissão é feita através das pulgas, que se alimentam através do sangue das ratazanas. Numa
situação em que houve um grande surto da peste negra, no grande terramoto em S. Francisco
nos EUA, muitas casas colapsaram e ao colapsarem mataram também as ratazanas. Havia muitas
pulgas com sangue infetado daquelas ratazanas infetadas e que começaram a ficar com fome,
porque as ratazanas morreram. Então as pulgas começaram a picar pessoas, pelo que a doença
passou da ratazana para a pessoa. *STOR PASSOU UM VÍDEO A MOSTRAR A SINTOMATOLOGIA
DA PESTE, NO MINUTO 1:33:37 DA AULA PARA MAIS INFO*.
As pulgas, só as fêmeas, picam porque precisam das proteínas do sangue para produzir
os ovos. A pulga apresenta um proventrículo que apareceu no decorrer da sua evolução, que lhe
causa problemas ao chupar o sangue. Assim, quando a primeira picada não resulta, ela põe-se a
picar mais vezes até conseguir, o que aumenta a probabilidade de transmissão da doença.
● Gastroenterite
o Colheita de fezes
● Peste
Pseudomonas
CARACTERISTICAS FENOTÍPICAS
As bactérias deste género são:
● Bacilos Gram negativos,
● Aeróbios (embora algumas espécies possam crescer em condições de
● anaerobiose),
● Não fermentadores (obtendo energia através da oxidação dos
● açúcares),
● Biofilme
● Móveis
● Catálase positivo
● Oxidase positivo(distingue a Pseudomonas das enterobacterias)
● Sem esporos
CARACTERÍSTICAS DA P.AERUGINOSA
Mecanismos de Colonização
No que concerne aos mecanismos de colonização, o primeiro aspeto a salientar é o facto de,
habitualmente, a P.aeruginosa não fazer parte da flora comensal dos seres humanos. É, ao invés,
uma bactéria hospitalar, responsável essencialmente por infeções nosocomiais.
Quando, em alguns casos, integra a flora indígena, é sobretudo em indíviduos hospitalizados ou
que sofreram algum tipo de antibioterapia. Distribui-se preferencialmente por locais
anatómicos “húmidos”, nomeadamente, a nasofaringe, as axilas e o períneo.
Importa ainda ter em conta a colonização em indivíduos imunodeprimidos, uma vez que esta
conduz a taxas superiores de bacteriémia e consequente mortalidade, em indivíduos infetados
com esta bactéria, comparativamente com os não colonizados.
Reservatórios e Vias de Infeção
Um aspeto que é necessário ter em atenção diz respeito às fontes e vias de infeção destas
bactérias, uma vez que, se tivermos noções epidemiológicas acerca de um determinado
microrganismo será mais fácil fazer o diagnóstico. Por exemplo, destaca-se a associação da P.
aeruginosa, como bactéria hospitalar, à contaminação de água, de solutos diversos e de
dispositivos médico-cirúrgicos.
Fatores de Virulência
A P. aeruginosa possui diversos fatores de virulência inerentes aos seus mecanismos de infeção:
● Pili – com uma localização polar na bactéria, é importante na colonização por ajudar na
aderência às secreções respiratórias, nomeadamente a mucina – a aderência às células
do hospedeiro, nomeadamente às respiratórias
● Flagelo – com uma localização polar, confere mobilidade à bactéria, contribuindo para
a sua disseminação.
● Enzimas (que levam à lesão tecidual):
I. Exotina A – promove a ADP-ribosilação de proteínas;
II. Exoenzima S – promove a ADP-ribosilação de proteínas;
III. Elastase – leva à clivagem da elastina, colagénio e Ig;
IV. Protease alcalina – intervém na proteólise, inibe a ação do interferão gama;
V. Fosfolipase – intervém na hidrólise de fosfolípidos.
FACTORES PREDISPONENTES
Existem determinados fatores que predispõem o paciente à infeção a P. aeruginosa que, estão
ligados ao hospedeiro e não aos fatores de virulência da bactéria. Seguem-se alguns exemplos
desses fatores e possível apresentação clínica correspondente:
OPÇÕES TERAPÊUTICAS
Tendo em conta a resistência natural da P. aeruginosa, surgem como possíveis opções
terapêuticas, os seguintes antimicrobianos:
● Cefalosporinas de 3ª geração (ex: ceftazidima);
● Penicilina de espectro largo associadas a inibidores de betalactamases (ex:
piperacilina+tazobactam);
● Monobactamos (ex: aztreonam);
● Carbapnemos (ex: imipenem, meropenem).
● Aminoglicosideos (ex: gentamicina), usado a nível local;
● Fluoroquinolonas(ex: ciprofloxacina) – único antibiótico oral que actua na infecão
urinária a Pseudomonas;
ao provocar o
encerramento de canais
de purina, induzem uma
resistência aos
carbapenemos
● Polimixinas (ex:
colistina) – acção muito
potente mas também
muito tóxico.
Acinetobacter
Doenças associadas
A infeção mais comum é a Pneumonia, seguida de infeções de trato urinário, endocardite, pele
e tecidos moles, meningite e infeções oculares.
Diagnóstico
Distinguem-se das Enterobacterias por não fermentarem glícidos nem reduzirem nitratos. São
oxidase negativos e catalase positivos.
Tratamento
Colistina em monoterapia, mas também se pode usar um carbapeneme ou uma quinolona, com
a opção de se adicionar amicacina ou ceftazidima. O sulbactam também é eficaz. O TSA é
fundamental na orientação terapêutica.
Data Docente
18/10/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Mudando agora de género, temos a Kingella, bacilos gram negativos, sendo o agente mais
importante a Kingella Kingae, que no passado era considerada pouco importante, contudo
atualmente é considerado um agente importante por ser responsável por osteoartrites em
pediatria. Estes bacilos gram negativos, colonizam a nasofaringe, sendo que se inicia a
colonização aos 6/ 7 anos de idade, aumentando a percentagem de indivíduos colonizados a
partir dessa idade. É também aos 6/ 7 anos que observamos um aumento considerável das
infeções, provavelmente pelo facto do indivíduo contactar pela primeira vez com a bactéria, não
apresentando ainda defesas consideráveis. As infeções são osteo-articulares ou podemos
observar uma bacteriémia oculta, ou seja, as crianças aparecem nas urgências com quadros de
febres, dores articulares gerais, mal-estar, contudo sem indícios de sépsis, o que não indicia por
si só bacteriémia. Contudo ao fazermos uma hemocultura, percebemos que esta está presente
e pode ainda resultar em endocardite. Os fatores de virulência são o pili (importante para a
adesão), a cápsula, as toxinas e as OMV (out membrane vesicles). O crescimento é difícil,
ocorrendo em garrafas de hemocultura, sendo que por vezes é necessário utilizar o PCR para
identificar este agente, pois as garrafas de hemocultura podem positivar numa fase tardia de
incubação. Relativamente ao tratamento, pode ser utilizada a ampicilina, que apresenta
resistências, logo utiliza-se as cefalosporinas.
Agora passando para a Legionella, ouvimos falar à uns anos atrás sobre o surto desta bactéria
em Vila Franca de Xira, sendo que naquela altura, a Câmara Municipal de Vila Franca de Xira,
informou a população de que a bactéria não era transmitida pela ingesta de água mas sim
através da inalação da mesma, visto que a Legionella vive nas amibas da água. A Legionella
pneumophila é uma bactéria intracelular facultativa, infeta protozoários, forma biofilmes, vive
na água, é resistente ao cloro e à temperatura e prefere água tépida. A transmissão, como já
referido, é feita pelo contato a aerossóis da água contaminada (chuveiros, torres de
arrefecimento (caso de Vila Franca de Xira), ares condicionados, fontes ou jacúzis), sendo que
existe apenas um caso de transmissão Homem-Homem, de um senhor que foi para o Porto e
contamina a mãe. A maioria dos casos de infeção são esporádicos, contudo podem ocorrer
surtos como o descrito anteriormente, sendo que 70% dos casos são obtidos na comunidade,
20% associados a viagens e 10% associados a cuidados de saúde. A infeção causa febre de
Pontiac, uma síndrome gripal, auto-limitada (2-5 dias) não necessitando de tratamento
antimicrobiano. Por outro lado, pode causar a doença dos legionários (Vila Franca de Xira), uma
pneumonia grave, com uma taxa de mortalidade de 10% e que requer tratamento
antimicrobiano. Depois do surto em Vila Franca de Xira, tivemos outro, no Hospital de São
Francisco Xavier, pois a água do mesmo estava contaminada. Os fatores de risco associados à
infeção por esta bactéria são ser do sexo masculino, ser fumador, ter mais de 50 anos, o
alcoolismo, a imunossupressão, as doenças crónicas (Diabetes, doença pulmonar ou cardíaca),
uma viagem recente, as neoplasias hematológicas e a terapêutica biológica anti-TNFalfa.
Relativamente à epidemiologia, a Legionella apresenta uma distribuição global sendo que existe
um maior número de casos no sul da Europa, em princípio devido ao facto de termos verões
mais quentes, ficando a água mais quente. Esta bactéria está no entanto sub-diagnosticada. O
diagnóstico é realizado através do exame de cultura, utilizando-se a expetoração como produto,
sendo necessário um meio especial, o BCYE, que contém L-cisteína, ferro e carvão ativado. É
pouco sensível visto que a sensibilidade varia entre 20-80%. Outro método de diagnóstico é o
teste de antigénio, através da urina dos doentes, sobretudo, os que possuem doença dos
Legionários, onde é detetado o LPS do serotipo 1 (sendo que como 95% das infeções são
causadas por este serotipo, o facto do teste de antigénio identificar apenas este, não costuma
ser um problema). Este teste é positivo às 48-72 horas após o início dos sintomas, mantendo-se
positivo durante semanas a meses após a resolução dos mesmos. Apresenta uma sensibilidade
de 56-99%. Ainda temos o teste de PCR, realizado através da expetoração, urina ou sangue
(soro), mas ainda em desenvolvimento e com uma sensibilidade muito variável, dependente do
produto utilizado (entre 0-100%). Por fim, temos o teste da presença de anticorpos no sangue,
sendo utilizado apenas para estudos epidemiológicos visto que a presença dos anticorpos
aparece após 3 semanas da infeção, realizando-se um estudo retrospetivo. No entanto, não
existe seroconversão em 25% das infeções. Relativamente à terapêutica, é utilizada a
azitromicina (macrólido), a levofloxacina, a moxifloxacina (duas quinolonas), sendo possível
utilizar uma doxiciclina (tetraciclina) para em conjungação com os outros fármacos em situações
mais críticas. Em situações mais graves, adicionamos a conjungação de TMP/SXT ou rifampicina
aos fármacos anteriores.
Chlamydiaceae e Mycoplasma
Extremamente pequenas (as mais pequenas bactérias descritas)
Ciclo de vida complexo
Genomas muito pequenos (< 1Mb) – poucos genes
Não possuem uma verdadeira parede celular (ainda que a estrutura de superfície seja
muito semelhante com a de bactérias que já conhecemos)
1. Chlamydia e Chlamydophila
Nota: O género Chlamydophila apareceu há pouco tempo (cerca de 5 anos), por isso, nos textos
mais antigos só vai aparecer Chlamydia.
Membrana externa:
• LPS (tal como nas bactérias Gram -);
• MOMPs (Major outer membrane protein) – estruturas proteicas constituídas por várias
subunidades de uma proteína que se encontram à superfície. São o principal alvo da
resposta imunológica;
• CRPs pequena – permitem a ligação das CRPs grandes à membrana externa.
Camada P:
• Semelhante ao peptidogliano;
• CRP grande (Cysteine-rich protein) – conjunto de proteínas ligadas entre si;
Cisteína é um aminoácido que tem enxofre e que permite fazer ligações covalentes entre
proteínas diferentes. É por ser rica em cisteína que vai haver a formação desta CRP grande,
formando esta estrutura semirrígida semelhante ao peptidoglicano.
Espécies Patogénicas:
A. Chlamydia trachomatis
Infeções superfícies mucosas:
o Cérvix
o Uretra
o Reto/Ânus – causa proctite (tal como a Gonorrhea)
o Conjuntiva
Recém-nascidos (transmissão durante o parto)
o Pneumonia
Cérvix e Uretra
Mulher – Endocervicite e uretrite
o Corrimento Vaginal purulento
o Disúria
o Dor abdominal
o Assintomática em 80% das mulheres
Homem - Uretrite
o Exsudado uretral (mais claro/ menos purulento que o provoca pelo Gonococos)
o Disúria
o Assintomática em 20% dos homens
o Infeção concomitante com Neisseria Gonorrhoeae – é importante quando detetamos
um, procurar o outro ou quando detetamos um, tratar logo para ambos;
o Pode estar associada ao Síndrome de Reiter – doença sistémica (uretrite, conjuntivite,
poliartrite e lesões mucocutâneas espalhadas pelo organismo);
Caso clínico:
2 bebés do sexo feminino que nascem relativamente próximas uma da outra
Partos sem complicações
Têm pesos mais do que aceitáveis (2605g e 3025g)
Desenvolveram febre uma ao 3º dia e outra ao 13º dia após nascimento
Rx torácico mostra infiltrações difusas e reticulares
PCR (proteína C reativa – é um sinal de infeção): 13.1 mg/dL e 6.5 mg/gL (muito elevada – valores
de referência < 1mg/dL)
Leucocitose sem eosinofilia (18700/µL e 31200/µL)
Suspeita de Pneumonia
Recolheu-se:
• Zaragatoa Orofaringe (não porque seja uma amostra do aparelho respiratório inferior,
mas porque é a forma mais fácil de ver uma etiologia viral)
• Sangue (pneumonias cursam muitas vezes com bacteriemia)
• Líquor – principal agente da pneumonia é Streptococus Pneumoniae que também pode
causar meningite (daí recolhermos LCR)
EXAMES DERAM TODOS NEGATIVOS
(Não foram detetados vírus na zaragatoa da orofaringe nem bactérias, quer no sangue como
no líquor)
Diagnóstico
o Deteção de anticorpos/antigénios
o Métodos moleculares (PCR DNA) – tem de haver uma suspeita porque tem de ser pedido
São métodos muito sensíveis em que é possível detetam concentrações mínimas
do agentes… Contudo, podem ser demasiado específicos:
Na Finlândia, houve testes falsos-negativos para Chlamydia trachomatis porque o teste
molecular que estavam a usar estava dirigido a um local, na estirpe de Chlamydia trachomatis,
que estava a causar o surto, onde havia uma mutação num primer e, por isso, o primer não
conseguia amplificar aquela região (região 23S).
o Cultura – é muito complexa e pouco sensível pelo que, muitas vezes, a Chlamydia
trachomatis não é detetada
B. Chlamydophila pneumoniae
o Organismo TWAR (Taiwan acute respiratory agent);
o Causa Pneumonia Atípica com infiltrados intersticiais;
o Mais de 50% apresentam evidência serológica de infeção anterior (a infeção parece ser
muito mais frequente do que aquilo que pensamos, se bem que a sua deteção em casos
agudos é rara);
o Envolvido no desenvolvimento de Arteriosclerose – estas bactéricas também infetam
células musculares lisas e endoteliais, levando a uma resposta inflamatória crónica e,
consequentemente, a Arteriosclerose.
Diagnóstico:
o PCR
o Recolha de amostras do aparelho respiratório inferior (expetoração)
Nota: a expetoração é produzida pelos doentes, mas muitas vezes estes não conseguem produzi-la por
estarem mais fragilizados ou, no caso das crianças, por ser complicado de explicar o que é que têm de
fazer. Assim, há critérios que nos permitem perceber se a amostra é boa ou não (se tem muita saliva ou
não --- flora do aparelho respiratório superior contém bactérias que podem causar infeções do aparelho
respiratório inferior.
C. Chlamydophila psittaci
o Ornitose – infeções que são adquiridas através de pássaros
(zoose – animais no geral / ornitose - pássaros)
o Sintomas e sinais bastante inespecíficos: cefaleia, febre alta, mialgia, artralgia, tosse não
produtiva
o Transmissão faz-se por inalação de fezes secas de aves infetadas, sobretudo aves
exóticas;
o Infeção pode ter um curso relativamente benigno (tempo de incubação e recuperação
longos – cerca de 5 semanas); na infeção grave os sintomas agravam-se nas primeiras 4
semanas e o tempo de recuperação pode chegar às 8 semanas, podendo mesmo levar
à morte;
o Infeções acontecem esporadicamente em pessoas que têm aves exóticas (desde
papagaios a araras) mas também podem acontecer surtos:
P. ex.: Surto em 2019 em trabalhadores em matadouros de aves em que 10 pessoas foram
infetadas e 3 delas hospitalizadas.
o DNA C. psittaci 80% casos linfoma ocular anexial – regressão com doxiciclina.
2. Mycoplasmoidaceae e Metamycoplasma
• Pertencem à classe dos Mollicutes - não têm peptidoglicano (têm a superfície “mole”);
• Têm colesterol na membrana externa (ao contrário da maior parte das bactérias) e têm
folhetos assimétricos, com fosfolípidos na camada interna e lipoproteínas no folheto
externo.
Espécies Patogénicas:
Mycoplasmoides pneumoniae
Mycoplasma Metamycoplasma hominis
Mycoplasmoides genitalium
A. Mycoplasma pneumoniae
Ataca células epiteliais do aparelho respiratório
o Faringite
o Bronquite
Causa Pneumonia (sem padrão sazonal, ou seja, não são mais
frequentes no inverno do que no verão – ao contrário das Microscopia de transmissão de um corte
pneumonias causadas pelos Streptococus pneumoniae) árvore respiratória ciliada – células no muco
são os mycoplasmas
Agravamento dos sintomas ao 7º dia em que é necessário intubar e colocá-lo num ventilador
Retiradas Biópsias pulmonares (suspeita de infeção por fungos filamentosos que não
conseguiríamos detetar através das culturas) – negativas para todos os microrganismos
Fatores virulência:
o Células são móveis – movem-se para a base das células ciliadas;
o Organelo de adesão, contendo a Proteína P1, que mantêm as células aderentes à base
das células ciliadas e vilosidades;
o Contacto da bactéria com a membrana das células é essencial porque os Mycoplasmas
vão produzir radiais de O2 e peróxido de hidrogénio, atacando as membranas das
células ciliadas. Isto leva a uma despolarização da membrana com paragem do
batimento ciliar. Assim, o sistema que leva o muco dos brônquicos para a árvore
respiratória superior para este ser expelido ou deglutido deixa de funcionar, o que
promove a migração das bactérias para os pulmões, causando, então, a pneumonia. As
fosfolipases membranares também contribuem para este tipo de mecanismo.
Tratamento:
Doxiciclina (Tetraciclina)
Eritromicina ou outros macrólidos (apesar de estar a haver uma resistência emergente a estes)
Quinolonas (estão, neste momento, a ter uma revisão da usa utilização, por estarmos mais
conscientes dos efeitos da sua utilização)
B. Ureaplasma urealyticum
o Causa Uretrite não gonocócica
o São parte da microbiota normal do organismo
o Potencialmente resistentes à tetraciclina
Micoplasmas e SIDA
Alguns micoplasmas aparentam ser potenciadores da ação do HIV, aumentando a
transmissibilidade, como, por exemplo: (têm sido algo de estudos recentemente)
o Mycoplasmopsis fermentans
o Malacoplasma penetrans
o Mycoplasmoides pirum
Bordetella
Diplococos Gram –
Várias espécies:
o Bordetella pertussis –Tosse Convulsa
o Bordetella parapertussis – Tosse Convulsa numa forma menos agressiva/menos
virulenta que a Bordetella pertussis
o Bordetella bronchiseptica – Doença respiratória em cães, porcos e ocasionalmente no
homem (considerada uma zoonose)
o Bordetella holmesii – Tosse Convulsa
A. Bordetella pertussis
Fatores principais:
o Adesinas: pertactina, hemaglutinina e fímbrias – promovem a adesão destas bactérias
às células do aparelho respiratório humano;
o Toxina traqueal – destrói células ciliadas e está relacionada com o PG (peptidoglicano);
o Toxina pertússica – aumenta secreção de muco (responsável pelos sinais e sintomas da
tosse convulsa);
o Toxina dermo-necrótica – sensível à temperatura / pode ter um papel importante na
patogenicidade da doença apesar da sua função ainda não ser conhecida.
Vídeo: Vemos um bebé com tosse convulsa: tosse repetidamente e começa a não conseguir
tossir e respirar ao mesmo tempo.
Diagnóstico:
• Cultura é difícil – tempo de incubação de
cerca de 7-10 dias; tempo catarral de 1-2
semanas; fase paroxísmica de 2-4 semanas;
convalescença de 3-4 semanas (ou mais);
• PCR (positivo a partir da fase catarral);
• ELISA – teste para detetar anticorpos
contra a toxina pertússica, hemaglutinina,
pertactina e fímbrias.
Normalmente os doentes só procuram cuidados saúde quando já estão na fase paroxísmica em
que já podemos ter culturas negativas porque é pouco sensível, sendo feito o diagnóstico por
PCR.
Terapêutica:
• Suporte
• Antimicrobianos – úteis numa fase inicial, mas numa fase tardia, a sintomatologia já não
tem que ver com a presença bactérias mas sim com a presença das toxinas. Macrólidos
são a terapêutica de eleição, sobretudo a Azitromicina e Claritromicina.
Prevenção:
• Vacina
o Formulações acelulares: da toxina, da pertactina e da hemaglutinina (ou seja,
dos 3 antigénios);
o Tríplice (DTP: tétano, difteria e tosse convulsa) – plano nacional vacinação
• Antimicrobianos – também podem ser usados de forma profilática nos contactos mais
próximos do caso índice. Macrólidos: Azitromicina
Estudos:
o Apesar da vacinação (DTP), em 2016 houve um aumento de casos de bebés com tosse
convulsa
o Outro estudo mostra-nos que, antigamente, a mortalidade por tosse convulsa
aumentava com a idade, entre 1-12 meses, enquanto que atualmente a mortalidade
ocorre mais entre os 1-3 meses (maioria da mortalidade ocorre antes da vacinação!)
o Dados Reino Unido, 2012: aumento da incidência da doença, não só nos mais jovens,
mas também nas crianças entre os 10-14 anos ou com mais de 15 anos, incluindo adultos
(o que se fez foi aumentar a vacinação, o que levou a uma diminuição dos casos)
o O número de casos em crianças de mães não vacinadas antes do parto – tem pico em
2012 mas depois mantém-se estável nos anos seguintes; Após vacinação das mães, fez-
se também um estudo do número de casos nestas crianças de mães já vacinadas e o que
se viu foi que este número era mais baixo do que nas crianças de mães não vacinadas
o Estudo da vacinação durante a gravidez:
o Se a vacina for administrada 28 dias antes do parto: número de casos era de 31
em 229
o Se fosse administrada entre 7 a 27 dias antes parto: 4 em 213
o Se fosse administrada entre 0-6 dias antes ou 1-13 dias depois parto: 3 em 179
Houve uma recomendação para vacinação das mulheres grávidas por parte da DGS,
saindo uma orientação, em 2016, para a vacinação até às 32 semanas para evitar os
casos que ocorriam nas crianças antes de poderem ser vacinadas
Data Docente
20/10/21 Prof. Doutor Thomas Hänscheid
Postulados de Koch
Para saber que uma bactéria é a causa de uma doença, essa bactéria tem de preencher os
postulados:
1. Conseguir isolar o agente da pessoa doente.
2. Deve ser possível cultivar o agente em laboratório.
3. Ao inocular um animal, a doença deve aparecer outra vez.
Com estes 3 passos, prova-se que o agente é a causa da doença.
Tuberculose (TB)
Mycobacterium
Caracteristicas:
• BAAR: Bacilo Ácido Álcool Resistente.
Coloração pelo método de Ziehl-Neelsen (ZN):
1. Fucsina fenicada (mordente) e calor (permite a entrada do corante na
bactéria).
2. Descoloração com ácido (ácido sulfúrico) e álcool
3. Azul de metileno como corante de contraste.
• Parede com natureza lipídica, com ácido micólico, que não cora pelo método de Gram.
Quando utilizado o método de Gram, ao microscópio o background aparece corado mas
as bactérias aparecem transparentes. Quando expomos a preparação de
Mycobacterium a ácido sulfúrico, o Mycobacterium retém a coloração, o que não
acontece com outras bactérias. Daí dizer-se ácido-resistente.
• Aeróbicas
• Crescimento lento – semanas!
Tempo de geração: tempo que uma bactéria precisa para se replicar 1 vez.
2 4 6 8
semanas semanas semanas semanas
Cultura pode demorar até 6-8 semanas!!
Caso clínico:
3 pessoas (mulher de 25 anos, homem de 55 anos, criança de 5 anos) entram hoje na
Urgência com tosse, febre,…
2º Cultura
1º Microscopia
Meio de Löwenstein-Jensen ou
Método de Ziehl-Neelsen (ZN)
Middlebrook
Tuberculose
Mycobacterium tuberculosis
É o mais importante, porque a doença é grave e leva à morte se não for tratada.
A doença é difícil de diagnosticar.
Transmissão
• Por via inalatória;
• Tossir uma vez ou falar 5 minutos produz >3000 partículas infeciosas, espirrar produz
ainda mais partículas;
Doença
• Suor
• Palidez
• Fraqueza
• Hemoptise
Diagnóstico
Amostra:
Expetoração (pús, urina, biópsia, sangue)
Microscopia: Cultura
Ziehl-Neelsen Meio de Löwenstein-
Auramina Jensen ou Middlebrook
M. bovis
Transmissão
• Infeta gado bovino.
• Transmissão por contacto direto: ordenhar (mãos).
• Transmissão por consumo de leite - é evitada pela pasteurização do leite.
Nota: a bactéria da vacina BCG (bacilo Calmette-Guèrin) é M. bovis atenuada por múltiplas
passagens (sete anos).
Dizem-se “atípicas” porque embora sejam muito resistentes, devido à sua parede
semelhante à da Mycobacterium tuberculosis, não têm quase patogenicidade nenhuma.
Aparecem na água e no solo. Existem praticamente em todo o lado, mas devido à baixa
patogenicidade, não têm importância.
As MAC quando encontram um hospedeiro com sistema imunitário muito enfraquecido
causam doença. A infeção é reconhecida nos doentes com HIV, quando estes doentes quase já
não possuem células CD4.
Mycobacterium leprae
Transmissão
• Ainda não se sabe bem como se transmite.
• Não é por contacto direto.
• Possível transmissão através do espirro (grande número de bactérias na mucosa nasal).
A lepra não é uma doença muito infeciosa (mesmo com as lesões características na
pele).
Doença
Lepra tuberculoide: lesões da pele e does nervos, que leva a perda de sensibilidade.
Lepra lepromatosa: lesões da pele.
As lesões constantes podem levar à perda das mãos e dos pés.
É uma doença desfigurante, crónica.
Não reduz a idade da pessoa.
Diagnóstico
Mycobacterium leprae não cresce em cultura (in vitro), apenas por inoculação no
armadillo. Isto tem repercussões no seu diagnóstico e torna difícil o desenvolvimento de uma
vacina.
A lepra só é diagnosticada por microscopia (PCR existe mas não funciona muito bem).
A amostra é colhida por raspagem de lesões cutâneas ou da mucosa nasal.
Realizando um exame com método de ZN da amostra colhida de um doente com este
tipo de lesões cutâneas, faz-se o diagnóstico de lepra se detetarmos BAAR.
Em suma:
Eventualmente, uma alternativa de diagnóstico poderá ser PCR ou realtime PCR (“GeneXpert”)
• Deteta M. tuberculosis.
• Deteta resistência a RIF.
• Turn-around-time: 2 horas.
• Recomendada pela OMS.
Data Docente
25/10/21 Prof. Doutor Thomas Hänscheid
Hoje vamos falar de 3 bactérias, que apesar de terem pouco em comum a nível de
patologia, antigamente eram considerados praticamente irmãs e da mesma família
(particularmente o Helicobacter e o Campylobacter).
São todos Gram negativos mas coram bastante mal, ou seja não absorvem muito bem a
coloração de gram.
Vibrio
V. cholerea é a primeira bactéria da qual vamos falar. Podemos ver pela capa deste jornal de
1912, que dentro dos Vibrios a mais relevante é a do V. cholerea, sendo dos responsáveis para
uma das grandes doenças mais temidas e para a qual existiu uma quarentena. A quarentena que
existe atualmente para o Covid não foi logicamente inventada para esta situação, mas sim para
a Peste Negra, e foi utilizada no passado durante as últimas décadas para aproximadamente 10
doenças.
Uma das doenças para a qual se utilizava a quarentena era causada pelo V. cholerea, responsável
por uma diarreia gravíssima que pode matar dentro de 1 a 2 dias, no máximo, e que se propaga
de uma forma quase explosiva em certas situações.
Antes de falar de V. cholerea, é importante mencionar que há mais do que uma espécie. V.
cholerea causa diarreia, pelo que
podemos assumir que os outros do
mesmo grupo também podem causar
gastroenterite. é relevante informar que
estas bactérias também podem causar
infecções dos tecidos moles,
principalmente infecções associadas a
feridas. Neste caso das feridas, o
contexto é um pouco diferente já que os
Vibrios têm uma característica muito relevante para perceber a importância do mesmo, que ao
facto de elas conseguirem tolerar concentrações de sal muito elevadas. A importância desta
informação para o V. cholerea é óbvia, uma vez que é um agente que causa diarreia, sendo que
a própria diarreia cheia de bactérias vai contaminar a água doce e também salgada na qual as
bactérias conseguem sobreviver.
Qual seria o contexto do V. vulnificus numa ferida? Como pode este causar a infecção?
Caso Clínico do New England Journal of Medicine: caso de um cirurgião que, durante a atividade
da pesca, ao realizar a limpeza dos peixes se cortou com uma faca no dedo, ainda numa fase em
contato com a água salgada. Portanto, tinha as mãos na água salgada que por sua vez estava
contaminada pelo Vibrio, neste caso V. vulnificus, e causou infecção do dedo. A importância
desta infecção é tamanha que este cirurgião teve de ser operado para limpeza de todos os
tecidos moles, retirando o pus e todos os vestígios da bactéria, e ainda amputação do dedo
cortado. Este procedimento deveu-se ao facto desta infecção ser gravíssima, uma vez que
poderia ter progredido para uma bacteriémia ou sépsis colocando a vida dele em risco.
Portanto é importante manter em mente que, sempre que o termo Vibrio aparece não devemos
pensar apenas no V. cholerea, apesar de este ser de longe o mais importante do que o V.
vulnificus. Portanto, as infecções de tecidos moles não são apenas causadas pelos Streptococcus
pyogenes e Staphylococcus aureus, sendo este um bom exemplo de um outro agente que causa
graves infecções dos tecidos moles.
Vibrio cholerea
Não há um único V. cholerea, no fundo a história das variantes da qual agora estamos muito
conscientes por causa da Covid aplica-se a muitos outros microorganismos, neste caso na
nomenclatura de serotipo e também de biótipo.
No passado não havia uma rede de água como atualmente pelo que as pessoas iam buscar água
a uma bomba pública. Em Soho, uma parte de Londres, houve um grande surto de cólera, mas
naquela altura ninguém sabia que as bactérias eram causa de doença. Acreditava-se que
houvesse outras origens para a cólera, no entanto John Snow, era cético quanto a estas crenças
então mapeou os casos da área, percebendo que a maioria dos casos de cólera se concentravam
em volta da bomba pública. apesar de não saber ao certo a causa do problema afirmou que
provavelmente era a bomba pública conseguindo convencer as autoridades a desativarem essa
bomba pública. Por causa desta intervenção o surto de cólera passou, representando a ligação
entre epidemiologia e saúde pública.
Assim, já falámos da transmissão e de onde vem a bactéria ou seja, o seu reservatório. a bactéria
sobrevive bem até em água salgada, o que não significa que prefira se viver ali apenas que tem
a capacidade de contaminar todas as fontes de água.
Surtos:
• Yemen: surto atual
• Haiti: houve um grande terramoto que destruiu todas as infraestruturas e claro as fezes
contaminaram a água que estava disponível para beber. nestes cenários há sempre um
grande risco de haver surtos de doenças como a cólera.
• Angola: há 5 ou 6 anos houve recomendações da DGS que indicavam que era necessário
ter cuidado ao viajar para Angola.
VIBRIO SPP.
• Bacilos Gram negativos: coram mal
• Morfologia: bastonetes com uma ligeira curva “Kommabacillus” – “vírgula”
• Não esporulados
• Fermentam
• Habitat: água (água salgada)
o No nosso sangue a percentagem de sal é de 0,9%. Este é o valor presente no
soro fisiológico (isotónico)
o No manitol salgado concentração sobe para 7% ou 9%.
o Água do mar: é mau beber água do mar porque retira água do nosso corpo, por
que tem entre 2-3% de concentração de sal.
o Na Costa Oeste da América Latina: Cozinha-se ceviche - estes mariscos não são
cozinhados, mas sim cozidos com ácido de limão, não sendo cozidos com calor.
se o marisco estiver contaminado com vídeo que está na água salgada, vai
entrar no marisco que, ao não ser cozinhado, vai ser uma grande fonte de
infecção. Assim o governo incentiva a que o marisco seja cozido previamente
para evitar estes surtos.
Cólera
Usualmente existem surtos ou epidemias locais de cólera activas, no entanto esta já causou
pandemias bastante graves, que eram bastante temidas na altura (a higiene e tratamento de
água eram bastante precárias) causando 2000000 de mortes. Sempre que houve surtos era em
áreas densamente populadas, com muitas pessoas envolvidas, pelo que os resultados eram mais
catastróficos.
Porque é que esta doença é tão grave? Porque esta doença provoca uma diarreia séria. Se
lembrarem da aula das enterobactericea, há 2 extremos de diarreia com protótipos de bactéria
para ambos:
• Diarreia Aquosa - Vibrio
• Diarreia com invasão de tecido (inflamação, febre, sangue) – Shigella
A vibrio cholera não causa invasão, mas produz uma toxina que faz com que o nosso corpo, a
nossa musoca, vai expelir imensa água para o intestino. Esta água sai como diarreia, “Rice water
stoll”, esbranquiçada, ligeiramente acastanhada. Dada a quantidade de água que sai, não existe
moldagem ou castanho típico. Esta quantidade pode chegar a 10 litros de água por dia, sendo
que se existirem essas perdas, pode-se morrer em 24h. O primeiro tratamento que vem à cabeça
é rehidratação, mas nenhuma pessoa consegue chegar a beber 10 litros de água, sendo que se
torna necessário realizar hidratação EV. Em países como Yémen, Angola ou países afetados por
catástrofes naturais, pode ser bastante problemático conseguir realizar estes tratamentos. Este
tipo de tratamento não existia no passado.
Imaginemos que se perdem 2, 3, 5 litros de água. Para além da água, perdem-se também
eletrólitos, sendo o mais relevante o potássio, sendo também a sua perda mais mortífera. É
também um desafio o correcto doseamento da infusão de eletrólitos. Um pequeno desvio do
normal, é relativamente bem controlado pelo corpo humano. No entanto, a administração
excessiva de Potássio provoca uma hipercalemia. Uma das formas de execução de pena de
morte nos EUA é um “cocktail” administrado de forma endovenosa: dentro desse cocktail, existe
um barbitúrico, usado para anestesiar a pessoa, o curare, que vai paralisar os músculos, e
finalmente o potássio, servindo este para causar uma paragem cardíaca. O excesso de Potássio
causa arritmias, levando à paragem cardíaca com valores acima de 6 ou 7. Isto levanta
problemas na rehidratação dos doentes também.
Diagnóstico:
• Doente com diarreia aquosa gravosa, desde 2 Litros/dia até 15 litros dia. Nem todas as
diarreias aquosas têm um diagnóstico clínico, portanto há meios para averiguar as
causas, para se saber qual é o agente.
o Microscopia óptica: Exame directo com coloração Gram das fezes não é útil,
dada a presença de inúmeras bactérias, sendo um factor de confusão. Ao avaliar
as fezes, encontra-se a flora intestinal, E. Coli, entre outras. Se tivermos uma
salmonela, ou uma shigella, não vale a pena fazer gram, porque só se vai
encontrar gram negativos. No caso de cólera, a quantidade de água que é
expelida vai ajudar a eliminar do intestino a flora normal, sendo que o que fica
na “rice water” é basicamente só bactérias Vibrio cholera. São bactérias gram
negativas e têm uma forma de vírgula, portanto, vale a pena realizar um teste
directo, sendo que na presença de múltiplos achados com estas características
faz basicamente o diagnóstico.
o Teste Rápido: também conta que a toxina é uma proteína, claro que podemos
desenhar um teste rápido para a detecção desta proteína, à semelhança do que
se faz para a Covid.
o Cultura: em meio específico TCBS (Thiosulfate Citrate Bile salts Sucrose)
Tratamento:
• Rehidratação!!!!!
o H2O e eletrólitos por via oral/endovenosa: existe uma solução à venda na
farmácia. Em países pobres, nos quais não seja possível comprá-la, há fórmulas
caseiras que incluem sal, açúcar e algum sumo rico em potássio.
• Antibióticos (secundariamente)
o diminuição da duração da diarreia
o diminuição do número de bactérias eliminadas (controlo da epidemia)
o Tetraciclina ou cotrimoxazol (resistência!), ciprofloxacina
Vacina:
Existe uma vacina para proteção contra a cólera, no entanto o grande problema da vacina é que
apenas tem uma proteção muito reduzida. Utiliza-se quando há surtos para diminuir o impacto
no local do mesmo.
Campylobacter spp.
É um grupo de bactérias que causa diarreia, sendo os mais relevantes Campylobacter jejuni e
Campylobacter coli. Tenho 2 grupos de bactérias:
• Campylobacter fetus: causa abortos em animais domesticados (vacas) normalmente,
mas pode causar em pessoas. É grave, mas raro;
• Campylobacter jejuni e coli: causa diarreias , semelhante à Samonella Typhi
Caracteriza-se por Bacilos Gram negativos, não esporulados, móteis com um flagelo terminal,
com morfologia em forma de “vírgula“/”gaivota”, que crescem em microaerofilia. Esta
característica identifica-sa numa coprocultura (cultura de fezes para diagnóstico) incubando
esta bactéria num meio particular:
o Meio selectivo: cefoperazona, vancomicina, cicloheximida;
o Temperatura específica: a 42ºC; Inibem o crescimento de outras bactérias da
flora intestinal permitindo a proliferação do agente.
o Atmosfera diferente: durante 48-72 horas em atmosfera de 5-6% O2 e 10%5
CO2 (em jarra) – muito menos oxigénio!
Este diagnóstico é sempre muito tardio, pois demora cerca de 3-4 dias, sendo que nem todos os
laboratórios têm a capacidade de o realizar. Assim, o Campylobacter é muito subdiagnosticado,
e, portanto, muito mais frequente do que esperamos.
Pensa-se que tenha havido um shift nos agentes mais causadores de diarreia: apesar de se
verificar que a Salmonella não typhi foi o agente mais causador de diarreia bacteriana no
passado, no entanto hoje em dia o Campylobacter é bastante mais frequente.
A diarreia em si não é muito grave, sendo mais semelhante com a causada por Disenteria,
podendo passar rapidamente. A característica chave que deve ser sempre associada ao
Campylobacter é que este tem uma sequela (complicação) que, muitas vezes, só aparece 3
semanas mais tarde: Síndrome de Guillain Barré (SGB).
O síndrome de Guillain Barré é uma reação do nosso sistema imune que pode acontecer depois
de várias doenças (não apenas após Campylobacter), sendo a incidência após Campylobacter
1:1000 casos. Apesar de parecer um número reduzido, 1000 casos de diarreia são poucos por
ano, independentemente do país. Este síndrome elimina o isolamento de bainha de mielina dos
nervos, impossibilitando o seu funcionamento correcto e resultando numa paralisia muscular. A
paralisia é grave, especialmente se ocorrer no diafragma.
A recuperação deste síndrome é possível, na maioria dos casos, mas nem sempre é completa.
As medidas aplicadas durante a fase mais grave da doença podem permitir a recuperação dos
músculos respiratórios mas, por exemplo, nem sempre se recupera da paralisia dos membros
inferiores.
Helicobacter spp.
À semelhança das restantes bactérias abordadas nesta aula, também o Helicobacter apresenta
uma morfologia peculiar e é Gram negativo.
Helicobacter pylori é uma bactéria capaz de sobreviver no estômago, onde temos Ácido
Clorídrico quase puro (produzimos aproximadamente 1L por dia), o que complementa a nossa
proteção de infeções por via oral.
O Helicobacter produz um enzima denominado urease, que o permite transformar a ureia
(altamente concentrada no estômago) em amoníaco e bicarbonato. Ambos produtos são bases
fortes, o que neutraliza os ácidos em redor da bactéria, protegendo-a dentro do estômago.
Uma infeção por Helicobacter pode relacionar-se com o desenvolvimento de cancro que se inicia
por uma gastrite crónica induzida por Helicobacter, que evolui para uma gastrite trófica,
metaplasia intestinal, displasia intestinal e, eventualmente, cancro.
Portanto o progresso desde colonização, inflamação local (gastrite) pode levar a esta inflamação
crónica, na qual o tecido está a ser invadido pelo sistema imune, levando a cancro. Um dos
efeitos que podem surgir neste processo é o aparecimento de úlceras!
Esta descoberta veio desmistificar as crenças de que as bactérias não podiam dar origem a
cancro e de que as úlceras eram apenas devidas a stress ou uma excessiva produção de ácido
clorídrico.
Diagnóstico:
• Gastroscopia – Biópsia e teste de urease
• Teste respiratório – C13 ureia
Data Docente
25/10/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Existem vários géneros de bactérias anaeróbias, dos quais os mais importantes são Bacteroides,
Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas, Propionibacterium e os clostrídeos (Clostridium e
Clostridioides). Estes não estão geneticamente relacionados entre si, apesar de terem em
comum o facto de apenas crescerem na ausência de oxigénio.
• Abcessos cerebrais;
• Infeções da boca e placa dentária;
• Infeções pulmonares, nomeadamente pneumonia por aspiração - nestes casos, o
reflexo da deglutição está comprometido e o conteúdo do tubo digestivo (rico em
bactérias anaeróbias) acaba por atingir os pulmões em vez de seguir para o esófago;
• Infeções intra-abdominais;
• Endocardite e bacteriémia;
• Infeções da pele e tecidos moles;
• Infeções do aparelho genital e urinário.
Estes agentes são uma parte importante da microbiota humana1. Por exemplo, na cavidade oral
cerca de 90% das bactérias são anaeróbias, o que parece contraditório visto que é um local com
oxigénio. A sobrevivência das bactérias nestes locais deve-se à formação de biofilmes, dentro
dos quais o ambiente é completamente anaeróbio. O trato digestivo também é largamente
colonizado, apesar de não fazer parte do meio interno e de possuir duas aberturas para o
exterior. Cerca de 99% das bactérias no cólon são anaeróbias.
1
As bactérias realçadas a amarelo foram indicadas na aula como exemplo de microbiota
anaeróbia dos respetivos tecidos.
É a partir destes territórios de colonização que as bactérias anaeróbias causam infeções
oportunistas nos locais anteriormente referidos, ao invadir tecidos aos quais normalmente não
têm acesso ou por menor competição por parte de outras bactérias da microbiota.
Clostridium
O género Clostridium e outros relacionados são talvez os mais importantes em termos de infeção
humana, destacando-se C. perfringens, C. tetani (agente do tétano), C. botulinum (agente do
botulismo) e Clostridioides difficile (agente importante de diarreia nosocomial, antes Clostridium
mas recentemente recolocado no atual género). Todas estas bactérias são bastonetes
anaeróbios obrigatórios produtores de esporos, e têm distribuição ubíqua pelo meio ambiente,
encontrando-se em todo o tipo de habitats.
Clostridium perfringens
Gram positivo responsável por intoxicações alimentares e bacteriémia (embora também possa
ser um agente de contaminação aquando da colheita de sangue para hemocultura). Também é
muito frequentemente isolado em infeções, especialmente da pele e dos tecidos moles –
celulite, miosite supurativa e gangrena gasosa. No entanto, também pode colonizar feridas sem
causar infeção.
Gangrena gasosa
O aspeto típico envolve acumulação em bolhas de CO2 produzido pela bactéria através de
fermentação. Estas bolhas aparecem em radiografia como regiões de menor opacidade.
Era muito comum em ferimentos de guerra até à 1ª Guerra Mundial, devido às feridas que
surgiam nos pés dos soldados e que adquiriam o C. perfringens em contacto com a lama, pois
este agente é ubíquo no solo. É muitas vezes uma infeção polimicrobiana porque todos os
microrganismos do meio podem aceder a tecidos profundos e causar infeção.
Estas infeções surgem quando há isquemia ou hipóxia local devido a um menor aporte de sangue
e menor oxigenação do tecido, favorecendo os agentes anaeróbios. Estão também
frequentemente associadas a perfuração e maceração do tecido (situações com menos O2).
À medida que surge edema e formação de vesículas gasosas vai haver compressão dos vasos, o
que agrava a situação e favorece a proliferação destas bactérias. A infeção por C. perfringens
leva à produção de toxinas que causam manifestações como necrose em locais distantes ao da
infeção.
Celulite » Para além de C. perfringens a celulite pode ser causada por agentes não anaeróbios,
como o Staphylococcus aureus e o Streptococcus pyogenes.
Gastroenterite e intoxicação alimentar
A toxo-infeção por C. perfringens dá-se através dos esporos, que se encontram no meio
ambiente e germinam nos alimentos. As bactérias resultantes têm no tubo digestivo condições
ideais para a sua proliferação (um ambiente anaeróbio a 37oC), o que leva a uma produção
acentuada de CO2, responsável por parte da sintomatologia de distensão do cólon e flatulência
acentuada. Numa fase final do crescimento há produção de novos esporos e libertação de uma
toxina que provoca diarreia. Esta ajuda na libertação dos esporos, que vão novamente para o
meio ambiente para repetir o ciclo noutros indivíduos.
Fatores de virulência
Diagnóstico etiológico
Tratamento
O tratamento das infeções por C. perfringens, nomeadamente as da pele e tecidos moles, é feito
em parte através de desbridamento cirúrgico. A eliminação do tecido necrosado é essencial para
permitir não só eliminar algumas bactérias mas também uma melhor irrigação do tecido
saudável, e portanto melhor penetração dos antibióticos a administrar. Estes incluem penicilina
(muito eficaz) e cloranfenicol (partilha com a clindamicina a capacidade de inibir a síntese
proteica e como tal a produção de toxinas).
Clostridium tetani
É responsável pelo tétano, uma doença com sinais típicos, em especial uma parálise rígida
devido à contração de toda a musculatura do corpo - os dedos das mãos ficam em forma de
garra e os dos pés em posição perpendicular à planta do pé. Nos tempos modernos esta
manifestação grave já não é tão frequente, mas verifica-se um esgar ou riso sardónico (trismo)
característico.
A entrada da bactéria dá-se na maioria dos casos através de uma ferida, mas as manifestações
clínicas não se devem à sua proliferação, mas sim à disseminação de uma toxina chamada
tetanospasmina. Esta pode culminar em paragem cardiorrespiratória por ação nos músculos
associados ao coração e aos pulmões. A transmissão nunca ocorre de pessoa para pessoa, sendo
o agente sempre adquirido do meio ambiente.
Uma amostra colhida da ferida corada com Gram mostrará bactérias Gram-positivas
esporuladas, com um esporo em posição terminal que dá a este agente uma forma de baqueta
de tambor, raquete ou fósforo.
Fatores de virulência
Diagnóstico » Não se faz por cultura porque é muito raro conseguirmos observar o Clostridium
tetani em caso de patologia. É essencialmente clínico.
Tratamento e vacinação
Implica desbridamento total da ferida para eliminar a maior quantidade possível de bactérias
produtoras de toxina que lá possam estar. De seguida administra-se metronidazole, um
antibiótico que tem atividade específica contra bactérias anaeróbias (e também alguns
parasitas). Os cuidados de suporte, nomeadamente a ventilação, são também muito
importantes para a sobrevivência dos doentes.
A vacinação com o toxoide é terapêutica, mas também preventiva. A primeira toma é aos 10
anos e é reforçada 15 anos depois (aos 25). A partir daí o reforço é de 20 em 20 até se chegar
aos 65 anos, quando a ser de 10 em 10. Antes das mudanças no esquema de vacinação, era
sempre de 10 em 10 anos.
Clostridium botulinum
Esta espécie consiste num grupo muito diverso de bactérias geneticamente não relacionadas
entre si, mas todas causadoras de botulismo. Distinguem-se pela produção de uma toxina
chamada botulina, da qual existem 7 tipos diferentes (A-G; A, B e E são as mais importantes). A
botulina é o veneno mais poderoso conhecido – bastam 10 pictogramas para matar um ser
humano.
Estas toxinas são proteínas diméricas que impedem a fusão das vesículas que contém os
neurotransmissores excitatórios com a membrana do neurónio -> não há excitação do músculo,
logo deixa de haver contração. Ou seja, tem efeito contrário à tetanospasmina de Clostridium
tetani, que impede a reabsorção destes neurotransmissores. Portanto, ao contrário do tétano,
o botulismo é uma doença que se caracteriza por parálise flácida.
A entrada pode ser através de uma ferida, mas é muito mais frequente por ingestão e absorção
da toxina ao nível do tubo digestivo. Este agente é ubíquo no solo, onde existem esporos que
germinam, muitas vezes associados a alimentos. A bactéria prolifera nestas condições e produz
a toxina, cuja ingestão e absorção causa botulismo.
Os sinais típicos de botulismo incluem parálise flácida da musculatura e dilatação das pupilas,
que também não reagem a estímulos luminosos. Isto deve-se à inibição da libertação da
acetilcolina pelo mecanismo explicado anteriormente. Apesar de esta doença ser relativamente
rara em Portugal, existem por vezes surtos – o último episódio importante ocorreu em setembro
de 2015 com 5 casos confirmados, através do consumo de alheiras.
Botulismo infantil
C. botulinum nos adultos causa sobretudo uma toxémia, em que há ingestão de botulina já
existente nos alimentos e a sintomatologia acontece por absorção no tubo digestivo, mas existe
também botulismo infantil.
Esta patologia acontece quando temos germinação dos esporos no tubo digestivo, com as
bactérias a crescer e produzir toxina in situ. Está muitas vezes associado à ingestão de mel, pó
ou terra contaminados. Afeta crianças muito pequenas (maioria 2 semanas – 6 meses) porque
estas têm um microbioma que ainda não está estabilizado, ou seja, ainda não há bactérias para
competir e impedir a germinação do C. botulinum. A microbiota dos adultos já é completamente
organizada e vai geralmente impedir a germinação dos esporos. Estima-se que seja responsável
por 4-15% das síndromes de morte súbita nesta idade.
O diagnóstico pode ser feito por coprocultura tanto em crianças (por pesquisa da bactéria, visto
que está no tubo digestivo) como em adultos (por deteção de toxina), embora nos adultos seja
geralmente suficiente a apresentação clínica do doente.
O tratamento passa pela lavagem gástrica e/ou enema (clister) para eliminar as bactérias do
tubo digestivo; segue-se a administração de imunoglobulina anti-botulina (A, B, E) de cavalo, o
que pode levar a choque anafilático, uma vez que a imunoglobulina é heteróloga. Uma vez que
a paragem cardiorrespiratória é a complicação mais perigosa, os cuidados de suporte são
essenciais, especialmente ventilação. A antibioterapia não está indicada porque perturba ainda
mais a microbiota do tubo digestivo.
A toxina botulínica pode ser usada como um agente terapêutico para distonias e estrabismo,
mas também em intervenções cosméticas (botox) visto que impede a formação de rugas.
Contudo, os efeitos não são permanentes, o que requer aplicações múltiplas.
Clostridioides difficile
Membro da microbiota intestinal em cerca de <3% dos adultos mas presente em 20-40% dos
doentes hospitalizados sob antibioterapia. É um microrganismo intrinsecamente resistente aos
antibióticos mas também produz esporos, o que lhe permite permanecer no tubo digestivo
mesmo com a ação de antimicrobianos a que pudesse ser suscetível.
É responsável por diarreia de intensidade variável que pode evoluir para um quadro de colite
pseudomembranosa. Este caracteriza-se por um cólon completamente coberto de muco e
fibrina (e leucócitos), em que o lúmen praticamente desaparece. Este quadro é observável por
colonoscopia e impede a reabsorção de água no cólon, o que origina diarreia e eventualmente
obstrução, com possíveis complicações graves.
Fatores de virulência
Diagnóstico
O diagnóstico faz-se através de deteção das bactérias nas fezes por coprocultura, mas é
necessário provar que existe atividade citotóxica (avaliada em células em cultura). Em
alternativa, temos deteção imunológica da enterotoxina e da citotoxina, ou deteção molecular
por PCR. Poderá fazer-se uma colonoscopia para observação em casos de suspeita de colite
pseudomembranosa. Existem algoritmos de diagnóstico bastante complexos pelo facto de
podermos ter um estado de portador sem doença ativa.
Tratamento
Como em qualquer diarreia é essencial manter o equilíbrio de fluidos. Para além disso, o
tratamento passa por descontinuar o antibiótico durante 1-14 dias e administrar metronidazole
ou vancomicina oral (uma vez que não é absorvida, atua no tubo digestivo). Como alternativa
podemos usar fidoxamicina, um antibiótico mais recente, de espetro mais reduzido, que
perturba menos a microbiota. A teicoplamina é controversa, mas a tigeciclina pode ser
considerada em terapia de combinação.
Também se pode fazer por transplante fecal de fezes de um indivíduo saudável para reconstituir
a microbiota saudável, que irá conseguir controlar o C. difficile. Isto levanta alguns problemas,
como “Que dador? Qual a segurança?”, no entanto este método já é usado em vários países
com elevada taxa de sucesso. A administração é feita por uma sonda nasal que liberta as fezes
no intestino, através de um enema, ou simplesmente misturado com chocolate e ingerido por
via oral.
• Rifaximina - fármaco baseado na rifamicina que não é absorvido e se administra por via
oral.
• Probióticos - pouco estudado.
• Medicamentos baseados na microbiota humana - cada vez mais usados.
• Anticorpos monoclonais anti-toxinas A (Actoxumab) e B (Bezlotoxumab) - têm sido
muito usados em casos mais difíceis de controlar.
• Existem vacinas em fase de desenvolvimento (algumas já na fase III).
Actinomyces
Fazem parte da microbiota da cavidade oral e do tubo digestivo. Podem causar lesões
supurativas crónicas – foi mostrado na aula um caso no qual se retirou uma amostra de pus e
observou ao microscópio Actinomyces israelii. O tratamento é penicilina, à qual este género é
universalmente suscetível.
Veillonella
Fusobacterium
• Fusobacterium necrophorum
Síndrome de Lemiérre é uma manifestação interessante mas bastante rara. »
Bacteroides
• Bacteroides fragilis
Talvez o mais frequente dos anaeróbios, apresenta resistência aos antimicrobianos e
vários fatores de virulência – cápsula, fímbrias, hialuronidase e DNAse. Quando produz
beta-lactamases estas podem proteger outras bactérias da ação dos beta-lactâmicos.
Porphyromonas
• Porphyromonas gingivalis
Agente de periodontite – infeção do periodonto, região onde a gengiva encontra os
dentes. Importante em infeções orais – devemos sempre considerar os anaeróbios.
Campylobacter – abordado no contexto das gastroenterites.
Terapêutica
Geralmente metronidazole (antibiótico exclusivo para anaeróbios), mas também podem ser
usados carbapenemes, tigeciclina ou beta-lactâmicos com inibidor de beta-lactamases (por
exemplo piperacilina+tazobactam).
Em suma,
Os anaeróbios são uma parte importante da microbiota das mucosas, nomeadamente pele,
cavidade oral e trato digestivo, aparelho genito-urinário.
A infeção por anaeróbios tem muitas vezes a ver com a invasão de tecidos danificados por
traumatismos, em que temos um baixo potencial redox, ou seja, baixo aporte de oxigénio que
permite o crescimento das bactérias.
Por fim, relembra-se que quando há suspeita de anaeróbios, a colheita e o envio para o
laboratório deves ser feitos em condições que os preservem. O laboratório tem de ser avisado
desta suspeita, visto que o manuseamento de anaeróbios requer cuidados específicos.
Data Docente
26/10/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Género Bacillus
Aspetos a abordar:
1. Definição do género
2. Espécies patogénicas mais importantes
3. Fatores de virulência
4. Aspetos epidemiológicos
5. Infeções mais frequentes
6. Diagnóstico laboratorial
7. Profilaxia
8. Terapêutica das infeções
A B C
2
As espécies mais importantes são:
• Bacillus anthrasis – carbúnculo (cutâneo, inalatório, gastrointestinal)
• Bacillus cereus – Gastrenterites, infeções oculares, infeções oportunistas
Bacillus anthracis:
Epidemiologia:
• Sem transmissão Homem a Homem (replicação bacteriana ocorre nos gânglios linfáticos
mediastínicos e não na árvore tráqueo-brônquica)
Fatores de Virulência:
• Não estão confinados no cromossoma, apenas nos plasmídeos:
• 1 plasmídeo que codifica a cápsula (pXO2) e um que codifiica as toxinas letal e
edematosa (pXO1)
• Cápsula: não é de polissacáridos, mas sim de ácido glutâmico (aminoácido)
• Toxina letal: responsável por maior parte da sintomatologia (2 subunidades: antigénio
protetor da neutralização + fator letal -morte celular)
• Toxina edematosa
Carbúnculo:
Carbunculose cutânea:
• a mais comum
• conhecida por “Pústula maligna”
• Contacto dos esporos com feridas prévias:
o prurido local
o pápula (vesícula)
o pústula indolor (7-10 dias)
• mais frequente nos braços (maior exposição aos animais)
Carbunculose pulmonar:
• Inalação de esporos
• Período de latência de 2 ou + meses
• Envolve os gg mediastínicos
• Disseminação sanguínea com meningite (50% dos casos), sépsis e morte em
aproximadamente 3 dias
Teria sido útil fazer uma cloração Gram direto do sangue colhido?
Habitualmente não se faz Gram direto do sangue, uma vez que o n.º
de bactérias em circulação é muito pequena.
Carbunculose pulmonar é EXCEÇÃO, uma coloração Gram do
sangue periférico seria útil.
Diagnóstico laboratorial:
Carbunculose inalatória: colher produtos do aparelho respiratório, sangue, líquor
Carbunculose cutânea: colheita de conteúdo das vesículas que circundam a lesão principal
Profilaxia:
Vacinação animal
Vacinação humana em casos específicos, mas tem efeito limitado:
• Áreas endémicas
• Veterinários
• Militares (bioterrorismo)
Esporos persistem anos no solo
Bioterrorismo
Terapêutica:
Suscetível: Penicilina, Doxicilina, Eritromicina, Ciprofloxacilina, Clindamicina, Vancomicina
Resistente: co-trimoxazol, cefalosporinas
Bacillus cereus:
Fatores de virulência:
2 exotoxinas responsáveis pela intoxicação alimentar
• Uma é termo-estável, persiste com o aquecimento dos alimentos →forma
emética (associada ao vómito)
• Outra é termlábil, destruida pela fervura → forma diarreica
Infeções:
Intoxicação alimentar (ingestão da toxina sem proliferação da bactéria)
• Arroz – forma emética
• Carne e vegetais – forma diarreica
• Poucas horas após a ingestão alimentos → início dos sintomas
• Duração variável (8-10h emética; 20-36h diarreica)
Infeção ocular (pós traumatismo) – ex: quando se corta a relva
Diagnóstico laboratorial:
Intoxicação alimentar: isolamento da bactéria nos alimentos suspeitos e identificação
da produção de toxinas → com fins de saúde pública e não clínicos
Terapêutica:
Intoxicação alimentar – presença de toxinas sem proliferação bacteriana: terapêutica
sintomática, manter a hidratação
Género Corynebacterium
Aspetos a abordar:
1. Definição do género
2. Espécies patogénicas mais importantes
3. Fatores de virulência
4. Aspetos epidemiológicos
5. Infeções mais frequentes
6. Diagnóstico laboratorial
7. Profilaxia
8. Terapêutica das infeções
1
É uma bactéria Gram + (A), embora na coloração às vezes surjam bactérias rosadas.
É pleumórfica, bastonete mais comprido ou semelhante a um coco.
Cresce em meio com telurite -B- (microorganismos a preto, boa visualização) e em
gelose de sangue -C- (colónias pequenas).
Faz parte da microbiota da pele, pelo que pode contaminar colheitas de produtos da
pele ou de hemoculturas.
A B C
2
As espécies mais importantes são:
• Corynebacterium diphtheriae – difteria
• Corynebacterium jeikeium – Bacteriémia, infeções oportunistas
• Corynebacterium urealyticum – Infeção urinária, Bacteriémia, infeções oportunistas
Fatores de virulência:
Exotoxinas (A-B)
• segregadas no local da infeção
• inibe síntese proteica
• codificadas pelo gene tox (bacteriófago beta)
• produzida apenas pelas estripes lisogénicas
Infeções:
Difteria respiratória (uma das causas mais importantes de mortalidade infantil no séc XVII):
• infeção faríngea com pseudomembranas (resultantes da resposta imunitária
orquestrada pelo hospedeiro) → risco de obstrução respiratória
• miocardite com paragem cardíaca e morte
Difteria cutânea (têm adquirido maior importância nos últimos anos)
Caso clínico:
Doente 67 anos, Sexo feminino, Contacto com animais (16 gatos, 6 cães, 1 raposa):
Corynebacterium ulcerans
Aspetos epidemiológicos:
As infeções por Corynebacterium têm vindo a alterar-se:
Ao longo do tempo, os casos têm vindo a baixar até 2014.
• A partir de 2015 há um aumento do n.º de casos, com fração significativa de C.
diphteriae toxigénica (A).
• Maioria C. Diphteriae: infeções cutâneas em crianças com < de 16 anos, adultos
mais velhos
• Maioria C.ulcerans: infeções respiratórias (cutâneas em pessoas mais velhas)
• 75% infeções com estripes toxigénicas -> não vacinados!!
Em 2016, na Venezuela, houve um reaparecimento de difteria, surto esse que continua
a ocorrer com 1688 casos confirmados e 284 mortes em 2019.
Em 2015, em Espanha, um doente morreu por difteria respiratória, não estando
vacinado.
OMS chama a atenção para a diminuição de administração de vacinas na América Latina,
durante a pandemia.
Em 2019, no Reino Unido, uma criança com 5 anos vem à urgência com chagas muito
impressionantes e prurido nos membros inferiores, após 3 semanas de uma viagem de
algumas semanas à Serra Leoa → Corynebacterium difteriae
Outras espécies:
Corynebacterium jeikeium:
• Agente oportunista (meningite em doentes VIH)
• Coloniza a pele de doentes hospitalizados
• Multirresistente: terapêutica com vancomicina
Corynebacterium urealyticum:
• Agente oportunista (imunossupressão, mal formações, procedimentos
urológicos, antibioterapia)
• Infeções urinárias – pielonefrites associadas a cálculos renais e bacteriémia
• Multirresistentes: terapêutica com vancomicina
Diagnóstico laboratorial:
• Colheita do exsudado faríngeo com zaragatoa (respiratório); outros:
hemocultura, pus, liquor
• Sementeira em meios específicos
• Identificação microbiana
• Prova de produção de toxina – Prova de Elek, ELISA
• PCR – deteção gene tox (mas existem estripes que possuem o gene mas não
expressam a toxina)
Deposição/precipitação da toxina
quando encontra o anticorpo
Data Docente
27/10/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Género Treponema:
• Espiroquetídeos finos;
• Superfície semelhante a bactérias Gram-: com duas membranas típicas, mas sem LPS
(lipopolissacárido – fator endotoxina que tem atividade toxica sobre as células do
hospedeiro e também atividade pró-inflamatória forte);
• Não são cultiváveis em vitro facilmente;
• Bactérias têm de ser crescidas em células endoteliais de coelho e mesmo assim têm
tempo de duplicação longo (30h) e apenas por algumas gerações. Ao fim de algumas
gerações, estas bactérias deixam de se dividir o que dificulta o seu estudo.
• Células frágeis, suscetíveis a secura e a uma elevada tensão de oxigénio
Qualquer exposição mais prolongada ao oxigénio ou à secura destrói as células, o que dificulta
o seu crescimento.
• Tem flagelos peri plasmáticos, ao contrário de outras bactérias em que o flagelo é
externo à bactéria, no treponema está no peri plasma
Pinta
• é uma doença endémica da América central e do Sul
sobretudo nas regiões áridas, norte do Brasil;
Framboesa Tropical
• é uma doença típica de climas quentes e húmidos
• há uma lesão papular inicial e depois aparecem lesões
secundárias ulcerosas e que são infeciosas
• se a infeção se tornar crónica leva a malformações
ósseas por osteíte crónica
(parecem framboesas são lesões muito avermelhadas do
tamanho mais ou menos de uma framboesa)
•
SIFILIS
• é a terceira doença sexualmente transmissível mais prevalente nos Estados Unidos da
América e na Europa. Em Portugal, em particular, não será diferente imediatamente a
seguir à Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae;
• é uma infeção exclusiva do ser humano;
• Transmissão faz-se por contato sexual ;
(Há uma hipótese que foi defendida durante muito tempo de que a sífilis tinha sido uma doença
trazida do Novo Mundo, com a sugestão de que teria sido apenas introduzida na Europa no século
15. Ou seja, que antes do século 15, antes dos descobrimentos, não tinha havido sífilis na Europa e
que teriam sido os marinheiros ao retornarem do Novo Mundo que teriam trazido a doença.
Estudos genómicos não são concordantes com esta hipótese. Parece que a doença já existia na
Europa.)
Qual é o quadro dos sinais e sintomas da sífilis e qual é a sua evolução ao longo do tempo?
A sífilis primária aparece com um sifiloma no local da infeção que aparece 2 a 10 semanas após
a exposição em cerca de 70% das pessoas.
É uma lesão indolor que acaba por resolver espontaneamente 1 a 3 meses após a infeção.
Que outros locais possíveis?
Contato sexual pode acontecer em outros locais anatómicos, nomeadamente, na cérvix, no reto
e na orofaringe.
A sífilis primária é altamente infeciosa o que favorece a transmissão, portanto nesta altura
apesar destas lesões serem indolores, são lesões altamente infeciosas e, portanto, o indivíduo
vai transmitir a infeção com grande probabilidade.
Sífilis secundária
4 a 10 semanas após a lesão primária surge entramos numa
fase a que chamamos a sífilis secundária com sinais de
disseminação sistêmica da infeção por vezes, as únicas
queixas são de uma síndrome gripal (dores musculares e
articulares generalizadas sem sinais específicos). Há muitas
vezes linfo adenopatia, portanto com dor também nos
gânglios linfáticos e por vezes com este rash disseminado que
é típico da sífilis e com o aparecimento de pigmentação
também nos pés, na planta dos pés e nas mãos.
O rash não poupa a planta dos pés e as mãos ao contrário de
outros de outros rash.
A sífilis secundária resolve espontaneamente 2 a 3 semanas,
no entanto se houver lesões como estas que vemos aqui nas
costas deste indivíduo elas são altamente infeciosas, portanto
se recolhermos o escudado lúpus destas lesões vemos
claramente muitos treponemas o que vai também favorecer
a transmissão.
Sífilis latente
Quando a sífilis secundária resolve entramos na sífilis latente em que não há sinais visíveis de
infeção nem sintomas, mas temos a permanência dos treponemas em locais Imune
privilegiados, ou seja, em territórios em que a atividade do sistema imunológico não é tão forte
nomeadamente, por exemplo, a pele ou os olhos.
Durante a sífilis latente precoce que vai até um ano ou 2 anos após o início da infeção, podemos
ter o reaparecimento dos sintomas e aí o indivíduo torna-se novamente infecioso enquanto
numa fase tardia a probabilidade de contágio já é reduzida.
Sífilis terciária
A sífilis terciária que aparece em cerca de 30% dos indivíduos não tratados (sabemos isso devido
a um estudo um estudo que ficou famoso pela falta de ética e pelos problemas éticos que
levantou que foi O estudo de Tuskegee no Sul dos Estados Unidos. Nas comunidades de origem
africana foi feito um estudo em que havia um braço de controlo que não era tratado sabendo
nós que temos um tratamento muito fácil e altamente eficaz contra a sífilis e esse estudo esteve
em curso desde 1932 até 1972 em que rebentou um escândalo sobre ele).
A sífilis terciária aparece entre 3 e 30 anos após a infeção primária.
O indivíduo não é infecioso e a sintomatologia que temos é devido a uma resposta imunológica
exacerbada, nomeadamente, cegueira artrite malformações ósseas complicações
cardiovasculares devido a aortites e a demência, portanto a neuros-sífilis que faz com que as
pessoas fiquem doentes.
(Na altura antes dos antimicrobianos eram tratados com mercúrio, o que era altamente toxico
para o hospedeiro).
Sífilis congénita
A sífilis congénita - se a mãe estiver infetada com a sífilis, a transmissão in útero é frequente
uma vez que o treponema pallidum consegue atravessar a placenta.
São muitas vezes causa de aborto espontâneo e parto pré-termo.
Sinais de sífilis secundária em crianças: esplenomegalia, perda da pele da mão e os sinais mais
graves de infeção muito semelhante àquilo que nós vimos no begel portanto uma infeção a
disseminada
Diagnóstico
Temos os testes serológicos que são aqueles que são mais utilizados e estes testes dividem-se
em 2 grupos:
Treponemicos - medem os IgM os IgG produzidos contra antígenos proteicos de T.pallidum que
em princípio são muito específicos.
Não Treponémicos - medem os anticorpos que nós produzimos contra antigénios lipídicos
libertados pela bactéria ou pela lise das células do hospedeiro nomeadamente a cardiolipina e
obviamente são menos específicos.
Testes treponemicos TT:
• Recolhemos o soro para o teste sendo
que o plasma ou líquor também são aceites em
alguns dos testes;
• A sua sensibilidade é variável (depende
da fase da doença). Numa fase muito precoce
da doença nós podemos ter menos anticorpos
produzidos e a sensibilidade será menor,
portanto a sensibilidade varia entre 82 e 100%,
mas são altamente específicos com uma
especificidade de cerca de 99%.;
• São positivos 6 a 14 dias após a lesão
primária e permanecem positivos na fase convalescente, ou seja, como são testes
muito específicos vão detetar anticorpos presentes na fase convalescente.
O tratamento deve ser feito a todos os parceiros sexuais e, portanto, é muito importante quando
identificamos um caso de sífilis identificarmos quem foram os parceiros sexuais para eles
poderem vir à consulta e serem tratados ainda que ainda não apresentem sinais de infeção.
A prevenção inclui medidas de barreira em que durante o ato sexual não há um contato direto
entre os 2 indivíduos.
Epidemiologia
Qual é a epidemiologia da sífilis?
Temos uma maior incidência da infeção entre os 20 e os 44 anos e sobretudo nos homens
porque são as idades de maior atividade sexual e também são as idades onde há mais parceiros.
Nos vários países o rácio de casos identificados em homens e em Mulheres, por exemplo, na
Croácia temos cerca de 12 casos identificados em homens para um caso identificado em
Mulheres e por aí adiante.
Portugal com cerca de 3 casos identificados em homens para cada caso identificado nas
Mulheres.
Isto poderá simplesmente refletir um diagnóstico mais ativo em indivíduos do sexo masculino.
Porque é que isto que acontece? O número de casos em Mulheres está mais ou menos estável
em 2% por 1000 habitantes.
Os números de casos em homens têm aumentado e este aumento de casos na Europa está
associado a homens que têm sexo com homens, portanto o sexo homossexual entre homens. O
número de casos tem aumentado sendo que o número de casos entre homens heterossexuais
e mulheres se tem mantido mais ou menos constante.
Vendo por sexo e por orientação sexual, vemos que realmente a maior parte dos casos cerca de
70% dos casos ocorre em homens que têm sexo com homens. A maior parte dos casos
felizmente é primária e secundária ainda assim temos um número de casos significativos de
latente precoce, mas felizmente poucos casos de latente tardia.
Em Portugal, o número de casos de sífilis tem variado muito ao longo dos anos.
A partir dos anos 80 deu-se uma diminuição e agora mais recentemente os dados mais recentes
da DGS vão até 2016, tivemos um aumento muito grande dos casos de sífilis.
Felizmente, o rastreio durante a gravidez faz com que o número de casos de sífilis congénita
tenha vindo a diminuir de uma forma sustentada ainda que em 2016 houve 4 casos.
A maior parte dos casos está situado no Norte e na região de Lisboa e vale do Tejo e menos
casos nas restantes regiões de saúde.
Género Borrelia
• borrelia burgdorferi - responsável pela doença Lyme nos Estados Unidos
• borrelia recurrentis - febre recorrente (epidémica)
• borrelia hispanica - foi detectada na Península Ibérica, responsável pela febre recorrente
(endémica)
• borrelia garinii - nos Estados Unidos e na Ásia, doença de Lyme
• borrelia afzelii - doença de Lyme também nos Estados Unidos e na ásia
Doença de Lyme
Apareceu na cidade Lyme nos Estados Unidos.
Há um eritema migrante (formação começa por ser apenas numa
região central e depois migra fazendo esta forma de alvo),
portanto, tem uma região central com um eritema e depois um
anel que se forma à volta e depois uma manifestação tardia no
aparelho musculosquelético, sistema nervoso ou cardiovascular.
A confirmação da infeção faz-se por critérios para diagnóstico
que são: o isolamento da borrelia ou uma demonstração de
produção da IgM ou de IgG contra os espiroquetas sendo que tem que haver um aumento
significativo entre a fase aguda e convalescente.
Muitas vezes os sintomas não são valorizados e este a doença manifesta-se apenas com uma
síndrome gripal que pode durar cerca de 4 semanas.
Portanto a disseminação hematogénica leva à formação desta
pigmentação típica, pode haver artrite, manifestações neurológicas,
complicações cardíacas e isto pode levar a uma doença crónica de
pele.
Febre recorrente
• também associada à picada de carraças;
• é recorrente porque os antigénios major que são expressos pelos espiroquetas vão
mudando ao longo do tempo;
Numa primeira onda de infeção a
maioria expressa este antigénio
vermelho e depois existe uma
população minoritária que expressa
o antigénio amarelo, nós montamos
uma resposta contra o antigénio
vermelho, eliminamos os
espiroquetas vermelhos e os
espiroquetas amarelos dominam.
Aparece numa fração pequena
espiroquetas verdes montamos uma
resposta contra os amarelos
aparecem os verdes e por aí adiante.
Portanto por isso é que é recorrente porque temos ondas de febre.
Leptospiras
• são espiroquetídeos que têm LPS (lipopolissacarídeo);
• têm o flagelo interno;
• leptospiras que são agentes patogénicos: o interrogans, kirchneri e noguchii entre
outros.
Há uns que têm uma violência intermédia e há outros que aparentemente não causam infeção
no homem. Existe uma correlação da presença de alguns genes que nós achamos que estão
ligados à patogenicidade e ao facto das estirpes serem patogénicas ou não, sendo que as
estirpes que são intermédias ou saprófitas não têm esses fatores de virulência.
Portanto esses fatores de virulência permitem à bactéria quando em contato com a pele,
quando existe uma quebra de barreira, elas entrarem para a derme.
Entrando na derme vão ligar-se e infetar os fibroblastos e mover-se através da matriz
extracelular até atingirem os vasos sanguíneos. Atingindo os vasos sanguíneos vão se ligar à
plasmina, secretar hemolisinas que vão degradar os eritrócitos, ativar a cascata de coagulação,
degradar e inativar o complemento e vão ter a capacidade de invadir através das ligações das
células endoteliais e disseminar-se para outros para outros locais no corpo.
Sendo que os macrófagos vão tentar fagocitar e sobretudo através da produção de radicais de
oxigénio vão tentar destruir estes invasores.
O reservatório das leptospiroses são roedores e pequenos mamíferos.
A infeção faz-se por contato com urina infetada ou água contaminada.
Muitas vezes a infeção é subclínica, não apresenta sinais nem sintomas, mas pode também
evoluir para uma meningite ou para uma disfunção renal e hepática sendo que nos casos mais
graves temos uma hemorragia disseminada.
O diagnóstico faz-se por cultura, portanto a leptospira cresce em cultura no laboratório a partir
do sangue do líquor ou da urina. É necessário meio específico para fazer esta cultura leptospira,
mas também podemos fazer PCR a partir do sangue do licor ou da urina.
A detecção de anticorpos a partir do soro é muitas vezes usada para identificar esta infeção e o
Microscopic agglutination test (MAT) é o Gold standard sendo que também pode ser feita por
ELISA.
O tratamento faz-se com penicilina ou doxiciclina (tetraciclina) e também podemos usar
profilaticamente no caso de exposição quando temos um surto. Os surtos de leptospira
acontecem muitas vezes por ingestão ou contato com água contaminada e aí podemos usar
estes antimicrobianos profilaticamente.
Em Portugal, a leptospirose é uma doença que tem sido mais detetada nos últimos anos.
Provavelmente, ela sempre existiu e tínhamos era um problema de diagnóstico. Portanto vemos
que a partir do final da década de 80 temos um aumento dos casos e depois uma diminuição no
princípio dos anos 2000 e mais recentemente um novo aumento em Portugal.
A leptospirose é particularmente associada aos Açores.
Os dados da DGS são um bocadinho diferentes. Entre 2013 e 2016 realmente a Região Autónoma
dos Açores é devido à exploração com vacas que depois tem ratos associados por causa das
rações. A urina dos ratos vai contaminar os cursos de água e tem muitos casos de leptospirose -
102 casos. Mas também existe no Norte no centro em Lisboa e vale do Tejo, portanto não é um
problema exclusivo dos Açores.
Data Docente
28/10/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Vamos falar sobre 2 géneros bacterianos muito diferentes, o Género Rickettsia e o Género
Coxiella, que são agentes importantes de infeção humana. Temos aqui, nesta primeira imagem,
uma coloração de Gimenez, em que vemos aqui as bactérias coradas de rosa e vemos uma célula
humana corada com o núcleo e o citoplasma de
azul. E o que vemos aqui claramente é que estas
bactérias são intracelulares e estão livres no
citoplasma, ao contrário de outras bactérias
intracelulares que vivem dentro dos
fagossomas, portanto, não livres no citoplasma
mas num fagossoma, a partir do qual elas
controlam o meio ambiente. Coloração de Gimenez
Rickettsia
Focando-nos primeiro nas Ricketsias. As Rickettsiaceae são uma família de bactérias composta
por sobretudo 2 géneros bacterianos, o género Rickettsia e o género Orientia.
São parasitas intracelulares obrigatórios, que vivem livres no citoplasma das células
eucarióticas, sobretudo das células endoteliais, e são bactérias que têm uma superfície muito
semelhante a bactérias de Gram negativo, ou seja, têm 2 membranas, sendo que o género
Orientia não tem nem peptidoglicano nem o LPS, que é a endotoxina, o componente da
membrana externa, das bactérias de Gram negativo que temos falado já várias vezes.
Quais são as Rickettsias mais importantes para o ser humano e como se faz a sua
transmissão?
Para além de termos um vetor que são estes vários ectoparasitas, temos também os
reservatórios, que são muitas vezes roedores, sendo que no caso do piolho podem ser também
os humanos e os esquilos.
Também conhecida como febre botonosa, febre da carraça, ou febre mediterrânica. É uma
doença causada pela Rickettsia conorii, da qual nós conhecemos 2 subespécies: a Rickettsia
conorii conorii e a Ricettsia conorii israelensis, sendo que a israelensis foi reconhecida mais
recentemente e está associada a uma maior virulência.
Esta doença é caracterizada por um quadro de febre, exantema, e escara de inoculação (é esta
tríade de sinais que define a febre escaro-nodular mediterrânica). A febre é geralmente elevada
(superior a 39ºC) e cede mal a antipiréticos (portanto aqueles fármacos que nós usamos
normalmente para controlar a febre não são muito eficazes nestes casos). De resto, apresenta-
se como um síndrome gripal (mialgias, artralgias, por vezes dor abdominal, náuseas, diarreia e
também fotofobia). O exantema aparece cerca de 3 a 5 dias após o início da febre, e pode ser
um exantema muito claro ou uma coisa mais fruste (?).
O exantema por vezes não é tão claro, sobretudo nas pessoas de pele mais escura. Nas pessoas
de pele mais clara vê-se claramente.
A escara desaparece em 10 a 20 dias sem deixar cicatriz, portanto é comum que as pessoas
apenas procurem cuidados de saúde mais tarde quando já não existe a carraça. Muito
importante do ponto de vista da prevenção deste tipo de infeções é que, para haver
transmissão das Rickettsias é necessário que haja uma permanência da carraça a alimentar-se
durante entre 6 a 20 horas, portanto, é bastante tempo de permanência da carraça, o que quer
dizer que se nós detetarmos a carraça e a retirarmos antes deste tempo, é muito menos provável
que haja transmissão da doença.
A doença tem uma maior prevalência estival, o que sugere o papel importante das ninfas na
transmissão, uma vez que a eclosão dos ovos da carraça e o aparecimento das ninfas surge no
final da primavera/ princípio do verão. No gráfico abaixo temos um total de 4404 casos, em
Portugal, e vemos que a doença ocorre sobretudo ente Junho e Outubro. O aquecimento global
tende a manter o vetor ativo durante todo o ano, por isso a incidência e a sazonalidade da
doença podem alterar-se com as alterações climáticas.
Diagnóstico da Febre Escaro-nodular mediterrânica
Outras Ricketsioses que temos na Europa: Tibola (causada por Rickettsia slovaca),
Linfangite (causada por Rickettsia sibirica mongolitimonae), e ainda outras Rickettsias
específicas de algumas regiões da Europa.
Tibola
Causada por todas estas Rickettsias reconhecidas há relativamente pouco tempo: Rickettsia
slovaca, Rickettsia raoultii e Rickettsia rioja. A Rickettsia rioja foi identificada aqui mesmo ao
lado, em Espanha.
Tibola quer dizer “Tick-
borne lymphadenopathy”.
Há outras 2 entidades
também associadas: o
DEBONEL (“Dermacentor-
borne necrosis erythema
lymphadenopathy”) e o
SENLAT (“Scalp eschar and
neck lymphadenopathy”).
Eles são os sinais típicos
deste tipo de infeção:
escara grande no couro cabeludo, que acontece em cerca de 95% dos casos (é uma escara
grande, como vemos na fotografia acima), há uma linfadenopatia local (sobretudo na região do
pescoço), ao contrário da febre escaro-nodular mediterrânica/febre da carraça em menos de
5% dos casos temos exantema, e a evolução é muito lenta (pode demorar 1 a 2 meses, com
sinais inespecíficos de cansaço). Esta escara vai causar uma alopecia (perda de cabelo)
permanente.
Caso: Doente, do sexo masculino, com 51 anos, sem abrigo numa grande cidade francesa, que
é trazido para a urgência porque os voluntários que estavam a fazer o apoio aos sem-abrigo o
viram com febre (mais de 40ºC), confuso, desorientado, com mialgias, hipotenso. Foi colhido
sangue e verificou-se haver alterações de algumas enzimas hepáticas, trombocitopenia, foi
colhido sangue para hemocultura, e foi feita uma punção lombar, por suspeita de meningite (de
acordo com a febre e o doente estar confuso e desorientado). A observação direta do liquor foi
negativa, e as culturas tanto da hemocultura como da punção lombar vieram também negativas.
No entanto, o doente ficou na urgência durante muito tempo sem que ninguém lhe prestasse
muita atenção. Passadas cerca de 24h, dá-se banho ao doente, e após 25h sem terapêutica e
depois da observação inicial incompleta e demorada, quando se vai dar banho ao doente,
detetam-se 22 carraças (vemos nas fotografias abaixo ninfas da espécie Rhipicephalus
sanguineus em vários locais do corpo do doente).
Deteta-se também uma escara, faz-se uma biópsia da escara, e institui-se imediatamente
terapêutica com doxiciclina e ciprofloxacina. Ainda assim, o doente vem a falecer cerca de 10
horas depois.
Esta infestação tão grande de carraças levou a que fosse introduzido um inóculo tão elevado
que levaram a que o doente falecesse. Portanto, isto nem sempre é uma infeção benigna como
nós temos o hábito de pensar na febre da carraça.
Em Portugal há um estudo publicado em 2008, no Journal of Infectious Diseases, em que eles
viram que a mortalidade era cerca de 21% em doentes hospitalizados. Ou seja, aqueles doentes
que procuram cuidados de saúde e têm necessidade de ser hospitalizados pelo estado em que
já se encontram têm uma mortalidade de 21% (cerca de 1 em 5, mortalidade bastante elevada).
Os autores identificaram o alcoolismo como fator de risco, o que provavelmente terá também
a ver com o facto de não haver uma higiene por parte destes indivíduos.
Ehrlichia e Anaplasma
Apresentação
A apresentação é um síndrome gripal, com sinais e sintomas bastante inespecíficos,
leucopenia, trombocitopenia, e transaminases elevadas. A convalescença destas infeções é
prolongada.
Diagnóstico
O diagnóstico faz-se por PCR em laboratórios de referência, por deteção de mórulas em sangue
periférico pela coloração de Giemsa (mas este é um método pouco utilizado) e por serologia
(mas atenção que há reações cruzadas!).
Tratamento
Tal como no caso das Rickettsias, a terapêutica faz-se com doxiciclina, mesmo nas crianças, e a
rifampicina como 2º linha.
Prevenção
Tal como nas Rickettsias, a prevenção passa por minimizar a exposição da pele em áreas onde
potencialmente existam carraças (utilização de chapéu, calças, …), utilização de roupas claras
(para facilitar a deteção da carraça), de repelentes com DEET, e os cuidados de higiene com
eliminação de possíveis carraças que possam estar a alimentar-se.
Caso: Doente do sexo masculino, com 21 anos, que se apresenta em Janeiro de 1991 (no pico
do Inverno) ao serviço de urgência do Hospital de Évora. Ele é tratado para o vírus da gripe, uma
vez que tinha um síndrome gripal (o tratamento é sintomático).
3 dias depois há um agravamento dos sintomas, ele recorre ao hospital porque a febre não cede
aos antipiréticos, e quando se apresenta tem uma febre de 39,5ºC, queixa-se de cansaço,
mialgias, anorexia (perda de apetite), tosse seca. Apresenta sinais ligeiros de icterícia (resultante
de perda de função do fígado), tem leucopenia e trombocitopenia, não tem exantema nem
escara, diz que não tem cães mas afirma ter visitado uma quinta há 2 semanas. Nestas
circunstâncias o doente é internado, a urina escurece durante a primeira semana (sinal de
acumulação de bilirrubina na urina) e sangra do nariz (epistaxe).
2 semanas depois tem alta, mas ainda com sinais de alterações hepáticas (tanto a urina como
os parâmetros enzimáticos sugerem haver ainda alterações hepáticas).
Fazem-se várias serologias, é negativa para a febre tifóide, para a brucelose, para a febre escaro-
nodular e para a borreliose de Lyme. A imunofluorescência (IFA) para Ehrlichia chaffeensis é
positiva (no soro que é retirado 15 dias após os sintomas, o título é 1 para 1024, quando 2 meses
depois já é 1 para 128, e uma terceira serologia retirada numa altura da qual não se sabe
exatamente a data dá 1 para 64). Este aumento do título na fase aguda, com uma diminuição na
fase convalescente é diagnóstico da infeção e portanto, neste caso, uma vez que estamos a
detetar Ehrlichia chafeensis, para Ehrlichia chafeensis.
Nesta altura é feito também um estudo serológico retrospetivo a 425 amostras de soro que
estavam em banco. 3 destas amostras foram positivas para Ehrlichia chafeensis, 17 para
Anaplasma phagocytophilum (ou seja, aparentemente muitas infeções que não tinham sido
detetadas anteriormente), e 4 amostras foram positivas para ambos. Portanto, aparentemente
já tínhamos deixado passar uma série de infeções porque não tínhamos procurado
especificamente estes agentes.
Coxiella
Indo para o último género de que temos de falar, que é o género Coxiella, neste caso, vamos
falar da espécie Coxiella burnetii. São também parasitas intracelulares obrigatórios, vivem no
fagossoma (tal como no caso da Ehrlichia), também evitam a fusão do fagossoma com o
lisossoma, evitando, assim, a sua própria destruição. Infetam leucócitos (monócitos e
macrófagos). E importante no caso da Coxiella, têm uma variação de fase, havendo uma fase I
e uma fase II, que podemos detetar serologicamente e que têm a ver com o curso da doença.
A Coxiella burnetii tem hospedeiros muito variados, pode viver nos mamíferos, nos pássaros ou
nas carraças, sendo que os principais reservatórios que vão transmitir a bactéria ao Homem
são as vacas, as ovelhas, as cabras e, apenas se
infetados recentemente (portanto vão ser muito
mais raros como reservatórios de transmissão), os
cães, gatos e coelhos. A carraça não transmite a
doença ao Homem, ao contrário do que temos
estado a ver para os outros agentes, mas esta
bactéria tem uma extrema resistência a
condições ambientais adversas, podendo persistir no leite de vacas, ovelhas ou cabras durante
muito tempo, e no solo durante meses a anos. No leite também pode resistir a alguns
tratamentos que possam ser feitos para a tentar eliminar do leite.
A doença crónica é sobretudo uma endocardite subaguda, que é mais prevalente quando os
doentes têm comorbilidades (por exemplo, patologia cardíaca de base, imunossupressão, ou
quando as mulheres estão grávidas, … ou seja, se nestes casos há uma infeção por Coxiella
burnetii é mais provável termos depois este tipo de doença crónica). Pode iniciar-se meses a
anos após a infeção aguda (portanto é uma coisa que se pode declarar relativamente
rapidamente após a infeção aguda ou declarar-se muito mais tarde), e tem hemoculturas
“negativas” (portanto nós não conseguimos detetar a bactéria em circulação no sangue).
Diagnóstico
O diagnóstico faz-se por imunofluorescência indireta (IFA): na fase aguda queremos identificar
anticorpos IgG e IgM contra antigénios da fase II (portanto, a fase II tem a ver com a fase aguda
da infeção); na doença crónica queremos identificar anticorpos contra antigénios da fase I e
fase II, sendo os títulos dos anticorpos contra a fase I geralmente superiores. Também
podemos fazer a deteção dos anticorpos por ELISA.
Podemos usar PCR para deteção de DNA da bactéria, que faz-se apenas em laboratórios de
referência e apenas é útil na fase aguda, na fase crónica já não vamos conseguir detetar.
E podemos fazer a cultura, que também apenas se faz em laboratórios de referência, mas é
muito rara, ainda que atualmente já se faça em meios acelulares (antigamente nós tínhamos
que utilizar culturas de células para crescer esta bactéria, sendo que apesar desta bactéria ser
intracelular durante a infeção, já temos meios acelulares onde as podemos crescer no
laboratório, mas o crescimento é tão difícil e é tão complicado que apenas acontece em
laboratórios de referência).
Prevenção
A prevenção no gado faz-se pela vacinação, mas apenas em animais não infetados, nós não
podemos vacinar os animais infetados.
Tratamento
O tratamento faz-se com doxiciclina (tetraciclina) e hidroxicloroquina, que é um agente
alcalinizante e que esteve agora na moda por causa do SARS-CoV-2.
Nós poderíamos pensar que a Coxiella burnetii é apenas uma infeção de países
subdesenvolvidos, mas não é assim. Houve um surto muito grande na Holanda, entre 2007 e
2010. Vemos aqui, na imagem abaixo, o nº de casos por 100 mil habitantes, e vemos que há uma
grande concentração nesta região (olhar para a setinha no mapa da esquerda), e vemos que isto
coincide com o maior número de explorações caprinas (olhar para a setinha no mapa da direita)
(cabras para leite ou para consumo animal). Verificou-se que a transmissão vinha das cabras.
Não se pode vacinar animais infetados, e por isso o que se teve de fazer foi abater um enorme
nº de cabras para tentar controlar o surto.
O surto na Holanda aparece em 3 anos consecutivos, como vemos no gráfico em baixo: em 2007
temos um aumento do nº de casos ligeiro, em 2008 temos um aumento maior, e apenas em
2009 é que as autoridades de saúde realmente introduziram estas medidas, tão danosas do
ponto de vista económico, de abater as cabras, mas conseguiu-se com isso controlar o surto,
que teve um total de 4026 casos (é um dos maiores surtos conhecidos).
Para além da doença aguda, a Holanda
instituiu imediatamente um programa
para vigilância da doença crónica.
Vemos no gráfico ao lado os casos de
doença crónica.
Anteriormente ao surto (o surto foi
em 2008-2009) tínhamos poucos
casos de doença crónica, que
começam a aumentar em 2009. Em
2010 temos muitos casos de doença
crónica (a barra branca com pintinhas
corresponde ao número de casos de
doença crónica comprovados, a barra
completamente branca são os casos
prováveis e a barra preta com pintinhas brancas são os casos possíveis) com um número muito
elevado de casos comprovados, que depois tem um pico em 2011, e desde aí que os números
têm baixado. Ou seja, tem uma declaração sobretudo no primeiro ano ou nos poucos meses
depois da infeção aguda e depois tem vindo a baixar até 2016, altura em que o programa foi
extinto porque os números já estavam concordantes com os números observados
anteriormente ao surto. Isto foi uma maior vigilância de casos de patologia cardíaca, e de facto
o que se verificou foi que havia várias complicações, nomeadamente complicações vasculares e
de endocardites, com um número significativo de mortes, como podemos ver na figura abaixo.
Em baixo temos uma curva de Kaplan-Meier. Das pessoas que tiveram uma infeção sem foco
vemos quantas delas é que vieram a falecer no prazo de 400 dias, e são muito poucas. Mas
naquelas que desenvolveram endocardite, ou infeção vascular e endocardite, ou só infeção
vascular, temos uma mortalidade muitíssimo maior.
Conclusão: Na Holanda, após o surto de 2009-2011, dos 439 doentes diagnosticados com febre
Q crónica (portanto, com Coxiella burnetii, a febre Q é infeção de Coxiella burnetti), de 4016
casos agudos (são cerca de 10% dos doentes que desenvolvem a infeção crónica), a mortalidade
foi de 27% (118 doentes morreram), e destes 35% (54) tinham infeção vascular, 32% (27) tinham
endocardite, e 47% (20) tinham tanto endocardite como infeção vascular. A sobrevivência a 5
anos daqueles que tiveram febre Q crónica comprovada ou provável foi de 64% (portanto, uma
taxa de mortalidade muito significativa por parte desta infeção).
Data Docente
28/10/21 Prof. Doutor Thomas Hänscheid
Os fungos podem ser encontrados em muitos locais diferentes no meio ambiente e sua função
pode ser tanto positiva como negativa. É por considerado que têm uma distribuição ubíqua, não
esquecendo que podem ser patogênicos, mas também são essenciais na biodegradação de
matéria orgânica.
Na maior parte das vezes os fungos são oportunistas, ou seja, apenas causam patogenicidade
em casos específicos de comprometimento do sistema imune.
São sobretudo aeróbicos sendo que alguns são aeróbicos facultativos (fermentadores)
Um dos fungos mais particulares, e frequentes é o claviceps purpurea, associado à clivagem do
centeio, também conhecido como ‘’esporão do centeio’’.
Este fungo infecta o centeio. As sementes infectadas por fungos não são separadas antes do
processo de moagem. Neste caso, a farinha usada para fazer pão, o que causa intoxicações
alimentares e no passado causou intoxicações coletivas.
As toxinas mais proeminentes e potencialmente patogênicas são as toxinas alcaloides de
ergotamina (causa vasoconstrição e contração de músculos lisos. Estas propriedades são ainda
usadas em alguns fármacos. Esta toxina tem alguns efeitos psicotrópicos, o que chegou a ser
confundido no passado com casos de ‘’bruxismo’’.
Os fungos são seres eucariotas, que apresentam núcleo bem organizado (contido na membrana
nuclear) e mitocôndrias. A sua membrana celular é constituída por ergosterol e têm uma parede
celular constituída por quitina. Devido a isto, a maior parte dos antifúngicos têm como principal
alvo o ergosterol.
A maioria dos fungos são seres gram-positivos aeróbios. Comparativamente às bactérias, o seu
tempo de crescimento é elevado.
Por exemplo, para obter uma geração de mycobacterium são necessárias 18h, muitas vezes, os
fungos associam-se a bactérias.
Um dos fungos mais perigosos, a nível patológico é o cryptococcus neoformans. Este fungo é
então o agente fúngico mais associado a meningites. Tem como reservatório natural os desejos
de pombos (pode haver inalação de esporos ou leveduras).
Outro fungo com particular relevância é a candida albicans. A candidíase é bastante frequente;
sendo que tem como reservatório natural o humano (fezes, boca, vagina). Ou seja, trata-se de
agente fungo residente na flora do organismo e que sendo oportunista por encontrar forma de
desenvolver uma infecção.
A candidíase oral está mais relacionada com infeção por HIV ao passo que a candidíase vaginal
está mais relacionada com o tratamento com antibacterianos.
A candidíase sistêmica ocorre frequentemente por quimioterapia; e as infeções mais severas
podem mesmo conduzir a septicemias por candida, que tem um desfecho com mau prognóstico
(fatal).
Alertar ainda para uma estirpe de cândida emergente, isolada recentemente a cândida auris,
extremamente resistente.
Um aspecto a ter em consideração, relativamente a fungos, é que por norma estes são menos
resistentes (o que se relaciona com o alvo terapêutico; o ergosterol é fundamental para a
existência e multiplicação dos fungos).
É também importante considerar que os fungos requerem um cuidado relacionado com o seu
diagnostico especial. O diagnóstico é laboratorial, mas é fundamental que o laboratório seja
alertado quando se suspeita de uma amostra obtida por infecção fúngica: os meios de cultura
necessários são especiais, o tempo de incubação é superior e também são necessárias algumas
condições de incubação especificas (temperatura).
Data Docente
02/11/21 Prof. Doutor Thomas Hänscheid
Os fungos filamentosos (devido à presença de hifas) caracterizam-se por ter um micélio aéreo
(projeta-se para o exterior e é responsável pela esparolação) e um micélio vegetativo que se
desenvolve no substrato, penetrando-o e assim conseguindo captar nutrientes.
Algumas toxinas que são produzidas pelos fungos são apresentadas na tabela a baixo. Chamar
apenas a atenção para hepatoxinas (associadas a cancro do fígado)
Aspergilose: trata.se um uma infeção fúngica relevante e que acontece quando aspergillus
germina os alvéolos e contamina os vasos sanguíneos. Esta situação clinica é uma das grandes
complicações experienciadas por pacientes com COVID-19 internados em UCIs.
Em relação aos fungos dimórficos, estes caracterizam-se por ter duas fases no seu ciclo de vida
distintas: uma fase em que se encontram na sua forma filamentosa (em que estão presentes no
meio ambiente) e uma fase em que assumem a forma de levedura (no corpo humano e em que
são extremamente patogênicos)
É também essencial tratar infeções fúngicas, e na sua maioria, utilizam-se fármacos que tem
como alvo terapêutico a parede celular dos fungos (rica em ergosterol)
Em casos de infeções graves, utiliza-se anfotericina B por via endo venosa, mas que possui
muitos efeitos secundários.
Utiliza-se também o caspofungim e o anidulahungin para tratar infeções sistêmicas mais severas
(relacionadas com indivíduos imunocoprometidos por quimioterapia)
Data Docente
03/11/2021 Prof. Doutor Melo Cristino
Amibas
As amibas têm uma forma de vida como trofozoíto, uma forma ativa com mobilidade, e uma
forma de quisto, de resistência, que ao entrar no hospedeiro dá origem à forma vegetativa.
A principal amiba intestinal é a Entamoeba histolytica, a única que causa infeção no Homem, as
restantes são comensais, não estando demonstrada a sua patogenicidade para ser humano.
Entamoeba histolytica:
Ciclo de vida:
-Os quistos eliminados nas fezes contaminam a água e os alimentos, diretamente ou através de
moscas.
-São ingeridos por outro hospedeiro (outro Homem), através da alimentação ou consumo de
água contaminada.
-Os quistos resistem ao pH ácido do estômago.
-No cólon (Intestino distal), o quisto
desintegra-se e dá origem à forma
vegetativa (trofozoítos), onde provocam as
principais lesões: ulceração com diarreias
sanguinolentas; invasão da mucosa do
cólon, podendo causar também infeções no
fígado, nomeadamente abcessos hepáticos
e cólicos.
- Diagnóstico: pesquisa de trofozoítos (poucos minutos após recolha) ou quistos nas fezes;
pesquisa de antigénio nas fezes;
provas serológicas (invasão mucosa desencadeia uma resposta imunológica);
PCR
Outras amibas, não patogénicas (Distinguem-se pela morfologia e número dos nucleos e corpos
cromatóides):
• Entamoeba coli
• Entamoeba hartmanni
• Entamoeba polecki
• Endolimax nana
• Iodamoeba butschlii
Direita: trofozoítos
(1ª coluna: E.histolytica)
Esquerda: quistos
(1ª coluna: E.histolytica)
Flagelados
Dientamoeba fragilis
Pode causar diarreia não sanguinolenta, possui um flagelo, existe no cólon é aí que causa
infeção, sem invasão. Não se conhecem quistos deste protozoário, apenas formas vegetativas.
Como os trofozoítos se degradam facilmente é dificil perceber como se dá a transmissão, uma
das hipótese seria que o protozoário consegue penetrar num ovo de um helminta (Enterobius
vermicularis). O Professor nunca identificou este protozoário,por isso pressupõe-se que é muito
raro.
Giardia intestinalis/lambdia
Protozoário intestinal + frequente no nosso pais (está presente em todo o mundo).
- Formas morfológicas: trofozoítos (forma ovóide com 4 pares de flagelos e 2 núcleos), forma
quística (contamina água/alimentos)
- Ação patogénica: diarreia ou síndroma de má absorção (crianças); portadores assintomáticos;
agente frequente de diarreia do viajante;
não invade, adere à mucosa e perturba a absorção (ID proximal)
- Habitat: intestino de animais herbivoros domesticos e selvagens; água doce (lagos e rios)
-Diagnóstico: pesquisa de quistos nas fezes (várias amostras devido a eliminação intermitente);
trofozoítos no aspirado duodenal;
antigénio nas fezes (ELISA ou testes imunocromatográficos);
PCR
- Profilaxia: evitar ingestão de água e alimentos contaminados (viajantes devem ferver água
antes de ingerir; garantir um bom funcionamento dos filtros da rede de distribuição de água)
Quistos
Trofozoítos
- Habitat: Homem
- Transmissão: sexual
Balantidium coli
Vive no porco e pode acidentalmente ser transmitido ao Homem
- Formas morfológicas:Trofozoito (intestino do porco) -> Excreção nas fezes como quisto ->
ingestão pelo Homem
Coccídeos
São protozoários com ciclos evolutivos mais complexos e estão associados à indivíduos
imunossuprimidos.
Cystoisospora belli:
Ciclo de vida:
- Homem ingere um oocisto (resultam da
componente sexuada do ciclo de vida do parasita).
- Terapêutica: co-trimoxazol
Cryptosporidium:
Dimensões menores que Cystoisospora belli
- Localização inestinal: intracelular mas extracitoplasmatica, por baixo da membrana celular (ver
imagem abaixo)
- Profilxaia: melhoria das condições sanitárias e higiene pessoal, consumo de água potável
Cyclospora cayetanensis:
Possui semelhanças ao Cryptosporidium , nomeadamente no ciclo de vida
Exclusivo do homem, atinge tubo digestivo, nomeadamente o cólon.
- Formas morfológicas: trofozoítos, esquizontes, gametócitos (forma patogénica) e oocistos
(forma infetante); ciclo evolutivo nas células epiteliais da mucosa
A malária é uma doença transmitida por um vetor (artrópode que ativamente transporta
o agente infecioso). Neste caso, o
agente infecioso é o Plasmodium, e
o artrópode transportador é um
mosquito do género Anopheles (a
fêmea, porque é a única que se
alimenta de sangue; o macho
alimenta-se de sucos vegetais, de
plantas, pelo que não pica o
Homem). Se repararem, o
Anopheles cria um ângulo agudo
com a superfície em que está
pousado, ao contrário de outros
mosquitos que aterram
paralelamente à superfície.
Como é que nós fazemos o diagnóstico laboratorial da malária? Sobretudo por observação do
sangue periférico.
Existem duas técnicas possíveis, normalmente complementares: gota espessa (técnica que
permite concentrar maior quantidade de sangue, onde temos de destruir os eritrócitos, vendo
apenas o que está no seu interior) e esfregaço fino (técnica normal com que se observa o nosso
sangue, por exemplo, para hemogramas – espalhamos o sangue numa lâmina de modo a
conseguirmos ver células individualizadas ao microscópio).
Coramos o sangue com um dos corantes habituais adequados (Giemsa…). Este é o exemplo de
como podemos ter numa mesma lâmina as duas técnicas.
A gota espessa permite observar muito mais eritrócitos à procura de parasitados do que o
esfregaço, mas perde-se a relação do eritrócito com o parasita, que vamos ver que é de grande
importância para a identificação das espécies.
No esfregaço fino, como podemos ver, já se conseguem ver as relações dos plasmódios com os
eritrócitos (eritrócitos parasitados, estruturas típicas de plasmódios).
Como é que se faz a profilaxia na malária? Temos várias componentes – uma é o controlo dos
vetores (aquilo que devemos fazer quando nos dirigimos para zonas endémicas), com
inseticidas, repelentes de insetos (sobretudo na madrugada e ao fim da tarde), redes
mosquiteiras, vestuário adequado (comprido, que cubra ao máximo as zonas do corpo mais
expostas) e drenagem de águas estagnadas (são os locais onde os mosquitos põem os ovos);
Depois, quando nos deslocamos para uma zona endémica num período curto de tempo, há
indicação para quimioprofilaxia (administração de um fármaco anti-malárico a uma pessoa que
não está doente, para que, quando estiver no período de exposição numa zona tropical, haja
quantidade suficiente desse fármaco na corrente sanguínea que consiga destruir os
esporozoítos logo no momento em que ocorrer a inoculação no indivíduo), com, por exemplo,
cloroquina/mefloquina/doxiciclina. A vacina está em estado avançado de desenvolvimento.
Outro parasita do sangue importante é a Babesia spp, que tem um ciclo evolutivo diferente do
plasmódio. É um parasita do rato, habitualmente, e que é transmitido por picadas de carraça,
que, estando infetada depois de picar o rato, se picar o ser humano, pode transmitir a babesiose.
Como podem ver, há trofozoitos nos eritrócitos, como existiam na malária.
Os casos desta doença são mais descritos nos Estados Unidos. Em Portugal, não costuma haver
este tipo de infeções.
Data Docente
04/11/2021 Prof.ª Doutora Maria Mota
Hoje, em novembro de 2021, temos de nos questionar, realmente, porque é que nós
continuamos a falar de malária. O facto de as doenças infeciosas serem causadas por um agente
que vem de fora foi uma ideia que surgiu no séc. XIX. A higiene, o desenvolvimento de vacinas
e o desenvolvimento de antibióticos, introduzidos nesta altura, foram algo que nos fez mudar
como seres humanos à face da Terra. Provavelmente nada teve tanto impacto como as vacinas,
mas fez algo mudar (ex.: esperança média de vida na transição para o séc. XIX no mundo inteiro
de 29/30 anos e neste momento é de 80 anos). Claro que nem tudo foi apenas as vacinas e os
antibióticos, mas, provavelmente, o ganho de vida entre 29/30 anos e aquele que é depois 60/70
anos é praticamente todo dado com isso.
Portanto, tivemos uma forma de estar completamente diferente na vida. Deixou de haver,
praticamente, mortalidade durante primeiros anos de vida e, obviamente, as pessoas vivem até
ao final da sua vida sem grandes problemas, um pouco por causa disso.
No entanto, temos doenças infeciosas das quais estão aqui connosco e ainda têm um impacto
brutal no ser humano, e uma delas é a Malária.
No caso da malária, os números que existem e que são mais claros são após a 2º Guerra Mundial.
Mas nós sabemos que esses números são uma estimativa do que acontecia.
Após a 2º GM, fizemos uma grande campanha global, liderada pela OMS, para a irradicação de
Malária. Nós já conhecíamos o parasita da malária, desde a transição do séc. XIX para o séc. XX
e já sabíamos que era transmitido por um mosquito. No entanto, demorou todas estas décadas
para pensarmos que teríamos condições para tentar erradicar a malária do mundo. Foram feitas
algumas campanhas menores em partes específicas do mundo, uma vez que a incidência era
diferente, mas esta campanha à escala mundial surgiu porque a Malária já estava em todo o
lado (só para terem noção, todos os estados dos EUA reportaram malária à exceção do Alasca),
obviamente com diferentes incidências.
Nós tivemos malária até 1958, ano em que foi considerada erradicada de Portugal.
A malária nunca foi erradicada por várias razões, mas principalmente porque as ferramentas
que estávamos a usar nesta altura, que era o inseticida DDT (usado e criado durante a 2ºGM) e
a cloroquina (fármaco fantástico que matava o plasmódio de uma forma muito eficaz),
tornaram-se ineficazes quando começaram a surgir parasitas resistentes à cloroquina e
mosquitos resistentes a este inseticida.
O que é certo é que, a seguir aos anos 70, deixou de ser um problema para a América do Norte
e Europa e, obviamente, acalmou tudo. Com isto, tivemos casos a ressurgirem na Ásia e pensa-
se que a África viveu, a seguir à década de 70, um muito maior número de casos à data
observado. Não temos noção do quanto estes números são reais (estimativas), mas o que é
certo é que atingimos, no final do séc. XX, um número de casos em África que nunca tinha sido
visto. Claro que a população sofreu uma explosão, o que contribui para o aumento de casos.
Mas o que é certo é que esta campanha nunca teve efeito.
Deste modo, na transição do século, uma nova campanha foi posta no mundo, de uma forma
muito mais global que a anterior. Claro que o mundo se encontrava muito diferente. Cinquenta
anos depois não tinha nada a ver em termos de tecnologia, ciência, etc…
Esta foi uma campanha global que envolveu, não só entidades nacionais, OMS, mas entidades
que foram criadas por muitos fundos privados. Obviamente tudo isto teve um impacto enorme.
Uma fundação privada foi criada com uma quantidade de financiamento nunca antes vista no
planeta: Fundação Bill e Melinda Gates, e que tinha como objetivo erradicar 3 doenças
infeciosas: malária, SIDA e tuberculose. A ideia era erradicar:
• o plasmódio, o agente que causa a malária
• o HIV
• Mycobacterium tuberculosis
No entanto, o que começamos a observar desde 2015, foi um plateau com uma certa tendência
de crescimento, quer do número de mortes, quer do número de casos de malária, ao longo
destes últimos anos.
A razão de isto estar a acontecer não é logo entendível de imediato. Obviamente, está a começar
a surgir algumas regiões, primeiramente na Ásia e agora em África, de resistência à Artemisinina.
Pensamos que essa ainda não é a razão principal para se estar a observar isto, mas o que é certo
é que todas as medidas que nós temos levam a um cansaço da população.
Nas populações é muito difícil manter estes IRS e ITN, ano após ano. Além disso, se o número
de mortes começa a diminuir, há uma tendência de descanso, e obviamente, acalmam-se as
medidas. Provavelmente, serão estas as razões.
O que é certo é que a comunidade chega à conclusão que nós precisamos de novas medidas,
novas soluções, novos fármacos e de uma vacina, para podermos controlar e diminuir o número
de mortos (ainda temos meio milhão de crianças <5 anos que morrem todos os anos).
Este ano foi pela primeira vez recomendado pela OMS uma vacina contra a malaria. Está cá
connosco desde 2012/2013, mas mesmo antes da pandemia foi autorizado para ser testado em
algumas regiões de África de uma forma muito controlada e em pequenos casos. Também em 3
países já foi administrada de forma mais generalizada e mostrou-se muito segura. O único
problema é que é muito pouco eficiente: apenas cerca de 30% de proteção contra malária. Ou
seja, precisamos de novas soluções.
E se alguns estão a desenvolver novas vacinas, outros estão a desenvolver novos fármacos. Nós,
o nosso laboratório e vários no mundo, achamos que nós ainda não percebemos bem a
patogénese da malária. E a ideia é: se nós não compreendemos bem o nosso inimigo, vai ser
muito difícil combatê-lo.
Portanto, o que vou vos trazer aqui são algumas ideias que estão a ser desenvolvidas no nosso
laboratório e depois falo-vos do que é que está a ser feito no mundo.
Malária:
A malária em si é uma doença que surge quando uma parasita, o plasmodium, infeta eritrócitos
no nosso sangue. Muitas vezes sem tratamento, o nosso sistema imune parece conseguir
controlar a multiplicação, mas em alguns destes casos este parasita simplesmente infeta os
eritrócitos, multiplica-se em 20 ou 30 parasitas e continua-se a multiplicar, e cada um volta a
multiplicar-se em 20 ou 30. Milhões e milhões das nossas células vermelhas são infetadas, mas,
acima de tudo, cria uma resposta inflamatória tão forte no nosso organismo que estas pessoas
acabam por sucumbir e morrer.
A verdade é que nós temos cerca de 200 milhões de novas infeções todos os anos e temos cerca
de 400 mil/500 mil crianças que morrem. Ou seja, a grande maioria das pessoas sobrevive, mas
ainda há um número considerável de mortes.
Uma pergunta que as pessoas têm muito é: porque é que uns indivíduos sobrevivem e outros
não? Obviamente, como vocês imaginam, é uma pergunta tão básica que imediatamente é
daquele tipo de perguntas que quando surge uma doença infeciosa e nós vemos que, numa
aldeia, uma determinada família que já foram infetados todos, mas não morrem ou nunca
sequer foram infetados, enquanto há outros que são infetados e morrem todos, é uma das
perguntas mais feitas e há várias razões para que se isso aconteça.
A malária é uma doença tão importante no mundo, que moldou a genética do ser humano, e
algumas das mutações mais persistentes no genoma humano, sejam elas G6PD mutation ou
mutações hemoglobina A, são porque conferem uma proteção contra a malária severa e contra
a morte por malária. Sabemos que pessoas com este tipo de mutações raramente ficam doentes
por malária, apesar de poderem ser infetadas. E, por isso, elas foram mantidas no nosso genoma
e há uma assinatura da malária que está connosco desde sempre.
Mas também sabemos que isto não explica tudo. Quando se procura no ser humano razões para
as quais umas pessoas desenvolvem maior severidade à doença, fazem-se correlações. A maior
correlação que existe entre severidade da malária e algo que acontece (nível patológico) é a
quantidade de parasita que existe no organismo desses pacientes.
Só que, o que é que faz um parasita estar mais presente ou menos presente?
Um deles pode ser que termos estirpes de parasitas que se multiplicam mais ou menos.
Maior multiplicação → maior virulência.
Mas também temos o facto do nosso sistema imune ser ou não capaz de controlar a infeção.
Ambas estas razões dependem da genética do parasita e/ou da nossa capacidade de resposta,
ou seja, da nossa genética.
O que eu vos quero mostrar é que nem sempre é apenas isso. Nós tivemos um estudo em que,
no fundo, fez uma prova de conceito de nós podemos ter o mesmo parasita a infetar exatamente
a mesma pessoa, mas em dias diferentes esta parasita torna-se mais ou menos virulento,
conforme o ambiente (depende da quantidade de nutrientes e energia → favorecem a sua
multiplicação). Estas experiências foram feitas em ratinhos.
• RATINHO 1 (gordinho): tem uma dieta
normal, come tudo o que quer, quando
quer.
• RATINHO 2: come apenas 70% das
calorias do ratinho 1, dieta super
saudável. Este ratinho vive mais 50% do
que o ratinho 1, se mantiver esta dieta.
E, entre estas duas hipóteses, a verdadeira é a segunda. O parasita ativamente escolhe dividir-
se em mais ou menos. E como sabemos isso? Nós descobrimos qual é o sensor. O parasita tem
um sensor que deteta o estado nutricional do hospedeiro.
O que vocês têm neste gráfico é exatamente isto. Em que o que estamos
a quantificar é em cada célula vermelha, quantos parasitas é que se
multiplicam em cada ciclo. Se nós tivermos a dieta do Ratinho 1, o
parasita multiplica-se de uma maneira. Se tivermos a dieta do ratinho 2
(restrição calórica), o parasita multiplica-se menos. Mas isto é para um
parasita que tem tudo. Mas quando nós descobrimos este sensor, se
nós fizermos a experiência pra um parasita que é geneticamente
alterado e lhe tirarmos este sensor, o parasita multiplica-se exatamente
da mesma forma independentemente da dieta onde está. Isto implica
que o parasita, nas condições de baixos nutrientes não multiplica, não
porque não consegue, mas sim porque decide ativamente multiplicar-
se menos.
Claro que as pessoas perguntam: mas porque é que o parasita faz isto? Não é o parasita, todas
as células de todos os organismos que existem à face da Terra, têm esta capacidade de detetar
um dia a comer menos ou não comer mesmo, e entrar neste modo de poupança de energia.
Isto foi para vos mostrar esta mudança conceptual. Antes pensávamos que única correlação era
a capacidade do parasita de se multiplicar mais ou menos, mas também tínhamos a noção que
havia algo na nossa genética que, sendo nós capazes de controlar mais ou menos o número de
parasitas, simplesmente nós poderíamos ir num caminho de maior ou menor severidade da
doença. O que nós vemos aqui é um conceito diferente que exatamente no mesmo parasita e
no mesmo hospedeiro, mas que dependendo do ambiente e da capacidade energética
disponível, simplesmente este parasita tem a capacidade de decidir se se multiplica mais ou
menos, portanto, se se torna mais ou menos virulento.
Há 2 razões principais para nós nos preocuparmos com isto:
• Se nós descobrirmos esta antena que faz com que o parasita se multiplique, podemos
manipulá-la, através de fármacos, para que esta sinta que está sempre num ambiente
pobre → menor replicação → menor virulência
• O parasita que é eucariota (ou seja, já nem é nem um vírus nem uma bactéria; já é um
organismo desenvolvido com muitas capacidades) e que vive à custa de outro tem uma
grande capacidade de adaptação e, portanto, nós temos de pensar que o parasita tem
a capacidade de detetar nutrientes, provavelmente também vai ter sensores para
detetar resposta imune, presença de fármacos, etc… É algo que nos faz pensar que o
parasita pode ter ou não a capacidade de identificar tudo o que nós introduzimos no
sistema e adaptar-se a ele. Isto faz com que todas as estratégias que temos contra o
parasita tenham os seus dias contados.
Para além de nem todos os indivíduos morrem quando infetados com a malária, a verdade é
que, dos que sucumbem à doença, nem todos morrem da mesma forma. A malária causa vários
tipos de morte e vários síndromes/doenças que podem levar à morte. Os mais frequentes são:
• Malária cerebral:
o Hoje em dia questiona-se se é a principal causa de morte
o Síndrome neurológico
em que as crianças
chegam, ainda estão ok
(brincam, correm, etc.),
mas dentro de pouco
tempo deixam de
reconhecer a mãe e,
rapidamente, entram
em coma e acabam por
morrer
• Síndrome de stress respiratório
o Pode ser 2 tipos
▪ Causado pela
acidose que
existe durante estas infeções
▪ Forte resposta inflamatória nos pulmões que fazem com que estes
deixem de funcionar
• Anemia severa
o Há quase um parar da produção de eritrócitos, levando à morte por anemias
severa.
Nós temos usado, no nosso laboratório, modelos animais para estudar a razão porque é que uns
morrem com uma coisa e outras morrem com outra. Apesar de não ser exatamente o que se
passam em humanos, são uma ferramenta fantástica que nos permite manipular e perceber o
que exatamente o que acontece. E tal como nos seres humanos que foram mostradas certas
correlações, os modelos animais provam que o morrer com um ou outro depende quer da
genética do parasita, quer da genética do hospedeiro.
E aqui dou-vos 2 exemplos: os mesmos ratinhos, C57, se forem infetados com o mesmo número
de parasitas, mas de duas estirpes diferentes de parasitas:
o Um desenvolve um síndrome
neurológico – 5% destes ratinhos morre
com síndrome neurológico, são visíveis
grandes hemorragias, resposta
inflamatória enorme, cérebro inchado
(imagem 2)
o Um desenvolve um síndrome de
stress respiratório, onde vemos o
tecido pulmonar com uma resposta
inflamatória brutal (imagem 2)
No entanto, sabemos que também depende do hospedeiro, porque agora temos exatamente a
mesma estirpe de parasita, P. berghei ANKA, mas com duas espécies diferentes de ratinhos
→ C57 morre com síndrome neurológico e DBA morre com síndrome de stress
respiratório.
Nós ao longo do tempo fomos mostrando que existem moléculas de hospedeiro que podem
estar na base desta heterogeneidade:
• enzima Heme oxygenase-1 (HO-1) protegia os ratinhas da malária cerebral;
• VEGF (fator de angiogénese) pode estar na base deste stress respiratório.
Na nova campanha (falada no início), foi observado que as redes mosquiteiras não tiveram um
impacto só nas mortes por malária, mas também na redução da mortalidade infantil em geral.
Conclui-se então que à uma grande predisposição de crianças com infeção por malária para
outros tipos de bacteriémia. Ou seja, tu tens malária e, portanto, tens uma predisposição para
teres infeções por outros tipos de bactérias que podem levar à morte.
Consequentemente, pensámos que o ser humano, os mamíferos e grande parte dos organismos
à face da Terra, para além das suas células, têm muito mais células não-humanas (no caso do
ser humano), que são células de bactérias presentes em vários órgãos (principalmente tubo
digestivo). O que acontece é que estas crianças com malária, provavelmente, a doença provoca
uma diferente “barreira” no intestino para bactérias que normalmente estão presentes mas não
causam doença → bacteriémia que pode levar à morte.
De seguida, fomos testar em ratinhos com os modelos necessários: não vamos pensar só num
tipo de síndrome, vamos pensar no síndrome neurológico e de stress respiratório. E é para vos
mostrar que os animais morrem exatamente ao mesmo dia, com exatamente o mesmo tipo de
parasitémia (parasitas no sangue), mas morrem com síndromes completamente diferentes.
Desta forma, uma outra experiência que o nosso laboratório fez foi pensar: vamos ter ratinhos
germ-free, completamente assépticos (sem qualquer bactéria no seu organismo), e vamos
infetá-los e verificar se a morte é diferente. Foi verificado que:
• a morte não era diferente no síndrome neurológico (malária cerebral), em
comparação com aqueles que tinham microbiota normal
• no síndrome de stress respiratório a morte era bastante diferente. Os ratinhos que
tinham microbiota normal morriam, mas uma percentagem dos animais sem
microbiota não morriam sequer e mesmo os que morriam, morriam mais tarde.
Fomos sequenciar a microbiota do intestino e verificar se era diferente nos ratinhos infetados.
E É DIFERENTE. Mas o problema é que era tão diferente no síndrome de stress respiratório como
no síndrome neurológico. Portanto nós não vimos diferença nenhuma. Até decidirmos olhar
para os pulmões…
→ Os pulmões não são órgãos estéreis, também têm a sua microbiota com uma menor
quantidade de bactérias comparada à do intestino.
• Verificamos que:
o A quantidade de bactérias num ratinho não-infetado ou infetado que iria
desenvolver síndrome neurológico nos dias seguintes era muito parecida. No
entanto, nos ratinhos que iam desenvolver síndrome do stress respiratório
estavam muito mais elevadas.
o A diversidade de bactérias num ratinho não-infetado ou infetado que iria
desenvolver síndrome neurológico era muito grande (o que é normal). Já no
ratinho que ia desenvolver síndrome do stress respiratório era muito reduzida,
quase todas as bactérias eram do mesmo tipo (típico de um pulmão com
bactérias letais).
E se mudarmos de hospedeiro e infetarmos com o mesmo parasita? É a mesma coisa.
Tem sido mostrado que uma das razões para patologia por malária severa é a capacidade que
os parasitas, quando estão a infetar células vermelhas, de adesão às células endoteliais dos
vasos → resposta inflamatória enorme, pode ser um determinante de malária severa.
Com o parasita Pb ANKA, conseguimos com que este não aderisse aos vasos. Mostramos que no
processo de sequestração nas células endoteliais dos pulmões é muito mais eficaz em
parasitas normais, do que naqueles que não conseguem aderir aos vasos. Quando isto
acontece, voltamos a ter o nível de bactérias muito reduzido nestes pulmões com uma
diversidade saudável.
Portanto, os parasitas que levam o hospedeiro a desenvolver stress respiratório gostam de
sequestrar mais nos pulmões e, ao sequestrarem mais nestes pulmões, fazem com que bactérias
criem um ambiente, que cresçam mais e, simplesmente, tornam-se menos diversas.
Nós fomos tentar descobrir o que estava a acontecer nos pulmões. Vou me focar na citoquina
IL-10, que geralmente é protetora. Provavelmente esta citoquina chega ao tecido para tentar
protegê-lo do parasita que está a sequestrar os pulmões, mas ao fazer isso, está a criar um
ambiente onde algum tipo de bactérias adora multiplicar-se.
→ Ao inibir a sinalização da citoquina IL-
10, verificamos que, apesar de não termos
qualquer impacto no síndrome
neurológico, temos um impacto enorme
no síndrome de stress respiratório,
fazendo com que os animais passem a
sobreviver, porque deixam de ter o
crescimento destas bactérias nos pulmões.
Parasitas protozoários são organismos unicelulares que podem causar doenças em humanos,
bem como em animais, pois muitos destes protozoários são zoonóticos. A transmissão pode
ocorrer pela rota fecal-oral ou através de insetos.
Os protozoários podem ser divididos em duas classes: os Kinetoplastideos e os Esporozoários.
Os Kinetoplastideos têm normalmente um órgão, neste caso é um flagelo, que lhes permite ter
motilidade própria. Dentro destes Kinetoplastideos temos:
Este diagrama representa o ciclo de vida de Toxoplasma gondil, sendo que não é necessário
sabê-los de cor. Precisamos apenas de saber que existem várias partes e que são complexos.
Este gato é um hospedeiro obrigatório, pois é aqui que temos os gametas masculino e feminino,
onde ocorre a meiose, que é um evento importante na vida de todos os seres vivos (ocorre a
fecundação, ocorre um grande aumento da diversidade, etc). Quando o gato defeca, os oocistos
são libertados com as fezes, sendo que podem ser ingeridos (exemplo da transmissão fecal-oral).
Estes Esporozoito transforma-se e vai invadir uma quantidade diferente de células (este parasita
não é muito esquisito).
O Taquizoito vai replicar-se, forma várias taquizoitos, sendo um ciclo que se vai repetir, e, em
situações de stress, que não são muito conhecidas, este parasita deixa de se replicar e forma
um Bradizoito, uma espécie de cisto, um parasita que vai estar um pouco dormente, que não vai
causar muita patologia e que tipicamente se acumula no cérebro e noutros tecidos.
Em algumas situações (sendo que são poucas as conhecidas), como uma deficiência imunitária,
estes bradizoitos deixam de estar latentes, são libertados para a corrente sanguínea e são depois
transmitidos para o gato.
Portanto, a Toxoplasmose ocorre em humanos e em roedores, é uma infeção crónica, pode ser
assintomática, sendo que pode causar complicações em condições particulares, como
toxoplasmose cerebral e ocular.
Em relação ao ciclo de vida, é bastante complexo, sendo que a transmissão é feita por um inseto,
o flebótomo, sendo que estes mudam bastante de morfologia, o seu metabolismo, etc.
No humano, o parasita vai infetar apenas os macrófagos (é um parasita que escolhe
determinadas células para serem infetadas), perde o seu flagelo, e vai-se transformar no que se
chama uma amastigota, e entra num ciclo mais pequeno de replicação. É neste momento que
existem as manifestações clínicas, dado neste ponto existir uma grande quantidade de parasita,
apresentando-se também uma resposta imunitária.
Mais uma vez, dentro deste ciclo bastante complexo temos uma parte do ciclo onde os parasitas
podem entrar em latência (quadrado no canto superior direito da imagem), deixando de se
replicar, permanecendo metabolicamente inativos, sendo que é mais difícil eliminar estes tipos
de parasitas são mais difíceis eliminar com estas drogas.
Trypanosoma cruzi → Doença de Chagas
Formas persistentes:
• Proliferação mais lenta; Estas duas primeiras alterações fazem com que
• Metabolismo mais lento; exista resistência a tratamentos
• Resistência a tratamentos.
Para comprovar que tal achado não era um artefacto, foram realizadas uma série de
experiencias, mostrando-se na figura
imuno-histoquímica ampliada de tecido
adiposo, em que a castanho temos os
parasitas e a azul uma coloração de
núcleos, os núcleos ou dos próprios
adipócitos ou de células imunitárias que
entraram para dentro do tecido e estão
em luta com os parasitas. Temos uma
visualização bastante clara de uma
resposta imune a tentar lidar com um
agente infeccioso. Nalgumas células
castanhas é percetível a morfologia do
parasita.
É um parasita extracelular (não está dentro do adipócito nem dentro do glóbulo vermelho nem
dentro do linfócito), está dentro do espaço intersticial. Por outro lado, o trypanosoma cruzi
também consegue ir para o tecido adiposo mas ele entra para dentro dos adipócitos e neles
vive.
No tecido adiposo, os glóbulos agarram-se, ficando citoaderidos às células endoteliais dos vasos.
Isto acontece preferencialmente em alguns órgãos, nomeadamente no pulmão e tecido
adiposo.
Existe um tropismo para o tecido adiposo que nos leva a pensar que o tecido adiposo seja um
ambiente em que estes parasitas tenham alguma vantagem.
Os parasitas do tecido adiposo podem voltar ao sangue? Ou será o tecido adiposo um beco sem
saída?
Os resultados encontram-se
representados neste gráfico, em que
vamos ver que percentagem destes
ratinhos é que mostram a parasitémia.
No dia 0 e no dia 1 não havia nenhum
animal que mostrasse parasitémia; ao
dia 2 já começamos a ver que aqueles
ratinhos que foram injetados ou com
parasitas do sangue ou do tecido
adiposo começam a mostrar
parasitémia no sangue; ao dia 3 animais
que levaram injeção de sangue
começaram a ser positivos e ao dia 4 os
animais que levaram parasitas homogeneizados do tecido adiposo já estão positivos. Os outros
animais que levaram injetados com homogeneizados de coração e de cérebro, demoraram
umpouco mais de tempo mas também eles acabaram por ficar todos infetados.
Isto mostra que os parasitas que estão nos órgãos, pelo menos quando é facilitado (através do
homogeneizado), têm a capacidade total de, num novo animal, proliferarem. Portanto, não há
nada intrínseco dentro do parasita que o impeça de desenvolver.
O que esta experiência não mostra é se o parasita é capaz de, num contexto de um tecido
normal, que tenha a sua matriz extracelular, os vasos, uma fisiologia perfeitamente diferente,
sair do espaço extracelular e atravessar e entrar dentro do vaso.
Mostra que o parasita não está num beco sem saída, consegue sair, crescer e infetar outros
animais.
O metabolsimo de lípidos
num parasita qe está dentro
de tecido adiposo faz todo o
sentido.
A beta-oxidação está inativa quando os parasitas vivem no sangue e está ativada quando os
parasitas vivem no tecido adiposo.
Esta descoberta foi importante porque durante muito tempo não se sabia se o Trypanosoma
brucei era capaz de utilizar ácidos gordos como fonte de metabolitos e energia, tendo esta
descoberta sido possível num ambiente completamente novo que nunca tinha sido estudado
antes → quando os parasitas estão alojados e rodeados de adipócitos, provavelmente estão a
captar ácidos gordos que estão a ser libertados pelas células vizinhas (adipócitos), adaptando-
se e ativando o mecanismo de beta-oxidação, utiliza os ácidos gordos (que provavelmente vêm
dos adipócitos, este passo ainda é alvo de estudo) como fonte de energia.
Quando temos parasitas no sangue (BSFs), temos mais pontinhos do que quando temos prasitas
no tecido adiposo (ATFs).
No gráfico temos a quantificação das imagens descritas
acima: quando os parasitas estão no sangue, temos mais
parasitas positivos para a marcação EdU, enquanto que
os parasitas do tecido adiposo menos.
Ao fim de 7 dias, não são detetáveis parasitas (está abaixo do limite de deteção) no pulmão,
coração, rim, testículos,…, no entanto, ainda detetamos no tecido adiposo.
Neste momento está a repetir-se esta experiência num período de tempo mais longo e utilizar-
se outros fármacos.
RESUMO:
Data Docente
05/11/21 Prof. Doutor Thomas Hänscheid
Classificação
Morfologia:
Campos da parasitologia:
Tanto os protozoários (células unicelulares que assumem todas as funções) como as helmintas
(seres multicelulares cujas células são especializadas) podem causar infeções no intestino e
infeções sistémicas (dos tecidos), de forma que:
Protozoários (unicelulares):
- Infeções do intestino;
- Infeções sistémicas (dos tecidos)→ ex: malária.
Helmintas (multicelulares):
- Infeções do intestino;
- Infeções sistémicas (dos tecidos).
Nemátodos (“round-worm”):
A imagem (Excercitações de Vena, Medinensis et de
Vermiculus Capillaribus Infantium, GH Velschius,
Augsburg, 1674) ilustra a extração de helmintas das
pernas.
No vídeo demonstrado em aula, populações bebiam
água contaminada com larva de Dracunculus
medinensis. Passado um ano, a helminta cresce e
emerge numa ferida cutânea dolorosa, tendo de ser
removida. Não existe tratamento farmacológico para
esta condição, pelo que a helminta tem de ser removida
manualmente, sendo enrolada à volta de um pau, todos
os dias, por semanas. A helminta tem de ser puxada com
muito cuidado, pois, caso contrário, esta vai partir-se e
a parte que se encontra ainda no interior vai retrair,
sendo que a parte reprodutiva, os seus ovos, vão ser libertados dentro da perna, o que pode ser
fatal uma vez que são antigénios que podem causar um choque anafilático.
Geo-helmintas:
Helmintiases adquiridas aquando da ingestão de água ou outro produto contaminado. Existem,
no entanto, exceções, como Ancylostoma duodenale e necator americanus, em que a larva
infecciosa já se forma no meio ambiente. Regra geral, geo-helmintas originam helmintiases que
têm um ciclo de vida em que alguma parte existe na terra (geo) e são adquiridas por falta de
higiene, ou seja, são doenças (mais) tropicais não por gostar mais dos trópicos, mas por
existerem mais áreas com falta de higiene.
Outras geo-helmintas: ascaris lumbricoides, strongyloides stercoralis, trichuris trichiura e
toxocara canis.
Existem centena de milhões de casos, são extremamente frequentes.
As helmintas que causam infeções nos intestinos são micróbios que podem viver muito tempo,
alguns até podem viver anos, o que apresenta uma implicação: não se podem adaptar como um
vírus ou uma bactéria, que se replica muito (muito) rápido e desenvolve resistências, adaptando-
se. Ou seja, a parte evolutiva, pelo menos tão rápido, não se aplica. Tem de ser uma evolução
muito mais longa, durante muito mais anos.
Desta forma, estas helmintas co-evoluiram com o ser humano durante milhares de anos, sendo
reccorente no passado ter infeçõs com estes microrganismos. Em termos evolutivos, nós
(professor e alunos) somos das primeiras gerações “anormais” que não foram infetadas. Isso é
importante pois a evolução das helmintas levou-as a causar uma infeção com poucos ou
sintomas nulos, apresentando muitas vezes um valor patogénico (clínico) reduzido.
Ascaris lumbricoides:
Geo-helmita mais frequente, cumummente denominada
de lombriga, que, se uma pessoa tem uma infeção no
intestino, estas podem ser expelidas nas fezes.
A fonte de infeção é a terra e os alimentos contaminados.
Ciclo de vida:
(1) a terra fica contaminada → uma pessoa infetada tem
no seu intestino as helmintas fêmeas e machos (são as
fêmeas que são mais compridas, chegam a atingir 20-30 cm).
Esta helminta coloca muitos ovos que saem com as fezes e vão
para a terra.
(2) as larvas são ingeridas dentro dos ovos através da ingestão
de alimentos contaminados. O ovo vai eclodir e a larva sai. A
larva não vai crescer logo e tornar-se adulta, vai permanecer
larva e penetra pela mucosa e vai entrar na corrente sanguínea.
(3) Começa então a circular o sangue e o seu tamanho é de tal
forma adaptado que vai ficar presa no leito capilar dos pulmões.
(4) A larva abandona o sangue e entra no alvéolo, seguindo-se
um movimento de ascensão em que a
larva sobe através da traqueia, dando
apenas um pouco de comichão, dado o
seu tamanho muito reduzido, que
provoca reflexo de tosse e que leva a que a larva seja engolida por se encontrar contida na
expetoração.
(5) A larva volta para o intestino e só agora começa a crescer e chega ao tamanho do adulto.
RESUMO: ovo→ terra→ ovo (com larva no interior) → intestino→ eclode→ sangue→pulmão→
boca (traqueia) → tosse→ intestino.
É importante saber o ciclo de vida de Ascaris lumbricoides uma vez que existem duas doenças
associadas a este microrganismo. Embora seja considerada uma helminta do intestino, e a maior
parte da clinica relevante esteja associada ao intestino, parte da clínica associa-se ao pulmão,
nomeadamente pela síndrome de Löffler, que é uma forma da doença pulmonar (pneumonia)
eosinofílica (os eosinófilos estão muito associados a doenças com parasitas e helmintas),
caracterizada por sintomas respiratórios leves ou pela ausência destes (mais frequentemente,
tosse seca), opacidades pulmonares migratórias e efêmeras e eosinofilia sanguínea periférica.
Nota: a geo-helminta está no intestino geralmente para causar problemas noutra parte do
corpo.
Transmissão:
A helmintíase sistémica (dos tecidos), embora seja uma doença muito mais grave, está muito
limitada a algumas zonas, como os trópicos.→ é um problema que em Portugal quase não existe.
A filaríase são helmintíases sistémicas que apresentam larvas tão pequenas que podem ser
ingeridas por vetores, que são normalmente moscas, e quando estas picam outra vez para
chupar sangue, podem ingetar estas larvas que depois causam doença. Por ser moscas e não
mosquitos, o que é importante, porque geralmente têm preferências de reprodução diferentes,
ou seja, não é necessariamente uma água estagnada.
Filaríase linfática:
Ténia solium
Existem duas espécies de ténia, uma proveniente da vaca e outra proveniente do porco.
Sintomatologia:
-Perda de peso; É um mito. “Uma fitinha tão fininha com a ténia não vai ficar com todas as
calorias que nos ingerimos de modo a notar-se uma perda de peso.” No entanto, no caso de ser
uma infeção por múltiplas ténias, a situação seria diferente. De qualquer modo, uma infeção
destas é rara, ou seja, normalmente não há infeções por múltiplas ténias, em contraste com o
que falamos na última aula, uma vez que o meio de transmissão é o consumo de carne crua.
Em Portugal, a ténia é muitas vezes designada por “bicho solitário” por se encontrar quase
sempres sozinha. É o único país em que se dá esta designação à ténia (de acordo com o
professor).
No entanto pode haver situações em que a pessoa é infetada por mais do que uma ténia, apesar
de não serem muitas.
É também pouco provável que a ténia cause uma obstipação, devido ao seu tamanho, um
“sintoma” que também está muitas vezes incorretamente associado.
Nos anos 30 e 40, devido ao mito relativo à ténia e perda de peso, vendia-se “ovos higienizados”
de ténia para as mulheres infetarem-se de prepósito, com o intuito de perderem peso.
Obviamente isso não funciona.
Contudo, a base dos mitos tem algum fundamento real. Algures na história, uma comunidade
estava a morrer à fome, com falta de mantimentos. Assim, o peso deles era baixo. Algumas das
pessoas estavam infetadas com ténias, pelo que pode ter surgido o mito.
Relativamente aos sintomas, já vimos que a ténia não causa perda de peso nem obstipação.
Causa “dor de barriga”, desconforto abdominal, que são sintomas muito generalizados e que
não dão grande informação.
Assim, qual seria a razão que levaria alguém a um medico quando está infetado, se não tem
sintomas específicos? Uma hipótese é a observação de “coisas brancas” nas fezes, as
proglótides.
A proglótide tem uma fita inteira, e depois cada peça do proglótide é um útero, que pode
aparecer como uma coisa branca nas fezes, mas para isso é necessário olhar para as fezes, o que
nem todas as pessoas fazem. Mesmo quando o fazem, normalmente não é razão para irem ao
medico, quando esse é o único fator.
Sendo assim, o mais provável é irem ao medico quando vêm o proglótide a mexer-se. Sendo o
proglótide “um útero”, histologicamente é constituído por musculo, o que lhe confere
movimento. Sempre que alguém vir uma coisa branca nas fezes a mexer-se, deve ir ao medico,
porque não é normal e pode ser uma proglótide.
O diagnostico é feito com a pesquisa de ovos nas fezes.
Na aula passada falamos de Nemátodos e nesta aula vamos falar de Tremátodos e Cestodos,
sendo que, em principio vamos falar de 3 helmintos, que são os mais relevantes:a ténia, no caso
dos tremátodos, os Shcistosoma e no caso dos cestodes, os Echinococcus.
No entanto, de acordo com o ciclo de vida descrito anteriormente, estes helmintos infetam o
intestino humano, vão para os pastos e depois infetam os músculos dos animais, voltando com
a cadeia alimentar para o humano, no trato digestivo,
Assim, como os humanos, normalmente não comem pasto, como é que poderiam ficar infetados
nos músculos? A resposta é comerem alimentos que estavam contaminados, tal como o pasto
dos animais. Para alem disto, os nossos músculos apenas podem ser infetados pela ténia do
porco e não pela ténia da vaca. (“deve ter sido um processo evolutivo; talvez sejamos mais
parecidos com o porco do que com a vaca”).
O problema está no facto de, em infeção no humano, a ténia não tem preferência em infetar os
músculos, podendo ir para os olhos, cérebro, para o coração (que é um musculo), e para outras
partes do corpo. Deste modo é possível ver em imagens TC cisticercos no cérebro. A presença
destes cisticercos no cérebro pode levar à ocorrência de convulsões.
Podem também interferir no sistema nervoso, quendo presentes na medula, levando à paralisia.
Assim, podemos ver que a cisticercose é uma doença grave, motivo pelo qual as fezes humanas
nunca podem ser utlizadas como fertilizante (“estrume”).
Diagnóstico:
-Teníase: pesquisa de ovos nas fezes ou de proglótides
O problema é a existência de cisticercos na fase do diagnóstico. Dependendo do local onde o
cisticerco se encontra, a dificuldade em realizar uma biopsia varia: no musculo é muito mais fácil
fazer uma biopsia, mas quando se encontra no cérebro, fica tudo mais difícil. Assim, como não
podemos fazer uma biopsia e cultura, temos de recorrer a métodos serológicos, pesquisando
anticorpos, o que é difícil de encontrar e avaliar.
Equinococose:
Echinococcus granulosis
Existem dois termos para descrever coisas diferentes: temos equinococose e o eritadidose
Equinococose é o ciclo normal silvestre. Eritadidose ocorre quando o humano entra no filme e
fica doente.
Equinococose:
Começamos com a ovelha, que também tem quistos. Os quistos formados pelo echinococcus
têm diametros de 5, 10 ,20 cm ou mais. Dentro de cada cisto podemos encontrar muitas
centenas ou milhares de helmíntias, sendo que cada um tem a capacidade de criar um novo
quisto.
Habitualmente, estes quistos encontram-se no fígado das ovelhas, porque quando ingerem os
ovos, estes vão eclodir e migrar pelo sangue para o primeiro “leito” que drena o intestino, que
é o fígado.
Ciclo de vida:
As ovelhas infetadas vão ser caçadas pelos lobos, que lhes comem as entranhas. Deste modo
comem os quistos. Assim, a helminta vai crescer no intestino, onde vai depositar os seus ovos.
Através das fezes, os ovos vão ser depositados no meio ambiente, sendo que a ovelha, quando
está a pastar vai ingerir os ovos dos helmintas.
É um ciclo de vida facl e simples entre a ovelha e o lobo. Mas então como é que o Homem entra
no ciclo e se infeta?
Pode ocorres de várias formas, sendo o mais comum com um hospedeiro intermédio: o cão.
A infeção ocorre quando ingerimos ovos, mas em princípio,
nenhum humano via comer os pastos infetados pelos lobos.
No entanto, os cães podem ingerir os ovos, depois quando
defecam podem infetar as zonas onde estão a ser plantados
ou cultivados vegetais, e nós ingerimos os ovos dessa forma.
Os ovos são um pouco viscosos, pelo que podem ficar
“presos” no cão. Este depois lambe-se e quando damos
festas ao cão, corremos o risco de ficar com ovos não mão.
Se por algum motivo levamos a mão à boca sem a lavar
primeiro, podemos ingerir ovos que depois vão
desenvolver--se no intestino em helmintas e o ciclo
perpetua-se.
Consequências:
Lesão no osso: é parecida com a destruição causado por
um sarcoma. Para se fazer o diagnostico de sarcoma é
necessário fazer-se uma biopsia. Deste modo, a biopsia
leva à rutura do quisto e os helmintos saem do quisto (isto
aconteceu a uma rapariga porque o medico não pensou
na hipótese de ser uma infeção parasitaria).
Deste modo, os helmintos ficaram livres no osso, musculo, etc., levando à criação de muitos
novos quistos. Para salvar a vida da rapariga tiveram de tirar a perna desde a anca, ou seja, não
por amputação, mas tiraram a perna para impedir a progressão da infeção para o abdómen.
A infeção por echinococcus pode ser fatal, caso haja, por exemplo um trauma no fígado, onde
se encontram os quistos, levando à sua rutura e consequentemente, formação de novos quistos.
Schistosoma
Schistosoma é um trematode e tem duas formas relevantes. Shistosoma haematobium vive nos
capilares da bexiga, e entre os S. mansoni e S. intercalatum que vivem nos capilares do intestino.
Ciclo de vida:
Nos capilares temos os helmintos adultos. Vivem entre 7 e 8
anos, juntos. A fêmea põe ovos que têm uma espicula e que se
prendem aos capilares de bexiga ou do intestino. Como com
qualquer corpo estranho ao organismo, o nosso corpo vai fazer
uma reação inflamatória, que ao longo do tempo leva o ovo
para fora do capilar, para o intestino, ou seja às fezes, ou à urina
na bexiga, saindo depois para o meio ambiente.
No meio ambiente, vai para a água, levando à formação da sua
forma infeciosa, que depois infeta os caracóis, hospedeiro
intermediário. Desenvolve-se dentro do caracol, levando à
formação de uma forma infeciosa que sai do caracol e devido à sua forma de seta ou flexa,
consegue penetrar a pele intacta, levando à infeção no homem, e o ciclo perpetua-se.
Temos na realidade duas doenças, uma associada ao intestino, e outra que está associada à
bexiga.
Schistosomiase intestinal (bilharzoise)
Nem todos os ovos que são postos nos capilares do
intestino vão ficar presos aí, sendo transportados para
o leito mais próximo pela corrente sanguínea, que é o
fígado. Deste modo, os ovos no fígado vão provocar
cirrose hepática, o que é fatal. Pode afetar o baço,
levando ao aumento do fígado, baço, como podemos
ver na imagem em baixo:
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios pois dependem das células hospedeiras para
se replicarem. Têm um tamanho que vai desde ~18 nm (parvovírus e picornavírus) até ~300 nm
(poxvírus e herpesvírus).
Estrutura do Virião
● Possui sempre genoma (DNA ou RNA) e
cápside proteica.
● Pode possuir um envelope lipoproteico e
proteínas com diversas funções (p.e.
fatores de transcrição), que são variáveis
de vírus para vírus.
2. Internalização
Dá-se de maneira diferente consoante seja um vírus sem ou com envelope.
● Vírus Sem Envelope: Normalmente entram por endocitose ou por translocação, sendo
que na translocação fazem uso de algumas propriedades polares que lhes permitem
deslizar através da membrana.
● Vírus Com Envelope: Entram por fusão com a membrana.
4. Síntese
a. De Ácidos Nucleicos
b. De Proteínas
Numa primeira fase são transcritos genes de proteínas que vão ter um papel na replicação e
transcrição, como as polimerases. Posteriormente há replicação do genoma do vírus e síntese
das proteínas estruturais, com formação das partículas infecciosas.
5. Montagem
Muitas das vezes as proteínas têm sinais de reconhecimento que permitem que este processo
ocorra.
6. Extrusão
Libertação das novas partículas virais. Geralmente, nos vírus sem envelope ocorre por lise da
célula hospedeira e nos vírus com envelope ocorre por gemulação (aproveitando a membrana
da célula para o seu envelope).
São produzidas milhares de partículas e a maioria são defectivas, ou seja, devido a erros na
replicação ou na montagem, a maioria das partículas não tem potencial para infetar outras
células. Geralmente, apenas 1 em cada 10 partículas libertadas tem potencial infeccioso.
Diversidade Genética
Este processo de multiplicação tem consequências para a diversidade genética dos vírus. A
indução de diversidade genética é feita pelos seguintes mecanismos:
● Mutações – Devem-se à baixa fidelidade da polimerase viral e à taxa de replicação
elevada. Os vírus de RNA têm uma taxa de mutação superior. As consequências podem
ser:
○ Inativação de genes essenciais, sendo que a progenia dos vírus deixa de ser
capaz de infetar novas células.
○ Atenuação, isto é, redução da virulência do vírus.
○ Alteração do tropismo.
○ Mutantes condicionais, como por exemplo a sensibilidade à temperatura. Note-
se que muitas vezes estas mutações são utilizadas para a produção de vacinas
com vírus “vivos”.
● Recombinação
○ Exemplo 1: No HSV 1 e HSV 2 pode haver troca de segmentos de material
genético se se verificar a infeção de uma célula por 2 ou mais vírus, com criação
de vírus híbridos.
○ Exemplo 2: “Reassortment” em vírus influenza, que são vírus com o genoma
segmentado pelo que quando há infeção do mesmo hospedeiro por estirpes
diferentes de vírus influenza pode haver a combinação de segmentos.
Tanto os imunoensaios enzimáticos como a imunocromatografia podem ser usados não só para
detetar os antigénios como também os anticorpos.
A deteção de antigénios virais é um meio de diagnóstico muito importante pela sua rapidez e
acessibilidade (kits de diagnóstico). Além disso, estes testes permitem a determinação de
serotipos, que pode ser relevante. No entanto, não é aplicável a todos os vírus e exibe menor
sensibilidade que o PCR, visto que não ocorre amplificação da amostra viral.
● Deteção de Anticorpos
Atualmente tem usos bastantes específicos. É necessário que ocorra seroconversão, isto é,
produção de anticorpos para determinado antigénio. Normalmente é direcionada a um agente
específico.
PAPILLOMAVIRIDAE
Existem mais de 200 tipos diferentes de vírus de Papiloma Humano, dividem-se em 5 géneros
principais: α (o mais importante na infeção humana), β , γ , ν e μ. Todos eles são vírus sem
envelope, com um genoma circular e DNA em cadeia dupla. Apesar de haver vírus do Papiloma
que infetam várias espécies animais, os vírus que infetam os humanos apenas infetam os
humanos, pelo que infeção por estes não tem uma componente zoonótica. A replicação do DNA
acontece no núcleo, o que fez com que estes vírus fossem aproveitados para fazer vacinas.
O vírus tem um pequeno número de grelhas abertas de leitura ou ORF´s (open reading frames).
É um epissoma circular, ou seja, é capaz de persistir nas células do hospedeiro livremente e de
se replicar e particionar nas células-filhas.
PATOGÉNESE
A infeção acontece nas células mais basais das mucosas, como a epiderme, ocorrendo aqui nos
queratinócitos basais. À medida que vai havendo uma diferenciação celular até ao estrato
córneo, há também a replicação do vírus, a maturação dos viriões e depois a libertação dos vírus
no estrato.
Do lado direito do slide está uma descrição das várias proteínas codificadas por este vírus. As
proteínas E1 e E2 ligam-se ao DNA; a E5 é uma onco-proteína que ativa a replicação por resposta
ao EGF (epidermal growth factor) pelo que promove a divisão celular e impede as células-
hospedeiras de entrarem em apoptose; as proteínas E6 e E7 são responsáveis pela
transformação que ocorre nos tipos mais agressivos do vírus do Papiloma Humano; por último
temos as proteínas estruturais L1 e L2.
TIPOS DE VÍRUS
GÉNEROS HPV
Como já foi referido antes, o género α é o mais importante. Muitas vezes infeções com os
géneros β e γ são assintomáticas, podendo, contudo, causar doença em imuno-comprometidos.
Quando temos infeções não-α as lesões são muitas vezes na pele (verrugas).
- Espécies α1, α8, α10, α13 pertencem ao grupo mais frequente, que causam lesões na pele,
também no epitélio oral e cervical.
- Espécies α9, α7, α5, α6, α11 são de alto-risco, com capacidade carcinogénica.
- Espécies do género β causam infeção assintomática, contudo a infeção pode ser transmitida (é
possível detetar DNA viral nas células pilosas, o que sugere que o folículo piloso é um local de
infeção, mesmo sem sinais claros da mesma).
TRANSMISSÃO
Os vírus do Papiloma são resistentes à inativação (pelo facto de não terem uma camada lipídica)
e a infeção (sintomática ou assintomática) pode levar à libertação de partículas virais.
A transmissão faz-se por:
● Contacto direto com a pele/mucosa infetada;
● Contacto sexual (sobretudo nos vírus que afetam o aparelho génito-urinário);
● Passagem através do canal de parto (dá-se uma transmissão vertical da mãe infetada
para o filho);
● Contacto com superfícies com partículas virais;
INFEÇÕES MAIS COMUNS
→ Verrugas
Muitas vezes acontecem nas mãos (dorso da mão) e joelhos (região extensora),
sobretudo em crianças. A transmissão faz-se por contacto e a infeção tem uma
incubação prolongada, que pode ir dos 2 aos 6 meses, pelo que os sinais podem
aparecer muito tardiamente. Esta infeção tem uma resolução espontânea, ainda que
possa demorar vários anos até acontecer.
Em 80% dos casos, as verrugas têm uma resolução espontânea no período de 2 anos.
Risco está maioritariamente associado com a função das proteínas precoces E6 e E7, que no
caso dos vírus de alto risco levam à imortalização das células infetadas e no caso dos vírus de
baixo risco (como é o caso dos vírus que causam as verrugas) não levam a esta imortalização.
A proteína E6 em vírus de alto risco inibe a ativação do fator p53 (anti-tumoral), inibe apoptose,
inibe diferenciação em queratinócitos, inibe a resposta através de IFN… não tendo os mesmos
efeitos em vírus de baixo risco. De uma mesma forma, a E7 leva a instabilidade genómica em
vírus de alto risco, e nos de baixo risco isto não acontece.
Assim:
EPIDEMIOLOGIA DO HPV
A infeção por vírus do Papiloma Humano está associada ao início da atividade sexual havendo
um atraso em relação à infeção e as primeiras lesões que poderão ser cancerosas. Com a
estabilização do número de atividades sexuais e do número de parceiros há uma descida na
prevalência da infeção e da lesão. A prevalência de cancro aumenta consistentemente com a
idade.
Em países mais desenvolvidos o pico da infeção ocorre no pico da atividade sexual, nos jovens
adultos, diminuindo depois, não só por haver uma maior estabilidade de parceiros, mas também
pela elevada quantidade de rastreios feitos e sensibilização que é feita, nomeadamente em
termos das medidas barreiras.
Este é um slide algo que complexo, mas que recapitula a informação já dada, especificamente a
infeção que ocorre em camadas mais basais. De destacar que a infeção que leva ao cancro do
colo do útero ocorre sobretudo na zona de transição entre o epitélio escamoso que existe na
vagina e a mucosa endocervical.
Nas imagens histológicas no canto direito vemos na imagem de cima um cérvix normal, já na
imagem de baixo temos marcação para um marcador tumoral, e vemos uma lesão de tipo CIN1
e CIN3 (mais avançada e agressiva) – Nota: CIN significa Cervical Intraepithelial Neoplasia.
A infeção inicial por HPV, num ano, pode-se tornar em infeção persistente, o que pode levar a
lesões do tipo CIN1 (não malignas) e reversíveis. Se a infeção persistir para além de um ano,
podemos ter lesões de CIN2 (pré-malignas) ou 3 (já malignas). Ainda assim pode haver
eliminação da infeção. Passado vários anos podemos ter deteção de cancro da cérvix.
PREVENÇÃO DE CANCRO DO COLO DO ÚTERO
Os testes citológicos têm uma sensibilidade relativamente baixa para lesões pré-cancerosas,
devem ser feitos num intervalo relativamente curto e quando se obtêm resultados equívocos
deve-se fazer um colposcopia com uma amostragem específica de zonas que possam ser pré-
cancerosas (o chamado triage test).
Se fizermos teste para a deteção de HPV a sensibilidade é mais alta, podemos espaçar mais esses
testes, mas ainda assim em resultados positivos temos de fazer uma colposcopia e retirar
amostras de regiões com lesões.
O teste simultâneo, ou seja, com envio de amostras citológicas e deteção de HPV, foi
introduzido apenas nos últimos anos. É o que tem maior sensibilidade, permite uma maior
extensão de tempo entre testes, e que requer menos triagens.
VACINA HPV
A vacina é baseada em “Virus-like particles”, ou seja, partículas semelhantes a vírus, mas que
não contêm o genoma viral. Contêm apenas as proteínas estruturais do vírus. Existem várias
vacinas, uma bivalente (destinada aos tipos mais agressivos, o 16 e 18), uma tetravalente e uma
nove-valente.
A vacina que está atualmente no PNV é a nove-valente, apresenta uma elevada eficácia, previne
cerca de 90% das infeções persistentes se tomada antes da primoinfeção, daí ser administrada
aos 10 anos de idade. Tem também um grande efeito de proteção de grupo.
● Carcinoma Anal
● Carcinoma Pénis e Vulva
● Carcinoma Cabeça e Pescoço
● Papilomatose Respiratória Recorrente (transmissão vertical)
● Condilomas Acuminados/Verrugas Anogenitais
POLYOMAVIRIDAE
São vírus mais pequenos que os Papillomaviridae, tendo um genoma menor, que é circular e de
DNA. Os vírus mais comuns são o BKV e JCV. São ubíquos sendo que a maior parte da população
é infetada até aos 15 anos.
A transmissão faz-se por via aérea, mas também por água contaminada, urina ou saliva.
Estabelecem latência, no rim, em células B, na linhagem monocítica e noutras células, sendo,
contudo, vírus em que a infeção é assintomática. A reativação do vírus acontece em casos HIV,
imunossupressão ou gravidez.
ADENOVIRIDAE
Existem 7 espécies (A->G), existindo mais de 50 tipos. Não têm envelope, têm genoma linear de
dsDNA com proteínas terminais essenciais à replicação do mesmo.
PATOGÉNESE
O vírus entra na célula hospedeira libertando-se para o citoplasma e injeta o seu genoma no
núcleo. Os genes precoces (tal como acontece com os Papilomavírus e Poliomavírus) vão
interferir com o metabolismo da célula, bloqueando a apoptose e estimulando a divisão celular
para que haja replicação dos vírus, o que permite fuga às defesas. Há uma acumulação de
partículas virais no núcleo e libertação de viriões por lise celular.
EPIDEMIOLOGIA
A transmissão dá-se por via fecal-oral (os vírus são resistentes aos ácidos do aparelho digestivo,
proteases e bílis), via aérea e por contacto, inclusivamente nas superfícies visto que vírus são
resistentes a desinfetantes e secura. A água contaminada também pode agir como vetor de
disseminação.
A infeção tem um período de incubação que vai de 2 dias a 2 semanas, ocorrem sobretudo no
inverno e princípio da primavera. A primoinfeção ocorre até aos 5 anos, sendo que a maioria
das infeções são assintomáticas, mas muito infeciosas, o que permite a circulação sustentada
do vírus na população.
● Respiratória
Tipos 1-7
Tipos 4 e 7 causam surtos em recrutas militares
● Faringite
Semelhante à faringite estreptocócica, acompanhada de conjuntivite
Passa por lavagem das mãos, colocação de cloro nas piscinas e, no caso de militares, toma de
vacinas vivas atenuadas contra os tipos 4 e 7.
DIAGNÓSTICO DE ADENOVÍRUS
PARVOVIRIDAE
Como o nome indica, é pequeno/parvum (18-26nm). Quanto a tipos mais comuns temos o B19
(causa eritema infecioso e crise aplástica), o bocavírus (infeção respiratória e gastroenterite), o
PARV4 e 5 e o AAV (adeno-associated vírus). É um vírus de cadeia duplas linear – ssDNA linear.
B19
Este codifica 2 proteínas estruturais e 1 não estrutural, infetando apenas células em mitose,
sobretudo células da linhagem eritroide que têm o recetor de antigénio P (globosídeo). Tem
uma transmissão via aérea através de secreções respiratórias, replica-se ao nível da nasofaringe
e aparelho respiratório superior. Causam uma viremia e disseminam até à medula óssea
podendo também atravessar a placenta nas grávidas. Estas infeções são caracterizadas por febre
baixa que progride para sintomas mais graves.
EPIDEMIOLOGIA
Transmite-se durante todo o ano havendo um pico no início do verão e fim de inverno. Há uma
evidencia de infeção em 40-60% dos jovens adultos e 90% da população mais velha.
Em termos de sintomas, cerca de 50% das infeções são assintomáticas. A primoinfeção resulta
numa artropatia (artralgias bilaterais com ou sem edema articular), sobretudo em mulheres.
ERITEMA INFECCIOSO
Pertence a uma das 5 rashs mais comuns em pediatria (as outras são varicela, rubéola, roséola
e sarampo). Constitui um rash eritematoso maculopapular, vermelho brilhante encontrado
sobretudo na face e coxas. Rash facial resolve-se em 2-4 dias, mas o reticular pode persistir.
Acontece sobretudo em crianças até aos 6 anos e aos pais das mesmas sendo que ocorrem
sobretudo devido à resposta imunológica ao vírus.
DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
PCR no soro e no sangue ou deteção de IgM e IgG. Não apresenta terapêutica especifica nem
vacinas.
BOCAVÍRUS
TRANSMISSÃO
EPIDEMIOLOGIA
40% das crianças entre os 18-23 meses são seropositivas e todos os indivíduos com mais de 2
anos são seropositivos. Causam infeções durante todo o ano havendo maior incidência durante
o inverno e primavera.
DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
TERAPEUTICA E PREVENÇÃO :
PICORNAVIRIDAE
São vírus pequenos (prefixo pico), de RNA com cadeia simples positiva e sem envelope (formam
estruturas quase cristalinas).
Existem mais de 90 serotipos, pelo que uma resposta contra um dado serotipo não é protetora
quanto a outro serotipo. São extremamente resistentes, quer ao pH, quer à temperatura, quer
aos detergentes. Os serotipos mais importantes são:
- Vírus Coxsackie;
- Vírus da Poliomielite;
- Virus Echo – enteric cytopathic human orphan;
- Parechovirus;
- Enterovirus genéricos;
Como já foi referido, os enterovírus são muito resistentes, pelo que sobrevivem em ETARs e à
passagem no estômago, pelo que podem permanecer nas fezes. A libertação de vírus nas fezes
de uma pessoa infetada por durar mais que 30 dias. É, portanto, através das fezes humanas que
se dá a transmissão, quer seja por via fecal-oral direta, quer através do tratamento de esgotos
e lixeiras que contaminam os lençóis freáticos que resulta em água contaminada.
Estes vírus são citolíticos, pelo que a sua patogenicidade não está relacionada com a resposta
imunológica. A proteção à infeção faz-se com anticorpos neutralizantes, com grande
importância da resposta IgA e IgG.
PATOGENICIDADE
Temos então o reconhecimento das proteínas nas espículas do vírus pelos recetores da célula
hospedeira, o que estimula a endocitose. A acidificação do vacúolo de endocitose leva à ejeção
do RNA viral, que será depois replicado num “organelo de replicação”, produzindo depois não
só as proteínas necessárias à replicação do vírus, como as proteínas da cápsula que formam os
pentâmeros necessários à formação de viriões. Há 2 vias de libertação dos viriões: 1) Via
Lítica/Clássica; 2) Via Não-Lítica em que se dá a formação de estruturas membranares a partir
do RE em volta dos viriões e fusão dessa estrutura com a membrana plasmática permitindo a
libertação dos mesmos (é basicamente uma exocitose).
Os enterovírus apresentam dois recetores:
-Recetor de entrada: permite o reconhecimento da célula hospedeira.
-Recetor de ejeção (i.e, ejeção do vacúolo de endocitose para dentro da célula): permite a
ativação da ejeção do genoma do vírus, dá-se um alargamento das proteínas que constituem o
virião, de forma a produzir o canal que leva à expulsão do genoma para o citoplasma da célula.
→ Vírus da Poliomielite
Está presente há mais de 4000 anos, sendo endémico na população humana. É bastante
estável, pelo que não causa epidemias. Existem três tipos de vírus da poliomielite: 1, 2
e 3.
O que é a poliomielite? É uma parálise flácida, característica por uma hiporreflexia (não
há expressão de reflexos habituais) e sensibilidade intacta.
-O vírus da poliomielite causa infeção assintomática em mais de 90% dos casos, estando
limitada à orofaringe e ao intestino.
PROFILAXIA
A doença mais frequente, causada tanto pelos Coxsackievirus como pelos Echovirus é o
Síndrome Mão-Pé-Boca que acontece sobretudo nas crianças, havendo 1-2 dias de febre
ligeira (abaixo dos 38ºC), dor de garganta, vómitos e irritabilidade, ulcerações dolorosas
na língua e parte interna dos lábios e bochechas. Pode formar-se um rash que evolui
para lesões vesiculares em volta da boca, palmas das mãos e plantas dos pés. É uma
doença autolimitada com transmissão através de secreções respiratórias, saliva e fezes,
estando os surtos muito associados aos jardins de infância. As complicações principais
são a perda de unhas e envolvimento do SNC, dando-se uma meningite assética,
paralisia flácida aguda e encefalomielite (EV-A71).
Faz-se deteção dos vírus nas fezes, também sangue e líquor, mas são menos sensíveis. Pode-se
também fazer PCR.
→ Enterovírus D68
É menos robusto que os outros Enterovírus uma vez que não sobrevive à passagem pelo
estômago. Apresenta uma temperatura ótima de 33ºC, encontrada no nariz por
exemplo, pelo que este vírus causa maioritariamente infeções respiratórias como
faringite, bronquite e pneumonia. Este vírus é também neurotrópico, podendo causar
meningite. A sua transmissão faz-se por contacto e aerossóis.
DIAGNÓSTICO
A maioria da replicação viral acontece no nariz e é o principal agente das constipações, tendo
uma maior incidência em crianças. Cerca de 50% das infeções são assintomáticas.
CALICIVIRIDAE
São semelhantes aos picornavírus, são vírus de RNA de cadeia positiva. O Norovírus é a espécie
mais importante nas infeções humanas.
NOROVÍRUS
São a causa mais frequente de gastroenterite na américa (tanto epidémica como endémica).
Tem uma dose infeciosa muito baixa, cerca de 10 viriões são suficientes. Infeta células no
intestino o que resulta em diarreia, e causa uma limitação no trânsito gástrico o que pode
resultar em vómitos. A imunidade contra este é de curta duração.
O surtos acontecem a partir de água contaminada ou marisco. Pode haver transmissão via fecal-
oral ou pelo vómito, uma vez que o vírus é resistente à secura, ao calor e a desinfetantes. A
libertação de viriões pode acontecer entre 3 dias a 4 semanas após os sintomas e é uma infeção
autolimitada. O diagnóstico faz-se por PCR nas fezes.
REOVIRIDAE
ROTAVÍRUS
Os sintomas não são devidos à destruição do epitélio intestinal ou a uma resposta inflamatória,
mas sim a uma estimulação neurológica que aumentam a motilidade no tubo digestivo, com
consequente aumento dos vómitos e de secreção de líquidos e sais do tubo digestivo. Esta
ativação neuronal dá-se por intermédio da proteína NSP4.
Apresenta uma transmissão fecal-oral, com libertação de viriões entre 2-7 dias após o início dos
sintomas. A resposta IgA é absolutamente essencial para a proteção.
Os sintomas da infeção por rotavírus são febre, letargia, anorexia, diarreia e vómitos. Este vírus
tem uma maior incidência em crianças com menos de 2 anos, havendo diversos surtos em
creches.
Quanto a tratamento, como em todas as gastroenterites, passa por reidratação. A profilaxia por
vacinas (penta-valente e mono-valente).
Data Docente
10/11/21 Prof. Doutor Thomas Hänscheid
Hepatites
Tipos de hepatites
Vírus da hepatite A
• A transmissão deste vírus é por via feco-oral com contaminação de certos produtos
alimentarescom fezes, como comida e sobretudo água, que são posteriormente
ingeridos. As mãos podem também ser uma via de transmissão, caso estejam
contaminadas e as levemos à boca.
• Causa infeção e inflamação do fígado auto-limitada, isto é, ficamos muito doentes mas
eventualmente eliminamos a infeção sem ser necessário tratamento;
• Não existe tratamento para a hepatite A;
• A melhoria das condições de higiene fez com que a hepatite A desaparecesse
praticamente em Portugal, mas nos países em que a higiene é bastante precária ainda
tem um papel muito relevante, sendo por isso bastante importante na medicina do
viajante, visto que se formos viajar para certos países de África devemos vacinar-nos
contra a hepatite A.
Vírus da hepatite B
HIV vs Hepatite B
• O HIV apareceu como um doença nova e gerou muito medo, mais do que a hepatite B,
porque tinha uma elevada mortalidade e não havia tratamento. Mas quando analisamos
os estudos epidemiológicos verificamos que o vírus com maior taxa de infeção é a
hepatite B e não o HIV;
• O vírus da hepatite B é o agente mais antigo, pelo que já se adaptou bastante a nós,
sendo que mesmo sem quantidades muito baixas é capaz de causar infeção;
• Em África, o grande problema relativamente a este vírus é a transmissão de mãe para
filho, enquanto na Europa o maior problema é o sexo não protegido;
• É comum a existência de coinfeções de HIV e hepatite B em pessoas que vivem em África
e também no caso dos toxicodependentes;
• A hepatite A existe em quase todo o mundo, mas principalmente em países com baixas
condições de higiene;
• A hepatite B está também distribuída pelo mundo, sendo que em África existem
bastantes casos em particular devido à transmissão materno-fetal;
• Portugal não apresenta muitos casos de hepatite A mas de hepatite B sim;
• As crianças não apresentam muitos problemas quando infetadas com o vírus da hepatite
A, pois, em termos evolutivos, na infância vão contactar com imensos virus, estando
bem preparadas para adoecer muitas vezes de forma não grave. Como acontece no caso
da varicela, a criança fica doente mas o adulto fica muito mais, embora os adultos
adoeçam menos frequentemente do que as crianças que, em certos países, estão em
contacto com terras contaminadas com o vírus. Ou seja, a hepatite A causa doença mais
grave nos adultos do que nas crianças.
• Na hepatite B é importante perceber qual a percentagem de pessoas que desenvolvem
hepatite crónica. Nos adultos a via de transmissão mais provável é a transmissão sexual
e verificamos que apenas cerca de 10% desenvolvem doença crónica. No caso da
transmissão materno-fetal, o bebé já nasce com a infeção, o que é bastante grave tendo
em conta que quase todos os bebés que já nasceram infetados, cerca de 95%, vão
desenvolver no futuro doença crónica e possivelmente uma cirrose. Assim, o grupo que
mais temos de ter a certeza que está protegido é o grupo das mulheres grávidas, sendo
que todas deviam estar vacinadas.
• Não existe tratamento para a hepatite A, só podemos atuar a nível sintomático;
• Para a hepatite crónica B já apareceram alguns tratamentos: temos o interferão α, um
modelador do sistema imunitário, que mostrou algum benefício, no entanto, apresenta
muitos efeitos secundários e não é muito eficaz; temos também o lamivudine 3TC, que
é um dos medicamentos que foram analisados para o HIV e que se descobriu que pode
também funcionar para a hepatite B, assim como vários outros que não são usados no
caso do HIV mas que foram desenvolvidos e mostram alguma eficácia para esta
hepatite;
• A mensagem chave é que para a hepatite aguda não há nenhum tratamento, equanto
que para a hepatite crónica há tratamento mas que só controla a doença, ou seja, não
é curativo e as pessoas com hepatite B vão ter a doença para o resto da vida, tal como
acontece no HIV, isto é, podemos tratar mas não conseguimos curar, apenas suprimimos
a reprodução do vírus;
• Existem vacinas quer para o vírus da hepatite A, quer para o vírus da hepatite B: a Havrux
corresponde à vacina contra a hepatite A e a Engerix corresponde à vacina contra a
hepatite B, no entanto, atualmente é mais usual o uso da vacina Twinrix, que junta as
duas vacinas numa só, permitindo vacinar de uma só vez contra as hepatites A e B.
Vírus da hepatite C
Vírus da hepatite D
• O vírus da hepatite D não existe por si só, isto é, sozinho este vírus não consegue causar
hepatite. Isto acontece porque lhe falta o antigénio HBs.
• Assim, o vírus da hepatite D só consegue causar infeção em 2 situações: infetando uma
pessoa ao mesmo tempo que o vírus da hepatite B ou infetando uma pessoa que tem
hepatite B crónica. Isto acontece porque o vírus da hepatite D precisa do HBs do vírus
da hepatite B para conseguir estabelecer infeção, o que faz com que a hepatite D só
exista associada à hepatite B, isto é, quem não tem ou não tinha hepatite B não vai ter
hepatite D.
• Em laboratório isto permite-nos detetar alguns erros. Por exemplo, se temos uma
amostra A, B e C negativos temos obrigatoriamente de ter também D negativo, visto
que só determinamos D quando há B.
• Não há vacina contra o vírus da hepatite D mas esta também não é precisa, pois a vacina
contra a hepatite B protege-nos simultaneamente contra os vírus das hepatites B e D.
Isto acontece porque a vacina contém o antigénio HBs, que vai induzir a produção do
anticorpo Anti-HBs, ou seja, se estamos vacina dos contra HBs, estamos protegidos
contra a hepatite D, que precisa deste antigénio para causar infeção.
Vírus da hepatite E
Herpesvírus Humanos
Os herpesvírus humanos são vírus de DNA, linear, cadeia dupla, com envelope.
Agrupam-se em famílias mas possuem características em comum como a morfologia do virião,
modo de replicação e capacidade de estabelecer infeções latente.
O DNA genómico está envolvido com uma cápside, rodeada pelo tegumento (local onde estão
as proteínas e enzimas virais que ajudam a iniciar a replicação). O DNA e o tegumento estão
envolvidos por envelope lipídico com glicoproteínas (de ligação do vírus, suão, proteção contra
o sistema imunitário). Como possuem envelope, são sensíveis a vários agentes como
detergentes, dissolventes, desidratação, etc...
Aqui temos uma tabela em que vemos como é que os vírus se agrupam nas 3 subfamílias, com
base nas diferenças nas características virais, como o genoma, tropismo para dadas células,
efeito citopático, local da infeção latente, patogénese da doença e manifestação clínica.
Os pontos de interrogação na tabela significam que pode haver mais células e formas de
transmissão para além das enumeradas.
São similares em muitos aspetos, mas podem ser distinguidos com algumas diferenças.
Proteínas:
• Possuem aproximadamente 80 proteínas (50% necessárias para a replicação, outras
envolvidas na interação com o hospedeiro e resposta imunitária)
• DNA polimerase e timidina cinase (possíveis alvos terapêuticos)
• Possuem muitas glicoproteínas que servem para a ligação do vírus, fusão, proteínas
estruturais, escape ao sistema imunitário...
Patogénese:
A infeção inicial é em células mucoepiteliais onde há as manifestações da doença e infeção lítica.
HSV 1 e 2 podem infetar os mesmos tecidos e causar doenças similares, mas têm predileção por
determinados locais: HSV1 causa sobretudo infeções da cintura para cima; HSV 2 da cintura para
baixo ( o que não quer dizer que não possam causar infeção noutros locais).
Habitualmente as infeções recorrentes são menos severas, mais curtas e mais localizadas do que
a infeção primária.
Como se dá a infeção latente?
Após a infeção inicial, o vírus replica-se nas células -> transporte retrógrado para os gg nervosos
-> vírus regressa ao local de infeção inicial onde pode produzir lesões vesiculares (com inúmeras
partículas virais) -> lesão cura habitualmente sem cicatriz
T CD8 e IFN-γ são essenciais para manter a latência --> distúrbio: reativação
A proteção inata é normalmente suficiente para limitar a progressão da infeção, mas na ausência
de imunidade celular funcional -> infeção + severa e disseminação para outros órgãos.
Epidemiologia:
Transmissão através da saliva, secreções vaginais e outros fluidos resultantes das lesões
• HSV 1 (via oral),
• HSV 2 (via sexual, mas não exclusivamente, transmissão vertical no parto)
A pessoa infetada é fonte de contágio a vida inteira
Manifestações Clínicas:
Infeção primária:
- Muitas vezes assintomática
- Pode aparecer sobre a forma de faringite ou estomatite herpética
Sintomas: febre, irritabilidade, dificuldade em comer e engolir,
- Duração > do que as infeções recorrentes.
Diagnóstico:
- Critérios clínicos podem ser suficientes
- Visualização do efeito citopatico em células: é produzido em 2 ou 3 dias, imagem de células
não infetadas (cima) e infetadas (baixo) -> citoplasma aumentado e presença de inclusões;
- PCR e técnicas moleculares: são + rápidas, sensíveis e permitem a distinção entre HSV1 e 2;
- Cultura de células (modo + definitivo mas pouco usual)
Tratamento:
Aciclovir e derivados:
• análogo nucleosídeo: inibe DNA polimerase viral,
• atua apenas na fase lítica da doença, não atua na fase de latência;
• a fosforilação inicial do fármaco pela timidina cinase viral é essencial para que ele atue
• incorporação do farmáco prevenindo a enlongação do DNA viral
Prevenção:
- Evitar contacto direto com lesões
- Algumas vacinas em ensaios clínicos mas nenhuma ainda disponivel
Vírus varicela-zoster
VZV
Varicela:
Um dos enxantemas da infância
Apenas ocorre no ser humano
Normalmente sintomática, com infecciosidade elevada
Febre, rash maculopapular após período de incubação de aprox 14 dias
Lesão maculopapular forma uma vesícula de base eritematosa
Lesões podem causar comichão (infeção secundária bacteriana)
A infeção primária é mais severa em adultos do que em crianças (resposta imunitária mais
exacerbada)
Complicações: danos em neurónios podem cursar com nevralgia pós-herpética e herpes zoster
ophtalmicus
Diagnóstico:
- Como o vírus é muiro lábil, temos má replicação in vitro
-Efeitos citopáticos semelhantes a HSV (recolha de lesões da pele, amostras
respiratórias ou biópsias)
- PCR ou deteção de antigénios
- Testes serológicos
Tratamento:
- Varicela em crianças: sem necessidade de tratamento com antiviral, tenta-se evitar que a
criança coce as vesículas para que não haja infeção secundária (alguns geis que se colocam no
banho).
- Aciclovir e análogos aprovados para o tratamento de VZV -> DNA polimerase menos sensível
do que a de HSV
- VZIG: imunoglobulina usada como proteção passiva para pessoas imunodeprimidas que
estiveram em contacto com infetados (prevenir a disseminação do vírus)
- Vacina viva atenuada (estripe OKA): a partir dos 2 anos; não está incluída no PNV; recomendada
para:
o Mulheres não imunes antes da gravidez
o Pais de crianças jovens não imunizadas
o Adultos ou crianças que contactem com doentes imunossuprimidos
o Indivíduos não imunes com ocupações de alto risco (em creches, infatários, professores
e profissionais de saúde)
- Vacinação aos 60 anos para prevenir a zona (Zostavax), igual à vacina anterior mas com
cncentração superior
Doenças associadas:
Mononucleose infecciosa:
Resulta da resposta dos linfócitos T citotóxicos aos linfócitos B infetados, que é necessária ao
controlo da replicação viral e morte dos linfócitos B.
A linfocitose (aumento das células mononucleadas) resulta da ativação e proliferação dos
linfócitos T, provocando:
o Inchaço dos órgãos linfóides (fígado, baço e nódulos linfáticos)
o Mal-estar e fadiga (devido a energia necessária para ativar linfócitos T)
Faringo-amigdalite resulta da resposta às células do epitélio e linfócitos B nas amígdalas e
orofaringe (confunde-se com amigdalite causada por Streptococcus pyogenes).
Curso benigno nas crianças, devido a resposta imunitária menos ativa, forma da doença menos
grave.
As células T são essenciais para limitar proliferação de células B infetadas e para o controlo da
doença.
O vírus persiste nas células B e pode ser reativado (por ativação das células B de memória).
Sinais e sintomas:
o Febre
o Faringo-amigdalite
o Linfadenopatia cervical dolorosa
o Fadiga
o Esplenomegalia
o Cefaleias
o Náuseas e vómitos
o Enxantema (reação devido a tratamento errado com
amoxicilina)
o Hepatomegalia
Complicações:
o Rutura do baço
o Obstrução laríngea
o Complicações neurológicas
-Meningoencefalite
-Síndrome de Guillan-Barré (polineuropatia que causa fraqueza muscular)
Diagnóstico:
Sintomatologia
Hemograma: linfocitose, trombocitopénia, velocidade de sedimentação alterada, enzimas
hepáticas ligeiramente elevadas
Esfregaço de sangue periférico (com linfócitos atípicos, ativados pelos linfócitos B)
https://webpath.med.utah.edu/
Serologia:
o Produção de anticorpos heterófilos (reativos contra antigénios encontrados em
animais) -> teste rápido monospot (em crianças com muito pouca idade podem não ser
encontrados)
o Anticorpos específicos para EBV (reservados para doentes com sintomas crónicos ou
persistentes)
Na infeção aguda, os doentes têm anticorpos IgM contra a cápside. Semanas depois da infeção,
produzem anticorpos IgG contra antigénios da cápside e nucleares.
Luzuringa K et al, 2010, N Engl J Med:362
Citomegalovírus
CMV
No caso da infeção congénica, a mãe terá tido infeção primária na gravidez mas pode
acontecer se a mãe for seropositiva. A doença no recém-nascido normalmente resulta de uma
mãe não imune. A doença citomegálica pode acontecer e pode envolver muitos órgãos (fígado,
cérebro e sistema respiratória), pode ser fatal ou provocar sequelas neurológicas.
É muito comum em doentes com SIDA e pode causar muitas doenças nomeadamente do SNC.
Diagnóstico:
- Observação de células infetadas:
As células infetadas com este vírus apresentam uma característica
distinta: célula de tamanho aumentado com inclusão central
basofílica.
Podem ser encontradas em quaisquer tecidos do corpo e rina.
Inclusões visíveis na citologia vaginal com coloração de H&E
- Técnicas moleculares
Associados à roseóla infantil, caracterizada por febres altas e erupções cutâneas, comum em
crianças.
1- Período de incubação de 4-7 dias
2- Início abrupto de febres altas (4 dias)
3- Febre baixa e aparece o rash
4- Recuperação sem complicações
Poxvírus
Generalidades Poxvírus:
Vírus de grandes dimensões: genoma de DNA, linear, de cadeia dupla
Replicação única em vírus de DNA (ocorre totalmente no citoplasma da célula hospedeira,
codificando todas as enzimas para a síntese de mRNA, DNA e outras atividades)
Após inalação,a replicação dá-se no trato respiratório superior, a disseminação ocorre por via
linfática.
Segue-se uma segunda e mais intensa virémia – erupção cutânea (pocks)
Varíola:
Doença altamente contagiosa, transmissão era feita por via respiratória
Séc XVIII (Inglaterra): 7 a 12% mortes, 1/3 mortes de crianças
Doença para a qual foi feita a primeir vacina viva (1796): mulheres que retiravam leite a vacas
não apanhavam varíola, devido a contacto com cowpox, uma forma mais atenuada desse vírus
mas capaz de induzir resposta imunitária.
Erradicação (1980)
Patogénse:
- Vírus replica-se no trato respiratório
sem causar sintomas.
- De seguida infeta os macrófagos que
entram no sistema linfático e alcançam
os nódulos linfáticos.
- 2ª replicação e virémia: espalha-se para
baço, medula óssea, fígado e pele; causa
lesões adicionais no hospedeiro com
recuperação com/sem sequelas ou
morte
Molusco contagioso:
Período de incubação: 2 a 8 semanas
Transmissão por contacto direto ou fomites
Doença + comum em criança
Orthomyxovírus
Características estruturais
Hemaglutinina
Replicação
Patogénese
• O vírus da gripe tem um período de incubação muito curto, normalmente 1-2 dias, e
quando não há complicações a recuperação completa ocorre entre 7-10 dias;
• Começa com síndrome gripal caraterizada por mal-estar geral e cefaleias, seguindo-se o
aparecimento súbito de febre e outras sintomatologias sistémicas, como mialgias,
cansaço, fraqueza, anorexia, etc. Normalmente há também sintomatologia respiratória,
como corrimento nasal, tosse normalmente não produtiva e, por vezes, odinofagia;
• Esta sintomatologia varia de acordo com o hospedeiro e estirpe do vírus, podendo ser
mais ou menos intensa;
• Nas crianças com menos de 10 anos a febre é mais elevada e mais frequentemente
envolve o trato respiratório inferior, principalmente com bronquiolite ou
laringotraqueobronquite (crupe) - infeção em que há edema ao nível da traqueia e
laringe, levando a rouquidão, tosse laringea/de cão, e taquipneia, pode ocorrer também
em crianças otite média e alterações gastrointestinais;
• As suas complicações mais frequentes são pneumonias, quer viral primária, quer
bacteriana secundária (mais frequentemente causada por S. pneumoniae, H. influenza
ou S. aureus). Na pneumonia viral há agravamento dos sintomas, enquanto na
bacteriana ocorre um agravamento após um período de melhoria (apresentação
bifásica);
• Pode ainda causar misosite, que é uma complicação autolimitada ao nível dos membros
inferiores que pode ocorrer sobretudo nas crianças, cardite e envolvimento do SNC,
embora raro.
Epidemiolgia
• Este vírus transmite-se por via respiratória, sobretudo através de gotículas e aerossóis
ou por contacto com superfícies contaminadas, em que o vírus pode sobreviver até 48
horas;
• Nos países temperados, os Influenzas A e B só originam surtos ou epidemias durante o
inverno, com uma duração de 4-6 semanas;
• As crianças são as principais fontes de transmissão e uma das populações mais
suscetíveis à doença, juntamente com idosos;
• Outros fatores de risco para a doença são a imunosupressão, que inclui a gravidez,
patologias cardiorespiratórias, fumar e alguns fatores genéticos.
Drift e shift
Pandemias de Influenza
• A/California/7/2009 (H1N1pdm09)
• Envolveu rearranjos antigénicos shift de estipes de Influenza de 3 hospedeiros
diferentes - porcos, aves e humanos -, tendo ocorrido pelo menos dois fenómenos de
rearranjos entre estas estipes e depois mais um antigénico shift entre esta estirpe e
outra estirpe suína, que originou então a estirpe que foi transmitida ao homem;
• Esta estirpe foi bem-sucedida na transmissão homem a homem, daí ter sido pandémica;
• Teve origem no México na primavera de 2009, embora o 1.º isolamento tenha sido na
Califórnia;
• Teve uma mortalidade particularmente elevada nos 22 meses-57 anos, não comparável
à da gripe espanhola nem da covid-19 mas foi superior ao habitual nesta faixa etária. As
pessoas com 60 anos tinham uma melhor resposta imune devido ao contacto com o
vírus H1N1 ainda da gripe espanhola, que era um vírus antigenicamente mais parecido
com este do que o que estava na altura em circulação;
• A vacina ficou disponível e a pandemia foi declarada como terminada em agosto de
2010;
• Esta estirpe foi bem sucedida na transmissão homem a homem, daí ter sido pandémica;
mas isto não acontece frequentemente. Temos como exemplo a estirpe zoonótica, que
teve alguns casos que originaram pequenos surtos na Ásia, onde há promiscuidade
entre vários animais diferentes e entre estes e o homem, como nos mercados de
animais vivos, sendo que alguns destes surtos tiveram mortalidade elevada, mas como
o vírus passava dos animais para o ser humano e depois não se transmitia
eficientemente entre estes, as epidemias ficaram controladas.
Diagnóstico
Terapêutica
Prevenção
• Observando os dados
epidemiológicos da prevalência e
incidência da gripe a nível global
verificamos os típicos picos das
epidemias sazonais de gripe, no
entanto, verificamos também que em
2020/2021 a gripe despareceu, o que
se deveu às medidas de restrição
implementada por causa da covid-19;
• Verificamos que ocorre também uma
flutuação na prevalência das várias estirpes em circulação, tendo havida nalguns
períodos prevalência do Influenza A e noutros grande prevalência do B;
• A linhagem Yamagata tem sido menos prevalente nos últimos anos, mas em 2017/2018
aumentou bastante e levou a que vários países passassem a adotar a vacina tetravalente
em vez da trivalente, como foi o caso de Portugal;
Paramyxovírus
Replicação
• As principais diferenças
relativamente ao ciclo de
replicação do Influenza são
que a fusão dá-se
diretamente com a
membrana celular, ou seja,
não há passagem por
endossomas e a replicação
e transcrição ocorrem
integralmente no citoplasma, não há entrada das nucleocápsides no núcleo;
• Estes vírus promovem a fusão entre as células hospedeiras, o que leva a que se formem
células gigantes multinucleadas, também designadas sincicios.
Nota: Rubeola em inglês significa Sarampo e não deve ser confundido com a Rubella em
português, que é causada por um vírus de outra família, o Togavírus.
• O sarampo é uma das infeções mais contagiosas que se conhecem, em parte porque o
contágio começa antes do aparecimento dos sintomas;
• O vírus entra por via respiratória mas o alvo primário de infeção são os linfócitos e as
células dendríticas, que levam o vírus para circulação, causando virémia;
• Através dessa virémia, o vírus dissemina-se para vários tecidos onde se pode replicar,
como o trato respiratório, sistema nervoso central, trato urinário, etc.;
• Tem um período de incubação longo, entre 7-13 dias;
• Os sintomas por ser respiratórios (tosse e rinorreia) e são acompanhados por febre alta,
podendo também haver conjuntivite e fotofobia;
• Dois dias depois do início destes sintomas surgem as manchas de Koplik na mucosa oral.
Estas manchas têm a aparência de pequenos grãos de sal rodeados por um halo
vermelho e são muito características deste vírus, permitindo fazer o seu diagnóstico; no
entanto, muitas vezes não chegam a ser observadas porque só duram 24-48 horas;
• Cerca de 12-24 horas depois do aparecimento das manchas de Koplik, aparece o
Exantema maculopapular, que é mais característico do sarampo e que começa
normalmente nas orelhas, estendendo-se depois a todo o corpo entre 1-2 dias, e
desaparecendo posteriormente pela mesma ordem que apareceu. O dia em que
aparece o exantema é o dia mais difícil para o doente (febre mais alta e mais mal-estar
geral);
• É uma infeção que ocorre normalmente na infância com curso benigno, mas pode dar
origem a algumas complicações, como pneumonia (60% das mortes associadas ao vírus
do Sarampo) e encefalite (mais rara mas com mortalidade muito elevada);
• Não há tratamento antiviral específico, mas há uma vacina de vírus atenuado que é
altamente eficaz e faz parte do plano nacional de vacinação há bastante tempo. Esta
vacina já permitiu erradicar o vírus do sarampo em alguns países durante alguns anos,
incluindo Portugal; no entanto, nos últimos anos têm surgido surtos com origem em
pessoas que não foram vacinadas;
• O diagnóstico laboratorial é feito por serologia (IgM) ou RT-PCR em amostras faríngeas
ou urina.
• São vírus que causam apenas infeção respiratória, ou seja, não causam virémia;
• O Parainfluenza causa constipações ligeiras, otite média aguda, e infeções do trato
respiratório inferior nas crianças, sobretudo laringotraqueobronquite;
• O RSV é a principal causa de mortalidade infantil por infeção respiratória aguda,
infetando a esmagadora maioria das crianças no seu primeiro ano de vida. 25-33% das
infeções nas crianças com menos de 1 ano envolvem o trato respiratório inferior, como
bronquiolite e pneumonia; nas crianças com mais de 1 ano e nos adultos a (re)infeção
limita-se ao trato respiratório superior e otite média aguda; e nos idosos volta a haver
infeções do trato respiratório inferior;
• O Metapneumovirus humano infeta sobretudo crianças até aos 5 anos, tem um espetro
de infeções semelhantes ao RSV mas menor taxa de incidência e menor taxa de infeção
grave;
• O diagnóstico é feito sobretudo através de testes de antigénio e RT-PCR a partir de
secreções respiratórias;
• Para estes vírus não há vacina nem tratamento antiviral específico, podendo apenas ser
considerada a ribavirina em crianças de alto risco infetadas com RSV.
Data Docente
12/11/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Arbovírus:
• Transmitidos por artrópodes (mosquitos);
• Diversos hospedeiros: normalmente zoonoses, podendo ser vertebrados e
invertebrados;
• Com envelope lipídico;
• RNA;
• Diversas manifestações.
O vírus da encefalite equina ocidental parece ser um recombinante relativamente recente entre
um vírus da encefalite equina oriental e um Sindbis. A possível recombinação entre estes vírus
gera diversidade e pode inclusivamente gerar novos vírus, que é o caso da encefalite equina
ocidental.
Neste caso, a transmissão não é por mosquitos, mas sim por carraças.
• Anticorpos que reconhecem a partícula viral, vão promover quer a sua fagocitose por
macrófagos, quer a sua destruição por neutrófilos;
• Fagocitose de células infetadas por macrófagos ou morte por natural killers;
• Reconhecimento de complexos imunes por células dendríticas vai levar à ativação da
nossa resposta direta contra este vírus.
Se a reposta adaptativa for contra a proteína da espícula vai haver um bloqueio da infeção,
temos uma resposta muto eficaz pois impede a entrada do vírus na célula hospedeira; se for
contra outras proteínas da superfície do vírus, podem proteger contra a infeção.
No entanto, esta resposta imunológica também pode levar à destruição dos tecidos (patogénese
encefalite) e à hipersensibilidade a complexos imunológicos (hemorragias).
Transmissão:
• os seres humanos são os hospedeiros finais, uma vez que a virémia não é suficiente para
infetar os mosquitos;
• os artrópodes vetores são específicos, nem todos podem transmitir a doença, o vírus
tem de se replicar no vetor;
• durante o verão e na época de chuvas, pois é nesta altura que os vetores estão ativos;
no inverno o vírus pode persistir nas larvas/ovos vetores ou em répteis ou anfíbios ou
vão com as aves migratórias e regressam no ano seguinte.
Ciclo silvático do vírus: ciclo que envolve a transmissão entre os mosquitos e as espécies animais
onde o vírus estabelece infeções crónicas.
Prevenção:
• Diminuir picadas dos mosquitos;
• Controlo de vetores no ambiente (campanhas de eliminação);
• Eliminar águas paradas (dentro e fora de habitações);
• Usar calças e mangas compridas;
• Tratamento da roupa (0,5% permetrina);
• Uso de repelentes.
Febre amarela:
• Tem um ciclo silvático em primatas não humanos, mas também tem ciclos urbanos em
que a transmissão se faz apenas entre humanos, e tem um ciclo intermédio que
acontece em África, em que há uma transmissão dos Aedes semi-domésticos que vão
manter os mosquitos entre os primatas não humanos;
• Sintomas: 85% infeções assintomáticas ou ligeiras (síndrome gripal) e 15% doença grave,
há um início súbito, hepatite com icterícia, hemorragias (incluindo hemorragias
gastrointestinais – vómito negro) e choque com falência renal e multiorgânica;
• Diagnóstico etiológico: RT-PCR no soro/plasma (até 3 dias após a infeção, muitas vezes
é negativo quando há sintomas) ou por serologia (ELISA), pela deteção de IgM, IgG, mas
atenção às reações cruzadas e vacinação!
• Vacina: viva atenuada (YFV-17D), proteção durante toda a vida (1 dose), vacina do
viajante;
Zika: mosquito em que a transferência entre seres humanos é importante, insuficiente para
manter a doença, pode-se transmitir durante a gravidez por contactos sexuais (pode estar
presente no sémen masculino ou nas secreções vaginais da mulher) ou transfusões de sangue,
e a transmissão ocorre aquando da refeição do mosquito (salivação).
• Dia 1 – ZIKV elevado;
• Dias 2-10 – não detetável (está a replicar-se nos Sugere 10 dias de incubação
tecidos); extrínseca nos mosquitos
• Dia 15 – aumento ZIKV;
• Dias 20-60 – ZIKV elevado.
A maioria das infeções pelo Zika são assintomáticas, mas pode haver febre, cefaleias, artralgias
(edema), conjuntivite, rash, sendo que nos casos mais graves, pode gerar o síndrome de Guillan-
Barré, que é uma doença autoimune (afeta os nervos periféricos), causa enfraquecimento da
musculatura, alterações do sistema nervoso autonómico, potencialmente fatal (paragem
respiratória, cardíaca e alterações da pressão arterial); uma complicação da doença é o
síndrome de Miller Fisher (em 5% dos casos de GBS), que causa uma oftalmoplégia, ataxia e
arreflexia, os doentes apresentam diplopia seguidas de descoordenação motora e dificuldades
na marcha.
O diagnostico etiológico faz-se por PCR, com amostras obtidas <10 dias após início de sintomas
ou por serologia (ELISA), Soro, LCR pela deteção de IgM, atenção a reações cruzadas!
A transmissão do Zika tem muitos pontos em aberto, não se sabe se existe um ciclo silvático,
sabe-se que existe um ciclo urbano e que haver transmissão para os animais domésticos, não se
sabe se pode haver transmissão vertical nos mosquitos.
Não há casos de Chikungunya nem Zika em Portugal.
Vírus do Dengue:
• Vírus dos arbovírus com uma disseminação maior;
• Replicação associada ao retículo endoplasmático;
• Temos expressão de antigénios na superfície das células, que pode contribuir para
alguns processos patogénicos;
• Transmissão: faz-se de Homem a Homem em ciclos urbanos pelo que o mesmo
mosquito pode infetar vários seres humanos, logo o ciclo urbano é suficiente para a
manutenção do vírus (virémia elevada); pode haver transmissão vertical ao feto da mãe
para o filho;
• Sintomas: 75% infeções assintomáticas; maioria das infeções sintomáticas são auto-
limitadas com febre (alta), síndrome gripal, artralgias, vómitos, rash (um rash agudo que
reage à pressão e um rash covalescente característico pela pele estar toda vermelha e
haverem umas ilhas brancas), dores musculares e ósseas agudas; 5% das infeções
sintomáticas desenvolvem uma infeção grave com hemorragias (epistaxe, gengivas,
tubo digestivo), dor na barriga e potencialmente fatal;
• Tem 4 serotipos, e nós produzimos anticorpos contra cada um dos serotipos, sendo que
a maioria dos anticorpos são não neutralizantes (AED – antibody enhanced disease);
temos proteção homotípica duradora (toda a vida) e heterotípica transitória (ao fim de
uns meses vamos ter apenas a prevalência de anticorpos não neutralizantes
heterotípicos e portanto um aumento da doença), isto faz com que a infeção anterior
com um tipo vai “sensibilizar” para a doença mais grave por outro tipo de Dengue (o
Dengue infeta células da linhagem leucocitária);
Rubéola:
• É um flavivírus;
• Transmissão: via aérea, doença da infância;
• Sintomas: 25-50% dos casos são infeções assintomáticas, temos febre baixa, mal estar
geral, rinorreia, tosse, linfadenopatia, rash típico que começa na face e depois alastra
para o corpo; nos adultos a doença é mias sujeita a complicações, conjuntivite (artrite,
sobretudo nas mulheres);
• A doença mantém-se infeciosa enquanto tiver vírus na garganta, mesmo depois de
perder os sintomas; os complexos imunes são responsáveis pelo rash e artralgia; infeção
natural confere imunidade durante toda a vida; anticorpos impedem disseminação para
o feto;
• É teratogénica: pode-se replicar na maioria dos tecidos fetais; apesar do vírus não ser
citolítico interfere com o desenvolvimento embrionário; o vírus pode permanecer no
bebé durante anos após a infeção placentária e ir interferindo com o desenvolvimento
de vários tecidos e órgãos, nomeadamente as cataratas e outros defeitos de visão,
problemas cardíacos, surdez, entre outros;
• Há vacina e é ministrada na infância, faz parte da vacina tríplice: VASPR, vacina contra o
sarampo, parotidite epidémica (papeira) e rubéola; é uma vacina viva atenuada e deve-
se evitar a gravidez se a vacina for tomada em adulto.
Priões:
• Agentes únicos que não têm material genético,
não despoletam resposta imunológica e são
extremamente resistentes ao calor, radiação e
desinfetantes;
• São “scrapie-like prion protein” (PrPSc), ou seja,
são agregados de proteínas do hospedeiro
anormalmente configuradas (PrP), que é uma
glicoproteína de superfície que tem uma
configuração α-hélica no seu estado natural e
que adquire uma configuração em camadas β;
é responsável pelo tremor epizoótico
Os retrovírus não são só HIV, mas dentro deste podemos ter dois tipos o HIV1 e o HIV2, sendo
que não se vai falar tanto do HIV2, apesar deste ter uma certa importância em Portugal.
Há outros retrovírus que já eram conhecidos antes do HIV, nomeadamente o HTLV-1 e HTLV-2.
Uma característica principal é o facto de ser um vírus de cadeia simples de RNA que depois vai
ser transcrito em cadeia de DNA, e para este processo acontecer, o vírus precisa de uma enzima,
a transcriptase reversa. Seguidamente ocorre replicação do DNA (formação de uma cadeia
complementar), e forma-se uma hélice
normal de DNA como existe nas nossas
células, após isto, o DNA vai ser inserido no
nosso genoma levando a várias
consequências.
Um vírus pode obrigar a célula hospedeira a produzir proteínas e a replicar-se. Como o vírus tem
o DNA integrado, pode ficar escondido, estando latente e passados uns anos pode se reativar e
começar a replicar-se.
● História do HIV
Foi inicialmente descrita uma pneumonia (Pneumocystis) em 5 jovens homossexuais que tinham
também infeções por citomegalovírus, que costuma aparecer mais em doentes com
imunossupressão, e tinham candidíase mucosa.
AIDS - doença causada por HIV, um vírus com envelope derivado da membrana da célula
hospedeira com várias glicoproteínas virais como gp120 e gp41, que são inseridas na membrana
conforme o vírus sai da célula. Dentro da cápsula há 2 cópias de cadeia simples de RNA viral e 3
enzimas importantes, a transcriptase reversa, uma protease e uma integrase.
Temos um envelope lipídico e uma cápsula proteica p24, muito importante para o diagnóstico,
pois é constituída por antigénios, e assim sendo podemos procurar anticorpos contra este ou
podemos mesmo procurar o próprio antigénio. As 3 enzimas também são muito importantes,
uma vez que não as temos no nosso organismo, e por isso, o tratamento de HIV é feito por uma
combinação de fármacos que vai inibir estas enzimas.
O vírus tem uma matriz e uma cápsula proteica, que são digeridas quando entram na célula
libertando o RNA viral e as enzimas virais. A transcriptase reversa vai usar os nucleótidos do
hospedeiro para transformar o RNA viral numa simples cadeia de DNA e enquanto faz isto vai
fazendo erros aleatórios, uma vez que tem pouca atividade de proofreading. Este processo
explica o porquê de os vírus do HIV serem muito diferentes entre si e isto torna impossível o
desenvolvimento de uma vacina pois o vírus vai criar mutantes que conseguem escapar.
A cadeia de DNA vai novamente sofrer ação da transcriptase reversa, formando agora uma
cadeia dupla de DNA; aqui vai entrar outra enzima, a integrase, que agarra a cadeia dupla, e vai
transportá-la para o núcleo da célula através de um poro nuclear, onde vai encontrar o DNA do
hospedeiro, a integrase faz um corte no DNA do hospedeiro inserindo o HIV no genoma, temos
assim uma infeção para a vida toda.
A RNA polimerase vai fazer o mRNA que codifica proteínas virais que se associam com
ribossomas na superfície do retículo endoplasmático rugoso. O ribossoma pode produzir
proteínas do envelope que são diretamente transportadas para dentro do retículo
endoplasmático e levadas para a superfície da célula onde ficam embutidas na membrana
celular coalescendo com outras proteínas que foram produzidas, temos um cluster
(aglomerado) de proteínas do envelope na superfície da célula infetada.
Ao mesmo tempo, há outros mRNA’s que estão a ser produzidos e que levam à formação de
outras proteínas virais, que o vírus vai precisar, que são levadas para a superfície onde as
proteínas do envelope estão. Este complexo protéico que é levado para a superfície é também
composto por uma cadeia de RNA assim como algumas enzimas. O complexo vai sair na
superfície da célula, mas ainda não é um vírion maduro porque a sua cadeia poli proteica precisa
de ser digerida nas suas porções constituintes (monómeros). Aqui entra a protease que quebra
a cadeia poli proteica, podendo levar então à forma madura do vírion que pode agora ir infetar
as outras células.
Dentro do vírus existem imensos grupos:
Relativamente ao risco, a forma de transmissão mais perigosa é por transfusão sanguínea, sendo
o risco por via sexual não tão grande como se pensa.
Patogénese:
Temos 3 fases:
1. Aguda - quando a pessoa fica infetada;
2. Assintomática - o corpo consegue controlar a infeção;
3. AIDS - parte final, sendo o indicador mais importante as CD4.
O mais importante são os vírus, ou seja, a virémia, e os anticorpos. A virémia mais alta é na fase
aguda, em que os indivíduos afetados são mais infeciosos para os outros, o que explica uma
maior transmissão nesta fase.
Na fase aguda ainda não há anticorpos, estes surgem mais tarde, e como o diagnóstico se baseia
na deteção de anticorpos, temos um problema, pois podem passar 2 ou 3 semanas em que a
pessoa está infetada, mas ainda não se conseguem detetar os anticorpos porque eles não
existem, temos então o período de janela que é muito perigoso, uma vez que é o período mais
infecioso.
Na fase inicial, só começamos a ter os anticorpos IgG a partir da 4ª/5ª semana, antes disso a
deteção de anticorpos não é possível, mas o vírus está a replicar-se, temos uma virémia. Nesta
fase conseguimos detetar o p24, que aparece no sangue, pois vamos ter muito vírus no sangue,
logo muito antigénio. A deteção do p24 associada à deteção de anticorpos já permite fechar a
janela e conseguimos, portanto, fazer o diagnóstico, 2 semanas depois da infeção.
O Eliza antibody test é muito sensitivo para os anticorpos, mas em algumas ocasiões pode levar
ao diagnóstico errado. Para verificar a accuracy do teste e erradicar os falsos positivos, com
outra amostra usamos o western blot, e aí, se ambos estiverem positivos, temos o diagnóstico
confirmado.
Além do diagnóstico, temos a monitorização, que se faz por quantificação da carga viral, que é
a quantidade de HIV presente no nosso sangue, permitindo ao médico monitorizar a doença e
começar a terapêutica e ver se esta funciona. Ter uma baixa carga viral diminui o risco de passar
a doença por contato sexual, mas não garante que não a transmitimos a outra pessoa.
O maior reservatório do vírus está no tecido linfático do intestino, mas os clínicos não
conseguem aceder bem ao reservatório, então extrai-se sangue de uma veia, para medir a carga
viral.
Na 1º consulta o médico pede a medição da carga viral para ter uma linha de base, e vai medindo
de 3 a 6 meses para monitorizar a doença, pede também este teste antes e depois de mudar de
terapêutica, para ver alterações.
A medicação da carga viral não é feita macroscopicamente, usa-se PCR; também não se usa esta
medição para diagnóstico, devido à grande possibilidade de haver falsos negativos, por causa da
dificuldade de acesso aos reservatórios
Genotyping - conseguem se detetar vírus que são resistentes a fármacos, deve se fazer
juntamente com a carga viral para se pensar num tratamento, e saber que fármacos vão
funcionar.
Data Docente
17/11/2021 Prof. Doutor João João Mendes
• Bacteriófagos são vírus que consistem num genoma envolvido por uma cápsula proteica
e que infetam exclusivamente bactérias e que, portanto, não interagem com células
eucariotas. Foram descobertos na segunda década do século XX.
● ciclo lisogénico, em que o vírus se consegue integrar no genoma bacteriano, sob a forma
de um profago, pelo que a bactéria se torna lisogenada. Assim, durante o processo de
divisão celular bacteriano, o material genético da célula, juntamente com o material
genético do vírus, que foi incorporado, sofrem duplicação e em seguida são divididos
equitativamente entre as células-filhas. Assim, uma vez infetada, uma bactéria
começará a transmitir o vírus às células filhas, a cada divisão celular.
Este mecanismo é possível através da ação de duas proteínas: a integrase, que permite
a integração do profago no genoma bacteriano e a proteína repressora, que impede a
sua replicação.
Quando ocorre um processo de indução, mediado por exposição a radiação ou durante a
terapêutica antibiótica, ocorre uma “desrepressão”, em que há a produção de uma protease
que cliva a proteína repressora.
● A maioria dos bacteriófagos possui um ciclo de vida lítico (ou virulento), como é o caso
dos fagos líticos estritos.
● Porém existem alguns, como os fagos temperados, que podem ter este ciclo de vida
lítico ou então, como alternativa, ter um ciclo de vida lisogénico.
Processo de infeção
In vitro, podemos ter uma visualização de como ocorre o processo de infeção de uma bactéria
pelo bacteriófago, demonstrado através da “one-step curve”.
1º passo: adsorção e ligação- ocorre a ligação entre as fibras da cauda dos bacteriófagos e as
proteínas complementares presentes na superfície da bactéria.
● Maturação: ocorre a junção de todos estes componentes virais sintetizados, num virião
(assemblage das proteínas estruturais do bacteriófago)
● Lise e libertação: As bactérias infetadas vão produzir endolisinas, ocorrendo a lise
celular. Assim, os bacteriófagos que se encontram dentro da bactéria, vão ser libertados
para o exterior.
In vivo, todo este processo é muito mais complicado, uma vez que para que a infeção da bactéria
pelo bacteriófago, é necessário que este a consiga encontrar, no meio extracelular, o que é
bastante complicado.
Um dos fatores que o torna complicado é o facto de grande parte das bactérias, sobretudo, as
que estão em processo de infeção celular, estarem sob a forma de biofilme, que é uma
comunidade complexa e estruturada de microrganismos revestida por uma matriz extracelular
polimérica, aderente a uma superfície ou interface, permitindo aumentar a aderência das
bactérias a superfícies inertes e plásticas, como as próteses, o que é muito comum em infeções
crónicas
Nota: o professor disse que era importante saber, mas não explicou o sistema em detalhe
Bacteriófagos e Biologia Molecular
O modelo de interação entre bacteriófagos e bactérias foi utilizado para inúmeras descobertas,
como a:
O estudo desta interação também permitiu o desenvolvimento das enzimas de restrição, DNA
ligase, vetores de clonagem e DNA polimerase.
Phage display
Terapêutica bacteriológica
• Uma outra vantagem será o facto de não provocar resistência cruzada com antibióticos
e ser autodoseável no local da infeção, pelo que atuam apenas enquanto existirem
bactérias nesse local.
• Para além disso, são bastante úteis em infeções provocadas por bactérias produtoras
de biofilme, uma vez que produzem as depolimerases que conseguem penetrar e
destruir esse biofilme.
No Universo, existem inúmeros bacteriófagos, sendo que estes estão em interação intensa e
constante com o Homem.
Os bacteriófagos estão aderidos à parede intestinal, uma vez que se ligam ao muco, produzido
e secretado pelas células epiteliais do intestino, através de proteínas da cápsula, o que permite
a criação de uma barreira antimicrobiana que reduz a fixação e colonização bacteriana do muco,
prevenindo a destruição das células epiteliais.
● transformação: ocorre lise da célula infetada por bacteriófagos; o seu material genético
é exposto, sendo internalizado numa outra célula, por ação de um bacteriófago. Este
material genético pode compreender genes de resistência ou de virulência que são
assim transferidos para outra célula, tornando-a também resistentes ou mais virulenta.
● transdução: generalizada, em que existe um packing aleatório de DNA que é transferido
para outras células, ou especializada em que há transferência de um packing de
segmentos específicos do DNA para outra célula.
diseases
Vamo-nos agora debruçar sobre o vírus em si: a sua estrutura e as partes mais relevantes.
Spike Glycoprotein – Proteína que o vírus usa para se ligar à célula, logo é a estrutura
mais relevante que o nosso sistema imunitário reconhece. (Vacinas)
Envelope lipídico – Se existe um envelope lipídico pode-se eliminar facilmente com
álcool e água. (Higiene das mãos)
RNA viral – É bastante comprido + Nucleocapsid – Proteína que envolve o RNA. (Num
teste de diagnóstico que pesquisa antigénios pode-se utilizar qual quer um dos presentes no
vírus. Para uma elevada sensibilidade poder-se-ia utilizar a proteína spike mas, como esta é a
mais relevante para o SI não convêm. Utiliza-se então a proteína mais abundante, ou seja a
nucleocapside, mantendo assim também uma elevada sensibilidade)
Vídeo «Animation of SARS-CoV-2 entry into human host-cell» https://youtu.be/Xuc9D4LVJdg
Resumo vídeo:
1. A superfície do vírus contém, entre outras proteínas, a Spike
2. Um indivíduo pode ser infetado por inalação do vírus e este dirige-se para as vias
aéreas, entrando em contacto com as células do epitélio respiratório
3. A Spike reconhece um recetor: ACE2
4. Quando ligada à ACE2 a Spike fica ‘presa’
5. Outra proteína, transmembrane protease serine 2, quebra a spike em locais
específicos fazendo com que porções da proteína Spike que se encontravam
‘escondidas’ sejam expostas
6. Spike sofre mudanças de conformação:
1º. Insere-se na membrana da célula
2º. Dobra-se sobre si mesma
3º. Junta as membranas da célula e do vírus
Resumo:
Aerosol Droplet (gota)
Tamanho < 5 μm 50-100 μm
Tempo até atingir o chão Horas 10-15 s
Qual é o mais perigoso? – Menos vírus, logo menor
Como é maior abriga mais
Depende: «particle to probabilidade de haver vírus
vírus, logo a probabilidade de
particle basis» infeciosos (- potente)
haver + vírus infeciosos é
maior. Possuem também um
ambiente protetor, pois
demoram + tempo a
evaporar. (+ potente)
Qual é o mais perigoso? – Duram mais no ar – Duram menos. [Vem daqui a ideia
Depende conseguem transmitir a do distanciamento físico. O influenza é
transmitido maioritariamente por
doença ‘para uma pessoa do droplets.]
outro lado da sala’. [O
distanciamento não funciona em casos
de aerossóis – em vez disso: uso de
máscara + ventilação de espaços
fechados]
Papel da Humidade 95% - Excelente para o vírus
80-60% - Mau para o vírus, é inativado rapidamente
50% - Bom para o vírus, é onde a maioria dos edifícios estão
<50% - Excelente para o virus, dura muito tempo e não é
inativado facilmente
[logo ventilação de espaços fechados é uma medida muito importante]
Papel das máscaras N95 ajudam sempre. N95 ajudam sempre.
[máscaras sim, até no século passado Cirúrgicas não protegem. Cirúrgicas protegem (do que
haviam ‘anti-mask meetings’]
poderá vir de fora e quando o
individuo expele)
Effectiveness of public health
measures in reducing the incidence of
covid-19, SARS-CoV-2 transmission, and
covid-19 mortality: systematic review
and meta-analysis. BMJ
https://www.bmj.com/content/375/b
mj-2021-068302
Notas para ajudar na compreensão
do gráfico:
Se o risco é mais do que 1 é
superior.
Se é 1, não há diferença de risco.
Se o risco é menos que 1 é inferior.
Ex.: um risco de 0.5 existe uma redução
de 50%
Como observado acima, a medida mais eficaz é o uso da máscara. O intervalo de confiança é
melhor, ao contrário do que acontece na lavagem das mãos.
Proteína Spike
Cada vírus necessita de um recetor na
célula para se ligar, no caso do SARS-
CoV-2 é o recetor ACE2 (angiotensin-
converting enzyme 2).
ACE2 faz parte do sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
Encontra-se em várias partes do
nosso corpo. Tem distribuições
diferentes em cada tecido sendo, por
exemplo, menos abundantes no SNC em
comparação com o pulmão, vasos sanguíneos e intestino.
Consegue-se agora compreender porque é que o SARS-CoV-2 causa pneumonias ou
gastroenterites.
RNA
O HIV também é um vírus de RNA. Este durante a replicação de RNA e transcrição para DNA
comete imensos erros, logo tem muitas mutações, criando muitas variantes.
Os coronavírus são os vírus que possuem o maior RNA por isso, se cometesse tantos erros de
replicação num genoma tão grande, este desaparecia. Muitas mutações não facilitavam a sua
sobrevivência.
Logo os coronavírus não cometem tantos erros como os outros vírus de RNA. Como? Teem
uma maquinaria de proofreading para diminuir a taxa de mutações.
Mas mesmo assim ocorrem erros suficientes para criar variantes.
O 1º vírus que apareceu na China e se alastrou para Itália já não existe.
Hoje, infelizmente, muitas das mutações encontram-se na proteína Spike, pois o vírus tenta
evadir do SI evitando assim uma
resposta.
Problema: Aumento das infeções
(em vacinados e não vacinados). A
eficácia da vacina diminuiu, porquê?
Porque o vírus/configuração da
proteína Spike que foi usado foi
aquela do vírus da China, de Huhan.
Era necessário uma nova vacina, e um
sistema de avaliação como acontece
com o influenza.
Mutações na proteína Spike:
• Nem todas as mutações são importantes,
mas se apanharem o local de ligação ao
ACE2 pode ser dramático.
• (Na última coluna) Avalia-se se a proteína
tem capacidade de evitar o efeito
neutralizante do anticorpo.
Normalmente:
➢ 80% apresentam sintomas ligeiros e recuperam
➢ 20% podem ter agravamento
➢ 5% acabam nos cuidados intensivos
o Este é o grande problema, visto que, estes doentes estão a ocupar camas nas
UCIs. Não é tanto a letalidade pois essa ronda os 2-3%.
Tratamento
Diagnóstico 3
1) RT-PCR: deteção de que genes? + sensível (o RNA fica bastante tempo em circulação)
2) Serológicos: deteção de anticorpos para que antigénios?
3) Antigénio (testes rápidos): Deteção de que antigénio? – sensível (50%)
Vídeo não mostrado em aula, mas no ppt do professor: «Understanding Different COVID-19 Tests, Animation» https://youtu.be/4MaJQGkpWrI
Data Docente
24/11/2021 Prof. Doutor Melo Cristino
Durante muitos anos, este tema que vamos falar hoje era chamado “Infeção Hospitalar” ou
“Infeção Nosocomial e, hoje, esse conceito evoluiu para a designação atual que é “Infeção
Associada aos Cuidados de Saúde”.
Exemplo inventado geral: imaginem uma pessoa que vai na rua e é atropelada. No decurso do
atropelamento, faz uma fratura importante no fémur e é internada no hospital para corrigir essa
fratura. No decurso da sua permanência no hospital, adquire uma infeção na ferida operatória,
ou adquire uma infeção respiratória, pneumonia, qualquer coisa assim. Esta segunda infeção é
que é associada aos cuidados de saúde e é um aspeto muito relevante e muito importante nos
dias de hoje.
Alguns números que não estão muito atuais, mas que mostram a dimensão:
• EUA: nos hospitais de agudos, têm por ano 722000 infeções destas, das quais cerca de
10% conduzem à morte dos doentes.
• Esta situação prolonga muito o internamento hospitalar das pessoas atingidas, com
aumento de custos (não só dinheiro, mas também o custo da morbilidade, ausência do
trabalho, sofrimento, etc.)
• Portugal: o último inquérito a nível nacional foi feito há 11 anos, 2010, e a prevalência
destas infeções nos hospitais do país era perto de 12%. Ou seja, 12% das pessoas
internadas tinham tido ou tinham uma infeção associada ao seu internamento, o que é
um valor muito elevado. Olhando apenas para as unidades de cuidados intensivos, esta
prevalência aumenta muito mais, é cerca de 40%, e isto devido à ventilação mecânica
que os doentes das unidades de cuidados intensivos habitualmente têm e a infeção mais
prevalente era a infeção respiratória
associada ao ventilador.
Precauções básicas:
Estas situações têm que ver, sobretudo, com as mãos e há um conjunto de regras que se
chamam “precauções básicas” que se diz que se forem asseguradas, em todas as ocasiões, o
seu cumprimento, diminui substancialmente estas infeções associadas aos cuidados de saúde.
São medidas muito simples e que nós, população em geral, agora, no curso da pandemia,
estamos muito mais alertados.
• Higiene das mãos
o Portanto a medida principal e fulcral aqui é a higiene das mãos.
• Procedimentos com uso de luvas
o Todos os procedimentos que os profissionais de saúde fazem nos doentes
em que manipulam mucosas, fluídos corporais e objetos contaminados que
estiveram dentro do doente, devem ser executados com luvas.
• Procedimentos com uso de máscara e avental
o Nos procedimentos deve haver máscara (hoje em dia todos usamos
máscaras) e também um avental de proteção quando há a manobras que
fazem salpicos, portanto endoscopias, aspirações, etc.
• Contentores para Cortantes e Perfurantes
o Deve haver contentores próprios para pôr cortantes e perfurante, bisturis e
agulhas, para que não sejam deitadas no lixo comum, onde depois as
pessoas se podem picar
• Limpeza com água quente e detergente
o Todas as superfícies devem ser limpas com água quente e detergente. É
uma medida básica essencial.
Story time:
Em relação às agulhas, como sabem, eu já sou velho e, portanto, já trabalho há mais de 40 anos. Para
terem uma ideia, quando eu comecei a trabalhar nos hospitais, o principal acidente de trabalho que
acontecia nos profissionais de saúde era ao pessoal auxiliar, como se chamava na altura, que era quem
recolhia o lixo dos contentores das enfermarias. Estes picavam-se em agulhas que eram deitadas para
o lixo e que as pessoas não sabiam que estavam lá, e quando manipulavam o lixo, picavam-se.
Portanto, hoje em dia, esta situação praticamente não existe, mas era o acidente mais frequente
porque não havia contentores em quantidade suficiente para deitarem as agulhas e também havia
alguma negligência das pessoas deitavam as agulhas para o lixo corrente do hospital.
Soluções Alcoólicas:
• têm um efeito semelhante à lavagem das mãos, isto é, descontaminam as mãos, destroem
grande parte dos microrganismos
• não causam irritação cutânea nem desidratação substancial
• não é um estudo de lavagem das mãos, mas se a pessoa tiver que, num turno de trabalho,
lavar as mãos 50 a 60 vezes as mãos com esta substância pode reduzir substancialmente
esse número de lavagens, mantendo a eficácia da descontaminação das mãos.
• Atuação rápida
• Espetro antimicrobiano alargado
• Fácil acesso. Não necessitam de lavatório
• Não há aquisição de resistência documentada
Prevenção – Bundles
Bundles: recomendações de prevenção para evitar infeções
Bundles = feixes, mas aqui não fica bem esta tradução.
• Conjunto de intervenções pequenas e curtas, 3 a 5 que quando feitas em simultâneo,
integradamente, promovem melhor resultado do que cada uma delas isoladamente.
• Recomendações que a DGS emitiu baseadas em recomendações internacionais que ajudam
a controlar as infeções associadas aos cuidados de saúde
• Têm graus de evidência diferentes: Categorias de evidência CDC
o I: categoria a principal. Subdividida em 3 grupos.
▪ IA: medidas fortemente recomendadas e estão apoiadas por estudos
epidemiológicos clínicos e experimentais bem desenhados → há evidência
científica inequívoca e documentada de que a medida é altamente eficaz.
▪ IB: há estudos, alguns não têm todos a mesma conclusão, isto é, a evidência
não é tão expressiva como a IA.
▪ IC: medidas que são recomendadas, mas que não tem ainda uma evidência
científica demonstrada.
o II: medidas sugeridas para implementação, apoiadas em estudos epidemiológicos
ou clínicos sugestivos ou numa fundamentação lógica
o Sem recomendação: práticas com insuficiente evidência ou sem consenso sobre a
sua eficácia.
Infeção urinária:
• Infeção mais frequente dos IACS (35%)
• estão intimamente relacionadas com um procedimento médico → responsável pela infeção
• maior tempo de algaliação → maior risco
o introdução de um corpo estranho na bexiga
o admite-se que certa, 10 dias depois de ser algaliado, acaba por ser inevitável a
infeção
• entrada dos microrganismos:
o má assépsia na algaliação (não expectável nos dias de hoje)
o abertura do sistema (nunca se deve fazer devido ao enorme risco de entrada de
microrganismos)
o fluxo retrógrado a partir do saco coletor (por exemplo, se se levantar o saco acima
do nível da bexiga - válvulas do sistema não são 100% eficazes)
o entre meato urinário e algália
• Agentes mais frequentes: (aqueles que, habitualmente, vivem no tubo digestivo (cólon)
pela sua proximidade com aparelho urinário)
o Enterobacteriaceae → habituais do tubo digestivo
▪ Escherichia coli
▪ Klebsiella
▪ Proteus
▪ Enterobacter
o Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter e Enterococcus
o Acinetobacter • Não colonizam o tubo digestivo
o Enterococcus
• Altamente associadas a IACS
o Staphylococcus aureus
• Muito resistentes a antibióticos
o Staphylococcus epidermidis
o Candida
• Profilaxia
o Algaliação só quando necessário
o Técnica asséptica na algaliação
o Manutenção do sistema fechado
o Manuseamento correto do sistema Todos têm categoria IB
o Higiene diária do meato uretral
o Colheita correta da urina
Pneumonia:
• Infeção grave
• Mortalidade atribuível 20 a 30%
• Fator de risco: ventilação mecânica (situação típica de UCI)
o Maior tempo de ventilação mecânica → maior risco de infeção
• >50% das prescrições antibióticas na UCI
• Entrada dos microrganismos:
o Aspiração de bactérias da orofaringe e do trato respiratório superior
▪ Como o doente normalmente está sedado, não tem reflexo da tosse e nem
a tosse é eficaz (porque têm um tubo introduzido até à traqueia), os
microrganismos da nossa cavidade oral e do aparelho respiratório superior
podem escorrer entre o tubo e as paredes da traqueia e terem acesso ao
pulmão, onde causam infeção
▪ Não é o ar que é insuflado pelo aparelho que leva os microrganismos
• Agentes mais frequentes:
o Início precoce (<4 dias): → bactérias que causam pneumonia na comunidade
▪ Streptococcus pneumoniae
▪ Haemophilus influenzae
▪ Staphylococcus aureus
o Início tardio (>4 dias):
▪ Staphylococcus aureus
▪ Pseudomonas aeruginosa
▪ Klebsiella pneumoniae
▪ Enterobacter
▪ Acinetobacter
▪ Candida
• Profilaxia:
o Reduzir ao mínimo a sedação (Cat. IA)
o Extubar precocemente (Cat. IA)
o Elevação da cabeceira do leito ≥30º
▪ Suficiente para que os restos de saliva e algumas escorrências da cavidade
oral passem para o esófago e não para traqueia
o Higiene oral 3x ao dia com cloro-hexidina
o Manter circuitos ventilatórios. Substituir apenas quando sujos ou disfuncional (Cat.
IA)
o Manter pressão do balão do tubo endotraqueal entre 20-30 cmH2O (Cat. IC)
Malária – Resumo
Doença
1. Benignas – dores de cabeça, anemia, mal-estar, dores musculares, etc
2. Não trada e em pessoas que não tenham nenhuma imunidade contra a malária –
complicações mais graves: stress respiratório, pneumonias, anemias severas, falhas
respiratórias agudas, malária cerebral (dos mais preocupantes), etc
Etapas:
1º. Pre-erythrocytic stage - Parasita injetado pelo mosquito infetado. Nesta fase o parasita
chama-se esporozoíto (forma do parasita da malária que reside nas glândulas salivares
do mosquito). Uma vez na corrente sanguínea os esporozoítos Plasmodium vão para o
fígado, infetando os hepatócitos e multiplicando-se dentro deles (1 parasita – 20 a 30
mil novos). Assintomático. É um ótimo alvo para intervenções profiláticas ou
vacinação.
2º. Erythrocytic stage – Libertados na corrente sanguínea e infeta ciclicamente os glóbulos
vermelhos (invasão – multiplicação – lise). Sintomática, tratamentos dirigidos a esta
fase.
3º. Sporogonic stage – ocorre durante a fase sanguínea. Algumas formas do parasita
diferenciam-se em formas sexuadas, os gametócitos, e estes gametócitos podem ser
ingeridos por um mosquito. Dentro do mosquito dá-se a parte sexuada do ciclo de vida
do parasita.
Medidas para proteção
da transmissão
Eficazes a matar o
parasita no sangue
Vacinas de subunidade
A mais conhecida e mais avançada é a RTS,S. É uma vacina comercializada com o nome
comercial de Mosquirix, desenvolvida pela GSK. Teve opinião positiva por parte da agência
europeia de medicamentos mas a OMS sugeriu a realização de mais ensaios antes de se
pronunciar. Dia 6 de outubro de 2021 a OMS recomendou a utilização da 1ª vacina contra a
malária em crianças. Apesar de ser uma ótima notícia esta vacina apenas reduz os episódios
clínicos de crianças até ais dois anos em 36%. É necessário uma mais eficaz, com pelo menos
75% de eficácia (segundo OMS).
Sendo uma vacina de subunidade
a RTS,S baseia-se num determinado
antigénio do parasita.
Para fazer a RTS,S: tem-se numa
região central uma série de
sequências repetidas da proteína
(região dos repeats ou R) + uma zona
C-terminal onde estão epítopos celulares para resposta das
células T. Tudo isto é fundido com o gene da Hepatite B e é
administrado.
Não há ‘correlates of protection’ identificados e há indicações
de que a vacina funciona sobretudo através de anticorpos,
embora haja uma resposta do tipo celular por células TCD4+.
Alternativa proposta: ter a eficácia das vacinas de organismo inteiro e não ter tantos
problemas associados.
Na malária existem também diferentes parasitas que infetam diferentes tipos de mamífero.
Como por exemplo:
Plasmodium falciparum – principal parasita causador da malária em humanos
Plasmodium berghei – infetam ratos das arvores africanos (roedor)
Plasmodium berghei
Pode ser alterado para expressar antigénios do parasita humano, ou seja, mascarar o parasita
de roedores com o humano, colocando à sua superfície proteínas do parasita humano.
Permite ter respostas celulares cruzadas entre os 2 parasitas (existem epítopos comuns aos
2) e respostas dirigidas àquele antigénio do parasita humano.
Utiliza-se a CSP, pois é a proteína mais abundante à superfície dos esporozoítos e potente
imunogénio, logo um alvo privilegiado da vacinação. Coloca-se então a CSP do P. falciparum à
superfície do P. berghei, criando assim um híbrido chamado PbVAC.
Então foram feitas demonstrações em modelos animais de modo a concluir que era seguro
administrar PbVAC a humanos. Entre as medidas tomadas estavam:
• Criação de um banco de vacinas
• Sequenciação integral do genoma dos parasitas
• Análise microbiológica de modo a garantir a ausência de contaminantes
• Estudo de biodistribuição para se garantir que o parasita não ia parar a órgãos onde
não era esperado que ele fosse
• Ensaios de sensibilidade a fármacos para garantir que era possível eliminar o parasita
dos seres humanos no caso de algo correr mal
• Ensaio de toxicologia para garantir que não havia preocupações em termos de
reações adversas nas pessoas
Houve então autorização para realizar o ensaio clínico.
Resultados:
• Segurança: Não houve passagem do PbVAC do fígado para o sangue, logo não houve
reações adversas sérias (tirando o local de administração da vacina)
• Eficácia: Não houve proteção estéril, ou seja, o bloqueio completo do P. falciparum
nos voluntários vacinados. Mas viu-se que nos voluntários vacinados o tempo que
demorou o P. falciparum passar do fígado para o sangue foi muito superior em
comparação aos não vacinados. Por outro lado, a quantidade de parasita que chegou
ao sangue nos voluntários vacinados foi significativamente inferior à quantidade de
P. falciparum nos não imunizados.
Ou seja: 95% de decréscimo na infeção hepática para o parasita da malária humana.
O que é bom, mas não é perfeito, pois basta 1 parasita passar para o sangue para causar
malária. É necessário bloquear por completo
Nota: Quando foram os ensaios clínicos
a infeção hepática para que o parasita não
para a vacina com os parasitas irradiados
cause doença. Mas desde o início foram
usadas doses sub ótima de vacina, logo é foram precisas 2 a 3 mil picadas de
possível que com uma dose superior mosquitos por voluntário. Hoje em dia estes
consigamos o bloqueio total que ensaios são proibidos por questões éticas.
pretendemos.
Perspetiva de futuro
• Aumentar o potencial imunogénico da plataforma de vacinação
o O P. berghei pode expressar outros antigénios tanto pré-eritrocitários como
também de outras fases do ciclo do parasita
o Pode-se inserir no genoma do P. berghei genes do P. vivax
• Aumentar a dose
o Não se fazem ensaios com doses maiores de picadas de mosquitos
o (a trabalhar com a empresa SANARIA) Produção e criopreservação de
esporozoítos de Pb e de PbVAC para um ensaio clínico futuro – por injeção,
pode-se dar maior dose
Data Docente
25/11/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
Métodos convencionais
→ 1-2 dias p/ crescimento do agente a partir do produto;
→ 1-2 p/ identificação da espécie e testes de suscetibilidade a antibióticos;
→ Tipagem (distinção de estirpes da mesma espécie - algumas semanas))
Nota: Mycobacterium (espécie de crescimento lento) demora muito mais tempo (semanas).
Objetivos:
Usa-se uma transcriptase reversa que vai sintetizar as cadeias complementares às cadeias de
RNA do agente em DNA; de seguida podemos proceder ao PCR
REAL TIME PCR
Deteção do produto de PCR por fluorimetria (ao contrário dos anteriores que são feitas em gel
de agarose)
→ Controlo sem RT
verifica se o sinal é de DNA contaminante
→ Controlo positivo
verifica se os iniciadores e reagentes funcionam (+++ importante para dar resultados negativos)
Os resultados negativos são difíceis de gerir (podem estar sujeitos a erros técnicos na execução).
+ Extremamente sensível
+ Especificidade
Sequenciação (HTS)
Deteção direta a partir de amostras de doentes (sem viés de procura). Dá-nos toda a informação
genética (resistência, virulência, clonalidade).
É possível combinar as técnicas de PCR com a sequenciação; nomeadamente pelo uso de primers
não específicos para um agente.
ex.: primers para zonas conservadas do RNA ribossomal (16S específicos para todas as bactérias
do reino Bacteria)
O MALDI-TOF funciona a partir da criação de perfis de proteína com base no seu rácio
massa/carga (m/z). Cria um espetro que permite uma comparação com uma base de dados, o
que nos permite a identificação da espécie.
O procedimento em laboratório depende do tipo de amostra (bactéria, fungo, amostra
diretamente do doente) e da preparação de amostra.
EPIDEMIOLOGIA MOLECULAR
Quando semeamos um produto dum doente, pretendemos distinguir espécies (ou pelo menos,
um taxon - unidade taxonómica, por ex.: género).
A identificação permite-nos
também saber outras
informações importantes.
Assim, a epidemiologia molecular pretende estabelecer a relação entre duas estirpes utilizando
técnicas moleculares. É importante ter presente o conceito de clone.
CLONE → estirpes que não são distinguidas pelas técnicas e critérios utilizados e que se infere
tiveram um antepassado recente comum
Convencionais/fenotípicas:
Caso I - Seis doentes na unidade de cardiologia estão infetados com MRSA. Será que se trata de
transmissão cruzada?
→ Não usamos TSA (vai ser resistente à maioria dos agentes antimicrobianos) e não usamos a
fagotipagem - usada nos anos 80 (as estirpes não são tipáveis).
→ Isolaram-se os plasmídeos.
→ O DNA plasmídico é cortada com uma endonuclease, isolando segmentos de DNA, separados
em gel de agarose. Comparando os perfis plasmídicos (como se fossem códigos de barras).
→ Não aconteceu transmissão cruzada entre estes doentes, ou seja, não pertencem ao mesmo
surto (aumento do n.º de casos num determinado período de tempo, numa determinada região
geográfica).
Perfil plasmídico:
→ PCR
São iniciadores pequenos e não específicos (possuem muitos locais alvo), tendo uma reação de
PCR de baixo rigor, ou seja, os iniciadores ligam-se a locais com os quais não são 100% idênticos.
Surgem diversos produtos que formam diferentes perfis, quando as amostras são separadas em
gel de poliacrilamida.
Nota: O perfil ou dendograma de semelhança lê-se, observando o quão semelhantes 2
estirpes são. Por exemplo, as primeiras 2 estirpes são 84% semelhantes entre si e 70%
semelhantes à seguinte.
→ Se os perfis de RAPD forem idênticos, as estirpes obtidas de cada uma das garrafas pertencem
ao mesmo clone; o que nos aponta para ser agente de infeção.
→ Se os perfis de RAPD forem diferentes, neste caso, as estirpes obtidas da primeira amostra
não são relacionadas com a da 2ª amostra, logo provavelmente trata-se duma infeção com uma
estirpe adquirida de novo.
Para cada sequência, é atribuído um número de alelo. O conjunto dos alelos nos 7 loci que
estamos a investigar determina o ST (sequence type).
Vantagens:
● Altamente reprodutível
● Dados facilmente digitalizáveis
● Permite comparar facilmente
dados de diferentes laboratórios
● Facilita estudos internacionais e
com longa duração
● Permite perguntas como
“Existem clones associados a
determinada manifestação
clínica?” ou “Os clones que
colonizam os portadores
assintomáticos são os mesmos
que causam doença?”
● Permite estabelecer relações entre estirpes (a árvore não é assim tão importante no
nosso contexto, para já)
Sequenciação (HTS) → é hoje o gold standard
Não utiliza primers. Pode sequenciar completamente um genoma bacteriano de uma vez só.
É bastante rápido e tem sido usado para sequenciar as diferentes estirpes de SARS-CoV-2.
Permite olhar para todo o genoma do agente patogénico e de forma muito rápida.
Curiosidade: Foi usada, por exemplo, para identificar as estirpes de Legionella pneumophila do
surto em Vila Franca de Xira. O professor refere depois outros exemplos de aplicação desta
técnica antes do fim da aula.
IMPORTANTE: Os perfis de proteína pelo MALDI-TOF também podem ser diferentes entre
estirpes da mesma espécie, sendo menos discriminatório que o WGS.
Data Docente
26/11/2021 Prof. Doutor Mário Ramirez
A profilaxia das doenças infeciosas passa por 4 pontos chave os quais vamos discutir ao longo
desta aula:
1. Saneamento Básico;
2. Medidas de controlo da infeção;
3. Uso de antimicrobianos;
4. Vacinas;
1.Saneamento Básico
· Garantir água potável;
· Esgotos;
· Condições de habitação (isto é, espaço com o objetivo de ter um menor número de
pessoas agregadas);
· Controlo dos vetores de transmissão;
Nota: A especial atenção em relação à lavagem das mãos esteve pela primeira vez com foco
especial em 2009 com a pandemia da gripe A.
A pandemia por Covid-19 veio trazer o hábito e mostrar a importância do uso das máscaras.
3.Profilaxia Antibiótica
A profilaxia antibiótica é importante em casos de:
· Contacto com um caso de infeção (N.Meningitidis, H.Influenza (serotipo B), casos
de tuberculose ativa);
· Maior susceptibilidade à infeção (em casos de indivíduos com próteses cardíacas
que vão fazer intervenções de medicina dentária ou então em indivíduos
imunosuprimidos);
· Em intervenções cirúrgicas;
4.Vacinas
Nesta parte da aula, vamos falar acerca das vacinas e da sua importância, sendo o ponto
que vamos explorar mais destes 4.
As vacinas são uma imunização ativa, ou seja, vamos administrar um ou vários
antigénios ou então material que produza estes antigénios e esperar que o próprio indivíduo
produza anticorpos contra esse antigénio.
PROPRIEDADES
Þ As Vacinas têm de ter uma ação eficaz, isto é:
· Têm de ter uma resposta adequada ao agente;
· Evitar respostas não adequadas como:
-Resposta apenas humoral à tuberculose quando o seu agente infecioso é intracelular;
-Resposta apenas celular à pneumonia que é uma infeção das mucosas onde os
anticorpos tem um papel fundamental no controlo da infeção;
-Anticorpos só no soro no caso de Poliomielite;
-Ativação da atividade citotóxica no caso da Hepatite porque em doente já infetados,
uma exacerbação da atividade citotóxica faz com que haja uma necrose do fígado com
morte do doente.
Þ A duração da Resposta deve ser longa
· Ou seja, queremos ter memória imunológica, isto é, queremos que a resposta
imunológica, quer em termos de anticorpos quer em termos de células T, seja
duradoura no tempo;
Þ Custo
· Tem de ter um efeito benéfico em relação ao custo;
TIPOS DE VACINAS
Þ Vacinas Inativadas
-O agente está na vacina, mas não vivo, ou então apenas temos algum componente microbiano;
-Dentro destas vacinas temos as vacinas Recombinantes (produzidas num vetor estranho ao
agente infecioso ou introduzimos no ser humano material genético do agente infecioso e os
antigénios são produzidos no ser humano) e as Vacinas Conjugadas (ligamos covalentemente
componentes do agente infecioso);
Þ Vacinas Toxoides
-São toxinas inativadas quimicamente ou geneticamente e faz com que as toxinas não sejam
toxicas, mas que mantenham a sua estrutura imunogénica permitindo-nos montar uma resposta
neutralizante dessa toxina.
-Exemplos: Vacinas da Difteria e do Tétano
Þ Polissacáridos Bacterianos
-São muito usados nas vacinas uma vez que, estirpes que produzem cápsulas pois a cápsula é o
alvo primário do nosso sistema imunológico;
-Exemplos: Vacinas Anti-pneumocócica (23-valente), para Haemophilus e para Meningococcos);
-No entanto,a anti-pneumocócica tem alguns problemas:
· Tem apenas 23 serotipos e existem ao todo mais de 100 serotipos diferentes;
· Os Polissacáridos são pouco imunogénicos;
· Ineficaz em crianças com menos de 2 anos (a sua imaturidade do sistema
imunilógico faz com que sejam incapazes de montar respostas contra
polissacáridos);
· Independente de células T (pouca memória);
Þ Poteínas Virais
-Exemplo: Hepatites Virais
Þ Adjuvantes
-Substâncias que aumentam a resposta imunitária;
-Exemplo: sais de alumínio;
Þ Vacinas do viajante
-Fazem vacinas contra uma doença com baixa incidência no país de origem mas com alta
incidência no país de destino;
-Exemplos: Hepatite A e B, febre tifóide, febre amarela, cólera...
Þ Vacinas da Grávida
-Exemplos: Vacina da gripe (influenza), vacina para Pneumococcos (23-valente seguida da 13-
valente) e Herpes zóster (protege contra a zona);
Þ Outros grupos
-Vacina da Hepatite a para:
· Homens que praticam sexo anal com outros homens;
· Candidatos a transplante hepático;
· Crianças sob terapêutica com fatores de coagulação derivados do plasma;
VACINAS DO PLANO NACIONAL DE VACINAÇÃO
-A BCG passou a deixar de ser recomendada de forma universal e passou para uma estratégia
de vacinação de grupos de risco apenas (junho de 2016);
Nota: A imunidade de grupo só se atinge com vacinas que consigam combater a infeção
assintomática;
Notas de Imunologia – Tronco
Comum II.a)
2021-2022
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Índice
Aula 1 – Perspetivas em Imunologia ............................................................................................. 2
Aula 2 – Apresentação de Antigénios por MHC ............................................................................ 8
Aula 3 – Ativação de Linfócitos T e homeostasia por MHC......................................................... 14
Aulas Pré-Gravadas 1 e 2 – Imunidade Inata .............................................................................. 24
Aula 4 – Imunidade Inata ............................................................................................................ 38
Aula 5 – Tolerância em Infeções ................................................................................................. 47
Aula Pré-Gravada 3 – Imunidade Celular .................................................................................... 51
Aula 6 – Imunidade Celular I ....................................................................................................... 67
Aula 7 – Imunidade Celular II ...................................................................................................... 75
Aula 8 – Imunidade das Mucosas................................................................................................ 82
Aula 9 – Imunidade Humoral ...................................................................................................... 95
Aula 10 – Imunosenescência ..................................................................................................... 106
Aula Pré-Gravada 4 – Tolerância Imunitária ............................................................................. 122
Aula 11 – Tolerância Imunitária ................................................................................................ 131
Aula 12 – Imunodeficiências Primárias ..................................................................................... 137
Aula 13 – Imunopatogénese da Infeção VIH ............................................................................. 144
Aula Pré-Gravada 5 - Vacinas .................................................................................................... 151
Aula 14 - Vacinas ....................................................................................................................... 160
Agradecimentos
P á g i n a 1 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A reposta imune a infeções virais (mas também bacterianas) pode ser dividida em duas fases:
• Fase inicial, de imunidade inata, através de componentes pré-formados, que não vão
gerar memória imunitária, e que não são específicos para um determinado agente
infecioso;
• 2ª Fase, de imunidade adquirida (adaptativa), dependente de linfócitos T e B, que são
os mecanismos específicos para aquele agente infecioso. Dentro da imunidade
adquirida vamos ter a colaboração entre linfócitos T e B. De forma simplista, os linfócitos
T vão matar as células infetadas, através da imunidade celular e da citotoxicidade,
enquanto os linfócitos B vão produzir anticorpos, que por exemplo, no caso dos vírus,
têm o papel de os neutralizar, impedindo a infeção de novas células. No caso das
bactérias os anticorpos facilitam a fagocitose e a eliminação das mesmas.
A resposta imune a infeção com SARS-Cov-2 não é em nada diferente à de qualquer outro agente
infecioso. Um exemplo de um dos primeiros casos descritos de uma paciente com COVID-19
mostrou que ao fim de alguns dias começou a ter Antibody Secreting Cells (ASC, células B que
produzem anticorpos) e células T aumentadas, que estão envolvidas neste processo, e também
células citotóxicas em números aumentados. Note-se que este aumento começa a partir do 7º
dia, dia em que há também melhoras da paciente ao nível clínico, havendo alguns dias depois
uma quebra no número de células existentes. Verifica-se assim que o sistema imunitário vai-se
ligar, expandir e depois vai haver um declínio.
A produção de anticorpos também é bem conhecida. Após a infeção ocorre uma produção de
IgM, seguida de uma produção de IgG (que têm a capacidade de neutralizar o vírus), que depois
vão decair ao longo do tempo, podendo esse tempo de decaimento maior ou menor, e nunca
significando que existe perda da proteção imunitária
Hematopoiese
O sistema imunitário tem a particularidade de ter vários componentes dispersos por todo o
organismo. Temos células em circulação, mas grande parte da ativação das células ocorre em
órgãos linfoides secundários (baço, amígdalas, gânglios linfáticos), onde existe uma densidade
muito grande de linfócitos de especificidades diferentes, e que funcionam de uma forma
P á g i n a 2 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
expedita para selecionar aqueles linfócitos que são importantes para a resposta imunitária
adequada para um dado microrganismo infetante.
Fatores Solúveis:
• Sistema do Complemento – Proteínas reguladoras do complemento;
• Citocinas – IFN – Produzidos por células que respondem a PRR.
Imunidade adquirida
Está dependente de células T e B, que são as que apresentam recetores (TCR e BCR) que têm
grande especificidade que deriva de uma enorme diversidade e seleção das células para um
dado microrganismo.
P á g i n a 3 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Para haver ativação das células B e T, é necessário existirem células dendríticas, que fazem a
ponte entre o local de infeção e os gânglios linfáticos onde o processo de ativação da imunidade
adquirida acontece, visto que é necessário selecionar as raras células T e B que são específicas
para aqueles antigénios e que se encontram no aglomerado de células localizado nos órgãos
linfoides secundários.
P á g i n a 4 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Tfh cell
Tfh
Seleção clonal
Existem muitas células imunitárias, e sempre com especificidades diferentes. Quando existe
necessidade reação do organismo, apenas são amplificadas aquelas cuja especificidade é a
correta face ao invasor.
P á g i n a 5 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Uma resposta imunitária pode ser dividida em várias fases, em que há um reconhecimento do
antigénio, que conduz à expansão clonal, das células específicas para o antigénio. Isto vai
conduzir à formação de células efetoras que vão conduzir (se tudo correr bem) à eliminação do
microrganismo que induziu a resposta imunitária. Segue-se uma fase de contração em que
devido à não presença de estímulo, vai haver uma morte por apoptose de um grande número
destas células que foram produzidas na resposta imunitária. Permanecem células com memória
imunitária, com capacidade de resposta em caso de reexposição ao mesmo antigénio.
Especificidade e memória
A reexposição é habitualmente designada como resposta secundária. Nessa existe uma resposta
de maior intensidade e mais rápida, devido à presença de um número maior de células
P á g i n a 6 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Mecanismo de ação
Hipersensibilidade – pode ser imediata (tipo I, II ou III) ou retardada (IV). O tipo I depende da
produção de IgE e induz um choque anafilático imediato quando há contacto direto com um
alergénio. O tipo II e III dependem de IgG; no tipo III é comum formarem-se complexos imunes
que depositam (ex: reações medicamentosas, glomerolofolite aguda).
Resumo:
• O sistema imunitário protege o organismo contra patogénios;
• Imunidade inata, disponível de imediato e tem com base mediadores não específicos;
• Imunidade adquirida, requer ativação e baseia-se em seleção clonal, que permite
especificidade e memória.
O ser humano teve de evoluir o sistema imunitário, para combater microrganismos que têm
ciclos de vida curtos e com alta capacidade para adquirirem mutações, num organismo que não
tem a mesma capacidade de se modificar. A solução para a eficácia da imunidade é a
diversidade. Essa diversidade é alcançada através dos processos de recombinação genética que
são efetuados aquando da criação dos recetores das células B e T (recombinação VDJ). Esta
capacidade do ser humano causa um inconveniente: pequenas diferenças em relação à nossa
própria composição, como por exemplo, na transplantação, são identificadas e conduzem à
rejeição.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Estas partilham uma estrutura tridimensional semelhante (visto que esta serve o propósito da
apresentação de antigénio) apesar dos diferentes genes e cadeias peptídicas que as formam. No
entanto, do ponto de vista da sua formação, elas são distintas. Tanto MHC I como II são
glicoproteínas de membrana, tendo uma porção transmembranar. No MHC I existe apenas uma
ancoragem à membrana, feita pela cadeia , enquanto que, na MHC II existem duas, uma feita
pela cadeia e outra pela cadeia . Em MHC I, a cadeia vai ter três domínios (1, 2, 3), sendo
a 2m um domínio de suporte. Na MHC II vamos ter duas cadeias, codificadas por dois genes,
cada uma com dois domínios (1, 2, 1, 2). Em qualquer uma das duas vamos ter, dois domínios
mais próximos da membrana (de suporte), e dois domínios mais afastados da membrana, que
são responsáveis pela apresentação do antigénio. Nestes dois últimos, vamos ter duas hélices
antiparalelas e uma folha que desenham no seu conjunto um fosso, que serve de região de
ligação ao péptido. Em MHC I a região de ligação ao péptido é composta por 1 e 2, enquanto
que, em MHC II a região de ligação ao péptido é composta por 1 e 1.
O MHC I apresenta as extremidades da região de ligação ao péptido fechadas, o que leva a que
nessa região não consigam caber péptidos maiores que 8-10 aminoácidos, e os mais pequenos
não se conseguem ligar, visto que a ancoragem é feita nas extremidades. Normalmente são
péptidos com uma região carboxi terminal, hidrofóbica ou básica.
No MHC II, as extremidades da região de ligação ao péptido são abertas, permitindo a ligação
de péptidos mais compridos (a partir de 13 aminoácidos até 18-25) porque o péptido pode ficar
a tombar de cada lado da zona de ligação. Os pontos de ancoragem estão mais a meio da região
de ligação ao péptido.
MHC I
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Normalmente os MHC I estão ocupados com péptidos do self, sendo reconhecidos pelas
restantes células como estando tudo normal.
Se a célula for infetada por um vírus ou estiver num processo de carcinogénese, os péptidos
apresentados passam a ser reconhecidos como citotóxicos, pelo que as células passam a ser
marcadas para destruição (tornam-se um alvo do sistema imune).
Muitas vezes o problema das infeções virais, é que os vírus para sobreviverem no hospedeiro
passam a produzir proteínas especificas para comprometer a defesa imunitária anti-viral do
hospedeiro (inativam o proteossoma, os transportadores TAP, etc).
MHC II
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A cadeia variável funciona como um trígono que bloqueia simultaneamente 3 moléculas MHC
II; quando é clivada fica apenas um clip em cada local de ligação que é então posteriormente
removido por chaperones especificas.
A síntese endógena de um antigénio estranho/exógeno por meio de uma transfeção faz com
que a apresentação do antigénio seja reconhecida por MHC I em vez de MHC II. O mesmo
acontece se houver a introdução artificial desse antigénio exógeno no interior da célula (ex:
choque osmótico). Apenas se o antigénio exógeno entrar na célula por endocitose/fagocitose é
que é encaminhado para a vida do MHC II.
Existem cerca de 200 genes responsáveis pela codificação do MHC. Estes encontram-se numa
região com aproximadamente 4 mb presente no cromossoma 6. Os eventos de crossing over
nesta região não são frequentes, normalmente herdamos um haplótipo da mãe e outro do pai
que não se misturam em eventos meióticos.
Além dos genes que codificam para cadeias, estas regiões codificam também os transportadores
TAP 1 e 2, assim como algumas subunidades do proteossoma como a LMP2 e LMP7 que o tornam
mais específico nos eventos proteolíticos.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Na verdade, o sistema do MHC é o mais polimórfico que existe – é o que tem mais alelos, maior
divergência entre eles e elevada redundância do código genético (codificado por múltiplas
combinações possíveis de aminoácidos).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
É necessário e crítico ativar um linfócito T, pois estes vivem num estado de repouso e
apenas se o antigénio para o qual o seu recetor, o seu TCR específico, entrar no nosso
organismos é que este linfócito necessita de se diferenciar para desenvolver resposta imunitária
celular. Temos duas respostas de linfócitos, os linfócitos T que se transformam em células
efectoras CD4 e CD8, e os linfócitos B que produzem anticorpos e são responsáveis pela unidade
humoral. Em ambos os casos as células encontram-se à partida em proporções ínfimas na nossa
circulação, sendo necessário ativá-las para que se formem colones que possam combater o
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
antigénio. No fim da resposta ao antigénio irão sobreviver as células de memória que irão
garantir uma maior eficácia na reexposição ao mesmo antigénio, caso este entre no nosso
organismo.
A ativação das células T é o início da resposta imune adaptativa, não inata. As células
dendríticas fazem a ponte entre o agente infecioso e a ativação dos linfócitos T e da resposta
adaptativa como um todo. As células T são importantes para ajudar os linfócitos B a produzir
anticorpos e por isso são as maestras da resposta adaptativa. A célula dendrítica fagocita o
patogénio e apresenta os antigénios do mesmo às células T naïve, que irão estar num órgão
linfoide secundário. Estas células naïve específicas para o antigénio, vão ser ativadas e formar
colones. Nesta reação existem vários recetores envolvidos, nomeadamente o TCR, que tem de
ser ativado ligando-se a algo para “acordar” a célula T.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Vai existir uma célula dendrítica que vai apresentar péptidos derivados de um dado
patogénio, quer no complexo classe I, quer no complexo classe II. Por ter os dois MHC’s a célula
dendrítica, ao contrário da maior parte das células do nosso organismo, que só expressam MHC
classe I, a célula dendrítica consegue apresentar os antigénios muito eficazmente nos dois
complexos de MHC a todas as células T, Cd8 e CD4.
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Quando existe uma ligação do TCR, e este é o sinal um, quer dizer que esta ligação do
TCR à superfície vai ter de transmitir um sinal de
intracelular, que em último caso, resulta na
alteração da expressão génica. Uma vez que uma
célula só faz uma coisa diferente, como passar
proliferar ou passar a secretar uma citocina, ou
um veneno para matar outra célula se os
respetivos genes, que codificam então as
proteínas que regulam ou a citotoxicidade, ou as
próprias citosinas, ou ciclo celular, se essas
proteínas porem a de facto expressas. Tudo
começa com a expressão génica no núcleo, e por
isso é ao núcleo que este sinal vai ter que chegar.
Existem vias de sinalização que existir um factor
de crescimento, existem muitas reações
associadas à fosforilação, como as cinases que
vão fosforilar intermediários intracelulares e tudo tem de convergir em fatores de transcrição,
que são os que conseguem regular a expressão gênica, muitas vezes com segundos mensageiros
envolvidos, como por exemplo, cálcio, que é um importante mediador intracelular e pode ser
libertado para ativar proteínas sensíveis à causa.
Na célula T em vez de
termos um factor de crescimento
propriamente dito, temos um
receptor, o TCR, que vai ditar a
ativação da célula T, sendo
primeiro sinal. Este primeiro
sinal, é crítico e por isso sem a
ativação do TCR, podem lá estar
os outros sinais todos, que nada
acontece. Portanto, o sinal 1 é
absolutamente necessário para
que a célula T acorde, ou seja, é
absolutamente necessário e que haja um peptídeo específico para aquele TCR a ser apresentado
e que esse TCR se ligue ao péptido e ao MHC que o apresenta. O TCR é ativado, e inicia a cascata
de fosforilação necessária. A caixas representadas na figura a cor-de-rosa, ITAMs
(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif), são segmentos de aminoácidos que são
dominados pelo aminoácido tirosina e que estão presentes em muitos imunoreceptores,
incluindo TCR, com função de ativar a célula T ou outros células imunitárias. No entanto não é
no TCR propriamente dito que estão os ITAMs, estes estão noutras moléculas chamadas CD3
(verde), que estão acopladas ao TCR e vão formar o chamado complexo TCR. Quando se refere
ao TCR, nunca são as cadeias alfa e beta sozinhas porque sozinhas servem apenas para ligar o
péptido MHC, mas não servem para ativar a célula T, uma vez que não têm praticamente cadeia
do lado intracelular. É necessário então que do lado intracelular haja capacidade de sinalização,
que é feita pelas moléculas CD3 que têm várias subunidades, sendo a zetta a mais importante
por ter mais ITAMs. São então as moléculas com os ITAMs que vão ativar a célula T uma vez que
a alteração conformacional do TCR efetua do lado extracelular, é transmitida por causa das
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moléculas CD3 estarem acopladas. Este complexo todo muda a sua conformação e permite que
as cadeias intercelulares onde estão os ITAMs iniciem a cascata de sinalização.
O TCR não está sozinho na célula T e na sua interação com a com a célula apresentadora
de antigénio. Quando a antigénio é apresentado aparece uma molécula que é a fosfotirosina
que vai efetuar a fosforilação daqueles resíduos de tirosina que caracterizam os ITAMs. Assim,
quando antigénio é apresentado as tirosinas apresentam-se muito fosforiladas, o que não
aconteceria se não houvesse antigénico, sendo, por isso uma interação específica que depende
do antigénio surgir ou não surgir no evento de fosforilação na chamada sinapse imunológica.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Relativamente ao LFA-1
é muito fácil de entender o seu
papel, porque é uma integrina,
e o que ela faz é funcionar
como um agrafo entre as duas
células, para estabilizar a
interação entre a célula T e a
célula dendrítica e permitir que
todos os outros recetores e
ligandos se possam encontrar e
iniciar as cascatas de
fosforilação necessárias. Nomeadamente, o recetor de células T (vermelho) interage com o MHC
classe II a apresentar um péptido, e esta interação, vai ser estabilizada pelo facto do LFA-1
encontrar o seu ligando e se agravar ao seu ligando, estabilizando esta interação entre as duas
células. Sem esta interação LFA-1 com o ICAM-1 a interação do TCR com o MHC é demasiado
curta e, por isso, não é possível gerar todos os sinais intracelulares que são necessários para
ativar a célula T.
Por ser tão importante esta interação entre o LFA-1 e o ICAM então é o alvo molecular
de outra molécula usada na clínica, chamada efalizumab. Em doenças crónicas, se quer atenuar
a resposta dos linfócitos T utiliza-se o efalizumab como um meio de impedir que as células t
estejam sobre ativadas, inibindo a sua interação com as células APC e por isso o processo de
ativação.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Mais uma vez temos o TCR a interagir com o seu complexo MHC, que está a apresentar
um péptido, mas se o CD28 não estiver ligado a algum recetor da APC para ativar a sua própria
via intracelular, a célula T não responde. Então é necessário que a surja um segundo sinal, os
ligandos do CD28, que são a família B7, e esse sinal vai permitir esta ligação adicional, e uma
cascata de fosforilação adicional. Assim, o TCR gera um sinal e o CD28 já era outro sinal, sendo
ambos a superfície da Célula T, e a sinergia das duas cascatas vão levar à ativação cabal dos
genes alvo, em particular de um gene muito importante, a Interleucina 2. Para que o CD28
encontre o seu ligando é necessário que a própria APC seja ativada reconhecendo os tais
padrões moleculares dos micróbios e passa a expressar níveis muito elevados dos ligandos da
família B7. Existe assim uma espécie de estafeta, sendo a APC ativada por aqueles recetores
padrão levando à expressão de sinais para ativar a Célula T e por isso a ativação imunitária é
esta cascata de ativações que intracelularmente corresponde a vias de sinalização baseadas na
fosforilação. Assim, após o sinal um, TCR, ocorre o sinal 2, CD28 e depois a célula teve prolifera,
diferenciando-se e formando células efetoras e mais tarde células de memória, que vão
controlar a infeção.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A imunidade inata é importante porque nós estamos em permanente contacto com milhares
de microrganismos potencialmente patogénicos e, na verdade, raramente ficamos doentes
porque eles são impedidos de entrar no nosso corpo – temos um conjunto de barreiras
físicas/químicas assim como um conjunto de células e moléculas envolvidas na resposta
imediata (sistema imune inato).
Este sistema imune inato corresponde à primeira linha de defesa (imediata) e assume
mecanismos de proteção inespecífica. Está muito bem desenvolvido nos invertebrados porque
é o único mecanismo de defesa que eles têm. No entanto, os mamíferos assumem também um
sistema imune adaptativo, sendo o responsável por desenvolver uma resposta imune especifica
e pela memória imunológica.
Há uma interação constante entre os dois sistemas – estão envolvidas múltiplas células e
moléculas que se influenciam mutuamente. As células dendríticas são as principais responsáveis
por ativar a resposta adquirida. Da mesma maneira, existe um conjunto de moléculas do sistema
adaptativo que tornam a imunidade inata mais eficiente.
No caso de uma pessoa que não tem imunidade inata, o crescimento exponencial de
microrganismos é muito maior e torna-se impossível controlar a infeção, mostrando desta forma
o quanto é importante a imunidade inata para a resolução de infeções.
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Células fagocíticas
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Resposta inflamatória
Quando há uma invasão microbiana, as células do sistema imune inato libertam citocinas que
tornam o endotélio mais permissivo à passagem de compostos – a citocina mais relevante na
ativação endotelial é o TNF alfa).
Durante a resposta inflamatória são também libertadas quimiocinas que atraem outras
moléculas para o local – neste caso, a mais importante para o recrutamento de neutrófilos e
início da inflamação é a IL-8; outras citocinas como a IL-1 e IL-6 são importantes marcadores da
fase aguda da infeção.
Os recetores da resposta inata estão codificados na linha germinal e então têm uma
especificidade pré-determinada e consequente baixa variabilidade. Assim, um recetor pode
reconhecer vários agentes patogénicos diferentes. Estes recetores chamam-se PRR (pattern
recognition receptor).
Existem moléculas que são comuns a todas as bactérias gram positivas e outras comuns a todas
as gram negativas, e que estão presentes na respetiva parede celular. Por exemplo, o LPS está
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Assim, uma célula fagocítica tem vários tipos de recetor e cada recetor reconhece várias
bactérias.
PRR
Localização:
As proteínas de fase aguda são produzidas pelo fígado muito cedo na infeção, após 1-2 dias da
ativação dos macrófagos.
NLR são muito importantes para a formação do inflamassoma, enquanto que os RLR são mais
relevantes na resposta anti-viral.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Quando há o reconhecimento dos PAMPs pelos PRR, a célula fagocítica é ativada – resulta na
secreção de citocinas e quimiocinas, induzindo uma resposta inflamatória; e resulta na
internalização do patógeno para ativar mecanismos de “kiling”.
Este processo é comum nos macrófagos e neutrófilos (estes são muito bons a fazer
reconhecimento de PAMPs para eliminação das bactérias). No entanto, os neutrófilos têm um
outro processo adicional – como assumem um tempo de vida muito curto, após exercerem a
sua função, morrem e libertam todo o seu conteúdo, nomeadamente umas estruturas
designadas por NETS (neutrophil extracelular traps compostas por cromatina associada a
proteínas granulares) e que tem atividade bactericida contribuindo para a destruição das
bactérias. Estas NETS não podem ficar muito tempo no sistema do hospedeiro, pelo que existem
DNAses que vão destruir estas NETS (se não for removido podemos estar a potenciar respostas
autoimunes).
Inflamassoma
Existem também recetores importantes presentes não só nas células fagocíticas, mas também
noutras células, nomeadamente nas que reconhecem produtos virais (relevância dos PRR virais).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
• a produção de IFN I que, por sua vez, induz o aumento da expressão de MHC I que
permite que a célula exponha na sua superfície péptidos do vírus que o esta a infetar,
passando a ser reconhecida pelas células T CD8;
• alerta as células vizinhas;
• induz a expressão de enzimas que inibem a replicação viral
As células dendríticas são fenotipicamente heterogéneas, mas podem ser divididas em dois
grandes grupos: as convencionais (são as mais eficientes) e plasmocitóides (têm uma forma
semelhante aos linfócitos B ativados quando estão num estado mais imaturo; são menos
eficientes na apresentação de antigénios, mas melhores no combate à infeção viral).
Os macrófagos e células B
interagem
fundamentalmente com
células T já ativadas de forma
bidirecional – apresentam os
antigénios e em troca
recebem das células T fatores
ativadores para que os
macrófagos funcionem
melhor ou, no caso das
células B, fatores que
induzem a sua diferenciação.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
para gânglios linfáticos adjacentes onde vão entrar em contacto com as células T para iniciar a
resposta imune adquirida.
As células dendríticas imaturas nos tecidos apenas têm de ter capacidade de reconhecer e
fagocitar os agentes patogénicos (têm recetores de quimiocinas para se manterem nos locais
necessários). Quando são ativadas via PRR, diferenciam-se e tornam-se em células dendríticas
maduras – aumento a expressão de recetores às quimiocinas que lhes permitem migrar para os
gânglios linfáticos e passam a produzir um perfil de citocinas relevantes para a ativação das
células T.
A expressão de Nf-kB é
importante para a
produção de moléculas co-
estimuladoras e citocinas
(orientam a forma como a
célula T naive se
diferencia).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
O tipo de PRR ativados na célula dendrítica vai condicionar o tipo de citocinas que a célula
dendrítica vai produzir e que, consequentemente, define o tipo de célula no qual os linfócitos T
se vão diferenciar.
Células dendríticas
As células dendríticas
expressam muitos TLR, tanto
na membrana celular como
nos endossomas
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Uso das células dendríticas na terapia do cancro – podemos isolar monócitos do sangue
periférico de um paciente e depois podemos induzir a sua diferenciação in vitro em células
dendríticas imaturas através do uso de fatores solúveis adequados. Do mesmo paciente são
removidas células tumorais lisadas de forma a expor os antigénios às células dendríticas
imaturas, conduzido à sua ativação. Uma vez ativadas, ficam prontas para ativar eficazmente os
linfócitos T e consequente resposta imune adaptativa do paciente
As células natural killer podem assumir dois modos de ação: ativação dos macrófagos via
produção de INF gama (muito importante para a atuvação dos macrófagos), ou lise das células
alvo. Estão presentes no sangue, baço e figado.
A forma como atuam depende de recetores codificados na sua linha germinal e que estão
presentes à superfície da célula, podendo induzir sinais ativadores ou inibidores – reconhecem
moléculas de MHC independentemente do antigénio.
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A ativação das células NK resulta do balanço entre sinais ativadores e sinais inibidores. Um dos
ligandos mais importantes para os recetores relacionados com a inibição são as células MHC I –
permite garantir que as células normais não serão alvo das NK. No caso de uma célula infetada
com vírus, os vírus muitas vezes reduzem a expressão de células MHC I na célula hospedeira
como mecanismo para se esconderem da vigilância imunitária – o aumento dos sinais inibidores
induz uma perca de equilíbrio e consequente ativação das células NK. Nas células tumorais pode
haver o aumento dos sinais ativadores, que igualmente ativam as células NK.
O fragmento a) é
normalmente mais
pequeno e o b) é maior.
A via clássica implica uma previa imunidade adaptativa (tem de haver anticorpos específicos
para esse microrganismo resultantes desse contacto ou contacto prévio).
• Inicia-se pela ligação da molécula complexa C1q a pelo menos 2 regiões constantes dos
anticorpos depositados na superfície do microrganismo alvo;
• é mais fácil ligar-se a anticorpos IgM porque estes assumem uma estrutura pentamérica;
• depois, há um conjunto de reações que levam à sua clivagem e consequente capacidade
de clivar moléculas C4;
• as moléculas C4, por sua vez, passam a clivar moléculas C2.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Os macrófagos são células imunes relevantes no processo de imunidade inata que expressam
PRR responsáveis por reconhecer padrões dos microrganismos e induzir a sua fagocitose. Da
ativação dos macrófagos resulta a libertação de citocinas e quimiocinas que levam à ativação do
endotélio adjacente; uma vez ativado, o endotélio torna-se permeável a uma série de moléculas
e aumenta a expressão intrínseca de moléculas de ligação como seletinas que, por sua vez,
ajudam na extravasão e migração de leucócitos para o local de inflamação.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Durante o processo inflamatório, existem uma serie de sinais (calor, rubor, tumor, dor, perda de
função) que refletem os acontecimentos subjacentes: há uma entrada de líquido para a zona
lesada e consequente formação de edema; depois ocorre a migração de um grande número de
neutrófilos que, como têm vida curta e acabam por morrer rapidamente; e por fim migram
células com função de reparar os tecidos para que ocorra a resolução do processo inflamatório.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Macrófagos
São uma população heterogénea, mas de forma geral podem ser classificados em 2 grupos
dependendo da forma como são ativados:
A inflamação pode ser gerada por infeção e não só (danos tecidulares, etc); dependendo do que
causou a inflamação a resposta é também diferente, podendo passar pelo combate a
microrganismos, reparação de tecidos ou adaptação e restauração do equilíbrio.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A imunidade inata é caracterizada pela rapidez da resposta que só é possível porque existe uma
panóplia de recetores (intra-, extracelulares ou solúveis) de baixa variabilidade e baixa
especificidade (PRR) que não dependem de uma expansão clonal para atuar. Enquanto os TCR
(recetores envolvidos na imunidade adaptativa) não são codificados na linha germinal e
dependem de mecanismos de recombinação, os PPR estão codificados na linha germinal e são
específicos para regiões comuns a diferentes microrganismos (é mais inespecífico).
PRR solúveis
Os PRR intracelulares são importantes para a ligação a ácidos nucleicos de vírus por exemplo ou
de bactérias que atingem o citosol das células.
• Um dos mais típicos são os TLR (toll like-receptor) que estão nos endossomas e
reconhecem material genético viral, os NLR (node like-receptores) que reconhecem
lípidos presentes na parede bacteriana, e os RLR (RIG like-receptors) que são
importantes no reconhecimento do RNA viral.
Entre os recetores extracelulares distinguem-se os abrangentes TLR (são diferentes dos
endossomais porque apenas reconhecem bactérias) e a lectina que é importante no
reconhecimento de fungos.
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• Sinal Endocítico – estes PRR são muito importantes nas células fagocíticas;
• Sinalizadores – levam a uma cascata de sinalização que culmina na ativação de fatores
de transcrição.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Para que uma célula dendrítica seja capaz de ativar uma célula T naive, é necessário que sejam
transmitidos 3 sinais:
São, então, as células dendríticas as maiores responsáveis pela ponte entre o sistema inato e
adaptativo.
• Nfkb – leva à
transcrição de
moléculas
importantes para o
processo inflamatório
(citocinas,
quimiocinas,
moléculas co
estimuladoras) que
contribuem para a
resposta inflamatória
aguda e ativação da resposta adaptativa.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Innate like linfocytes – podem ter recetores idênticos aos dos linfócitos, mas devido à sua baixa
variabilidade, são apenas capazes de reconhecer estruturas conservadas em múltiplos
microrganismos; ou podem ser fenotipicamente semelhantes aos linfócitos T, mas não
expressarem TCR (ainda que a estimulação dos seus recetores intrínsecos gere uma resposta
semelhante – chamam-se ILCs). As células NK são as ILCs mais antigas que se conhecem.
A sua classificação é feita de acordo com o fenótipo, função e fatores de transcrição ativados.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
As células T depois de ativadas, se forem CD4, podem posteriormente polarizar-se em Th1, Th17,
Th2 ou TCD8 – o que ativa estas células não são os TCR, mas sim o tipo de citocinas às quais
ficam sujeitas.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A infeção, lesão tecidular ou stress/mal função sequente à invasão microbiana pode induzir a
disrupção da homeostasia. No entanto, o ser humano está programado para responder através
de uma resposta inflamatória e/ou imune de forma recuperar o equilíbrio. Esta é uma resposta
absolutamente essencial, mas se não for regulada pode levar a uma disfunção metabólica, lesão
de tecidos ou mesmo à morte.
As defesas contra a invasão de um microrganismo que limitam a sua virulência podem ser
divididas em 2 componentes:
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Trajetórias da doença
Nos gráficos abaixo compara-se os a saúde vs a carga patogénica, permitindo analisar a trajetória
seguida pela doença e, consequentemente, estimar as variações individuais na resistência e
tolerância de cada individuo.
Assim, de forma resumida, uma elevada resistência à infeção traduz-se pela capacidade de
reduzir a carga patogénica e consequentemente superar a doença; caso contrário o individuo
tem dificuldade em eliminar o patogénio, podendo inclusive morrer como consequência disso.
Por outro lado, uma elevada tolerância faz com que um individuo embora consiga ter uma
elevada carga de patogénio, não desenvolva a doença; assim, mesmo que nem seja gerada uma
resposta imune forte, existe uma enorme resiliência face à presença do patogénio dependente
de mecanismos de controlo do dano tecidular. Na ausência de mecanismos de tolerância, o
individuo acaba por morrer porque não consegue tolerar a elevada carga patogénica. Isto explica
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
porque é que muitas vezes perante a mesma carga patogénica as pessoas reagem de forma
diferente e de acordo com os seus mecanismos de tolerância pode ou não ser gerada doença
(exemplo do covid-19).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
hospedeiro, danos esses que são limitados por mecanismos de controlo de dano tecidular. Estes,
por sua vez, são regulados por uma rede genética que envolve de 18 fatores de transcrição.
Cada um destes fatores de transcrição responde a diferentes tipos de stress (hipoxia, stress
oxidativo, variações de osmolaridade, etc); alguns destes fatores de transcrição são capazes de
ativar dezenas de genes; por outro lado, e de forma redundante, existem genes que respondem
a mais de 7 fatores de transcrição e, assim, conseguem responder a quase todo o tipo de stress
induzido – este core génico é assim absolutamente essencial para o desenvolvimento de
tolerância.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Imunidade Celular
Imunidade celular são as respostas imunitárias montadas por linfócitos T e caraterizam-se pela
produção de citocinas e citoxicidade (isto é, a capacidade de matar outras células, que, neste
contexto, seriam células infetadas ou tumorais).
Tipos de Linfócitos T
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A ativação dos linfócitos ocorre nos gânglios linfáticos ou nódulos linfáticos que drenam o local
de infeção e é consequência da interação direta entre os linfócitos T e as células APC, que,
molecularmente, corresponde, de uma forma muitíssimo simplista, ao reconhecimento, por
parte do TCR, dos antigénios apresentados pela MHC.
A localização das APC e das células T naïve (células T não ativadas) no gânglio linfático depende
de um gradiente de quimiocinas e de recetores de quimiocinas, como o CCR7 (presentes nas
membranas celulares das APC e células T), que vão atrai-las para o nódulo do linfático, onde se
vão co-localizar e, assim, permitir que a interação entre ambas ocorra.
As células T estão naturalmente em repouso uma vez que nós precisamos que os nossos milhões
de células T não estejam a montar respostas imunitárias contra aquilo que ou não nos infetou
ou pertence ao nosso corpo (e contra o qual não queremos reagir). Portanto, o estado de
repouso é o estado fundamental e mais importante para a vida da célula T.
Este estado de repouso termina a partir do momento em que são ativadas pela sua interação
com as APC (infeção → ativação das células APC → migração → co-localização das APC e células
T no gânglio linfático → interação e ativação dos linfócitos T).
Molecularmente, a ativação dos linfócitos T, agora de uma forma apenas simplista (o muitíssimo
foi perdido), corresponde à integração de 3 sinais:
1. Interação entre TCR e o complexo MHC+antigénio
2. Co-estimulação pelo CD28;
3. Citocinas (IL2).
A interação entre TCR e o complexo MHC + antigénio é essencial, mas não é suficiente para que
a célula T prolifere e diferencie em níveis eficazes. Para que isso aconteça são necessários os
outros dois sinais.
A co-estimulação, sendo o co-estimulador mais famoso é o CD28, porém existem outros como
o CD27, ICOS e OX40.
As citocinas, nomeadamente a IL2, vão enfatizar (isto é, aumentar) a expansão clonal das células
T.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Inicialmente existem muito poucas células T especificas para um dado antigénio (apenas
1/1milhão de células T serão capazes de reconhecer especificamente um determinado
antigénio), uma vez que face à grande diversidade (1012 TCRs) não seria possível, prático, nem
benéfico ter uma grande quantidade de células especificas para um mesmo antigénio em
particular.
Após a sua ativação, ocorrerá, entre a grande diversidade de células T diferentes, uma seleção
daquelas que são especificas para o antigénio em questão, havendo uma expansão clonal das
mesmas.
Para além da expansão clonal e em simultâneo com esta, também ocorrerá uma diferenciação
(isto é, alterações nas propriedades celulares de forma que a célula adquira novas funções). A
célula T naïve (ainda não diferenciada) não é capaz de responder eficazmente à infeção uma vez
que, principalmente, não produz as citocinas e os recetores corretos.
O resultado será um elevado número de clones das células T especificas para aquele antigénio
capazes de produzir uma resposta eficaz e a produção de células de memória.
Conceitos Básicos:
Citosina indutora: a citocina que é libertada pela célula APC e que irá induzir a diferenciação
do linfócito T num determinado subtipo de linfócito T.
Citosina efetora: é a citocina que é libertada pelo linfócito T e que irá induzir a ativação e
proliferação de outras células do sistema imunitário.
Células ThO: são linfócitos CD4+ que ainda não se comprometeram na diferenciação de um
determinado subtipo (são indiferenciados).
Vírus
Linfócito T CD8+ Bactérias Intracelulares
Células transformadas (tumorais)
Vírus
Th1
Bactérias Intracelulares
Th2 Parasitas Intracelulares (Ex: Helmintes)
Linfócito T CD4+
Bactérias extracelulares
Th17
Fungos
Tfh Auxiliam os linfócitos B ao nível dos folículos linfáticos
Linfócitos T CD8+
Os linfócitos T CD8+ são citotóxicas, isto é, têm a capacidade de matar outras células. Estas
reconhecem células infetadas (com microrganismos intracelulares – vírus ou bactérias
intracelulares) ou tumorais e irão causar diretamente a apoptose das mesmas.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Linfócitos T CD4+
Linfócitos Th1
Os linfócitos Th1 são os responsáveis pela resposta celular a vírus e bactérias intracelulares.
As APC irão produzir IL-12 (citocina indutora), que irá ativar os IL-12 receptor (IL- 12R). A cadeia
de transdução de sinal proveniente da ativação do IL-12R irá ativar STAT-4 (Signal transducer
and activator of transcription). A STAT-4 vai-se ligar ao promotor dos genes IFN- (interferão
gama) e provocar a transcrição deste gene. O IFN- é a citocina efetora mais importante das Th1,
além desta existem outras citocinas efetoras como IL-2 e TNF (não precisam de saber estas duas
menos importantes).
O IFN- vai-se ligar ao seu recetor presente nas Th1 e irá ativar um mecanismo de feedback
positivo, em que a estimulação das Th1 pelo IFN- irá reforçar e garantir que as células
continuam como Th1, através do aumento da expressão do gene IFN- e T-bet.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Devido à sua ligação com os recetores presentes nas células B, IFN- irá causar uma mudança de
classe dos anticorpos para classes que serão mais eficazes para neutralizar a ameaça em causa
(exemplo: a mudança para as classes IgG1 ou IgG3).
Os linfócitos T CD8+ e as células NK são células citotóxicas. O IFN-Y irá ativa-las e maximizar as
suas funções citotóxicas. Portanto, IFN- é importante para ativar o braço citotóxico da resposta
imunitária.
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O IFN- e, portanto, as células Th1 são essenciais na resposta imunitária à tuberculose. Esta
descoberta partiu de um estudo nos coitadinhos dos ratinhos que mostrou que ratinhos
geneticamente modificados para não ter IFN- eram altamente suscetíveis à infeção por
tuberculose e morriam muito rapidamente.
Portanto, a ativação dos macrófagos mediada por IFN- vai ser crucial para ocorrer a fusão entre
lisossomas e fagossomas e, consequentemente, para a morte do agente patogénico.
E é por esta mesma razão que os doentes com mutações no IFN- ou no seu recetor são mais
suscetíveis à tuberculose.
Linfócitos Th2
As Th2 serão responsáveis pela resposta celular a grandes parasitas extracelulares, como os
helmintes.
No caso das Th2, a citocina indutora será IL-4. Esta irá ligar-se ao seu recetor nas células ThO e
provocar uma cascata de transdução de sinal que culminará na ativação do fator de transcrição
GATA-3. Este fator irá induzir a expressão dos genes das 3 principais citocinas efetoras: IL-4, IL-
5 e IL-13.
Como deviam ter visto, IL-4 é tanto citocina indutora quanto efetora. Esta será responsável por
um mecanismo de feedback positivo, em que a própria IL-4 secretada pela Th2 irá causar, para
além das suas funções efetoras, outras ThO a diferenciarem-se em Th2. Este mecanismo de
feedback positivo reforça a resposta Th2, permitindo uma resposta mais eficaz contra os
organismos.
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As citocinas efetoras dos Th2 irão ativar mastócitos e eosinófilos. Estes dois elementos do
sistema imune inato são capazes de lidar com os helmintes outros parasitas. Os eosinófilos serão
ativados pela IL-5 e são capazes de romper a membrana dos parasitas, levando à sua eliminação.
Os mastócitos vão ser ativados pelo IgE. A IL-4 irá causar uma mudança de classe dos anticorpos,
provocando a libertação de IgE. Esta IgE vai-se ligar a recetores Fc- expressos pelos mastócitos
levando à desgranulação dos mesmos e a consequente libertação do seu conteúdo rico em
moléculas reativas como a histamina, um agente vasodilatador e pró-inflamatório.
Portanto, as Th2, além de nos proteger de parasitas e venenos, terão também este downside
que é serem as responsáveis pelas reações alérgicas
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Linfócitos Th17
Estas citocinas
indutoras irão
provocar uma
cascata de
transdução de sinal
que culminará na
ativação do fator de
transcrição RORt.
Este vai-se ligar ao
promotor do gene IL-
17, provocando a sua
expressão.
Como as outras células, Th17 também terá um mecanismo de feedback positivo, desencadeado
pela IL-21. A IL-21 é produzida pela Th17 ativada, e irá provocar um aumento da expressão do
gene IL-17, o que reforça e garante que as células continuam como Th17.
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As Th17 são as mediadoras das respostas autoimunes. Um exemplo disso é a esclerose múltipla,
nas quais os linfócitos Th17 altamente reativas atacarão as bainhas de mielina dos neurónios,
provocando a sua desmielinização.
Em suma, a resposta autoimune é mediada por Th17 e a IL-17 é essencial para a mesma.
Linfócitos Tfh
As células Tfh (células T foliculares) são células helper que vão ajudar as células B a fazer a
maturação dos seus anticorpos, ao nível dos folículos linfáticos.
A citocina indutora será a IL-6, que provocará uma cadeia de transdução de sinal que culminará
na ativação do fator de transcrição Bcl-6, o qual irá garantir a diferenciação Tfh, ao impedir a
expressão dos fatores de transcrição que
controlam Th1, Th2 e Th17, garantindo um
destino diferente para estas células.
Como acontece nas restantes células, haverá um mecanismo de feedback positivo mediado por
IL-21.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A interação entre células Tfh e B ocorre nos centros germinativos dos folículos linfáticos e faz-
se através de um grande numero de complexos ligando-recetor e de citocinas, sendo os mais
importantes o complexo CD40L-CD40 e a citocina efetora IL-21.
Linfócitos CD8+
Este tipo de linfócito T convencional produz uma serie de mediadores que permite matar a célula
alvo, citocinas e quimiocinas. Também podem ser chamadas de CTL (cytotoxic T-Lymphocyte).
Os mediadores citotóxicos mais importantes são o sistema das granzimas e perforinas e o
ligando Fas (FasL).
As citocinas são análogas às produzidas por Th1: a TNF - e o IFN- e irão favorecer a resposta
citotóxica.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
O FASL é o ligante do recetor FAS, o recetor da morte. Este recetor é expresso por todas as
nossas células e quando estimulados pelo seu ligando, que está presente nos linfócitos CD8,
provocam a apoptose celular. Este mecanismo é dependente do reconhecimento de antigénios
de transformação (isto é, antigénios virais ou tumorais), mostrados pelo MHC1 ao linfócito B, e,
assim, não será ativado contra células saudáveis.
Os linfócitos T CD8 terão o seu pico de ação 1 semana após a ocorrência da infeção. Esta resposta
lenta, típica do sistema adaptativo, é altamente especifica e, portanto, é a resposta mais eficaz
para erradicar o vírus. Se repararem no gráfico o vírus só desaparece após a ativação das células
CD8.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Mas além desta resposta essencial dos linfócitos T CD8, temos outras respostas inatas que são
fundamentais para controlar a carga viral e não permitir que o individuo morra no período de
tempo em que a imunidade mediada por CD8 ainda não está funcional. Esta resposta inata inicial
será mediada por células NK.
Nota Explicativa:
• Linfócitos T Natural Killer (NKT) não são o mesmo que Células Natural Killer (NK);
• Ambos são linfócitos;
• Linfócitos T Natural Killer (NKT) têm TCR (T-Cell Receptor);
• Células NK não têm TCR;
• NKT são innate-like lymphocytes tipo 1;
• NK são innate-like lymphocytes tipo 2;
• A descrição seguinte aplica.se a Células Natural Killer (NK).
Os linfócitos NK, tal como as CD8, são citotóxicas e constituem 10% dos linfócitos.
Estas pertencem à imunidade inata uma vez que reconhecem padrões antigénicos inespecíficos
em vez de expressar recetores específicos e fazer recombinação somática.
Ativação das NK
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Normalmente, todas as células expressam fragmentos dos péptidos expressados na célula à sua
superfície através das moléculas MHC1 que serão depois reconhecidos pelos linfócitos T CD8.
No caso das células tumorais ou infetadas pode haver uma seleção das células que não
expressam MHC1 (e, portanto, não são reconhecidas pelos CD8), fugindo assim à imunidade
celular mediada por CTLs. As NK evitam que isto aconteça.
As NK possuem à sua superfície os recetores KIR (killing inibition receptor) que irão reconhecer
o MHC1 e emitir sinais inibitórios. Quando esta ligação não acontece (devido à falta de MHC1),
apenas sinais ativatórios são integrados e a NK é ativada.
Nesta figura estão representados vários estímulos que, quando conjugados, ditam a ativação ou
não de uma NK.
As células virais ou tumorais que expressem MHC1 irão apresentar péptidos à sua superfície que
serão reconhecidos por anticorpos, ocorrendo opsonização da célula.
As NK irão se ligar às regiões constantes desse anticorpo, o que vai provocar a sua ativação.
Portanto, NK apresentam uma citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC – antibody-
dependent cell-mediated cytotoxicity).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Após esta ativação, o mecanismo de morte celular é muito semelhante aos CD8. As NK possuem
grânulos com granzimas e perforinas que irão ser libertados para a sinapse imunológica aquando
da ativação da NK. As perforinas criam poros na membrana da célula- alvo, o que permite que
as granzimas migrem para o citosol e ativem as caspases, que provocarão apoptose.
Portanto vai haver entre uma ligação entre imunidade adaptativa (anticorpos altamente
específicos contra o antigénio) e inata (NK), uma vez que as NK irão matar as células que foram
reconhecidas anteriormente pelos anticorpos.
Vão ser estas células de memoria que permitirão que a resposta secundária (isto é, uma resposta
a um agente patogénico que já nos tinha infetado anteriormente) seja mais eficaz e mais rápida.
As células de memoria também são a base da vacinação, em que colocamos o nosso organismo
em contato com um determinado antigénio, para criarmos uma resposta imunológica com a
formação de células de memória. A resposta recorrente de um contacto posterior com um
agente patogénico com o mesmo antigénio para o qual fomos vacinados resultará numa
resposta muito mais eficaz e rápida do que se não tivéssemos vacinado (Nota: as células de
memória não causam autismo).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Enquanto que numa resposta primária nós temos cerca de 1/1milhão de células T especificas
para um dado antigénio, a frequência das células de memória é de 1/10.000.
As células de memória são ainda mais duradoras (duram durante anos) que as células T naïve
(uma célula T efetora [já ativada] dura dias), têm um ciclo celular mais rápido e a sua resposta é
independente de citocinas indutoras.
A resposta mediada por células de memória (resposta secundária) é muito mais rápida que a
resposta primária uma vez que as células de memória não necessitam de sofrer maturação (já
sofrerem aquando do 1º contacto com o agente patogénico e guardam essas informações a nível
epigenético).
E é por já terem sofrido essa maturação e guardado a informação a nível epigenético, que a
resposta induzida pelas células de memória será mais eficaz (isto é, eliminam melhor o agente
patogénico) que aquela induzida por células naïve.
Células T de Memória
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Memória Imunitária
Células T Reguladoras
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Os vírus que podem infetar o nosso organismo podem ser de vários tipos:
Citopáticos
Não citopáticos
Intermitentemente citopáticos
Uma infeção viral pode causar graves consequências em indivíduos imunosuprimidos. Embora
existam múltiplas barreiras físicas (pele, mucosas), os vírus conseguem entrar muitas vezes no
organismo sendo essencial montar uma resposta imune, baseada em elementos inatos
(resposta imediata e não especifica) e adaptativos
(resposta celular/humoral, tardia, especifica e
geradora de memória contra infeções secundárias).
A resposta imune inata envolve a produção e secreção de vários interferões por células
dendríticas/macrófagos. Os interferões têm como função inibir a replicação viral. Por vezes, esta
ação primordial é suficiente para controlar a infeção; no entanto, frequentemente esta barreira
inata não é suficiente e é necessário montar uma resposta adaptativa. A verdade é que os vírus
representam os microrganismos mais capazes de subverter a resposta imune do hospedeiro.
O interferão alfa e beta são exemplos dos interferões mais relevantes que, para além de
amplificarem a ativação das células dendríticas, estimulam também os níveis de resposta
seguintes, nomeadamente a ação das células NK e a própria resposta adaptativa – melhoram a
resposta inata e fazem a ponte para a resposta adaptativa.
Células NK
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
• Por existirem no útero é muito importante que as NK reconheçam o feto como self; o
reconhecimento do feto como estranho pelas NK (devido à presença de antigénios do
pai) pode induzir um aborto espontâneo – tem de haver tolerância por parte das NK.
As células NK distinguem muito bem entre saudável e anormal – detetam qualquer alteração
decorrente de uma infeção viral, embora respondam também muito bem a alterações tumorais
ou stress celular. Para isso, as células NK usufruem de um conjunto de recetores de superfície
que controlam a sua ativação, proliferação e função efetora.
O que as distingue estas células dos linfócitos T foi inicialmente exposto na hipótese das missing
cells. As moléculas de MHC I são expressas em todas as células nucleadas do organismo, sendo
importantes para apresentar às células T CD8+ o que esta dentro das nossas células. De acordo
com esta hipótese, o MHC I não ativa as NK, mas sim inibe-as de forma a evitar que estas
ataquem o self.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Nota: os eritrócitos, sendo as únicas células do corpo que não expressam MHC I, apresentam
uma molécula de substituição de forma a travar o ataque das NK. Só se os eritrócitos estiverem
infetados por malária é que é preciso a expressão do ligando do AR (activating receptor) para
ativar as NK.
No entanto, isto não é suficiente – não basta deixar de haver o sinal inibitório para as NK
atuarem. A interação entre a célula NK e a célula alvo é altamente complexa, envolvendo
múltiplos recetores como vemos abaixo, alem do KIR que se liga ao MHC I.
Assim, além da inibição das NK mediada por KIRs, existem recetores que medeiam a
citotoxicidade das NK através de sinais positivos emitidos pela ativação de NCRs (natural
citotoxicity receptors), sendo um dos principais recetores o NKG2D. É o balanço e integração
destes sinais de inibição e ativação na superfície da célula NK que define se esta vai ou não
atuar.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
• Citotoxicicidade natual (através dos NCRs – via da imunidade inata das NK descrita
acima)
• ADCC (antibody dependente cell-mediated citotoxicity) – via extra que é dependente de
anticorpos (pressupõe a pré-ativação de mecanismos de imunidade adaptativa). Neste
caso, os anticorpos ligam-se a proteínas virais expressas à superfície da célula infetada;
as células NK têm recetores que se ligam aos anticorpos, e perante este
reconhecimento disparam contra a célula infetada. Assim, as células NK podem ajudar
a matar células infetadas mesmo durante a imunidade adaptativa se for necessário.
O recetor das NK que lhes permite a ligação aos anticorpos chama-se CD16 – liga-se à
parte constante dos anticorpos (não tem especificidade). Assim, as células NK não têm
mecanismos específicos para reconhecer uma célula infetada, mas são altamente
sensíveis à presença destes anticorpos. Neste caso, as células NK libertam grânulos com
granzimas e perforinas quando se ligam aos anticorpos. Quando os grânulos se fundem
com a célula infetada, há a expulsão do seu conteúdo na célula infetada. As perfoninas
complexam-se para formar um poro, e é através deste poro que as granzimas são
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Produção de citocinas
As células NK não matam apenas, libertam também citocinas. O interferão gama é o principal
mediador da sua própria atividade (este é expresso por vários tipos de linfócitos, NK, CD4, CD8,
etc).
Depois da ação das NK, se o vírus se mantiver, será necessária uma terceira onda de resposta
mediada pelas células CD8 (resposta citotóxica).
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A ativação destes linfócitos CD8 depende dos 3 sinais de ativação referidos na aula anterior
(apresentação do antigénio via MHC, moléculas co-estimuladoras e libertação de citocinas).
Estes sinais são fornecidos sobretudo pelas células APC, no entanto as células CD4 são altamente
relevantes para ajudar as APC na ativação das CD8.
As CD4 são a maior fonte de IL-2 e, sendo este o fator de crescimento de todas as células T, vai
permitir expandir as células CD8 – mecanismo de priming das CD8.
Por outro lado, as CD4 ajudam a ativar as células dendríticas (inclui coestimulação) – mecanismo
chamado de licenciamento das APCs. É este mecanismo que diz para as células dendríticas
ativarem ainda mais as células T CD8.
Este mecanismo é mediado pelo recetor CD40; na sua ausência, há uma falha na resposta das
células CD8 (passam a ter um tempo de vida muito curto e não desenvolvem memória).
Os mecanismos efetores das células CD8 são idênticos aos das células NK, expressando
exatamente os mesmos elementos; a diferença é que as NK atuam sobretudo na resposta inata,
enquanto as CD8 dominam o ataque durante a fase adaptativa. As CD8 distinguem-se das CD4
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porque estas últimas não são responsáveis por matar, mas ajudam as restantes células a atuar
na resposta imune.
O que as CD8 fazem que as NK não fazem, é a produção de memória imunitária. As CD8, depois
da sua resposta e eliminação do vírus, mantêm em circulação um pool de linfócitos de memória
para que se o mesmo vírus voltar a entrar no organismo, as células possam responder de forma
rápida e muito mais eficaz (passam a ser especificas para um dado antigénio viral). No gráfico
podemos ver que passa a haver 100x mais células T especificas para aquele vírus após a primeira
infeção. Isto permite que a carga viral passe a
ser menor e, consequentemente, a
transmissibilidade diminua também – este é o
princípio da vacinação.
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Células T CD4 são também designadas por linfócitos T helper (Th), e podem ser polarizadas em
diferentes fenótipos conforme a necessidade:
Após a ativação induzida por péptidos reconhecidos por moléculas MHC II presentes nas APC,
os linfócitos CD4 naive entram num programa de diferenciação que pode levar à formação de
vários tipos de linfócitos. O programa de diferenciação é ativado pelas células dendríticas,
sendo o processo influenciado por fatores genéticos e ambientais, nomeadamente o
microambiente citocínico.
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não é linear; ou seja, pode resultar na ativação de várias células T CD4, em que uma delas será
predominante.
Devido ao reconhecimento de padrões, as células dendríticas ficam a saber que tipo de infeção
se trata para poderem adequar a resposta imune.
De forma geral pode dizer-se que as células T efetoras CD4+ ligam o reconhecimento específico
de microrganismos (pelas células dendríticas) ao recrutamento e ativação de outros leucócitos
para a destruição do agente infecioso. Cada tipo de
leucócito está especialmente adaptado para destruir
certas categorias de microrganismos, por isso, a natureza
dos leucócitos recrutados e ativados, tem de ser
determinada pela subcategoria de célula T CD4+ efetora
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Em geral, células TH1 ativam macrófagos, células TH2 recrutam e ativam eosinófilos, e as
respostas induzidas por células TH17 são dominadas por neutrófilos (e um número variável de
macrófagos).
Esta cooperação entre linfócitos T e outros leucócitos reforça um elo importante entre as
imunidades adaptativa e inata: através da secreção de citocinas, as células T CD4 estimulam e
focam a atividade de células efetoras da imunidade inata (como os fagócitos), convertendo
assim estas células em agentes da imunidade adaptativa.
Linfócitos Th1 – são caracterizados pela produção de IL2, IFN-gama e TNF-beta, as duas últimas
com propriedades inflamatórias, e pela expressão do recetor CD28.
• A sua diferenciação ocorre na presença de IL-12 (libertada pela célula dendrítica com os
fatores de transcrição STAT-4 e STAT-1 ativados) e requer a ativação do fator de
transcrição Tbet nas células Th1;
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Linfócitos Th2 – são caracterizados pela produção de IL4, IL5, IL9, IL10 e IL13, e por expressar o
recetor CD28.
• A sua diferenciação ocorre na presença de IL-4 (libertada pela célula dendrítica com o
fator de transcrição STAT-6 ativado) e requer a ativação do fator de transcrição Gata-3
nas células Th2;
• São responsáveis por regular respostas mediadas por anticorpos produzidos pelos
linfócitos B contra agentes patogénicos extracelulares (ex: helmintas) e alergénios,
estando envolvidos na regulação de respostas humorais.
• Respostas exacerbadas podem estar envolvidas em reações alérgicas (ex: asma).
• Atua através do recrutamento de eosinófilos e mastócitos (induzem a libertação de
histamina por estas células), da produção de muco (ajuda a manter os microrganismos
longe das barreiras epiteliais) e da via ADCC (antibody dependent cell-mediated
citotoxicity). As células recrutadas dependem das citocinas libertadas.
Nota: Th2 atua apenas contra parasitas extracelulares; se forem intracelulares, a sua
eliminação vai depender de uma resposta Th1.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Linfócitos Treg – limita a resposta evitando respostas imunes exageradas. Consequência: pode
bloquear/diminuir a resposta anti-tumor ou o efeito das vacinas.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Linfócitos Tfh – gerem e comandam a imunidade mediada por células B; como consequência
pode afetar mecanismos de autoimunidade.
• Células Tfh libertam sinais de sobrevivência que ajudam na maturação dos anticorpos
produzidos, assim como na produção de linfócitos B de memória e plasmócitos com
grande tempo de semi-vida.
• A sua ação depende da sua localização folicular, mas de forma geral interagem com os
linfócitos B nos centros germinativos – esta interação é bidirecional.
• Requerem a expressão do fator de transcrição BCL6
• Libertam IL21
• Podem existir vários tipos de Tfh, que podem ser um
bocadinho de outros Th (1, 2, 17…) de forma a
instruir as células B sobre quais os anticorpos que
deve produzir.
• As células Tfr funcionam como reguladores negativos
das Tfh.
• Podem estar envolvidas na produção excessiva de
anticorpos
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Em suma:
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Uma componente muito importante do sistema imunitário são as barreiras externas: são estas
as primeiras barreiras/defesas físicas do organismo humano aos agentes patogênicos.
Esta barreira compreende uma série de tecidos especializados tais como: a pele, as amigdalas e
outros nódulos linfáticos, órgãos do trato respiratório, órgãos do sistema reprodutor e do trato
gastrointestinal.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Estes locais representam importantes portas de entrada do organismo humano para qualquer
agente patógenico; são por isso locais onde se inicia a infeção, estão mais expostos
(acessibilidade). É importante considerar que as infeções não ocorrem espontaneamente: há
sempre envolvimento desta barreira.
Podemos também pensar no contacto físico com o agente infeccioso, que só se torna patogênico
em casos de imunidade debilitada: feridas e picadas de mosquitos.
P á g i n a 83 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Deste ponto de vista, é interessante analisar as doenças infeciosas que mais contribuem o
número de mortes:
Os agentes infecciosos podem ter diferentes formas de atuação: podem produzir exotoxinas,
endotoxinas ou ainda ter efeitos citotóxicos diretos que inviabilizam a célula. Contudo o
sistema imune também pode comprometido.
P á g i n a 84 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Nos órgãos/sistemas barreira do organismo existem várias estratégias pata assegurar a função
protetora: função mais mecânica (relacionada com a anatomia destes órgãos), função efetora
(relacionada com células T, B e anticorpos) ou ainda imunoreguladora
P á g i n a 85 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Esses órgãos/regiões estão altamente colonizados, mas um aspecto relevante é que as espécies
colonizadoras são bastante seletivas.
Em particular, esta colonização depende dos nutrientes existentes e percebemos que existem
uma grande colonização do trato gastrointestinal, que se inicia logo no estomago (com a infeção
por helicobacter). Este número de bactérias colonizantes vai aumentado progressivamente ao
longo do trato gastrointestinal (duodeno, jejuno, ileum e colon)
P á g i n a 86 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Uma das coisas que mais contribui para a diversidade do microbiota intestinal é a alimentação.
De referir, que a microbiota do organismo começa a ser desenvolvida logo na altura do
nascimento através de barreira placentária.
Teorias mais recentes apontam que o estilo de vida atual (dieta pobre em nutrientes e
diminuição de exercício físico) podem estar a contribuir para que diversas bactérias benéficas
estejam a ser eliminadas do organismo, o que nos torna ainda menos saudáveis. É assim um
ciclo vicioso.
Se por um lado, a vacinação erradicou ou quase erradicou muitas doenças, observa-se agora um
aumento de doenças autoimunes e alergias.
Entrando em maior detalhe no tema é importante referir que estas barreiras têm uma
componente anatômica (relativo à layer de células epiteliais) e uma componente fisiológica (pH,
saliva, muco, fatores solúveis (interferões, lisozimas, peptídos) e a própria microbiota.
P á g i n a 88 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
3) Produção de muco
4) Constituem alguns tecidos/estruturas linfoides (placas de payer)
5) Contribuem para a maturação/desenvolvimento da mucosa e estruturas do sistema
imune.
P á g i n a 89 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 90 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Desconhece-se ainda a função destes linfócitos intraepiteliais, mas especula-se que quando uma
célula epitelial é infectada, estes linfócitos já estejam presentes nesta layer de células e que não
precisem de ser ativados por célula dendrítica o que poderia ser demasiado demorado. Desta
forma, é um mecanismo de defesa momentâneo/mais rápido uma vez que não necessitam de
ser ativados pata expressar granzimas e perforinas.
De referir que, uma vez que estas celulas se mantem na layer epitelial, quando entram em
contacto com determinado antigenio vao promover a expressao de determinados receptores
nas celulas epiteliais vizinhas.
P á g i n a 91 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Sobre o intestino preciso referir estruturas linfoides especializadas, que têm uma ação imune
localizada (e por isso mais rápida): placas de Peyer e fólicos linfoides isolados (ainda mais
pequenos)
P á g i n a 92 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Relembrando apenas que as células dendríticas tem um papel regulatório do sistema imune. Por
um lado, são ativadoras de linfócitos T efetores e por outro, em situações onde não se pretende
uma resposta imunitária tão inflamatória vão polarizar células T naif no sentido Treg (células T
reguladoras).
Numa tentativa de concluir sobre esta interação entre as células M e ativação de células
dendríticas, apenas ter em consideração que a células M têm localização uma preferencial.
Células M estão localizadas no topo de estruturas linfoides (placas de Peyer e folículos linfoides
isolados).
Estes anticorpos não se ligam apenas a agentes patogicos (bactérias propriamente dito) mas
também têm um papel importante na neutralização de toxinas. Relativamente a toxinas, a
produção de anticorpos é a única forma de defesa do organismo e foi dado como exemplo o
tetanus.
De referir que 1 em cada 500 pessoas não produz IgA’s, ficando mais susceptíveis a infeções
intestinais, dos pulmões ou cutâneas.
P á g i n a 94 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Imunidade humoral envolve todas as respostas mediadas pelos linfócitos B e anticorpos. Diz-se
humoral porque os mediadores são substâncias encontradas nos fluidos corporais, designadas
primordialmente por humores.
Anticorpo – é uma proteína da superfamília
das imunoglobulinas e existe em 2 formas:
• Forma secretada
• Forma ancorada à membrana das
células B através dos BCR.
Se houver um tumor num determinado grupo de células secretoras de anticorpos, um dos tipos
de globulinas pode tornar-se dominante, alterando o padrão de expressão.
P á g i n a 95 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A região variável do anticorpo tem várias regiões hipervariáveis; todas elas se centram na
porção rearranjada do gene VDJ, tanto da cadeia pesada como leve. Podemos distinguir 3
regiões:
• Região de complementaridade 3 (CDR3) – constituída pela própria junção do rearranjo
VDJ,
• Região de complementaridade 1 (CDR1) E 2 (CDR2) – centradas em porções do
segmento V que tem variabilidade intrínseca e que durante a resposta imune são alvos
de mutações que alteram a afinidade dos anticorpos.
Nota: quando esta proporção 60-40 se altera, existe uma evidência de patologia clonal de
linfócitos B secretores de anticorpos (ex: mieloma múltiplo)
P á g i n a 96 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
• Os isótipos de cadeia pesada (IgM, IgG, IgA, IgE) não correspondem a genes diferentes,
mas sim a segmentos génicos diferentes do gene que codifica a cadeia pesada. Quando
na medula durante a recombinação VDJ se rearranja a região génica que codifica para a
porção variável, o que acontece devido ao splicing alternativo é que à região VDJ é
acoplado o segmento que codifica a IgM ou IgG. Assim passamos a ter células B com
BCR específicos de cada um destes 2 tipos de isótipos. Mais tarde durante a resposta
imune, quando as células B são estimuladas pelo antigénio, acontecem outras trocas e
recombinações que vão diversificar a
resposta da região constante
relativamente à eliminação do
antigénio/microrganismo.
P á g i n a 97 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A resposta adaptativa das células B2 que produz células de memória, permite maturação de
afinidade e trocas de isótipo é uma resposta T dependente. Como só as estruturas proteicas são
capazes de estimular o recetor das células T, e como a resposta B depende de sinais de ativação
destas células T, então esta só pode existir também no contexto de antigénios proteicos.
Por outro lado, as innate-like B lymphocytes atuam de forma independente da estimulação pelas
células T. Na verdade, a sua resposta é baseada numa série de antigénios que podem ou não ser
dependentes da sinalização dos recetores das células B
P á g i n a 98 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Os antigénios 1 nas respostas T independentes não estimulam os BCR; as células B são ativadas
através de sinais da imunidade inata (linfócitos B também expressam à superfície recetores do
tipo Toll). Estes antigénios representam, por exemplo, lipopolissacáridos presentes na parede
celular de bactérias. Naturalmente, esta trata-se de uma resposta policlonal porque são ativadas
várias células B de forma inespecífica.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A co-estimulação através do par CD40L (Tfh) – CD40 (B) induz a ativação da enzima AID
(ativation-induced cystidine deaminase). Esta enzima é uma nucleasse que permite fenómenos
de alteração dos genes das imunoglobulinas (semelhante ao que acontece na medula) quando
há ativação das células B nos folículos linfoides e centros germinativos induzindo 2 fenómenos:
• Hipermutação somática – corresponde a um fenómeno em que várias mutações são
introduzidas pela AID nas regiões CDR1 ou 2 da região variável dos anticorpos por cada vez
que a célula B se divide durante a expansão clonal. Estas mutações traduzem-se no seguinte
acontecimento: as células que têm o BCR que reage especificamente com o antigénio de
interesse são as que vão ser estimuladas a proliferar, mas cada vez que se dividem são
originados novos BCR à superfície do clone devido à hipermutação somática (todas as novas
células B são diferentes entre si embora que originadas a partir do mesmo clone); entre estes
novos BCR, uns vão ter menor, outros igual e outros maior afinidade para o antigénio; é então
a maior afinidade de um dado BCR que vai promover a seleção da respetiva célula,
traduzindo-se em mais proliferação e sobrevivência. Este fenómeno designa-se então por
maturação da afinidade. São estas células finais que se vão diferenciar em células de
memória e em plasmócitos que passarão a produzir anticorpos e BCRs com maior afinidade
e, portanto, no futuro serão capazes de montar respostas mais eficazes e rápidas.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Estes dois mecanismos são centrais para a qualidade da resposta adaptativa e desenvolvimento
de memória.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Esta tabela sumariza a relação das citocinas expressas pelas células T e que condicionam a troca
de isótipo das cadeias pesadas. Assim, uma citocina IL-4 leva as células B a expressar a mesma
região variável, mas colada a uma IgE; nas respostas Th1 a citocina efetora é o interferão gama
e este leva uma troca de isótipo para IgG2/3; nas mucosas, sob ação de TGF-beta e IL-10 há uma
troca de isótipo preferencialmente para IgA.
É no centro germinativo que as células são selecionadas positivamente para serem células de
memória (a partir da diferenciação de células B com recetores de maior afinidade) ou
plasmócitos. As células B de memoria vão responder de forma rápida e eficaz que, para além de
ser ativada com quantidades mínimas de antigénio, são excelentes células apresentadoras. Os
plasmócitos de vida longa recirculam entre a medula óssea (onde estão as suas citocinas de
suporte) e a circulação nos órgãos, e são células dedicadas à secreção de anticorpos específicos;
quando bem diferenciadas vivem na medula e recirculam quando são necessários para um 2º
contexto imune, prolongando a memória.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Nota: é preciso proteger as nossas células da ação do complemento; existe a lipoproteína CD59
à superfície dos eritrócitos que impede a montagem do poro (MAC) e a consequente lise. A
ausência desta proteína pode induzir a
presença de anemia hemolítica.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Aula 10 – Imunosenescência
Data Docente
21/10/2021 Profª. Ana Faria Caetano
Porque envelhecemos?
Nem todos os organismos envelhecem. As bactérias dividem-se por fissão em dois organismos
novos.
A senescência celular surge juntamente com a reprodução sexuada (há 1000 milhões de anosa
atrás) que separa o “soma” (o corpo) das células reprodutoras e do novo ser vivo.
Alguns organismos que têm reprodução sexuada, como a hidra, têm capacidade ilimitada de
regeneração e não envelhecem.
Assim as teorias que melhor explicam o porquê das células envelhecerem são:
• Teoria do Antagonismo Pleiotrópico (George Williams) – Genes cuja expressão seria
benéfica precocemente na vida se tornam deletérios mais tarde, no envelhecimento;
• Teoria do Soma Descartável (Thomas Kirkwood) – Um organismo tem a capacidade de
alocar as suas reservas de manutenção do seu soma para a reprodução.
Quando procuramos os mecanismos que levam à senescência celular, verificamos que todos
estão associados à manutenção da vida. Um dos principais mecanismos que leva à senescência
celular é o mecanismo da respiração celular, que ocorre nas mitocôndrias, com a produção de
ATP, através do uso do piruvato. Durante a respiração celular ocorre a produção de moléculas
parcialmente reduzidas muito reativas, os radicais livres (O2-, H2O2, OH) do oxigénio, que
danificam a mitocôndria.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A senescência também pode estar associada a disfunção mitocondrial, que ocorre pela
acumulação de danos produzidos pelos radicais livres e mutações no mtDNA levando à redução
na produção de ATP. Alterações na dinâmica de fusão e fissão mitocondrial e redução da
mitofagia, levam à acumulação de mitocôndrias disfuncionais.
Metabolismo e Proliferação
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Senescência Replicativa
A senescência celular pode ser acompanhada de inflamação, exaustão das células tronco e
progeria, mas também ela evita a progressão para o cancro e aumenta a capacidade de
reparação tecidular.
Moduladores do Metabolismo
(redução do stress oxidativo e ativação
de mTOR)
• Restrição calórica (30%);
• Metformina;
• Rapamicina;
• Resveratol.
Senolíticos (eliminam as células senescentes pela inibição das SCAPs, inibindo os mecanismos
anti-apoptóticos das células, levando as células à apoptose)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Longevidade e Senescência
Longevidade mede a extenção da vida dos indivíduos. A sua medida incorpora o impacto do
envelhecimento, mas os determinantes da longevidade não são os mesmos que influenciam o
ritmo do envelhecimento.
A senescência ocorre nos órgãos e tecidos em ritmos muito diferentes. Alguns órgãos entram
em senescência muito antes de outros como é o caso do timo, por exemplo, que entra em
senescência muito antes do baço ou do tecido adiposo. O fígado e o coração têm uma
senescência mais tardia.
Além disso, mesmo dentro do mesmo tecido, as células não entram todas em senescência ao
mesmo tempo, podendo haver células que entrem em senescência antes de outras.
A entrada das células em senescência também é condicionada pelo contexto em que as células
se encontram. Vários tipos de stresses podem induzir senescência celular e cada tipo celular
responde de forma distinta. O próprio SASP também varia. Existe assim, heterogeneidade na
senescência celular.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
O stress celular resulta em distintos estados digitais de homeostasia celular que levam a estados
funcionais diferentes entre órgãos e tecidos e entre indivíduos.
Imunossenescência
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
As consequências da perda, tanto da atividade da medula óssea como do timo são a perda de
produção de linfócitos T naive, reduzindo assim a diversidade de linfócitos T produzidos e o
aumento do número de células de memória.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 114 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Desenvolvimento de Linfócitos T
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Redução da atividade dos centros germinativos nos gânglios linfáticos, locais onde ocorre a
diferenciação dos plasmócitos.
Baixa FRC
Baixa Tfh
Baixa Foxp3+Tfr
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Imunossenescência e Infeções
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Inflammaging
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
As células mais importantes na remodelação seriam a as células T reguladoras (Treg), que são
muito preservadas durante o envelhecimento e as células NK, que de alguma maneira
substituem a função dos linfócitos T. Normalmente as células NK mais preservadas são já
maduras e citotóxicas.
Estudo sueco com 845 indivíduos mostra que o envelhecimento não é monótono, mas apresenta
picos de aceleração. No caso das células do sangue, ocorrem transições entre as idades 40 e 70-
75 anos.
Estudo no Brasil:
• Ocorrem mudanças nas frequências de linfócitos T e B marcadamente nas idades 40 e
acima de 75 anos;
• A inversão da razão CD4/CD8 e o aumento dos linfócitos T CD8+ CD28-, dois
biomarcadores de imunossenescência, ocorrem depois de 75 anos;
• A frequência de linfócitos B1 está reduzida após a puberdade e não se altera mais ao
longo da vida;
• A produção e diversidade dos anticorpos produzidos por linfócitos B1 estão reduzidas
com o envelhecimento.
P á g i n a 121 | 173
Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Nos últimos anos, tem havido um aumento muito grande da incidência de doenças auto-imunes
(diabetes tipo I ou insulina dependente, doenças alérgicas, como a asma, doença inflamatória
do intestino ou esclerose múltipla), enquanto que doenças infeciosas, por exemplo, têm vindo
a diminuir.
A ausência de uma resposta imunitária agressiva a um antigénio (self ou não) num sistema
imunitário imunocompetente é chamado de tolerância imunitária. Não é exclusivamente contra
antigénios do próprio, mas também contra antigénios exógenos (associados a doenças alérgicas
– alergia pode ser falha de mecanismos de tolerância contra antigénios de alergénios).
A autoimunidade é, por seu lado, o resultado de uma ação do sistema imunitário contra
antigénios que fazem parte do organismo. Isto é habitualmente uma manifestação de quebra
dos mecanismos que mantêm a tolerância imunitária.
Por outro lado, existe uma necessidade crescente de criar barreiras imunitárias como estratégias
terapêuticas, como por exemplo: para a transplantação (na substituição do órgão, existe uma
resposta imunitária contra antigénios do dador que conduzem à rejeição do transplante; existe
pois necessidade de criar tolerância a estes antigénios para permitir que o transplante não seja
rejeitado, o que passa, hoje em dia, pela imunossupressão – conseguida através de
medicamentos que reduzem a ação do sistema imunitário como um todo, evitando a rejeição,
levando, no entanto, a que o organismo fique mais suscetível a infeções – e não pela indução de
tolerância.
Outro exemplo na importância da indução imunitária é o caso da terapia genética: uma forma
de tratar a hemofilia poderá ser a introdução do gene em falta ou administração da proteína
produzida pelo gene, neste caso um fator de coagulação; no entanto, esta proteína é estranha
ao organismo. Assim, um dos principais problemas na terapêutica é a resposta imunitária contra
o fator de coagulação, afetando a eficácia da mesma. De modo semelhante, se for realizada
terapia genética (introdução do gene nas células), as células que apresentam esse gene
introduzido serão também alvo de resposta imunitária, pois têm antigénios estranhos. Assim, a
indução de tolerância poderá ser uma forma de aumentar a eficácia dos tratamentos.
Mecanismos
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Ativação de Células T
Para uma célula T ser ativada, não é suficiente que reconheça o antigénio para o qual é
especifica, embora seja essencial. É também necessário que haja, simultaneamente com este
reconhecimento do antigénio, a interação com várias moléculas envolvidas na co-estimulação:
• O CD-28 (importante na célula T, que vai relacionar-se com o CD-80 e 86 nas células
apresentadoras de antigénio);
• As citocinas, presentes no momento da interação da célula T com a célula apresentadora
de antigénios. O melhor exemplo é a Interleucina-2 (IL-2), porque alguns dos
medicamentos imunossupressores mais eficazes atuam na sinalização proveniente da
ligação da IL-2 aos seus recetores na superfície das células T, evitando que a célula T
receba sinais das citocinas presentes no momento da ativação, e que haja uma ativação
das células T ou uma resposta imunitária. As citocinas são, ainda, essenciais para definir
qual a função que a célula T vai adquirir. (Aula sobre tipos de células T – slide) De entre
os vários tipos de células T efetoras representados (Th1, Th2 – importantes em doenças
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A ativação de células T efetoras tem de ser bem controlada. Da mesma maneira que temos
células T efetoras e reguladoras, que são um contraponto a uma excessiva ativação do sistema
imunitário, também temos moléculas importantes para a co- estimulação, como é o caso do CD-
28, e outras moléculas que estão especializadas em contrariar uma ativação excessiva das
células T. Isto acontece com a molécula CTLA-4, habitualmente expressa por células ativadas,
algum tempo após a sua ativação. Ou seja, quando uma célula T ativada começa por ter na sua
superfície CD- 28 que se liga ao CD-80 e 86 nas células apresentadoras de antigénio, sendo esta
ligação essencial para que a célula T seja eficazmente ativada, prolifere e se diferencie numa
célula com funções efetoras. Contudo, ao fim de alguns dias, esta célula T começa a expressar à
sua superfície CTLA-4. O CTLA-4 tem a capacidade de se ligar aos mesmos recetores que o CD-
28, competindo ambas entre si. No entanto, o CTLA-4 tem vantagem por ter uma afinidade cerca
de 100x superior para o recetor que o CD-28. Assim, a partir do momento em que a célula
expressa o CTLA-4, a célula vai ligar-se quase sempre aos recetores devido à sua vantagem
competitiva. Como resultado, a célula deixa de receber os sinais positivos que o CD-28 transmite
e o seu processo de ativação é inibido.
Outras moléculas que contrariam a co-estimulação são, por exemplo, o PD-1 (que começa a ter
aplicação terapêutica), que se liga ao PDL-1 presente em macrófagos e células tumorais.
Da mesma forma, existem fármacos que atuam no PD-1 ou PDL-1 que impedem que a célula T
receba os sinais inibitórios e que, desta forma, fique exclusivamente a receber os sinais do CD-
28, mantendo o seu estado de ativação. Esta terapia mostrou-se eficaz no tratamento de alguns
tumores, como o melanoma maligno e o cancro do pulmão.
Um dos órgãos essenciais para a manutenção do estado de tolerância e para a sua indução é o
timo. Nele, são produzidos linfócitos. A sua importância ficou demonstrada em experiências
realizadas por Nicole Le Douarin. Estas baseavam-se na capacidade de transplantar tecidos entre
embriões de aves durante a fase embrionária, antes do sistema imunitário se começar a
desenvolver. O objetivo da experiência era perceber se, introduzindo um tecido num embrião
antes do sistema imunitário se começar a desenvolver, havia tolerância para este tecido.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Mais recentemente, foi descoberto que no timo existe a expressão de um fator de transcrição
chamado AIRE, que tem a capacidade de induzir nas células do epitélio tímico a expressão de
genes característicos de outros tecidos do organismo. Por exemplo, a insulina, que é produzida
no pâncreas (slide - indução da produção de insulina no timo pelo AIRE), ou a mielina, que
reveste alguns axónios e que é produzida por oligodendrócitos.
Esse mecanismo faz com que as células do timo possam produzir essas proteínas expressas em
determinados órgãos, o que é importante para a manutenção da tolerância imunitária. Uma
insuficiência na expressão do género AIRE provoca uma síndrome auto- imune com uma
resposta imune desadequada, destruindo principalmente as células produtoras de insulina.
Estes outros processos necessários incluem a ação de células T reguladoras, a existência de locais
imuno-previligiados, a ignorância imunitária ou “danger model”, a anergia e o desvio imunitário.
Os mais importantes serão abordados em mais detalhe (ação de células T reguladoras e a
existência de locais imuno-previligiados), ao contrário dos restantes, como os dois últimos, que
já não são muito aceites atualmente.
Ignorância Imunitária
No entanto, este modelo não explica como células reguladoras podem impedir resposta
imunitária, mesmo na presença de inflamação, embora grande parte do modelo esteja correto
- a resposta imunitária eficaz necessita de inflamação, estando o desenvolvimento de doenças
auto-imunes relacionado com processos inflamatórios que causem uma ativação de células
autorreativas.
Privilégio Imune
Outro aspeto essencial é a forma como alguns tecidos se podem proteger a si mesmos. Como é
o exemplo da placenta e do globo ocular.
No feto, metade dos cromossomas são herdados do pai e, portanto diferentes dos da mãe e
reconhecidos como tal pelo organismo. Se a mãe necessitar de transplante do filho após o
nascimento, muito provavelmente este será rejeitado pelo organismo da mãe. Porém, durante
9 meses, o filho esteve no útero materno sem ser rejeitado, existindo vários mecanismos para
explicar a ausência de resposta imunitária que conduza à rejeição do feto:
• A placenta oferece uma barreira (apesar de não ser 100% completa e de nela existir
alguma interação de células do feto com o sistema imunitário materno);
• Existem ainda outros mecanismos celulares e moleculares que tornam o local
normalmente livre de respostas imunitárias:
o Muito pouca produção de moléculas de MHC, essenciais para a ativação do
sistema imunitário. Na ausência de MHC, as células Natural Killer (NK) podem
habitualmente destruir células que deixem de apresentar MHC e, por isso, na
placenta existe produção de moléculas MHC não convencionais, que não
apresentam antigénios as células T, mas que inibem as células NK.
o Existência de enzimas que degradam fatores importantes para a ativação dos
linfócitos, como é o caso do IDO (indoleamina 2,3 dioxigenase), que degrada o
triptofano, um aminoácido essencial para ativação linfocitária, impedindo-a
assim. Neutralizando o IDO em ratinhos, deixam de conseguir ter uma gravidez
de termo já que vão rejeitar os embriões.
o Outros mecanismos: TGF beta, que vai determinar que as respostas imunitárias
neste local não sejam produtivas.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Anergia
Quando uma célula T reconhece o antigénio sem existir co-estimulação, esta vai integrar estes
sinais que provêm do reconhecimento do antigénio. No entanto, não tendo uma ativação eficaz
na ausência da co-estimulação, em vez de se tornar uma célula efetora, vai tornar-se numa
célula que persiste no organismo e se torna
refratária a novas estimulações.
Immune Deviation
Um outro processo que sobretudo nos anos 90 era tido como um dos principais mecanismos
que explicava a tolerância imunitária baseia-se no Desvio imunitário.
Nos anos 90, os tipos funcionais de células TCD4 que se conheciam, eram as Th1, que produzem
interferão-gama (IFN- ), e Th2, que produzem interleucina-4 (IL-4).
O interferão gama contraria esta capacidade de diferenciação de células T em células Th2 e a IL-
4 evita que as células T se polarizem para Th1: há uma inibição recíproca.
No caso das doenças alérgicas associadas a uma resposta Th2, existia a ideia de que o que
acontecia era que o sistema imunitário estava desviado no sentido Th2 e a forma correta de
repor o estado de tolerância seria estimular respostas Th1, que através do IFN- iriam inibir a
diferenciação para o lado Th2, repondo o equilíbrio entre estas componentes do sistema
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Células T Reguladoras
Existem vários tipos de células T reguladoras: CD4+, CD25+ e Foxp3+ (mais conhecidas).
Além destas, temos outros tipos de células T reguladoras: as TR1 (produzem Il-10, uma citocina
anti-inflamatória,), que são induzidas na periferia e não expressam Foxp3.
A diferenciação faz com que mesmo que algumas células consigam escapar para a periferia e
tornar-se potencialmente agressivas por reagirem contra antigénios do próprio, existam
algumas células que também são especificas para antigénios do corpo mas que são reguladoras,
conseguindo evitar que essas primeiras células provoquem uma doença auto-imune. Desta
forma, pode dizer-se que existe um balanço entre mecanismos efetores que conduzem à ação
do sistema imunitário e mecanismos reguladores que impedem uma excessiva ativação do
sistema imunitário.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Por um lado, estas células reguladoras conseguem produzir citocinas inibitórias (IL-10, IL-35 e
TGF-β – essenciais para que as células T naive da periferia se tornarem células T reguladoras).
Existem ainda algumas moléculas que contribuem para alterar o metabolismo de certos
mediadores, nomeadamente a adenosina que faz com que as células T não sejam activadas de
forma eficaz.
Finalmente, tem sido mostrado que em algumas situações as células T reguladoras conseguem
induzir a apoptose de células-alvo através da produção de granzimas.
podendo o mesmo ser aplicado em relação aos mecanismos gerais do sistema imunitário,
porque provavelmente em termos de evolução, o desenvolvimento de mecanismos de
tolerância imunitária deve ter sido um dos fatores essenciais que permite o sucesso reprodutivo,
ou seja, a inexistência de tolerância imunitária que seja eficaz, por exemplo, contra o feto ou os
próprios órgãos onde são produzidos os gametas, poderá ter feito com que se tenham
desenvolvido vários mecanismos redundantes que mantenham este grau de tolerância
imunitária. No que diz respeito a como se desenvolve e mantém a tolerância imunitária, existe
uma integração de vários mecanismos distintos, que no seu conjunto vão favorecer o
desenvolvimento de tolerância.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
O problema da tolerância imunitária deriva da forma como o sistema imunitário está desenhado
para conseguir combater as infeções que nos rodeiam e ao mesmo tempo não ser causador de
dano às nossas células. Temos imensos recetores de células B e T que são capazes de reconhecer
o que nos é estranho, mas que também podem reconhecer o que é próprio. O nosso sistema
imunitário consegue proteger-nos de qualquer microrganismo existente, mesmo que estes
estejam em constante mutação, sendo um exemplo, o vírus Influenza (causador da gripe), que
é diferente todos os anos.
Ao mesmo tempo, estas células conseguem identificar tudo o que é estranho a nós, o que pode
apresentar alguns problemas, como em casos em que existe a necessidade de transplantes, em
que mesmo em casos de 99% de partilha de antigénios entre dador e recipiente, estes antigénios
são imediatamente identificados pelo sistema imunitário e vão conduzir à rejeição do
transplante. Existe assim a necessidade de tratamento com imunossupressores em pacientes
transplantados, de forma a diminuir a resposta imunitária contra o órgão transplantado. Outro
problema é nos casos de pessoas que necessitem de terapia génica, como no caso dos doentes
com hemofilia A, em que o fator 8 é inexistente e precisa de ser administrado (fator 8
recombinante). Nesses casos o organismo vai tratar o fator 8 recombinante como estranho e
reagir contra ele.
Regulação Imunitária
Na regulação imunitária existem células, recetores (nas células), moléculas solúveis (citocinas),
e ocorre a todos os níveis um balanço entre respostas agressivas (pró-inflamatórias) e respostas
reguladoras que evitam as respostas agressivas. Para termos um sistema imunitário que é capaz
de responder a muitas infeções, mas ao mesmo tempo não causar autoimunidade,
desenvolvemos a capacidade de ter múltiplos mecanismos que regulam a ação do sistema
imunitário.
experiência ao contrário, e colocarmos pele de um ratinho fêmea num ratinho macho, essa não
é rejeitada porque não existe nenhum gene no ratinho fêmea que não esteja no ratinho macho.
Se repetirmos a mesma experiência com outra estirpe de animais (ratinhos CBA), todos
geneticamente idênticos, o que acontece é que mesmo a pele de macho no ratinho fêmea não
é rejeitada. Isto acontece porque existem mecanismos reguladores que evitam esta rejeição. Se
retirarmos as células T reguladoras (Treg) a estes animais, aí, existirá rejeição.
Esta demostração mostra que, existindo células reguladoras, estas vão conseguir regular a
reposta contra antigénios (neste caso os 3 genes presentes no cromossoma Y) que não existiam
no ratinho fêmea. Assim pode-se pensar que nos tumores, pode existir um sistema regulador,
que evite que o tumor seja eliminado.
Um órgão crítico para a tolerância imunitária é o timo. O timo é o local onde são formados os
linfócitos T. Uma das primeiras ideias postuladas, foi que o timo, formando-se ainda no
desenvolvimento embrionário, antes de sermos expostos a infeções, provavelmente seria uma
boa forma de induzir tolerância, ou seja, todos os linfócitos que se estivessem a formar no timo,
se reconhecessem antigénios do próprio, seriam eliminados, enquanto os outros que não
reconheciam antigénios do próprio, poderiam seriam ser exportados para a periferia,
protegendo-nos assim contra microrganismos.
Existe algum problema em relação a este conceito. Por exemplo, existem alguns antigénios que
nos seres humanos só começam a ser produzidos depois da puberdade. Outro problema depara-
se com o facto de muitos antigénios só serem produzidos em determinados órgãos, como o caso
da mielina que só é produzida no SNC, sendo assim impossível existir tolerância contra esta,
visto não existir contacto.
Há vários fatores que facilitam este processo. Um deles mostrava a capacidade do timo de
induzir tolerância de tecidos para fora do timo, primeiro demonstrado com experiências de
transplante entre embriões de codornizes e galinhas, em que se houvesse apenas transplante
de um percursor (por exemplo da asa) de um embrião de codorniz para um de galinha, ocorria
rejeição, mas se esse transplante fosse feito juntamente com o transplante de células do
percursor tímico, a rejeição não ocorria. Mais recentemente, identificou-se um gene, AIRE, que
é expresso nas células epiteliais do timo que induz a produção de genes no timo que são
específicos de outros tecidos, promovendo assim a indução de tolerância a esses tecidos.
Pessoas com mutação no gene AIRE, desenvolvem uma síndrome (APCED, APS-1) que se
caracteriza por uma doença autoimune.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
No caso de um tumor, por exemplo da pele, temos novos antigénios e células que são
potencialmente capazes de eliminar o tumor (que têm aqueles antigénios novos), contudo,
também temos uma grande quantidade de células reguladoras que são específicas para
antigénios do próprio que estão nessas células e que estão a tentar evitar que haja algumas
células que escaparam à eliminação, e que vão causar autoimunidade.
Por isso existe um balanço em que numas situações (por exemplo na transplantação clínica) as
diferenças são tão grandes que as células reguladoras não têm hipótese e vai haver sempre
rejeição como resultado, a menos que haja imunossupressão, e outras situações em que existe
mais equilíbrio, como no caso de um tumor, pode haver menos células efetoras e mais células
reguladoras, fazendo com que a rejeição do tumor, não seja um processo que aconteça com a
mesma intensidade.
Ativação de Células T
Os checkpoint inhibitors estão muito ligados à ativação das células T. A ativação das células T é
um ponto crítico na regulação do sistema imunitário. Para uma célula T ser ativada precisa de
reconhecer o antigénio, apresentado por moléculas MHC, através do seu TCR, mas isto não é
suficiente. Para a célula ser ativada, precisa de para além de ter este reconhecimento, precisa
de co-estimulação, e esta depende muito de CD28, que se liga ao CD80/86 das células
dendríticas. A partir de um certo momento, a célula vai passar a ter CTLA4, que se liga a CD80/86,
mas com uma afinidade muito superior (100 vezes mais afinidade), o que significa que assim que
surge CTLA4 na membrana da célula, o CD28 não continua ligado, impedindo assim a
continuidade da emissão de sinais de co-estimulação, parando assim a ativação.
Existem outros como o PD1 que também emite um sinal negativo tentando limitar uma ativação
excessiva das células.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Mais uma vez existe um balanço, neste caso, entre moléculas estimuladoras (como CD28) e
moléculas que contrariam a estimulação (como CDLA4 e PD1). Podemos tirar vantagem disto
terapeuticamente, usando fármacos para bloquear os checkpoints imunes. Estes fármacos,
chamados de checkpoint inhibitors, são usados para o tratamento do cancro. O Ipilimumab
bloqueia o CTLA4 fazendo com que a célula, mesmo que tenha CTLA4, este não vai conseguir
competir com CD28, podendo este continuar a receber sinais positivos. Outros checkpoint
inhibitors são o Nivolumab e o Pembrolizumab, bloqueiam a interação entra PD1 e PDL1,
impedindo a receção desse sinal negativo. O resultado destes tratamentos é que as células que
estão envolvidas na reposta contra os tumores, vão continuar a receber estes sinais
estimuladores e vão continuar ativas e a participar na rejeição desse tumor.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Ativação de Células T
Outro processo de ocorre na ativação das células T é a influencia das citocinas que estão no
ambiente celular. As citocinas são muito importantes para a fazer com que as células T adquiram
uma especialização para determinadas funções.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Células T Reguladoras
Sumário
A tolerância imunitária é tão importante que existem vários mecanismos redundantes para
permitir que esta exista. Na ausência de tolerância imunitária rapidamente teríamos
autoimunidade, o que iria comprometer a reprodução do ser vivo, visto as doenças autoimunes
aparecem frequentemente em idade jovem.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A esmagadora maioria destes sinais está concentrada em ter infeções que são extraordinárias
em número, gravidade, necessidade de terapêutica mais intensiva / endovenosa do que o que
seria suposto. Por outro lado, e nas crianças, deve ter-se em atenção o facto de a criança não
crescer como seria suposto (não ganha peso, não cresce normalmente). A existência de história
familiar é também um ponto a ser considerado.
Imunodeficiências:
• Defeito num ou mais componentes do Sistema Imunitário com compromisso da
resposta imunitária;
• Podem ser:
o Primárias: Defeitos genéticos ou do desenvolvimento do Sistema Imunitário;
estão já presentes no recém-nascido mesmo que só se manifestem mais tarde;
o Secundárias: Perdas (adquiridas) de função imunitária. Podem contribuir para
estas, vírus, iatrogenia, doença crónica, neoplasias, fome, etc.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Imunodeficiências Primárias:
• A primeira foi descrita em 1952. Desde então foram já reconhecidas mais de 400
entidades clínicas diferentes;
• Embora individualmente raras, no conjunto são uma causa importante de morbilidade,
afetando 1:1000 a 5000 indivíduos;
• Podem envolver apenas um ou vários componentes da resposta imunitária e /ou
adaptativa. As consequências dependem do número e tipo de componentes afetados;
• Manifestam-se frequentemente por suscetibilidade a infeções. O perfil insidioso
fornece uma pista sobre qual o componente defeituoso;
• Podem associar autoimunidade, doença autoinflamatória, atopia, granulomatose,
linfoproliferação e neoplasia, resultantes de imunodesregulação. Estes sinais e sintomas
podem ser os primeiros e / ou os predominantes;
• As mais prevalentes ocorrem em rapazes, tendo uma hereditariedade ligada ao X
recessiva (a maior parte dos genes importantes não estão no cromossoma X, apenas
quer dizer que para um rapaz doente é preciso ter um único defeito, acaba por ser mais
fácil essa ocorrência, do que uma doença autossómica recessiva em que precisamos de
dois defeitos);
• Já foram identificadas > 400 defeitos monogénicos causais;
• Uma determinada entidade clínica pode ser causada por variantes em diferentes genes;
• Um gene pode ser causal para várias entidades clínicas (segundos diferentes modelos
de doença – GoF (Gain of Function), LoF (Loss of Function), dominante negativo,
haploinsuficiência; e de hereditariedade – AD, AR);
• A maioria dos defeitos genéticos foi identificada nos últimos anos, com a aplicação de
técnicas de NGS (Nova Geração de Sequenciação);
• Medicina de precisão.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Há uma enorme
interdependência entre as células
do sistema imunitário, de forma a
estas poderem funcionar
corretamente.
Um defeito em CD40L, por
exemplo, que pertence célula T,
vai também interferir na ativação
da célula B, visto que este é
essencial na sinalização.
Mostra-se assim que um defeito
numa célula em particular pode
afetar muitos outros
componentes, aumentando a
complexidade das doenças.
Défice de Anticorpos:
• Defeitos isolados no desenvolvimento ou ativação de Linfócitos B;
• Infeções bacterianas recorrentes a partir da segunda metade do primeiro ano de vida,
altura em que desaparecem as IgG maternas que atravessaram a placenta;
• Suscetibilidade a bactérias extracelulares, sobretudo algumas espécies piogénicas como
Streptococci, Haemophylus e Staphylococci (porque, na ausência de opsonização, têm
cápsulas polisacarídicas resistentes à destruição pelos fagócitos);
• Terapêutica: Antibióticos + Ig humana iv/sc;
• Relativamente bom prognóstico se evitadas lesões de órgãos alvo.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Os linfócitos B vão ter uma fase do seu desenvolvimento na medula óssea, e uma fase na
periferia. Vamos ter diferentes defeitos, que vão atuar em diferentes estádios de
desenvolvimento das células B, podendo assim ter defeitos antes da saída dos linfócitos da
medula óssea, o que se vai traduzir numa linfopenia B (não vai haver linfócitos a sair da medula,
não sendo possível encontrá-los na periferia), ou defeitos gerados na periferia, já na resposta
imunitária, em que vão acontecer problemas. O nível a que ocorre o defeito, vai ter grande
influência no fenótipo demonstrado.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
O desenvolvimento dos linfócitos B e T nos órgãos linfoides primários é normal, mas não há
maturação da resposta (antigénio-dependente) nos órgãos linfoides secundários, isto é,
mudança de isótipo e hipermutação somática.
Forma ligada ao X:
• Mutações no ligando de CD40 (CD40L),
presente na superfície dos linfócitos T
CD4+;
• Não ocorre ativação dos linfócitos B,
que depende da ajuda de linfócitos T
CD4+, mediada pela interação CD40 /
CD40L.
A síndrome de híper IgM tem uma expressão variável e pode ser uma doença só de resposta B,
quando a única coisa que está afetada é a maturação das células B, e isso é quando temos
defeitos específicos ao nível dos processos que decorrem desta ativação das células B (mudança
de isótipo e hipermutação somática), por exemplo defeitos em AID.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Múltiplos defeitos diferentes podem ter uma tradução muito similar, havendo assim várias
formas diferentes de um doente apresentar uma SCID.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Mutações em DNA-PKCS:
• Envolvida na abertura dos hairpin e
reparação das quebras de DNA (por
NHEJ) após clivagem pelas RAGs.
Esta anomalia associa-se a um
aumento da sensibilidade às
radiações ionizantes (risco tumoral
nesse contexto);
• Ratinho SCID (Fenótipo T- / B- / NK+);
• Mutações em Artemis têm um
fenótipo semelhante.
Síndrome de DiGeorge
• Anomalia cromossómica (perda de uma porção do cromossoma 22), deleção 22q11,
com cerca de 3 megabases (3 milhões de pares de bases);
• Alterações da imunidade celular e / ou aplasia / hipoplasia do timo;
• Hipocalcemia sintomática e / ou defeitos anatómicos das paratiróideias;
• Cardiopatias congénitas.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
O HIV é uma epidemia que tem um grande impacto, sendo que cerca de 75,7 milhões
de pessoas foram infetadas, tendo morrido 32,7 milhões. Atualmente 38 milhões de pessoas
estão infetadas e apenas 25,4 milhões tem acesso a terapêutica, que permite ter uma esperança
média de vida semelhante à das pessoas não infetadas. Em 2019 cerca de surgiram cerca de 1.7
milhões de novas infeções e morreram 690000 pessoas.
Esta epidemia está associada a muitos estigmas e preconceitos, sendo um eles que a
mulheres não são tão infetadas, o que não é de todo verdade. Na África Subsariana estudos
mostram que existe um risco de uma mulher estar infetada duas vezes superior aos homens e
cinco em cada seis infeções são em mulheres.
Em Portugal esta epidemia começou mais tarde, no entanto, enquanto noutros países
ao surgirem as novas terapêuticas antirretrovirais detetou-se um decréscimo acentuado dos
casos, não foi o caso do nosso país, apresentando um plateau no número de novos casos por
ano. Assim, é um dos países europeus com maior prevalência de HIV. Portugal destaca-se ainda
por uma alta prevalência de HIV na população com idade superior a 50 anos.
O HIV é um reto-vírus, sendo por isso um vírus de RNA que apresenta uma transcriptase
reversa que transforma o RNA em cDNA que se
intercala com o DNA do hospedeiro. É ainda
constituído por uma cápside, composta por uma
proteína p24. É envolvido por um envelope feito à
custa da membrana da célula que o vírus infeta, sendo
que este possui umas proteínas de superfície, gp120 e
gp41, que são importantes para a interação do vírus
com as células do hospedeiros. O vírus infeta as células
do hospedeiro por ligação da proteína gp120 com a
molécula CD4 e necessita de um coreceptor, da família
das quimiocinas, para realmente se fundir com a membrana da célula e entrar dentro da mesma.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
A as células CD8
citotóxicas, quer pela via da destruição
das células afetadas, quer pela via da
libertação de citocinas que limitam a
replicação viral, vão fazer com que haja
uma diminuição da carga viral no
sangue, ou virémia. Sendo esta a
resposta durante a infeção aguda.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Para os mesmos livéis de células CD4, ter muita ou pouca carga viral estabelece a
diferença da progressão da infeção.
Os linfócitos CD4 são infetados pelo HIV, sendo que isto leva a que à destruição dos
mesmos. Os primeiros antirretrovirais eficientes, inibidores da protease, levaram a uma descida
abrupta da virémia nos doentes, e um aumento do número de linfócitos CD4. Colocou-se assim
a hipótese de que o vírus destruía as células CD4 na ordem dos milhões todos os dias. No
entanto, descobriu-se que o número de células infetadas representa um número muito mais
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
pequeno, havendo outras teorias que poderiam explicar o mecanismo do HIV. Sabia-se que nos
símios esta infeção produzia uma carga viral muito elevado, mas sem perda de células CD4. Os
modelos criados não estavam a ter em conta a ativação imunitária, ou seja, as células exprimem
moléculas de ativação, que estão muito aumentadas na infeção de HIV, e diminuem
abruptamente quando os doentes são tratados. Assim a subida dos CD4 em doentes tratados
no sangue pode ser explicada pela saída destes dos gânglios quando os doentes são tratados.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Sabe-se hoje, que o determina a progressão para SIDA é um conjunto de fatores, mais
determinados pelos processos inflamatórios, do que pela destruição das células CD4 em si. A
inflamação contribui para aumentar a proliferação viral e induz alterações nas células por
produção de moléculas de ativação e alterações funcionais que fazem com estas deixem de
executar as suas funções, levando a uma progressiva deterioração dos tecidos linfoides por
deposição de colagénio, e à perda de células naïves, de memória, CD4, CD8 e mesmo células
apresentadoras de antigénio. Estes fatores todos contribuem para uma imunodeficiência e para
a patogénese do HIV.
Os estudos feitos sobre HIV foram feitos maioritariamente em doentes e sobre o que
acontece com estes doentes, uma vez que é uma infeção sobre a qual não se consegue fazer um
modelo.
Existem alguns indivíduos que não se infetam, apesar do contacto com o vírus. Isto
levanta a questão da possibilidade de uma vacina, no entanto, sabe-se que não existe vacina
eficaz contra este vírus devido à sua elevada taxa de mutação. Existem assim várias estirpes e
mesmo dentro de cada estirpe existe uma enorme diversidade do vírus.
Estudos aponta ainda, para a ocorrência de alguns indivíduos que embora sejam
infetados nunca chegam a evoluir para SIDA, o que pode envolver vários fatores, quer do vírus,
quer do hospedeiros. Um dos fatores mais importantes é a mutação da CCR5, o coreceptor que
permite a entrada do vírus nas células. Quando esta mutação ocorre o indivíduo fica protegido
da infeção, e ainda, caso o hospedeiro seja heterozigótico para esta mutação, apresenta uma
evolução da doença mais lenta.
Hoje em dias usam-se cerca de 30 antirretrovirais para o HIV, que atuam em diferente
níveis do vírus, sendo que foram desenvolvidos para que os seus alvos sejam a transcriptase
reversa, a integrase ou a portease, e desenvolveu-se ainda um grupo especializado em inibir a
entrada do vírus nas células. Ainda se estão a tentar desenvolver outros antirretrovirais. Como
o vírus muta muito, por norma faz-se uma combinação de diferentes fármacos para atingir nas
diferentes vias.
A adesão à terapêutica é fulcral, uma vez que se o doente não aderir corretamente pode
levar a uma ligeira replicação do vírus a assim emergência da doença. A terapêutica teve um
impacto muito grande, sendo exemplo um estudo dos Estado Unidos, que mostra que em 1994
a maior causa de doença em adultos dos 25 aos 44 anos eram a infeção por HIV, no entanto,
após a implementação dos antirretrovirais, em dois anos a infeção por HIV passou a encontrar-
se abaixo do homicídio como causa de morte. A esperança média de vida de um indivíduo
infetado é idêntica à de um indivíduo saudável desde que a terapêutica seja implementada.
Na maioria dos casos consegue-se levar a carga viral a valores quase indetetáveis, no
entanto nunca leva a irradicação, uma vez que o vírus está integrado no genoma das células,
sendo por isso, que se a terapêutica for interrompida pode levar a reemergência da doença,
causando o que se chamam de “blips”. O vírus integra-se no genoma das células, permanecendo
num reservatório latente em células que não são detetáveis pelos antirretrovirais.
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Existe um vírus diferente, o HIV2, que apesar de ser muito parecido com o HIV1, os
doentes apresentam uma carga viral muito baixa e por isso o vírus transmite-se poucos. Assim
manteve-se num nicho pequeno em países africanos, sendo Portugal o único país não africano
que apresenta infeções por HIV2 devido aos contactos que mantém com estes países. Este vírus
apresenta uma progressão muito mais lenta, o que leva a que a progressão para SIDA leva cerca
de 20 anos e por isso não teve grande impacto na mortalidade.
Para resumir, podemos previr infeção por HIV por testagem e procurando desenvolver
uma vacina. Podemos ainda procurar tratar precocemente os indivíduos infetados para poder
controlar os reservatórios virais, no entanto não se consegue erradicar o vírus. Até existir uma
cura é necessário controlar a infeção para reduzir a comorbilidades que os indivíduos infetados
apresentam.
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A Descoberta da Vacinação
E, o que já na China se verificava era que pessoas conseguiam sobreviver à varíola, uma doença
perigosa e mortal, ficavam protegidas de um segundo episódio de varíola para o resto da sua
vida. Começa então uma prática que se designa de variolação (diferente de vacinação), que
consistia em expor pessoas saudáveis a pequenas pústulas de varíola. Assim, contraíam uma
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forma atenuada da doença e ficavam protegidas de uma doença mais grave, não controlada.
Este contágio por variolação tinha, por vezes, consequências muito graves.
O princípio da vacinação é diferente: o que se utiliza não é o próprio agente da doença na sua
forma pura e patogénica, mas um agente de certa forma modificado, de maneira que consiga
conferir proteção em relação ao agente, mas que esta forma inativada não seja ela perigosa, ou
pelo menos tão perigosa, quanto o agente.
A primeira vacina foi desenvolvida por Edward Jenner, no Reino Unido que observou que as
senhoras que recolhiam o leite das vacas, sendo que as vacas tinham infeções muito
semelhantes á varíola, essas mulheres nunca contraiam varíola. Então, resolveu inocular o
agente da vaca, um vírus designado de vaccinia em seres humanos, e verificou que esses
mesmos seres humanos ficavam protegidos para essa mesma doença humana.
O termo vacinação foi mencionado por Louis Pasteur, que criou a vacina contra a raiva.
Um episodio curioso é que alguns anos antes de Jenner, outra pessoa também no Reino Unido
chamado de Benjin Jesty fez observações exatamente idênticas às de Jenner. Inoculou também
ele o vírus vaccinia na mulher e nos seus filhos, que assim ficaram protegidos da varíola. No
entanto ao contrário de Jenner que publicou e difundiu os seus resultados, os de Benjin não
foram difundidos, nem tiveram mesmo impacto. Isto funciona também como uma lição para a
importância de dar a conhecer e publicar os avanços científicos para o benefício da comunidade
em geral.
Tanto naquela altura como hoje, sempre existiu alguma resistência à vacinação. Naquela altura,
a principal resistência advinha de grupos religiosos, que consideravam que era contra os
princípios divinos, contra a vontade de Deus, introduzir-se material de vaca no organismo,
violando assim a integridade humana. Hoje em dia, por razões diferentes, ainda existem alguns
grupos da sociedade que resistem, e importa ter em mente os benefícios vastos da vacinação.
No gráfico observamos dados do CDC para os EUA, que comparam o número de casos de
algumas doenças para as quais existem vacinas, antes da entrada em vigor de planos de
vacinação e após vacinação.
Nos últimos anos, têm surgido novos casos nomeadamente de sarampo (measles), que estão
associados sobretudo a grupos de pessoas que recusam vacinar os seus filhos. Isto conduz a uma
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preocupação acrescida em termos de saúde publica, porque muitas destas doenças têm
problemas significativos associados.
A Necessidade de Vacinação
Podemos definir a necessidade de vacinação pela relação do nosso organismo, que tem ciclos
de vida longos, com organismos que evoluem rapidamente e que se conseguem adaptar
rapidamente às defesas do nosso organismo (20 min vs. 20 dias).
A nível evolutivo temos seres vivos com diferentes complexidades, começando com organismos
unicelulares, que possuem mecanismos citoprotetores que os protegem em relação ao
ambiente.
Existem organismos invertebrados, que não tem um sistema imunitário adaptativo, baseiam-se
assim no sistema imunitário inato, com recetores de reconhecimento de padrões (PRR´s). Estes
recetores de reconhecimento de padrões reconhecem moléculas que são comuns a muitas
bactérias, fungos, entre outros, possuindo assim uma resposta pouco diversificada em relação
aos agentes que os possam infetar. A diversidade de recetores é relativamente restrita e a
diversidade de respostas efetoras é também pequena.
Pelo contrário, os vertebrados possuem um sistema imunitário adaptativo mais complexo, com
uma diversidade muito grande de recetores que conseguem reconhecer potencialmente
qualquer molécula que estes microrganismos possam ter, para além de um sistema inato
semelhante ao dos invertebrados, essencial nos primeiros momentos da infeção. O que
acontece neste sistema imunitário mais complexo é que existe uma grande diversidade de
mecanismos efetores e uma especialização desses mecanismos para determinados tipos de
agente patogénicos (intracelulares, extracelulares...). Portanto, a resposta imunitária precisa
não só de reconhecer estes antigénios mas também de selecionar o tipo de resposta imunitária
mais adequada para estes microrganismos. Tudo isto é de extrema importância na vacinação.
Quando pensamos numa vacina também temos de pensar que essa vacina tem de selecionar o
tipo de resposta imunitária mais adequada para combater um determinado tipo de infeção, para
o qual queremos induzir uma proteção.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Por essa razão, é necessário conhecer os microrganismos que queremos combater, aos quais
queremos induzir proteção. Microrganismos diferentes têm também características muito
diversas. Nesta tabela, em que estão representados vírus, bactérias, fungos, protozoários e
parasitas, é evidente que para termos uma proteção para um parasita multicelular, os
mecanismos terão de ser totalmente diferentes contra bactérias unicelulares.
Certos tipos de mecanismos de imunidade inata são mais adequados para determinados tipos
de microrganismos. Dando como exemplo, o complemento é muito útil para combater bactérias
que ainda estão numa fase extracelular e não intracelular, não sendo muito útil para combater
infeções virais.
Objetivo da Vacinação
Vacinas
As vacinas têm assim uma importância muito significativa, são o método mais eficaz de proteção
para infeções, sendo que em muitos casos permite que a infeção nem se estabeleça/inicie. Por
outro lado quando há uma preocupação crescente com o desenvolvimento das resistências a
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Tipos de Vacina
Vacinas Preventivas
Têm como objetivo evitar induzir um período de proteção prolongado, através da geração da
imunidade humoral, produção de anticorpos ou da indução de células de memória.
Existem várias formas de atingir este objetivo através destas vacinas convencionais:
• Utilização de microrganismos ou toxinas inativadas;
• Vacinas ativas, com microrganismos vivos atenuados;
• Vacinas de subunidades de microrganismos, em que não se utiliza o microrganismo em
si mas proteínas desse mesmo microrganismo, tendo nos últimos anos uma utilização
crescente;
• Vetores recombinantes no desenvolvimento de vacinas para agentes para os quais os
métodos acima descritos não se têm mostrado muito eficazes.
Vacinas Inativadas
Quanto às vacinas inativadas são vacinas muito seguras e estáveis, porque estamos perante
material morto e não um organismo vivo que é utilizado. Existe um risco da inativação poder
não ser 100 % eficiente, sendo necessário um bom controlo de qualidade para garantir que essa
inativação acontece. O grande problema reside em serem fracamente imunogénicas e não
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
serem muito boas a induzir uma resposta celular. São vacinas excelentes como resposta
humoral, mas não para indução de células citotóxicas.
As vacinas vivas atenuadas são vacinas de agente vivo, como tal muito mais imunogénicas que
as vacinas anteriormente referidas. Conseguem induzir a produção de anticorpos, através da
imunidade humoral, mas também induzir a imunidade celular através de células citotóxicas. Este
tipo de vacinas habitualmente consegue induzir um período maior de proteção, sendo que a
necessidade de reforços é menor que nas vacinas inativadas.
Vacinas de Subunidade
As vacinas de subunidade, ou seja, vacinas em que se utilizam proteínas que fazem parte do
organismo têm como objetivo induzir uma boa resposta humoral com uma boa produção de
anticorpos que consigam neutralizar a capacidade de infeção destes agentes. Ao utilizarmos
apenas proteínas não vamos conseguir induzir uma resposta celular citotóxica muito eficaz mas
conseguimos induzir uma boa produção de anticorpos neutralizadores.
Vetores Virais
Relativamente aos vetores virais, um bom exemplo é um projeto de investigação aqui do IMM.
Um projeto na área da malária, em que se pretende utilizar um plasmódio que não causa doença
em seres humanos (plasmódio esse que causa doença em ratinhos) e introduzir nesse
plasmódio, proteínas críticas dos plasmódios que causam doenças nos seres humanos. Ao
utilizarmos esta estratégia, vamos conseguir introduzir nos seres humanos o agente vivo, não
patogénico mas que carrega em si material genético do agente que causa doença nos seres
humanos e para os quais vai conseguir induzir uma resposta imunitária eficaz, de modo a
proteger o nosso organismo se mais tarde entramos em contacto com este mesmo agente
humano.
Vacinas de DNA
Vacinas Terapêuticas
O entusiamo destas estratégias de vacinação contra tumores tem sido contrariado pelo facto de
estas células tumorais terem uma grande pressão seletiva e quando estimulamos a resposta
imunitária contra um determinado conjunto de antígenos, algumas dessas células tumorais
deixam de expressar esses antigénios, deixam de ser alvo de resposta imunitária e por isso surge
uma expansão de células tumorais resistentes á resposta imunitária que foi induzida com essa
estratégia de vacinação. A maioria das estratégias de vacinação contra tumores têm conseguido
induzir alguns períodos relativamente curtos de melhoria clínica, mas invariavelmente há uma
recidiva tumoral com escape ao sistema imunitário, que este não consegue controlar.
Vacinas Reguladoras
Para alem destas vacinas contra as doenças alérgicas tem havido uma tentativa de desenvolver
estratégias para prevenir o surgimento de doenças alérgicas em pessoas que ainda não possuem
alergia, nomeadamente através da administração oral de alguns alergénios. Estes estudos ainda
estão em curso, sem perspetiva final para os resultados.
Estes métodos também têm sido utilizados para prevenir/tratar doenças auto-imunes, tentando
introduzir de forma controlada antigénios que estão associados á resposta imunitária,
relacionada com uma doença auto-imune. O objetivo é tentar evitar que haja uma resposta
imunitária contra esses antigénios, tentando estimular o surgimento de células reguladoras e
uma diminuição da resposta imunitária contra esses antigénios.
Todas estas situações são experimentais e que ainda não estão comprovadas, não sendo por
isso utilizadas na clínica (exceto as vacinas contra as alergias; a imunoterapia especifica para os
alergénios tem eficácia comprovada, sendo usada regularmente).
Existem dois princípios básicos que estão por detrás do desenho de uma vacina: por um lado o
estudo da Imunologia, por outro lado o estudo e o conhecimento dos agentes infeciosos.
O aspeto essencial é saber o que acontece nas respostas imunitárias contra agentes
intracelulares e agentes extracelulares, sendo em muitos casos a utilização de anticorpos ou de
células citotóxicas torna-se útil para um tipo de agentes, mas não para o outro tipo.
Adjuvante
Finalmente, o outro aspeto fundamental nas vacinas, algo que tem sido muito discutido porque
tem uma importância incontornável é a presença de adjuvante, ou seja, quando temos uma
vacina, precisamos de ter os antigénios do microrganismo, mas para além disso, precisamos de
ter algo que induza uma resposta imunitária vigorosa.
Uma figura muito importante da imunologia da segunda metade do seculo XX foi Charles
Janeway, um impulsionador da importância da imunidade inata para o início da resposta
adquirida. Charles Janeway dizia que adjuvantes eram o “pequeno truque sujo dos
imunologistas”, porque a maior parte dos imunologistas falava em respostas imunitárias,
imunizar com a proteínas A, ou B, ou C mas na verdade se introduzirmos uma proteína no
organismo as respostas imunitárias que temos, mesmo sendo uma proteínas estranha, são
relativamente pequenas.
Por isso nas vacinas humanas é sempre necessário utilizar um adjuvante para potenciar a
resposta imunitária contra os antigénios que estão presentes nesta vacina. O adjuvante que era
utilizado classicamente na maioria das vacinas era o hidróxido de alumínio, muito eficaz e
seguro. Recentemente tem estado em desenvolvimento outros adjuvantes que já são utilizados
correntemente noutros tipos de vacinas.
No entanto, esta área científica permanece de grande interesse porque ainda existem alguns
problemas sem solução. Existem infeções crónicas para as quais não existe uma vacina eficaz,
como o caso do HIV, malária e tuberculose.
O cancro e as vacinas terapêuticas para o cancro ainda não conseguiram resultados que sejam
muito positivos, apesar de avanços promissores. Existe ainda uma grande área para explorar na
indução de respostas imunitárias contra o cancro.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Finalmente, uma área de grande pesquisa é de que forma é que podemos utilizar vacinas para
diminuir a resposta imunitária no caso, por exemplo, de doenças alérgicas ou de doenças auto-
imunes, sendo este um grande campo para avanços científicos, para novas descobertas para
tentar desenvolver novas fórmulas terapêuticas para evitar estas respostas imunitárias que são
e que estão a causar a doença.
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Aula 14 - Vacinas
Data Docente
24/11/2021 Prof. Doutor Luís Graça
Precisa de um adjuvante. O que faz o adjuvante? O adjuvante serve para estimular a imunidade
inata para que os antigénios da vacina sejam bem apresentados às células T e conduzam a uma
ativação eficaz destas. A consequência para essa ativação eficaz é que tem de existir co-
estimulação, porque se não houver co-estimulação as células T não serão ativadas. A co-
estimulação é fornecida pelas células dendríticas. Mas para estas células dendríticas poderem
apresentar o antigénio eficazmente, com co-estimulação, com libertação de citocinas que
potenciam a resposta imunitária e a ativação das células T, é necessária a ativação das células
dendríticas. Os PRR, como os TLR, são um bom exemplo de PRR que vão servir de adjuvantes
para ativar as células dendríticas.
Para as vacinas que estão a ser utilizadas contra o SARS-CoV-2, temos vacinas diferentes. Todas
têm em comum que o antigénio é a proteína SPIKE (que o vírus utiliza para infetar as nossas
células). A Novavax, em aprovação pela FDA atualmente, contém para alem da SPIKE, uma
proteína adjuvante para induzir a resposta imunitária. As vacinas chinesas, utilizadas em outros
países (brasil, por exemplo) usam vírus inativado. As vacinas que usamos atualmente na Europa,
têm ou um vetor viral que traz consigo material genético que codifica a proteína do vírus
(AstraZeneca, Janssen) ou vacinas que têm partículas com o mRNA do vírus (Moderna, Pfizer).
Nestes últimos dois exemplos, o mRNA e o vetor viral acabam por servir como adjuvantes, não
necessitando de um adjuvante específico.
O adjuvante não é o alvo da resposta imunitária, mas sim produtos que vão facilitar a ativação
das células apresentadoras de antigénio permitindo que se gere uma resposta imunitária.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Frequentemente no nosso conceito de vacina, temos a ideia que as vacinas servem para induzir
depois uma resposta de memória. Quando fazemos uma vacina, naturalmente queremos que
haja uma resposta de memória, e respostas secundárias acabam por ser benéficas, mas também
queremos que haja imediatamente a formação de células efetoras. Por exemplo, nas vacinas da
hepatite B, ou do HPV, o que vamos fazer é que haja a formação de uma grande quantidade de
anticorpos neutralizantes, que conseguem neutralizar o vírus, assim que este entra no
organismo. Assim o objetivo desta vacina não é tanto gerar uma resposta de memória (que
existe), mas sim gerar anticorpos neutralizantes que entrem em circulação, para permitir uma
resposta imediata após contacto com o vírus.
Existem vacinas de vários tipos, um desses tipos são as vacinas vivas atenuadas. São exemplos
desse tipo:
As vacinas atenuadas, vão utilizar o agente patogénico, que é alterado de maneira a que fique
atenuado, ou seja mantendo uma capacidade de replicação, mas não sendo patogénico. Isto é
importante porque, este tipo de vacinas é o único que causa preocupações em, por exemplo,
pacientes com imunossupressão, porque este agente atenuado, como é vivo ainda tem algum
potencial patogénico em pessoas que têm uma imunidade diminuída.
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O mesmo acontece com as vacinas que são os toxoides, como é o caso das vacinas da Difteria e
do Tétano.
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As vacinas com material genético (como as contra a COVID-19) sejam pelo uso de adenovírus ou
de mRNA, não causam doença em pessoas imunosuprimidas.
Assim tem de existir uma grande diferenciação entre vacinas que sejam replicativas (que podem
causar problemas em pessoas imunosuprimidas) e não replicativas (não causam problemas em
pessoas imunosuprimidas.
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Adjuvantes
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Diferentes ligandos de PRRs, ou combinações de ligandos, podem ser usados para induzir
diferentes tipos de resposta.
A proteção contra alguns agentes patogénicos (ex. de vírus, parasitas e bactérias intracelulares)
requer a indução de CTL.
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As vacinas não replicativas habitualmente não induzem CTL por não originarem apresentação
em MHC classe I.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
Vacinas Terapêuticas:
• Estimular resposta imunitária contra infeção persistente ou contra microorganismos
continuamente em replicação:
o É necessário ativar mecanismos diferente das vacinas preventivas;
o Aqui não é tanto gerar anticorpos neutralizantes ou células de memória, mas
antes gerar mecanismos efectores adequados.
• Infeções crónicas e tumores frequentemente não induzem boas respostas imunitárias;
• Uma promessa em imunoterapia do cancro.
Vacinas Reguladoras:
• Para reduzir a resposta imunitária;
• Por exemplo imunoterapia específica para as doenças alérgicas:
o Administração de quantidades crescentes de antigénio, sem adjuvantes pro
inflamatórios;
o Levam a indução de células reguladoras (IL-10);
o Levam à produção de IgG4 (em vez de IgE);
o Infelizmente é um processo dispendioso, demorado (>1 2 anos), com riscos
(anafiláxia), e frequentemente ineficaz (alguns alergénios têm maior eficácia
que outros).
• Autoimunidade, patologia inflamatória, transplantação… ainda sem resposta adequada.
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O objetivo das vacinas reguladoras é precisamente o contrário das outras, sendo que nestas
pretendemos uma diminuição da resposta imunitária, enquanto nas vacinas terapêuticas
pretendemos que essa resposta seja aumentada. A administração de quantidades crescentes de
antigénio tem de ser feita sem adjuvantes pró-inflamatórios, de forma a que não existam fatores
que favoreçam que as células dendríticas sejam estimuladas e que apresentem os antigénios de
uma forma pró-inflamatória. Se esta dose de antigénio for uma dose muito elevada, a própria
distribuição deste antigénio pelas células dendríticas pode ultrapassar este efeito e fazer com
que haja uma estimulação no contexto pró-inflamatório. Daí que seja necessário que haja esta
quantidade crescente de antigénio a ser administrado, que vai fazer com que sejam
apresentados sem que haja indução de uma resposta pró-inflamatória.
Pelo contrário, o que acontece é que são estimulados mecanismos que existem no nosso
organismo para induzir tolerância imunitária, de forma a induzir tolerância contra antigénios
externos.
No caso da alergia, existe produção de anticorpos de classe IgG4 que têm uma afinidade elevada
para o antigénio (neste caso o alergénio) usado nas vacinas de dessensibilização. Este IgG4 acaba
por competir com o IgE. Se pessoas alérgicas deixarem de ter IgE contra o alergénio, e passarem
a ter IgG4, passam a ter menor probabilidade de surgir uma resposta alérgica aquele alergénio.
O professor diz que esta parte “não vai necessariamente sair no exame” (SIC), mas, pelo sim
pelo não, fica aqui a informação mais importante.
Temos que considerar que as respostas imunitárias induzem respostas primárias e secundárias.
Aquilo que pretendemos de uma vacina é passar de uma resposta primária, para uma resposta
secundária (caso haja exposição ao vírus) e para além disso ter um a produção de um conjunto
de mecanismos efetores, sejam eles células efetoras como as CTl, sejam eles anticorpos que nos
permitem ter logo um nível de proteção quando formos novamente expostos ao mesmo
antigénio.
As pessoas que recuperaram da infeção acabam por ter uma boa resposta imunitária. Em
Portugal só fizemos 1 dose em recuperados, porque a infeção acaba por ser como uma dose da
vacina. Aliás a proteção conferida acaba por ser melhor nesses infetados, do que em pessoas
que levaram duas doses da vacina. Na recuperação para a infeção natural, a pessoa é exposta
não só a SPIKE, mas também a outros antigénios do vírus, o que faz uma resposta mais robusta
para outras variantes (visto que as variantes aparentam apresentar mutações em SPIKE). A
proteção celular dirigida a outros antigénios acaba também por ser positiva contra formas
graves da doença.
Foi decidido atrasar a vacinação dos recuperados em 6 meses, para poderem existir mais vacinas
para pessoas vulneráveis e também porque o intervalo entre infeção e vacinação ou entre duas
doses da vacina, acaba por ter uma resposta mais duradoura. Quando queremos fazer o reforço
vacinal, precisamos que haja uma resposta primária que termine, para depois haver uma
resposta secundária. Isto porque temos de dar tempo que os centros germinais onde estão a ser
feitos os anticorpos e a ativação celular acabe por terminar, para termos a capacidade de atuar
nessas células de memória que ficaram e dar-lhes um boost para uma resposta secundária.
O risco contra reinfeção é baixo, em pacientes que já tiveram infeção. Pacientes que foram
vacinados têm maior risco de infeção que os que já foram infetados previamente.
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Notas de Imunologia – Tronco Comum II.a)
As pessoas que formam infetados e fizerem uma dose da vacina têm mais anticorpos
neutralizantes do que quem fez as duas doses da vacina.
Quer a infeção tenha sido sintomática ou assintomática, o título de anticorpos aumenta muito
mais rapidamente após vacinação (7 dias) face a um paciente que não foi infetado (14 dias), o
que também indicia uma resposta secundária à vacinação nos recuperados.
A resposta quer celular, quer humoral, de um paciente recuperado da doença e vacinado com
uma dose é muito semelhante à de um vacinado com as duas doses, que nunca foi contaminado
previamente.
A efetividade da vacina vai-se diminuindo, mas não é abrupta, é um processo gradual, ao longo
do tempo.
A efetividade da vacina não pode ser medida através do título de anticorpos. Além disso não são
só os anticorpos a fornecer proteção, mas também as outras células do sistema imunitário.
As pessoas vacinadas podem ser infetadas, contudo, há uma redução muito grande do grau de
infeção.
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Notas de Infeciologia – Tronco
Comum II.a)
2021-2022
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Índice
Aula 2 – Doenças Infeciosas “Comuns”......................................................................................... 2
Aula 3 – O Infeciologista e o Laboratório de Microbiologia........................................................ 10
Aula 4 – Doenças Infeciosas e Emergência de Novas Doenças ................................................... 20
Aula 5 – Tuberculose ................................................................................................................... 22
Aula 6 – Infeções do Trato Respiratório...................................................................................... 26
Aula 7 – Infeções Sexualmente Transmitidas ............................................................................. 36
Aula 8 – Sépsis ............................................................................................................................. 43
Aula 9 – Sintomas e Sinais nas Doenças Infeciosas..................................................................... 50
Aula 10 – Malária ........................................................................................................................ 55
Aula 11 – Hepatites Víricas.......................................................................................................... 64
Aula 12 – Zoonoses ..................................................................................................................... 81
Aula 13 – Infeção por VIH............................................................................................................ 89
Aula 14 – Infeções do SNC......................................................................................................... 102
Aula 15 - Antibióticos ................................................................................................................ 111
Aula 16 – Resistência aos Antibióticos ...................................................................................... 126
Aula 17 – Infeções Nosocomiais................................................................................................ 133
Aula 18 – Medicina do Viajante ................................................................................................ 139
Agradecimentos
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Perspetiva Histórica
Definições:
• Esporádica – Existem casos isolados, esporadicamente;
• Endémica – Patologias características de uma determinada população ao longo do
tempo, nesse contexto;
• Hiperendémica – Transmissão e incidência muito elevada naquela população / região
geográfica;
• Surto / cluster – Circunstância em que numa zona circunscrita existe um pico de
incidência de uma determinada patologia;
• Epidemia – Picos de atividade de uma patologia mais generalizadas no espaço;
• Pandemia – Atividade de uma doença que se espalha pela maioria do planeta.
Faringite / Amigdalite:
• Uma das infeções mais frequentes na prática clínica, em especial nos cuidados de saúde
primários;
• A etiologia vírica é de longe a mais frequente:
o Rinovírus;
o Coronavírus;
o Adenovírus e Coxsackievírus A;
o Influenza e Parainfluenza;
o Herpesvírus (HSV-1 e 2, EBV, CMV);
o Vírus da Imunodeficiência humana.
• Etiologia:
o Causas bacterianas:
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Diagnóstico:
o Teste rápido antigénio SGA;
o Cultura de exsudado faríngeo;
o Se suspeita de abcesso – TC cervical com contraste urgente.
• Tratamento:
o 1ª Linha – Penicilina G IM em administração única;
o Se alergia a penicilina – Macrólido;
o Abcesso periamigdalino – Amoxicilina / Ácido Clavulânico ou Clindamicina;
o O tratamento diminui o tempo de duração dos sintomas e previne complicações
supurativas e não supurativas (glomerulonefrite pós-estreptocócica e febre
reumática).
Epiglotite:
• Etiologia:
o Maioritariamente infeção por Haemophilus influenzae (outros – S. pneumoniae,
S. aureus, etc);
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Otite Externa:
• Infeção do canal auditivo externo (CAE);
• Associada a natação, irrigação do CAE para remoção de cerúmen ou dispositivos que
ocluem o mesmo (headphones ou aparelhos auditivos);
• Clínica:
o Edema, calor, dor e prurido;
• Principais agentes etiológicos: Pseudomonas aeruginosa (+++), Staphylococcus
coagulase negativo, S. aureus, anaeróbios, otomicose por Candida spp. ou Aspergillus
spp.;
• Tratamento: antibiótico com cobertura anti-Pseudomonas (neomicina ou
ciprofloxacina) e corticóide tópicos; clotrimazol tópico + desbridamento cirúrgico se
infeção fúngica.
• Otite Externa Maligna:
o Diabéticos e imunodeprimidos (neutropenia);
o Infeção necrotizante grave com risco de extensão aos tecidos adjacentes (ATM,
cartilagem, osso, base do crânio, meninges, pares cranianos e tecido cerebral);
o Etiologia – quase exclusivamente por P. aeruginosa;
o Diagnóstico por TC, RMN ou cintigrafia com gálio;
o Tratamento – conjugação de antibioterapia sistémica com cefalosporina anti-
Pseudomonas (ceftazidima ou cefepime) durante 6 semanas + desbridamento
cirúrgico.
Otite Média:
• Mais comum nas crianças – aos 3 anos, 2/3 das crianças já tiveram pelo menos um
episódio;
• Obstrução da trompa de Eustáquio → Preenchimento do ouvido médio por líquido
seroso → Infeção das vias respiratórias altas → Infeção do ouvido médio por flora da
orofaringe;
• Clínica:
o Otalgia;
o Otorreia;
o Diminuição da acuidade auditiva;
o Febre;
o Vertigem / zumbido;
o Nistagmo;
o Abaulamento, hiperemia, nível de ar / líquido e perda de mobilidade da
membrana timpânica.
• Etiologia:
o S. pneumoniae; H. influenzae; Moraxella catarrhalis; S. pyogenes; S. aureus.
• O diagnostico é clínico por otoscopia:
o Punção aspirativa da membrana timpânica para cultura em imunodeprimidos
para diagnóstico etiológico.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Mastoidite:
• Complicação rara mas potencialmente grave de otite média aguda;
• Disseminação da infeção para as células de ar da mastóide – edema, calor, rubor e dor
local;
• Mastoidite crónica – disseminação para o temporal, trombose séptica do seio lateral e
sigmoideu e abcesso cerebral;
• O tratamento é semelhante ao da otite média, mas mais prolongado (3-4 semanas);
• Se abcesso mastoideu ou extensão a outros tecidos – mastoidectomia e drenagem
cirúrgica!
Sinusite:
• Infeção de um ou mais seios perinasais;
• Sinusite viral → Inflamação e produção de líquido seroso → Sinusite bacteriana (0,5 a
1% dos casos).
• Fatores predisponentes:
o Obstrução anatómica – defeito do septo, pólipos nasais, corpo estranho,
adenoidite crónica, neoplasias, sondas/tubos nasais;
o Alergia e inflamação crónica;
o Abcesso dentário;
o Fibrose quística e síndrome de Kartagener.
• Etiologia: viral vs bacteriana:
o S. pneumoniae e H. influenzae são os mais frequentes;
o Outros Streptococcus (p.e. pyogenes e viridans);
o M. catarrhalis;
o S. aureus;
o Anaeróbios;
o Bacilos Gram negativo – sinusite crónica;
o P. aeruginosa – imunodeprimidos;
o Fungos (Aspergillus spp.) – neutropénicos.
• Clínica:
o Febre elevada;
o Rinorreia purulenta;
o Dor facial intensa;
o Cefaleia intensa localizada;
o Irritação de pares cranianos;
o Disósmia;
o Hipo ou hiperestesia;
o Tosse persistente;
o Dor à palpação dos seios perinasais.
• Diagnóstico:
o Zaragatoa da nasofaringe não tem utilidade;
o Colheita direta por nasofibroscopia ou punção aspirativa para exame cultural;
o TC ou RMN se suspeita de complicação – verificar extensão da infeção,
disseminação para outros tecidos, formação de abcessos,etc.
• Complicações:
o Sinusite etmoidal – celulite orbitária e periorbitária, abcesso da órbita,
trombose do seio cavernoso e meningite;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Patogénese:
Etiologia:
• Escherichia coli é de longe o agente mais frequente;
• Outras Enterobacteriaceae: K. pneumoniae, P. mirabilis;
• S. saprophyticus;
• Alteração anatómica, infeções recorrentes ou instrumentação urológica: Enterobacter
spp., Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp.;
• Nosocomiais: Candida spp., S. aureus, S. epidermidis, Corynebacterium grupo D2.
Clínica:
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Infeções do trato urinário Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Fatores de risco:
- Idade avançada;
- Diabetes mellitus;
- Gravidez;
- Sintomas arrastados.
Diagnóstico:
• Exame sumário de urina:
o Leucocitúria > 10/mm3;
o Esterase leucocitária;
o Cilindros leucocitários → sugere pielonefrite;
o Proteinúria.
• Urocultura (Colheita obrigatória em todos os casos exceto cistite não complicada na
mulher; Só deve ser repetida na recorrência):
o Coloração de Gram;
o Exame cultural.
• Hemoculturas!
• Exame de imagem:
o Ecografia – crianças e homens, suspeita ou história de alteração
estrutural/obstrução, ausência de resposta à terapêutica, recorrência –
exclusão de complicação;
o TC com contraste – exclusão de abcesso.
Tratamento:
• Cistite não complicada na mulher:
o Esquema curto com cotrimoxazol, nitrofurantoína, fosfomicina ou
pivmecilinam;
• Cistite complicada (homens, idosos e diabéticos, infeção recorrente) e pielonefrite não
complicada:
o Esquema de 7 a 14 dias com quinolona, cotrimoxazol, amoxicilina/ ácido
clavulânico ou cefuroxime;
• Prostatite:
o Esquema de 4 a 6 semanas (aguda) ou 6 a 12 semanas (crónica) com quinolona
ou cotrimoxazol.
• Meio hospitalar:
o Cefalosporina 3ª Geração, aminoglicosídeo ou quinolona EV;
• Choque séptico:
o Associação de beta-lactâmico com aminoglicosídeo.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Prevenção:
• Cotrimoxazol pós-coital nas mulheres com infeções recorrentes;
• Cotrimoxazol ou nitrofurantoína diários nos doentes com alterações anatómicas;
• Remoção de cateteres urinários.
Bacteriúria Assintomática:
• Bacteriúria identificável com ou sem piúria e sem sintomatologia.
• Racional para rastreio e tratamento:
o Apenas recomendado em três grupos de elevado risco para desenvolvimento
de ITU e outcome adverso:
▪ Grávidas;
▪ Doentes que vão ser submetidos a intervenção urológica;
▪ Transplantados renais?
Impetigo:
• Infeção da camada mais superficial – epiderme;
• Clínica: lesões vesicopustulosas dolorosas de base eritematosa em áreas expostas da
face e extremidades com evolução posterior para lesões ulceradas e com crosta, por
vezes com linfadenopatia locoregional;
• Mais frequente nas crianças, em climas quentes e húmidos e más condições de higiene;
• Principais agentes: Streptococcus do grupo A e S. aureus;
• Tratamento: tópico – mupirocina – ou sistémico (lesões múltiplas) – amoxicilina / ácido
clavulânico, cefazolina ou flucloxacilina.
Foliculite:
• Piodermite localizada aos folículos pilosos:
o Lesões múltiplas, pequenas, pustulosas e com base eritematosa;
• Epidemiologia e etiologia:
o Colonização nasal por S. aureus ou contaminação por P. aeruginosa em piscinas,
banhos de hidromassagem e jacuzzis;
o Infeção por Candida spp. em doentes com predisposição (antibioterapia prévia
e imunossupressão/corticoterapia);
• Tratamento: antibiótico ou antifúngico tópico; descolonização S. aureus com
mupirocina intranasal e banhos com clorohexidina.
Furunculose e Carbúnculo:
• Furúnculo: Nódulo circundante a um folículo piloso;
• Carbúnculo: Abcesso subcutâneo com drenagem para folículo piloso;
• Principal agente: S. aureus;
• Fatores de risco: obesidade, corticoterapia, defeitos da imunidade inata (função
neutrófilos);
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Lesões mais frequentes em zonas de fricção e com maior sudorese; sintomas sistémicos
são raros → sinal de infeção mais profunda ou complicação;
• Tratamento: drenagem cirúrgica + antibioterapia sistémica + descolonização.
o MSSA: Flucloxacilina, cefazolina, clindamicina, cotrimoxazol;
o MRSA: Vancomicina, ceftarolina, linezolide, daptomicina.
Celulite:
• Afeção da pele e tecido celular subcutâneo, mais frequente nas extremidades;
• Muito frequente e muito associada a recorrências;
• Fatores de risco:
o Compromisso da circulação venosa/linfática – tromboflebite, cirurgia prévia,
trauma, insuficiência cardíaca;
o Diabetes mellitus – imunossupressão, neuropatia periférica e vasculopatia;
o Alcoolismo – imunossupressão, trauma, más condições de higiene;
o Trauma penetrante;
o Outra patologia cutânea – infeção fúngica, eczema, psoríase, etc.
• Clínica:
o Edema;
o Eritema;
o Dor local;
o Aumento da temperatura;
Celulite por
Celulite por
Erisipela Clostridium
anaeróbios
perfringens
Streptococcus do Infeção superficial; Infeção mista por
grupo A; Associada a trauma ou aeróbios e anaeróbios;
Forma superficial de cirurgia recente; Frequente em doentes
celulite face e Formação de bolhas com diabetes mellitus;
extremidades; de gás na pele; Odor fétido
Área de eritema Normalmente poupa característico;
vermelho vivo, mas pode invadir a Pode progredir com
elevada, dolorosa, de fáscia e o músculo - envolvimento muscular
bordos bem definidos; exame de imagem e e da fáscia com
Envolvimento linfático. doseamento de CK necessidade de
para exclusão! desbridamento
cirúrgico.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Responsabilidades do Microbiologista:
• Fornecer uma lista de testes apropriados às necessidades do clínico;
• Estabelecer relação com um laboratório externo para a realização de testes que não
podem ser efetuados no laboratório hospitalar;
• Informar sobre os tempos necessários para o processamento das amostras;
• Definir tempos para o envio dos resultados dos testes;
• Fornecer orientações para a colheita e transporte das amostras biológicas;
• Manter um sistema computorizado efetivo para introduzir informação atualizada sobre
a receção dos produtos, seu processamento e resultados das análises:
o Possibilidade de notificar imediatamente o clínico sobre resultados importantes
/ críticos
• Garantir a existência de um sistema de armazenamento das amostras biológicas para
facilitar a realização de testes adicionais:
o De curta duração para todos os isolados;
o De longa duração para isolados importantes.
• Publicação periódica dos resultados sobre os padrões de suscetibilidade aos
antimicrobianos para as bactérias mais frequentemente isoladas no hospital /
instituição;
• Garantir que o funcionamento do Laboratório está de acordo com os padrões
regulamentares.
Responsabilidades do Clínico:
• Conhecimento atualizado:
o Da lista de testes microbiológicos disponíveis no laboratório;
o Das orientações sobre as regras de colheita e transporte das amostras.
• Informar o laboratório quando existe suspeita de um microrganismo específico (p. ex.
microrganismo altamente patogénico ou resistente ao antimicrobianos)
• Priorizar o pedido de testes quando a quantidade de amostra que pode ser colhida é
limitada;
• Estabelecer uma linha de comunicação aberta com o responsável do Laboratório
quando:
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Inferior:
o Lavado bronco-alveolar;
o Escovado brônquico ou biópsia brônquica;
o Expetoração induzida;
o Aspirado traqueal;
Amostras do Ouvido:
• Interno (aspiração de pus ou outro fluído);
• Externo (raspado ou colheita por zaragatoa);
Amostras do Olho:
• Conjuntiva;
• Córnea;
• Fluídos da câmara anterior ou do vítreo (aspiração).
Amostras de Urina:
Instruct women to hold labia apart, discard
the first portion of voided urine, and collect a
midstream portion in a sterile container.
Instruct men to retract the foreskin, discard Cleansing before voiding does not
the first portion of voided urine, and collect a consistently improve the quality
midstream portion in a sterile container. of the specimen; however, if the
Midstream Collect first-voided urine for C. trachomatis patient is unable to provide a
and N. gonorrhoeae tests. proper specimen, cleansing and
supervised collection may be
Keep refrigerated and transport to laboratory necessary.
promptly, or submit in urine tube with boric
acid to prevent overgrowth of contaminating
organisms.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Amostras de Fezes:
Collect specimen directly in a Do not process for bacterial pathogens if patient has
sterile container and deliver been hospitalized for more than 3 days unless
immediately to laboratory; approved by laboratory director; consider
transport in Cary-Blair holding Clostridium difficile for hospitalized patients with
medium if delayed in transport. diarrhea; multiple specimens per day are not
Feces
indicated.
Keep specimen moist and transport rapidly to Always specify the type of tissue,
Tissues laboratory. Do not use bacteriostatic saline or and indicate the specific
and formalin. Biopsies are suitable specimens for pathogen sought (e.g., Nocardia,
Biopsies routine, fungal, mycobacterial, and anaerobic Bartonella, Histoplasma) if other
cultures, depending on site of biopsy. than routine bacteria.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Scrape skin at active edge of lesion; Transport swabs in transport media to prevent
Skin avoid blood. Place in sterile Petri drying out; specify specific organism if one is
Lesion dish; biopsy may be more definitive suspected (e.g., dermatophyte, Sporothrix,
than swabs of lesion. Mycobacterium, etc.).
Nails and Clip affected areas; transport to laboratory in Culture for yeasts and
Hair envelope or dry, sterile container. dermatophytes.
Micobactérias
Questões de segurança:
• Práticas de biossegurança nível 2 e cabine de segurança biológica para procedimentos
não produtores de aerossóis:
o Ex: manipulação de amostras para preparação de esfregaços.
• Práticas de biossegurança nível 3 para procedimentos com potencial para gerar
aerossóis:
o Laboratório com pressão negativa;
o Uso de material de proteção individual (avental, luvas, máscara);
o Acesso restrito.
Métodos de Diagnóstico Microbiológico:
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Micobactérias:
• Avaliação do significado patogénico de um isolamento de micobactéria:
o Colonização;
o Contaminação;
o Doença ativa.
• Identificação da espécie de micobactérias:
o Testes bioquímicos;
o Métodos de identificação molecular.
• Teste de sensibilidade aos antimicrobianos.
• Diagnóstico de Tuberculose Latente:
o Teste de tuberculina (Mantoux);
o Teste de libertação de interferão gama INF- release assay (IGRA).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Serologia:
• Testes de pesquisa de anticorpos para:
o Coccidioidomicose;
o Histoplasmose;
o Paracoccidioimicose.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Enterovirus, HHV-8, HSV, measles virus, Swab or aspirate fluid in vesicle and
Skin parvovirus B19, poxvirus, rubella virus, scrape cells at base of lesion; place fluid
VZV in VTM
Adenovirus, CMV, HSV, many other Place in VTM
Tissue
viruses
Adenovirus, BK virus, CMV, filovirus, Collect midstream specimen in sterile
Urine HSV, enterovirus, measles virus, mumps container; VTM not necessary
virus, rubella virus
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Doenças infeciosas emergentes são aquelas que surgem de novo e não existiam antes,
enquanto as reemergentes são aquelas que reaparecem após um período com menos casos. As
máscaras são o elemento mais usado para controlar as doenças infeciosas.
Na altura da gripe espanhola a maior causa de gripe foram as pneumonias bacterianas
após a pneumonia viral. Relativamente à atual pandemia aprendeu-se muito desde a gripe
espanhola. A seguir à segunda guerra mundial pensou-se que já tinham sido resolvidas todas as
doenças infeciosas e era necessário pensar nas doenças crónicas. No entanto, sabe-se hoje que
isso não é totalmente verdade.
Até ao aparecimento da SIDA pensava-se que cada pessoa tinha uma doença infeciosa,
no entanto percebeu-se com a SIDA que isso não é verdade, e que cada pessoa pode ter uma ou
mais doenças deste tipo.
Outras doenças infeciosas emergentes são as febres hemorrágicas, como o ébola, a
febre amarela entre outros. Por serem doenças que matam muito rapidamente, perdem a
capacidade de se propagarem facilmente.
Não é possível prever os próximos agentes infeciosos que poderão aparecer, apenas
podemos ter a certeza de que irão aparecer.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A emergência de grandes cidades trona mais difícil o controle das doenças infeciosas.
Por outro lado, o aumento do turismo e a diminuição do tempo para deslocações também
contribui para o aumento de doenças infeciosas.
Relativamente às doenças infeciosas que mais matam, é diferente falar-se de crianças
ou de adultos. Nas crianças são as doenças respiratórias, as que provocam diarreias, a malária e
o sarampo. Nos adultos são as doenças respiratórias na mesma, mas a seguir é a SIDA e a
tuberculose, sendo esta última a doença infeciosa que mais mata no mundo.
Verifica-se que nos países menos desenvolvidos a esperança média de vida é muito
inferior muito devido às doenças infeciosas.
O ser humano alimenta-se cada vez mais e está cada vez com mais peso, o que leva a
uma maior necessidade de criação de alimento com maior velocidade. Os animais criados para
este fim, de modo a não transmitirem doenças, são alimentados com antibióticos, pelo que o
ser humano ingira esses antibióticos. Já existem países que proíbem este uso de antibióticos
indiscriminado em animais, a menos que este se encontre doente com um microrganismo que
seja tratado com antibiótico.
Atualmente as doenças infeciosas são a maior causa de morte no mundo, sendo por isso
que serão uma constante nas nossas vidas.
Muitas marcas de produtos de limpeza publicitam conter ingredientes que são
antibacterianos, no entanto ou estes não funcionam, ou se funcionam não fazem falta uma vez
que a roupa e o chão não necessitam de ser estéreis. Sabe-se que o contacto com bactérias e
parasitas na infância torna o sistema imunitário mais robusto na fase adulta.
Existem doenças cuja causa não se conhece, sendo que se considera que nestes casos
se considera que possa ser infeciosa. Existem algumas doenças psiquiátricas que se pensam que
possam ser causadas nalguns casos por microrganismos…
A única doença infeciosa que foi eliminada foi a varíola. Sendo que existem muitas
outras que se tentam erradicar. A poliomielite, ainda não foi erradicada devido a algumas
comunidades não acreditarem na vacina.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Aula 5 – Tuberculose
Data Docente
20/10/2021 Profª. Doutora Emília Valadas
A descoberta de infeção latente pode ser feita com recurso ao teste da tuberculina (teste de
mantum) ou com os testes IGRAS (intererao gama release assay) – estes últimos são testes mais
recentes e com maior eficácia no diagnostico da presença de mycobacterium tuberculosis. Estes
testes permitem ver se há presença da bactéria, mas só a conjugação com o quadro clínico
permite definir se existe tuberculose ou infeção latente.
Assim, podemos ter tuberculose primária ou pós-primária, sendo a classificação baseada no
tempo de reativação. Podemos ter reativação de uma infeção latente ou podemos ser
reinfectados.
A tuberculose clássica baseia-se sobretudo a nível pulmonar. No entanto, existem muitos casos
extra-pulmonares que são mais difíceis de diagnosticar e a doença é também mais prolongada.
Quanto mais imunodeprimida a pessoa estiver, mais variantes da doença podem surgir (ex:
tuberculose óssea com queixa de lombalgia). Neste contexto, o aparecimento da SIDA veio
potenciar o aparecimento de quadros clínicos de tuberculose muito variados e disparares da
tuberculose clássica.
Os sinais típicos da tuberculose clássica são: tosse de novo (há mais de 15 dias), emagrecimento
acentuado (superior a 10% do corpo corporal), sudorese noturna, hemoptises (sangue na
expetoração – significa que há compromisso de um brônquio, levantando a suspeita de curso
prolongado da doença; é bastante raro atualmente), e nas crianças a falta de atenção e
sonolência diurna.
A tuberculose é chamada a doença imitadora, porque pode imitar quase todas as doenças. O
quadro clínico da tuberculose é muito variado e pode-nos fazer pensar em várias doenças
conforme a localização. De forma geral classificamos a tuberculose em:
• Clássica (pulmonar) – mais fácil de diagnosticar devido às queixas típicas; a radiografia
de tórax é muito típica (bilateralidade das lesões, com cavernas); o exame cultural da
expetoração é também muito usado no diagnostico. Estes casos são os mais
importantes de diagnosticar rapidamente porque são estes os casos infeciosos.
• Extra-pulmonar – o seu diagnostico é mais difícil porque depende da localização e do
grau de suspeição. Engloba toda a tuberculose fora do pulmão, inclusive quando afeta
as pleuras. Não é infeciosa para os outros. Pode localizar-se em todos os sítios (aparelho
digestivo, olhos, ossos, pele, sistema reprodutor, rins, etc). Por exemplo, uma
tuberculose na coluna vertebral pode evoluir para uma meningite tuberculosa e, assim,
gerar compromisso do sistema nervoso central (sintomas como alteração do humor,
agressividade, crise epilética, etc).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Fora da Ásia, quem tem adenopatias tuberculosas são as crianças ou pessoas imunodeprimidas;
pelo contrário, na Ásia quem exibe este tipo de adenopatias são adultos saudáveis. Existe,
portanto, uma grande componente genética ainda por explicar.
No mundo existem muitos casos e novas infeções por ano, culminando em ~2 milhões de
mortes/ano. A tuberculose está muito associada à multirresistência a antibióticos e a frequente
coinfecção por HIV tem dificultado a
eficácia terapêutica. A grande maioria dos
casos de tuberculose no mundo ocorre em
África devido à falta de condições.
Este gráfico mostra que a tuberculose
continua a ser a 1ª causa de morte por
doença infeciosa no mundo. No entanto, a
tuberculose tem uma causa conhecida, é
facilmente tratável, é barato o tratamento,
e, no entanto, isto ainda é a realidade.
Em Portugal existem cerca de 20 casos por 100 mil habitantes. Mas durante muitos anos,
existiam muitos casos em Portugal (linha vermelha no gráfico). Alias, apesar de ter baixado
muito, ainda somos o país com maior número de casos por 100 mil habitantes. Mesmo
comparando com a Espanha (linha azul), que somos geneticamente mais parecidos, existe uma
grande diferença de valores. Portugal, contrariamente aos outros países da Europa, faz a
notificação obrigatória das doenças infeciosas (~99%) – antigamente as pessoas diagnosticadas
tinham regalias sociais como baixa, ordenado pago por inteiro, etc. Talvez a discrepância dos
valores resulte da eficácia na notificação dos casos.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A tuberculose foi considerada uma doença emergente pela OMG. No entanto, só continua a
existir por falta de cuidados de saúde nos sítios de maior foco. Na verdade, a tuberculose podia
ser eliminada porque sabemos tudo: causa, transmissão, tratamento e prevenção.
Diagnóstico de M. tuberculosis
A amostra (expetoração, pus, urina, biopsia, sangue) depende muito da localização da suspeita.
É muito importante para o diagnostico ter amostras de qualidade. A amostra é então analisada
por:
A tuberculose multirresistente tem sido o maior e mais recente problema – este conceito traduz
uma infeção por M. tuberculosis resistente aos dois antibióticos mais eficazes, a isoniazida e a
rifampicina. Pode também ser resistente a mais antibióticos.
Embora pouco
prevalente, o
prognóstico pode ser
muito grave. O maior
problema centra-se a
nível da ex união
soviética que, por
razoes variáveis,
assume baixo controlo
na administração de
medicamentos.
No HSM existiram muitos casos de tuberculose multirresistente numa altura que também havia
muitas pessoas internadas com HIV (já não existem atualmente). Os padrões de resistência
idênticos que foram avaliados sugerem uma transmissão nosocomial da tuberculose.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A tuberculose multirresistente
não é facilmente diagnosticada
(quanto mais resistente a bactéria
for, menos capacidade tem de
provocar doença que se
manifeste clinicamente – induz
um percurso clínico muito mais
prolongado).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Rinite
Inflamação e irritação da mucosa do nariz. Por norma é aguda, podendo ser crónica
nalguns doentes, nomeadamente as rinites alérgicas. As rinites virais são mais frequentemente
causadas por adenovírus.
Sintomas: prurido nasal e ocular, olhos vermelhos, rinorreia aquosa, espirros e prurido
na garganta.
Tratamento: sintomático com anti-histamínicos, corticoides ou em casos mais graves
inibidores leucotrienos.
Diagnóstico: clínico
Não apresenta grandes complicações.
Sinusite
Inflamação dos seios peri-nasais
que pode ser provocada por bloqueio dos
canais que drenam para as fossas nasais.
Sintomas: dor/sensação de
pressão, cefaleias, obstrução nasal com drenagem esporádica de rinorreia purulenta com mau
odor e sabor, tosse recorrente, disfonia crónica, diminuição do olfato e paladar, febre e
inflamação do V par craniano. Os últimos dois são raros.
Diagnóstico: clínico posteriormente confirmado por RX.
Complicações: inflamação dos tecidos envolventes
• Sinusite etmoidal: inflamação da pele orbitária e por
vezes trombose do seio cavernoso.
• Sinusite frontal: falso tumor na teste chamado de
pott’s puffy tumor. Em caso de ser mais posterior pode
originar um abcesso cerebral.
• Sinusite esfenoidal: trombose séptica do seio
cavernoso.
Agentes: S. pneumoniae e H. influenza (50-70%9, S. aureus, angentes
da cavidade oral e anaeróbios, fungos em doentes neutropénicos (baixos neutrófilos).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Tratamento: amixixilina com ácido clavulânico, cefuroxime. Por vezes trata-se com
tratamento endovenoso uma vez que é difícil fazer chegar os fármacos aos seios peri-nasais.
Faringite
Irritação, inflamação ou infeção da faringe, nomeadamente do tecido linfoide, os
adenoides e as amígdalas. Sendo que quando estes não existem pode ser inflamada a mucosa
da faringe. Maioritariamente causada por vírus e bactérias.
Os agentes virais são rhinovirus, coronavírus, adenovírus, influenza, EBV
(mononucleose), herpes, cockksacki A.
Os agentes bacterianos são o S. pyogenes, Streptococcus grupo B e C, agentes
anaeróbios, corynabacterium diphteriae, neisseria gonorrhoea e Treponema pallidum,
mycoplasma e chlamydia.
Sintomas: Febre, hiperímia orofaringe, exsudado amigdalino, odinofagia e adenopatias
cervicais. Quando falamos de adenoidite os sintomas são respiração pela boca, otalgia,
obstrução nasal, roncopatia, mau
hálito, corizas frequentes e bronquite.
Pode evoluir para otite média. Em
relação à amigdalite os sintomas são
odinofagia, febre, disfonia e disfagia.
Por norma as bacterianas
apresentam placas de pus e as virais
não, no entanto não é universal, pois
algumas amigdalites virais podem
apresentar essas placas.
Critérios clínicos de decisão:
exsudado amigdalinos, adenopatias
cervicais anteriores, febres e ausência
de tosse. Quando o doente apresenta menos de dois critérios apresenta 80% de probabilidade
de ser viral, de 3 a 4 critérios apresenta uma probabilidade de 40% a 60% de ser bacteriana.
Pode pedir-se um teste rápido de antigénio streptocócico e pede-se uma cultura de células.
Dentro das faringites existe a escarlatina, que se caracteriza por um início súbito com
sintomas de odinofagia e apresenta um eritema típico nas pregas cutâneas e na face, petéquias
(pequenas hemorragias capilares) no palato, úvula edemaciada e eritematosa e língua de
framboesa.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Laringite
Inflamação ou irritação do aparelho vocal/laringe que pode provocar
estreitamento das cias respiratórias. É maioritariamente viral.
Sintomas: disfonia que pode originar afonia, tosse e dificuldade
respiratória.
Tratamento: sintomático
Epiglotite
Mais frequente em crianças, provocada maioritariamente
por H. influenza.
Sintomas: odinofagia, disfonia, dificuldade em deglutir,
sialorreia (muita saliva), estridor inspiratório e pode levar a paragem
respiratória.
Diagnóstico: laringoscopia indireta.
Tratamento: antibiótico de largo espectro.
Caso clínico
Sexo masculino, 36 anos, saudável, fumador e ligeiramente ansioso. Apresentava dores
de garganta, mialgias e febres. Foi-lhe receitado penicilina e mais um antibiótico para agente
anaeróbios, a clindamicina. Dois dias vai ao hospital com vómitos e lombalgia bilateral,
apresentando temperatura normal devido ao efeito do antipirético, tensão arterial e frequência
cardíaca normais, mas apresentava uma tumefação cervical esquerda dolorosa, sinal de Murphy
renal duvidoso, mas sem alterações cutâneas. Nas análise apresentava leucócitos aumentados,
nomeadamente neutrófilos, PCR aumentada, creatinina aumentada, bilirrubina aumentada e
leucócitos na urina. Apresentava ainda na gasometria os lactatos aumentados, o que indica que
o oxigénio não está a chegar corretamente às regiões periféricas. O raio-X parece apresentar
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Traqueobronquite
Inflamação das membranas mucosas da traqueia e brônquios até à terceira ordem.
Geralmente secundária a infeção do trato respiratório superior. Maioritariamente é causada por
Rhinovirus e vírus Influenza.
Sintomas: dor retroesternal, febre, cefaleias, dispneia, secreções purulentas, secreções
raiadas de sangue.
Bronquiolite
Inflamação dos bronquíolos que provoca estreitamento ou obstrução das vias aéreas,
caracterizada pela hipersecreção de muco.
Sintomas: tosse, expetoração mucosa, dispneia, sibilos, cianose, febre, astenia e
anorexia.
Pneumonia
Fazem parte das três primeiras casa por internamento em Portugal e apresenta alguma
mortalidade associada.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Podem ser contraídas por via respiratória ou via hematogénea, embora a segunda seja
mais rara. Por via respiratória os microrganismos são inalados, como bactérias, vírus ou fungos,
chegando aos pulmões. A via hematogénea ocorre pela invasão do pulmão por agentes
circulantes na corrente sanguínea podendo provocar embolia séptica (endocardite da válvula
tricúspide).
Cerca de 50% das pneumonias fica sem diagnóstico porque não se identifica o agente
infeccioso. Dividem-se em pneumonias típicas e atípicas. As típicas são relacionadas com o S.
pneumoniae, H. influenzae, bactérias Gram- e S. aureus. As atípicas são relacionadas com M.
pneumoniae, C. pneumoniar, Legionella spp., vírus.
Sintomas Típica: febre, calafrio, dor pleurítica, tosse produtiva com expectoração
ferruginosa ou pururlenta, dispneia, mal-estar, prostração. Em casos extremos pode levar a
alteração progressiva do estado de consciência e recusa alimentar.
Observação Típica: frequência respiratória aumentada, tiragem intercostal e supra-
clavicular, macissez pulmonar à percussão, aumento da transmissão das vibrações vocais,
pervores crepitantes, egofonia, sopros pulmonares, sépsis.
Sintomas Atípica: febre variável, não apresenta as observações da típica, mas pode
apresentar mialgias, conjuntivite, exantema, diarreia, alteração do estado de consciência. Não
apresenta leucocitose, mas apresenta toque hepático. Está associada a um contexto epidémico
normalmente.
Os adultos têm menos infeção pois mantêm mais distância uns dos outros que as
crianças.
Fatores de risco para infeção por Streptococcus pneumoniae: major - tabagismo ativo,
insuficiência cardíaca, doença neurológica, estadia em instituição, doença pulmonar crónica,
doença imunossupressora. Possíveis – neoplasia do pulmão, corticoterapia, alcoolismo.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Pneumonia viral:
• Febre súbita e alta, calafrios, tosse não produtiva,
artralgias, mialgias e rinorreia;
• Agentes:
o Vírus influenza A e B;
o Vírus parainfluenza;
o Adenovírus;
o VSR;
o Coronavírus;
o Vírus varicela-zoster.
• Vacinação essencial para grupos de risco (crianças <
5 anos e idosos > 65 anos, grávidas).
Outras etiologias:
• Mycobacterium tuberculosis:
o Imunodepressão, primária ou secundária;
o Contexto epidemiológico e geográfico;
o Apresentação sub-aguda / crónica, raramente aguda;
o Febre moderada ou muito alta de predomínio vespertino e noturno;
o Sintomas B;
o Hemoptise possível;
o Degradação do estado geral.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Usa-se o termo infeções sexualmente transmissíveis e não doenças porque muitas vezes as
infeções não chegam a tornar-se doenças, sendo frequentemente assintomáticas.
Sintomas
frequentemente
confundidos com
infeções urinárias
Por exemplo, a infeção por HIV pode-se manter assintomática durante muito tempo (> 10 anos),
período durante o qual pode continuar a transmitir a outras pessoas.
Uma úlcera indolor pode indiciar sífilis, se for dolorosa poderemos pensar noutros quadros
clínicos.
Nos países em desenvolvimento a hepatite B continua a ser um grave problema, enquanto nos
países desenvolvidos a vacina tem vindo a desconstruir a sua prevalência. As consequências mais
graves do HPV é o cancro do colo do útero e do canal retal.
O vírus da hepatite B é muito infecioso (muito mais do que o HIV) e a transmissão via sangue é
bastante prevalente.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Quando uma pessoa dá positivo para uma infeção sexualmente transmissível após um contacto
sexual desprotegido deve ser pedida a análise a todas as outras infeções porque existe uma
elevada probabilidade de coexistirem.
Trata-se com
penicilina
Isto acontece porque o herpes provoca lesões que podem ser feridas (soluções de continuidade
das mucosas), e a sífilis também provoca úlceras; assim, facilita a entrada do vírus HIV.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A PrEP no HIV representa a prevenção antes da infeção ocorrer; faz-se nas pessoas com risco
aumentado (por exemplo, existe medicação para pessoas que tenham exposição a contactos
sexuais desprotegidos com frequência).
Daí a
importância de
manter a
existência de
rastreios
Os testes rápidos têm sempre de ser confirmados por testes de maior fiabilidade, mas permitem
testar grandes quantidades de pessoas e fazer uma triagem de suspeita.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Nas infeções bacterianas e parasitarias usa-se muitas vezes dose única (oral ou injetável); no
caso da sífilis é fácil, é sempre com penicilina (injeção intramuscular).
A DGS assume uma lista de doenças bastante extensa (sífilis, HIV, tuberculose, malaria, febre
tifoide, algumas diarreias, doença de Lyme, …) de declaração obrigatória.
Esta declaração é importante para que sejam delineadas estratégias para encontrar os parceiros
em caso de infeção e, deste modo, controlar a transmissão.
Estas infeções são tratáveis se diagnosticadas a tempo, por isso não se prevê que seja liberada
uma vacina tao cedo.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Sífilis
Caracteriza-se pela existência de lesões indolores e pequenas nos genitais que passam
despercebidas durante algum tempo e depois evoluem frequente- e rapidamente para úlceras.
A sífilis surge em 3 fases – entre a fase primária e terciária podem passar 20 ou 30 anos. A sífilis
primária é caracterizada por úlceras genitais indolores e com bordos bem delimitados (fotos
abaixo); nesta fase, trata-se com penicilina com uma única injeção intramuscular (se necessário
podem fazer-se mais injeções).
É importante observar a
boca e palato quando há
suspeita de infeções
sexualmente transmissíveis.
Manchas não pruriginosas nem dolorosas nas palmas das mãos e pés é típico de sífilis
secundária. Normalmente acompanha com manchas no tronco (podem infetar devido à
coceira).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Se a sífilis primária/secundária não for tratada, pode evoluir 20 ou 30 anos depois para sífilis
terciária. A sífilis terciaria caracteriza-se pelo compromisso do sistema nervoso central e, neste
caso, a penicilina não vai ser eficaz no tratamento porque não atravessa a barreira
hematoencefálica (neste caso, o mesmo antibiótico deverá ser dado via endovenosa).
A sífilis terciária não tratada, pelo compromisso do sistema nervoso central, pode evoluir para
quadros de esquizofrenia ou quadros demenciais.
Lesões de herpes tipo 1 são muito dolorosas e funcionam como excelentes portas de entrada
para variados tipos de microrganismos, nomeadamente HIV.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Aula 8 – Sépsis
Data Docente
28/10/2021 Drª. Joana Fernandes
Definição
Sepsis – Doença de disfunção orgânica com risco de vida, causada pela resposta desadequada /
exacerbada do hospedeiro a uma infeção (“Life threatening organ dysfunction caused by
dysregulated host response to infection”).
Mortalidade
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
O SOFA, é um sistema de score para classificar se o doente se encontra ou não num quadro
séptico. Valores de SOFA superiores ou iguais a 2 pontos, mostram que o doente está num
quadro séptico. Envolve vários sistemas, mas não é fácil de utilizar, visto que as medições
necessárias são demoradas. É um score mais usado na unidade de cuidados intensivos e que é
feito diariamente para verificar a evolução do doente.
Os doentes com choque séptico são identificados pela hipotensão que persiste mesmo após
medidas para a contrariar, havendo também sinais de hipoperfusão periférica, que é avaliado
pelo valor dos lactatos no sangue arterial, que nos indicam que o metabolismo periférico não
está a ser feito corretamente. Há assim uma dificuldade circulatória, que limita a chegada de
nutrientes à periferia e que mesmo após algumas
medidas (hidratação forçada, fármacos como
aminas, que fazem vasoconstrição) não
conseguem fazer subir a pressão arterial.
Quick SOFA
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Abordagem
A análise da gasimetria dá-nos os valores do pH, o valor pCO2, pO2 HCO3-, e o excesso de bases
no sangue. Pode ainda dar valores de alguns iões (K, Ca) e o valor dos lactatos. Lactatos
aumentados são indicativos de disfunção orgânica e hipoperfusão periférica.
Definir Objetivos:
• PAM (Pressão Arterial Média) > 75mmHg;
• Diurese > 0,5 ml / Kg / h;
• PVC (Pressão Venosa Central) 8-12 mmHg (Determinada diretamente na Veia Cava);
• Saturação venosa central >70%;
• Normalização de lactatos;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Fluid Challenge
Fazemos subir a tensão ao doente via hidratação, de forma a expandir o volume intravascular.
Feito através de soros, sendo os mais utilizados os cristaloides (soro fisiológico, por exemplo)
com uma hidratação rápida:
• 30 ml / kg de cristaloides em 30 min:
o 60 kg – 1800 cc
o 80 kg – 2400 cc
Colóides (gelatinas), mais espessos também podem ser utilizados para hidratação, têm um
expansor de volume. 500 cc de coloide, expande mais que 500 cc de soro fisiológico. Pode
provocar desequilíbrios de coagulação, por isso devem ser usados com atenção.
Tanto a albumina como o concentrado de eritrócitos não se demonstram eficazes, sendo o
concentrado de eritrócitos apenas útil em doentes com perdas hemorrágicas associadas.
Devemos ter também atenção a doentes com má função cardíaca ou insuficiência renal, visto
que estra hidratação pode criar sobrecarga nestes dois sistemas, criando por exemplo
transudado no pulmão, criando dificuldades respiratórias.
Registo da Diurese
O doente é algaliado, de forma a poder-se fazer a monitorização da diurese. Esta algaliação não
é feita apenas para saco coletor, mas também para um micrómetro de forma a permitir a
avaliação precisa da diurese.
Diagnóstico:
• Não deve atrasar o início de antibióticos;
• Pelo menos duas hemoculturas;
• Outras culturas (urocultura);
• Exames complementares de imagem.
Antibioterapia:
• Até 1h após diagnóstico de sepsis;
• Atividade e penetração;
• Largo espetro / combinação;
• Após 3-5 dias: Descalação;
• Duração 7-10 dias;
• Família de ATB:
o Beta-lactâmico de largo espetro;
o Beta-lactâmico de largo espetro + aminoglicosideo;
o Vancomicina se suspeita de agente Gram +.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Controlo de Foco:
Se houver um foco infecioso, nenhum ATB vai ter uma boa penetração. Deve este assim ser
controlado rapidamente (12 horas), devendo a drenagem do mesmo ser o menos invasiva
possível.
No entanto, se a PAM persiste baixa e os lactatos não normalizam, é necessário tomar medidas
adicionais:
• Iniciar aminas vasoativas (Noradrenalina, (Dopamina, cada vez menos usada)), fazem
vasoconstrição e aumentam a pressão arterial;
• Se iniciar aminas em vasos onde o fluxo sanguíneo é fraco naquele momento, estes
podem colapsar. Assim é necessário que a administração seja feita por um cateter
venoso central (jugular, subclávio, femoral (menos frequente)). Este cateter para além
de permitir a administração das aminas, permite também a avaliação da pressão venosa
central;
• Aminas não devem ser dadas por vasos periféricos, pelo risco de a vasoconstrição, que
é feita no momento da administração, poder causar necrose nas veias.
De seguida pode ser feita a colocação de uma linha arterial (radial, cubital) de forma a se poder
proceder à monitorização da pressão arterial e a colheitas de sangue.
Noradrenalina
• Diluição:
o 10 mg / 50 cc;
o 30 mg / 50 cc.
• Perfusão:
o 2-4 ml /h (6-12 g
/ min), para a
primeira diluição;
o 2-4 ml / h (20-40
g / min), para a
segunda diluição.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Dopamina
• Diluição: 400 mg / 50 cc;
• Pode ser utilizada num acesso periférico;
• Não utilizar doses abaixo de 5 g / kg / min;
• Dose inicial – 7,5 g / kg / min:
o 60 kg – 3,4 cc / h;
o 80 kg – 4,5 cc / h.
Dobutamina
• Provoca uma reação inotrópica positiva. Existe necessidade de avaliar a função cardíaca:
o Ecocardiograma;
o Saturação venosa central (> 70%);
▪ Hb > 8 e PVC >8.
• Diluição: 500 mg / 50 cc;
• Dose inicial: 5 g / kg / min
o 60 kg – 1,8 cc / h;
o 80 kg – 2,4 cc / h.
• Para expulsar o CO2, devido à acidémia, o doente fica polipneico, mas não consegue
aguentar o esforço exigido, o que pode levar a necessidade de ventilação mecânica, com
colocação de tubo orotraqueal ligado a um ventilador;
• Também os rins começam a falhar já que não existe boa perfusão renal, impedindo a
filtração. Existe necessidade de técnicas de substituição renal (hemodiafiltração
venovenosa contínua) que vão efetuar uma filtração contínua do sangue;
• Com tudo isto, existe a necessidade de sedação do doente, usando midazolam ou
propofol é usada a dose mínima necessária para que o doente esteja sedado, sem
provocar alterações de TA que estes fármacos podem provocar;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• A alimentação é feita por via entérica, através de tubo orogástrico (não se coloca tubo
nasogástrico para não impedir a drenagem dos seios perinasais). Devido à possível
ocorrência de úlceras de stress, a nível gástrico. Faz-se a administração de um protetor
gástrico IV como a ranitidina ou o omeprazol;
• Por estarem imóveis deve-se fazer a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) dos
membros inferiores (formação de coágulos nas veias das pernas, que podem embolizar
e chegar ao pulmão), com o uso de uma heparina de baixo peso molecular, ou com uso
de meias de compressão.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Caso 1:
• Doente de 39 anos;
• Vem ao SUC por hemorroida exteriorizada;
• Após questionado – sensação de febre e prostração;
Contexto:
Sépsis neutropénica
• HIV +, linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, estadio IV-B;
• Em dia 8 RCHOP2 (Quimioterapia) (!!!).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Exames Realizados:
• Hemograma – leucócitos 300, neutrófilos 0;
• Plaquetas 44.000 PCR 26;
• Hemoculturas – Pseudomonas aeruginosa não multirresistente;
• Internado, cumpriu 10 dias de meropenem;
• RCHOP3 a 25/9, até agora sem intercorrências;
História Clínica:
• É o “exame” fundamental ...embora o mais descurado...;
• Tentar relacionar os eventos criticamente;
• Inter-relação com epidemiologia e exame objetivo tentando orientar para um
diagnóstico...
Caso 2:
• 54 anos, raça branca;
• Febre com calafrios há 2 dias;
• Odinofagia há 5 dias, já fez penicilina sem resposta;
• Lesões cutâneas há < 24 horas, dolorosas.
Laboratório:
• Hemoglobina 11,6 g/dL;
• Glóbulos Brancos 100 neutrófilos 0;
• Plaquetas 340.000;
• VS 120 PCR 43;
• Hemocultura: positiva para P aeruginosa.
Diagnóstico: Agranulocitose ao metamizol (Nolotil – Muito usado nos países latinos, proibido
em alguns países como os EUA e países do Norte Europeu)
Exame Objetivo:
• Juntamente com a história clínica é peça chave no diagnóstico
• Alguns achados podem ser patognomónicos, e outros muito orientadores...
Caso 3:
• Homem de 43 anos;
• Valvulopatia reumática não corrigida;
• Febre ondulante há 3 meses, poliartralgias;
• LAB do exterior: anemia, hipergama com banda IgGK, consumo dos complementos;
• Doença autoimune? Hematológica? Ou outra?
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Doente apresenta nas palmas das mãos lesões consistentes com Nódulos de Osler e hemorragias
em lasca debaixo das unhas (ambos sinais de endocardite bacteriana)
Exames:
• ACP rodado mitral + sopro de insuficiência;
• Esplenomegalia 2 cm;
• Hemoculturas positivas para Streptococcus bovis 1 (gallolyticus);
• Iniciou penicilina e gentamicina com melhoria.
O que falta fazer ainda? Colonoscopia, visto S. Gallolyticus vir do trato GI. Não tinha Neoplasia,
mas lesão pré-maligna que foi retirada.
Caso 4:
• Doente de 47 anos;
• Odinofagia intensa com adenopatias cervicais;
• Febre com calafrios;
• Poliartralgias e artrite dos pulsos e tornozelos;
• Portadora de analises leucocitose 22.000 com neutrofilia 94% PCR 18 , VS 120, TGO e
TGP 3XLSN.
Paciente chega a consulta com rash, que aparece à noite, quando a febre está mais alta e
desaparece durante a manhã, com coloração “cor de salmão”.
Escarlatina – Rash cor vermelho escarlate, parece queimadura solar, língua de framboesa e linha
de Beau na fase de cura, com escamação de palmas e possivelmente plantas.
Depois de despistados todas as possíveis patologias, chegou-se a conclusão que não era doença
infeciosa, mas sim doença de Still do Adulto (aparenta ser tempestade de citocinas induzida por
infeção):
• Ferritina 14390 ng/dL;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Caso 5:
• Criança, 6 anos;
• Febre com calafrio há 12 horas;
• Prostração intensa, vómitos;
• Hipotensão, febril (40,6ºC).
Sinais Meníngeos:
• Rigidez nuca;
• Kernig e Brudzisky.
E o nosso doente? Porque não os tem? Porque tem meningococo no sangue e não no líquor.
Caso 6:
• Jovem de 24 anos;
• Recorre ao SUC (em Agosto) por febre de 40º, vómitos, calafrios e mialgias;
• Alta com diclofenac;
• 2 dias depois recorre por manter febre.
Caso 7:
• Homem, 25 anos, não fumador;
• Tosse pouco produtiva com 1 mês de evolução, após rinofaringite;
• Sensação de febre, sudação noturna;
• Noção de perda de peso;
• Exame objetivo normal.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Diagnóstico: Tuberculose Pulmonar Bacilífera. Primeira coisa a fazer, colocar máscara ao doente;
segunda coisa a fazer, RX tórax. Se possível isolar o doente numa sala sozinho.
Caso 8:
• Homem de 32 anos, militar no ativo;
• AP favismo;
• Há 1 semana febre não quantificada, petéquias, gengivorragias, hematomas;
• Alteração do estado de consciência;
• LAB do exterior Hb 7.8 g/ dL, GB 10.000, N 60%, Eo 30%, Plaq 31.000, PCR 10, PTT 56/29,
INR 4, Fib 35, LDH 1000.
Em resumo:
• Patologia infeciosa multiplicidade de apresentações (incluindo as que não parecem
infeciosas…);
• Patologia não infeciosa pode também imitar patologia infeciosa…;
• Importância da história e exame objetivo;
• Tentar colocar hipóteses e depois confirmá-las (sabendo quando não podemos esperar
para tratar o doente).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Aula 10 – Malária
Data Docente
05/11/2021 Drª. Aida Pereira
A malária é uma doença infecciosa com uma grande impacto global na incidência e na
mortalidade, devido a vários fatores, como a globalização, alterações climática, resistência à
terapêutica e inseticidas. Esta doença é causada por um parasita protozoários intracelular
obrigatório, do género Plasmodium sp. Sendo este transmitido pela picada do mosquito fêmea
do género Anopheles, o vetor e reservatório, aquando da alimentação do mesmo do sangue do
hospedeiro entre o entardecer e a madrugada. É uma doença exclusiva do Homem, evitável e
curável. Excecionalmente pode ser transmitida por transfusão sanguínea, transplantes, partilha
de agulhas contaminadas e de modo congénito.
Em 2018, segundo a OMS, nos países africanos da África Subsariana com transmissão
moderada a elevada apresentavam cerca de 11 milhões de grávidas que foram expostas a
infeção de malária. A prevalência de malária na gravidez foi de 35% na África Ocidental e Central,
e de 20% na África Oriental e do Sul. 39% da exposição foi na República Democrática do Congo
e na Nigéria. Este 11 milhões de grávidas originaram 87200 crianças com baixo peso à nascença,
sendo 16% do total de crianças com baixo peso à nascença, apresentando África Ocidental a
maior prevalência.
Historicamente em 1880 o parasita da malária foi identificado pela primeira vez por
Charles Alphonse, tendo lhe dado o nome de Plasmodium, e em 1890, Ronald Ross e Battista
Grassi demonstraram que a doença era transmitida ao homem pela picada do mosquito
Anopheles gambiae. A designação de paludismo surgiu no século XIX, do latim paul, palude.
Malária é um termo de origem italiana, uma vez que Giovabbi Maria Lancisi, em 1717, notou
que os habitantes dos pântanos sofriam mais com a doença e deu-lhe o nome de malária que é
a junção de ‘mal’ e ‘aria’ (mau e ar). O termo médico tradicional era sezonismo ou sezão, desde
o século XIII, entre outras designações.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Observou-se uma redução de 200 para 2015 dos casos de malária, passando de 107
países para 97.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Em 2019 houve um abrandamento destas medidas o que pode pôr em causa estes
objetivos. Para os atingir é necessária uma abordagem integrada na prevenção (controlo
vetorial) através da utilização de redes mosquiteiras impregnadas de inseticidas de ação
prolongada, pulverização intra-domiciliária com inseticidas, drenagem de águas paradas onde
os mosquitos depositam os seus ovos. Por outro lado a abordagem inclui o tratamento
combinado com derivados de artemisinina e o tratamento intermitente preventivo em mulheres
grávias.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Quando as células estão infetadas pelo parasita no caso do P. vivax e do P. ovale, verifica-
se uma aumento do tamanho dos eritrócitos, enquanto nos outros dois não há grande mudança
no tamanho dos eritrócitos.
Nos outros Plasmódios isto não acontece, levando a uma parasitémia real. O P.
falciparum afeta todos os eritrócitos, enquanto os restantes são específicos do eritrócitos jovens
(P. vivax e P. ovale) ou do eritrócitos maduros (P. malariae).
Os eritrócitos parasitados que não são filtrados acabam por ser destruídos na rotura dos
esquizontes, levando a libertação de merozoitos que ativam os macrófagos e a libertação de
citocinas pró-inflamatórias por células mononucleares, originando picos de febre a cima dos
40ºC. Os paroxismos febris da malária resultam da rotura dos esquizontes e iniciam-se com
calafrios, depois sobe a temperatura e por fim ocorre sudação. Podem ocorrer de 3 em 3 dias
(febre quartã) no cado de P. malariae, de 2 em 2 dias (febre terçã) no cado de P. ovale, P. vivax
e P. falciparum, ou evoluir para irregular entre os dois intervalos no caso de P. falciparum (ferbre
terçã maligna).
A imunidade da malária é parcial e pode ser obtida por repetidas infeções, observando-
se uma resposta imune dependente do número de episódios de doenças e da permanência
numa área endémica, desenvolvendo-se uma imunidade parcial ou “semi-imunidade”. Sendo
que esta não previne, mas confere proteção à doença, desaparecendo após ausência
prolongada da área endémica. Existem polimorfismos genéticos que conferem alguma proteção
à doença, como hemoglobinopatias S, E, C, F (a S confere resistência à infeção por P. falciparum),
ausência de “Duffy antigen” (imunidade para P. vivax), alfa-talassémia, ovalocite no sudoeste
asiático, favismo, deficiência de ferro. Por outro lado a esplenectomia é um fator de risco.
O quadro clínico inclui sintomas como febre, mau estar, astenia, adinamia, cefaleias,
mialgias e artralgias. O que pode criar confusão com outras patologias como a encefalite, a febre
amarela, endocardite, entre outras. A febre é irregular como dito anteriormente. Sintomas
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
menos frequentes são desconforto abdominal, dor torácica ou abdominal, anorexia, náuseas,
vómitos, diarreia ou icterícia. Sendo que estes podem criar confusão relativamente a hepatites,
febre tifóide, dengue, meningite, entre outras.
A Malária cerebral pode levar a encefalopatia difusa assimétrica, sinais focais comuns,
alterações do estado de consciência e alterações dos reflexos cutâneos e osteotendinosos. 50%
das crianças podem apresentar crises epiléticas. O coma representa 15% da mortalidade das
crianças e 20% dos adultos, instalando-se gradualmente ou abruptamente após crise epilética.
15% das crianças e 3% dos adultos apresentam sequelas como, hemiplegia, paralisia cerebral,
cegueira cortical, surde, défices cognitivos, problemas de linguagem ou dificuldades de
aprendizagem. Nesta complicação pode ainda existir envolvimento oftalmológico relacionado
com a aglutinação que ocorre na microvasculatura levando a obstrução da mesma.
A disfunção hepática pode apresentar-se como icterícia ligeira que é mais comum, ou
como icterícia grave associada a P. falciparum, levando a hemólise, lesão dos hepatócitos e
colestase.
Na Malária existem várias análises que devem ser pedias de modo complementar as
conclusões clínicas. No entanto o diagnóstico é feito pelo exame microscópico para identificação
do plasmódio envolvido na infeção. Pode ser feito com uma gota espessa, o que apresenta uma
grande sensibilidade, ou pela técnica do esfregaço, que é menos sensível, mas mais específico,
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
o que permite distinguir as diferentes espécies. Outros métodos de diagnóstico incluem testes
serológicos, microscopia de fluorescência, técnicas de deteção de antigénios de P. falciparum e
técnicas moleculares. No entanto estes são métodos de aplicação reduzida na prática clínica
quotidiana, mas amplamente usados nas investigação epidemiológicos.
O tratamento é instituído nos doentes diagnosticados, sendo que se o teste der negativo
deve ser repetido ao fim de dois dias, sendo necessários três testes negativos para se excluir
malária. O tratamento tem de ter em conta as localizações de resistência à cloroquina. Os
fármacos atuam no ciclo eritrocitário principalmente, havendo dois que atuam no ciclo hepático.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A Malária grave implica um tratamento por via endovenosa com monitorização de UCI
respiratória e fluidoterapia.
É feita uma consulta do viajante para que se possa fazer quimioprofilaxia para pessoas
que viajem para zonas endémicas de Malária.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Esta bilirrubinemia, também pode ser verificada noutros locais, como por exemplo junto ao freio
lingual, podendo dar uma estimativa grosseira até dos valores de concentração de bilirrubina no
sangue (quando se consegue verificar uma cor amarelada junto ao freio lingual, a concentração
de bilirrubina é aproximadamente 3.0 mg/dl ou superior). Os valores normais de bilirrubina
situam-se entre os 1,2-1,3 mg/dl.
Funções do Fígado:
• Produção de bílis e seus portadores;
• Regulação de bílis, colesterol, lecitina e fosfolipídeos;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Hepatite
No caso da infeção viral, o que acontece é que os vírus entram no hepatócito e vão emitir um
sinal à sua superfície que vai provocar uma reação citotóxica no local, conduzindo à destruição
do hepatócito. O fígado tem alguma capacidade de reparação, mas com o progredir da infeção
essa deixa de ser eficaz. Assim ocorre uma paragem no metabolismo da bilirrubina, e com a
destruição dos hepatócitos, leva à libertação de enzimas hepáticas (como a Alanina
Aminotransferase) que ficam aumentadas no sangue. Assim a destruição do fígado, devido à
inflamação, pode ser visível clinicamente, e confirmada através de provas laboratoriais.
Ocorrerão também problemas relacionados com a absorção de substâncias ingeridas, visto não
haver produção de bílis, nem processamento de substâncias que chegam ao fígado pela veia
porta.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A acumulação de gorduras no fígado (fígado gordo) é o primeiro sinal de que existe algo errado.
A destruição dos hepatócitos por inflamação leva a formação de zonas fibróticas no fígado, que
quando muito marcadas e em grande parte do órgão, fazem com que este deixe de funcionar
corretamente. Chamamos a esse fígado com fibrose marcada, um fígado cirrótico.
Funções do Fígado:
• Síntese de proteínas séricas:
o Albumina
o Proteínas portadoras
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Alterações laboratoriais:
• Aumento de Aminotransferases;
• Alteração da Coagulação;
• Hipoglicémia / Hiperglicémias;
70-110 mg/dL
Glucose
3,9-6,1 mmol/L
ALT/TGP 10-49 U/L
Alanina Aminotransferase (Na hepatite aguda pode chegar aos milhares, na
Transaminase Glutâmico-pirúvica crónica não é tão elevado)
AST/TGO
Aspartato Aminotransferase
0-34 U/L
Transaminase Glutâmico-
oxalacética
γGT
< 73 U/L
Gama-glutamil-transferase
FA
45-129 U/L
Fosfatase Alcalina
< 1.0 mg/dL
16 umol/L
Bilirrubina Total
(Normalmente na hepatite aguda encontram-se
facilmente valores superiores a 6-12 mg/dL)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
TP (INR)
11.1-13.1 s
Tempo de protrombina
Albumina 3.7-5.8 g/dL
Hepatite Viral
De uma perspetiva histórica, para os vírus hepatotrópicos existem dois grandes grupos:
• O grupo dos infeciosos, devido a ter uma via de infeção entérica, composto pela
Hepatite A e E.
• O grupo das hepatites transmitidas pelo soro, cujas hepatites são a Hepatire B, C e D.
No principio pensava-se que a hepatite B era apenas transmitida pelo sangue, mas
verificou-se que esse não era o caso, podendo ser transmitida por outras secreções
secundárias.
Hepatite A
• 27 nm ARN- picorna vírus;
• Incubação de 4 semanas;
• Transmissão fecal-oral;
• ↑ Clínica com idade.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Pode haver transmissão por via sexual, caso haja relações sexuais anais. A maior parte dos casos
provém de África e India
Hepatite E:
• 32-34 nm ARN- Hepeviridae;
• 4 genotipos;
• Incubação de 6 semanas;
• Transmissão fecal-oral;
• >25% não ABC;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Hepatite B:
• Hepadnavirus tipo 1;
• ADN;
• 8 genotipos (A-G):
o A prevalente na Europa e nos EUA;
o B e C na Ásia.
VHB – Prevalência:
• 350 milhões portadores crónicos
• Áreas Alta Prevalência ( ≥ 8%): 45% população global
o Risco infeção: 60%
o Recém-nascidos e crianças
• Áreas Moderada Prevalência ( 2-7%): 43% população global
o Risco infeção: 20-60%
o Todas as idades
• Áreas Baixa Prevalência ( < 2%): 12% população global
o Risco infeção: < 20%
o Adultos de risco
P á g i n a 71 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A prevalência dos portadores é muito mais alta em África, Ásia, América do Sul e entre as tribos
indígenas do Norte do Canada / Alasca.
Pacientes infetados muito cedo na sua vida têm uma maior probabilidade de desenvolver uma
infeção crónica por VHB, enquanto que pacientes infetados já adultos, têm mais probabilidade
de desenvolver uma infeção sintomática (Aguda).
EUA Portugal
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Antigénios Anticorpos
Antigénio de superfície Anticorpo de superfície
(AgHBs) (AcHBs)
Antigénio do core
Anticorpo contra Antigénio do core
(AgHBc)
(AcHBc)
(Normalmente não exposto, é intracelular)
Antigénio “e” Anticorpo contra Anticorpo “e”
(AgHBe) (AcHBe)
Exposição,
seguida de
incubação por
cerca de 8
semanas até
manifestar
sintomas. A
produção de
Anticorpo HBs
começa mais
tardiamente,
pela 32ª
semana.
Na hepatite
crónica, não
ocorre
produção de
Anticorpo HBs.
O título de
Antigénio HBs
mantêm-se
elevado
durante toda a
vida do
paciente.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Classificação:
Terapêutica da Hepatite B
• Interferão α 2 / Peg INF α 2
o Taxa resposta 30-40%
o Mecanismo acção dependente da resposta imunitária do individuo
o Efeitos adversos
• Entecavir
o Terapêutica 1ª linha
o Mecanismo ação: guanosine analog inibitor of viral polymerase
• Tenofovir (TDF) / tenofovir alafenamid (TAF)
• Lamivudina (3TC)
• Adefovir
• Telbivudine
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
In development: encapsidation inhibitors, entry inhibitors, TLR7 agonist and therapeutic vacines.
Prevenção da Hepatite B
• Vacina
o Crianças, adolescentes (não vacinados na infância);
o Adultos de grupos de risco;
o Esquema: 0-2-6 meses;
o Dosagem pediátrica: 10μg;
o Dosagem do adulto: 20μg;
o Títulos < 10 UI/ml ?
• Imunoglobulina
o RN e mãe Ag HBs+ (0.06ml/kg via IM);
o Contaminação acidental.
Hepatite D
• Co-infecção (VHB + VHD):
o Doença aguda mais grave;
o Hepatite fulminante 2-20%,
hepatite aguda que leva
rapidamente à falência do
fígado sendo necessário
transplante imediato;
o Infeção crónica VHB menos
frequente.
• Superinfecção (VHB crónica + VHD):
o Infeção crónica por VHD;
o DHC / cirrose mais frequente (70-80%).
P á g i n a 75 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Hepatite C
• Hepacivírus da familia flavivírus;
• ARN;
• 6 genotípos + subtipos;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Prevalência da Hepatite C
Africa e Ásia têm grande prevalência de Hepatite C. Existe normalmente uma certa associação à
toxicodependência, devido a uma transmissão entre pessoas de produtos sanguíneos (partilha
de seringas contaminadas).
Vias de Transmissão:
• Sangue e seus derivados:
o Toxicofilia (drogas endovenosas);
o Sangue e derivados (até 1992);
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
o Sexual?;
o Vertical;
o Horizontal (agregado familiar);
o 30-40% risco não identificado.
Números em Portugal
• Anos 90’ dadores de sangue: 0,8%;
• Prevalência estimada em : 1-1,5%;
• Estudo de 866 na MGF (Estudo E-COR, 2013): 0,12%;
• Em toxicodependentes estimado: 70 - 90%;
• Em toxicodependentes em geral: 30 – 50%;
• 200.000 consumidores problemáticos (→ 60-100.000 VHC).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Aula 12 – Zoonoses
Data Docente
17/11/2021 Drª. Carla Santos
Epidemiologia
• 60-80% de todas as doenças são zoonóticas
• 75% das doenças emergentes são zoonóticas
• Zoonoses re-emergentes: brucelose, raiva, salmonelose, cistircercose e equinococose
• Novas epidemias: gripe A, SARS, gripe aviária, ébola, COVID-19
Zoonoses em Portugal
• Febre escaro-nodular
• Brucelose
• Febre Q
• Leptospirose
• Equinococose
• Leishmaniose
• Doença de Lyme
• Neurocisticercose
• Malária (importada – não consegue fazer o ciclo completo em Portugal)
• Salmoneloses, Listeriose, ….
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Febre escaro-nodular
Provocada pela bactéria Richecttsia conorii – gram negativo, com crescimento intracelular
obrigatório.
Atividades do ser humano em meio rural e proximidade com o cão doméstico são fatores
predisponentes.
O período prodrómico dura 3-7 dias (com sintomas como febre alta >39º, cefaleias,
mialgias, artralgias, prostração e alterações gastrointestinais).
Em Portugal as 2 estirpes mais frequentes são R. conorii Malish e R. conorii Israeli. Esta
última estirpe é mais recente e surgiu a partir da importação de carneiros que vieram de Israel.
É também mais virulenta e está associada a um quadro menos típico, pelo que passa
despercebida mais vezes, assumindo maior mortalidade: a escara produzida é menor, origina
um exantema menos nodular e mais urticariforme, dá mais sintomas gastrointestinais
(confundido frequentemente com gastroenterites).
Existem outras Richettsia em Portugal que não causam febre escaro-nodular, mas sim outros
quadros (não tao graves). A R. sibirica origina linfangite (inflamação localizada dos vasos
linfáticos) a par de outros sintomas tradicionais de infeção da pele. A importância da sua
identificação prende-se com a terapêutica, porque muitas vezes os sintomas são confundidos
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
com infeções da pele causadas por agentes típicos onde os antibióticos usados não funcionam
aqui, acabando por arrastar a situação se não houver perspicácia na sua identificação. Ainda
assim, o quadro não tende a evoluir para casos fatais como acontece na febre escaro-nodular.
Existe ainda a R.slovaca que ataca sobretudo o couro cabeludo e manifesta-se pelo aumento
muito grande dos gânglios linfáticos do pescoço; é muitas vezes confundida com quadros graves
(como linfomas), sendo o diagnostico diferencial feito a partir da identificação da escara no
couro.
O tratamento é feito sobretudo com doxiciclina (é fotossensível, mas para este tipo de
doenças que se manifestam mais no verão é muito eficaz).
Brucelose
Esta doença tem distribuição mundial. É causada por Brucella spp. – cocobacilo gram
negativo, intracelular facultativo, não movel, não formador de esporos, aeróbio, com período
de incubação prolongado (como é intracelular facultativo, embora demore mais tempo, acaba
por crescer em meio cultural rico, ao contrário da Richettsia conorii que por ser um
microrganismo de crescimento intracelular obrigatório não é identificável por método cultural
tradicional).
Vias de transmissão não incluem vetor! A transmissão é feita pelo contacto acidental
com animais ou os seus produtos infetados (leite, urina, esperma, secreções genitais, líquido
amniótico, etc) através da via digestiva (facilitada pelo consumo de antiácidos para o estomago),
via cutânea-mucosa (mais associada a profissões de risco como pastores ou veterinários) ou via
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
aérea. Pode existir contágio inter-humano (transfusões sanguíneas e contacto sexual) apesar de
ser muito raro.
A nível mundial, não somos o país com maior incidência de Brucelose, mas existem ainda
assim muitos casos.
Sendo uma doença sistémica apresenta um período de incubação grande (2-8 semanas)
e pode assumir diferentes formas de apresentação: aguda, subaguda, focal ou crónica (>12
meses de sintomas).
Na fase aguda existe uma tríade sintomática: febre + sudação + algias (febre sudoro
álgica). A febre pode ser continua, intermitente, irregular ou ondulante. A sudação é profusa e
assume um cheiro característico a palha podre/molhada. As algias manifestam-se sob a forma
de cefaleias ou dores musculares e articulações (reumatismo brucelósico).
A brucelose focal ataca comummente a coluna vertebral (45-55% dos casos, sobretudo
ao nível lombar e sacroilíaco). Estas focalizações osteoarticulares causam espondilite,
espondilodiscite, abcesso paravertebral, etc. Podem ainda focalizar ao nível do: sistema nervoso
(neurobrucelose) causando meningo-encefalite subguda; endocárdio, induzindo endocardite
brucélica (é raro e surge ao nível da válvula aórtica mais frequentemente); sistema
genital/urinário; sistema hepático (hepatite granulomatosa subclínica); ocular, etc
A maioria das vezes resume-se a uma doença benigna com baixa mortalidade, mas
podem existir recaídas e pode induzir uma síndroma de fadiga crónica.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Febre Q
Os reservatórios são muitos (carraças, aves, mamíferos, etc). ainda assim, a principal
fonte de infeção para o homem são os mamíferos domésticos (gado bovido, ovino, caprino, caes
e gatos). Nos animais não causa doença, mas se estes ficarem infetados depois eliminam as
bactérias na urina, fezes e leite, podendo a partir daí infetar o homem.
Como não é uma doença muito mortal nem crónica, embora seja muito prevalente é
muito pouco notificada.
• Artralgias e mialgias
• Astenia, cansaço
• Exantema cutâneo (excecional)
• Tosse seca e toracalgia
• Esplenomegalia
Leptospirose
Fisiopatologia: ocorre penetração da barreira cutâneo-mucosa (mesmo se intacta, uma vez que
atravessa a pele) e, por disseminação hematogénea, adere às células endoteliais dos pequenos
vasos causando vasculite sistémica (rim, fígado, pulmões, musculo, etc); ocorre a produção de
anticorpos específicos que opsonizam as bactérias para serem fagocitadas e removidas da
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
circulação. A doença grave tem por base o ataque destes anticorpos específicos ao próprio
organismo (autoimune).
Quadro clínico:
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Epidemiologia
Dados da OMS:
• Globalmente, 37,7 milhões de pessoas vivem com infeção por VIH, das quais 2/3 vivem
na região africana e >1,5 milhões são crianças menores de 15 anos;
• 1,5 milhões correspondem a diagnósticos de novo em 2020 e 680.000 morreram de
doenças relacionadas com a infeção por VIH no mesmo ano;
• No total, 79,3 milhões de pessoas foram infetadas e 36,3 milhões morreram de doenças
relacionadas com o VIH desde o início da epidemia;
• Apenas 84% conhecem o seu status virológico, 73% estão sob terapêutica antirretroviral
e 66% apresentam supressão virológica.
Em Portugal, ainda fazemos o diagnóstico de VIH de forma muito tardia, daí a necessidade de
mais atenção ao rastreio para esta doença. Não esquecer que o VIH é uma doença de declaração
obrigatória.
Virologia
• Retrovírus;
• Envelope:
o Proteínas estruturais (p24 e p28);
o Bicamada fosfolipídica;
o Glicoproteínas.
• Núcleo com 2 cadeias simples de RNA:
o Transcriptase reversa;
o Integrase;
o Protease.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Ciclo de vida:
Os co-recetores CCR5 ou CXCR4 são importantes para definir o tropismo do vírus, que tem
importância do ponto de vista da terapêutica. Alguns fármacos só são úteis para um dado
tropismo do vírus.
Estadios da Infeção
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Vias de Transmissão:
• Relações sexuais não protegidas com parceiro infetado pelo VIH;
• Partilha de material de punção com parceiro infetado pelo VIH;
• Transmissão vertical da mãe infetada para o filho (durante o parto ou através da
amamentação);
• Menos frequente:
o Transfusão de sangue infetado;
o Contacto com sangue infetado em mucosa ou pele não íntegra (ferida /
mordedura)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Infeção Primária:
• Imediatamente após a transmissão;
• Caracterizada por:
o Carga viral elevada (elevada concentração de ARN VIH 1 em circulação no
sangue);
o Declínio da contagem de linfócitos T CD4+(em média de 1 000 cél. / uL antes da
transmissão).
• Inicialmente assintomática.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Exceções:
• Long-term nonprogressors:
o Mantêm se assintomáticos sem terapêutica ou evidência de declínio imunitário
durante vários anos;
o Dois grupos:
▪ Doentes com carga viral detetável e manutenção de contagens de LT
CD4+ que conferem adequada proteção contra infeções oportunistas
(mas que acabam por decair gradualmente ao longo do tempo);
▪ Elite controllers - Pequeno subgrupo de doentes capazes de controlar a
replicação viral, mantêm carga virais indetetáveis e contagens de LT
CD4+ normais.
Com a redução das contagens LT CD4+ e o aumento / manutenção da carga viral, os doentes
irão progredir para a fase SIDA.
Classificação CDC
• Clássica: Baseada na contagem de células T CD4 e sintomas (mais usada na prática
clínica):
Considera-se que os doentes estão em fase SIDA quando estão em qualquer estadio C, ou
quando têm menos de 200 células/µl.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Classificação OMS
• Apenas baseada em critérios clínicos, foi desenvolvida para ser utilizada em países em
desenvolvimento, porque pode não haver acesso à contagem de linfócitos T CD4.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Em resumo:
• Cerca de 1 6 semanas após a infeção primária (em média 3 semanas) 1/2 a 2/3 dos
doentes desenvolvem um síndrome mononucleósido “like” designado por síndrome
retrovírico agudo o qual dura 1 2 semanas;
• Após a infeção aguda segue se um período médio de 8-10 anos de latência clínica em
que os doentes se mantêm assintomáticos;
• A progressão da doença pode ser prevista pela carga viral e contagem de LT CD4+ no
baseline;
• Ao longo do tempo, a maioria dos doentes (excepto os non-progressors) vão apresentar
um declínio progressivo das contagens de células CD4+ acompanhado de aumento do
risco de desenvolvimento de sintomas;
• Quando estas contagens descem abaixo de 200 cél/uL ou quando existem
manifestações oportunistas definidoras considera se que o doente se apresenta em fase
SIDA;
• O risco de morte aumenta drasticamente quando se desenvolve sintomatologia
definidora.
P á g i n a 98 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Diagnóstico
• Demonstração da presença de anticorpos contra o VIH (testes indiretos) e/ou deteção
direta do vírus ou dos seus componentes (deteção do RNA viral por PCR ou deteção de
antigénios proteicos):
o Testes serológicos de 3ª ou 4ª Geração (Testes de 4ª Geração detetam para
além de anticorpos o antigénio p24);
o Teste confirmatório de diferenciação de anticorpos;
o Deteção e quantificação da carga de RNA viral;
o Genotipagem e teste de deteção de resistências.
A contagem de LT CD4+ e a carga viral do VIH devem ser reavaliadas de forma seriada a cada 3
meses se doente sem terapêutica ou com terapêutica recente e a cada 6 meses na fase de
manutenção com supressão virológica e recuperação imunitária.
Tratamento
• Terapêutica antirretroviral:
o Cura funcional supressão da replicação viral de forma a prevenir / reverter a
degradação do sistema imunitário e o desenvolvimento de infeções
oportunistas
o Revolução no prognóstico da infeção - Atualmente as pessoas que vivem com o
VIH têm uma esperança de vida semelhante à da população em geral
• De acordo com o estadiamento profilaxia primária, tratamento e/ou profilaxia
secundária de infeções oportunistas
Terapêutica Tripla (como a HAART): 2 NRTI (Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors) +3º
Agente de outra classe.
P á g i n a 99 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Objetivos da OMS para 2020 (Para 2030, 95% para todas as componentes):
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Outras complicações
Prevenção:
• Precauções universais;
• Rastreio universal e de grupos de risco;
• Profilaxia pré e pós exposição;
• TARc: “Treatment as Prevention”;
• Imunizações e Rastreio / Profilaxia de doenças associadas.
P á g i n a 101 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Uma lesão central pode espelhar-se a nível periférico com sequelas para a vida.
Meningite
Frequentemente estas infeções das meninges são acompanhadas por edema cerebral
extenso que leva à própria extensão do parênquima. Isto pode aumentar a pressão intracraniana
causando disfunção de algumas áreas cerebrais. Quando a infeção se estende ao parênquima
cerebral fala-se de meningoencefalite; caso a infeção se localize apenas ao nível do parênquima
sem envolvimento meníngeo, fala-se de encefalite (um agente muito típico é o vírus do herpes
que causa encefalite herpética e que afeta comummente o lobo temporal).
Outros exemplos de infeções do SNC são o empiema (pus numa cavidade natural do
encéfalo como os ventrículos), abcesso cerebral (pus numa cavidade recém-formada) ou
neurocistocercose (infeção por parasita)
P á g i n a 102 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Assim que exista suspeita de uma infeção do SNC, em particular de uma meningite, é
necessário iniciar imediatamente terapêutica antibiótica empírica com antibacterianos que
cubram a maior parte dos agentes que possam estar envolvidos. Antes de iniciar a terapêutica
empírica, colhe-se sangue e LCR para pesquisa de microrganismos e teste de suscetibilidade aos
antibióticos. A identificação do microrganismo e da sua suscetibilidade vai permitir uma terapia
antibiótica mais direcionada.
O controlo epidemiológico tem sido feito com recurso a vacinas, o que já permitiu
diminuir muito a incidência desta doença.
A meningite
piogénica é uma
meningite bacteriana
clássica com várias
etiologias possíveis;
a meningite
tuberculosa é causada
por Micobacterium
tuberculosis.
Barreira hematoencefálica
As artérias centrais e corticais são envolvidas por uma bainha de pia-máter até ao nível
pré-capilar, sendo que, a nível capilar, a barreira é composta por:
do número de leucócitos no LCR. Contudo, esta resposta inflamatória pode também lesar as
células do SNC. Para além disto, há ainda um aumento do volume e da pressão do LCR que pode
condicionar lesão do SNC e situações de hidrocefalia obstrutiva, coma e morte.
O quadro clínico da meningite assenta numa tríade clássica: febre, cefaleia e rigidez da
nuca.
Outros sintomas passam pela diminuição do nível de consciência (de sonolência a coma),
náusea, vómitos, fotofobia, convulsões etc.
Para além dos sintomas sugestivos de meningite, existem ainda alguns sinais clássicos
da meningite que, quando positivos, sugerem irritação meníngea e que podem ser pesquisados
para orientar o diagnóstico:
• Sinal de Brudzinski: positivo quando o doente se encontra deitado e após flexão passiva
do pescoço há também flexão espontânea das coxas e dos joelhos;
• Sinal de Kernig: positivo quando o doente está deitado com a coxa em flexão sobre o
abdómen e a tentativa de extensão passiva do joelho causa dor.
P á g i n a 105 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Também podem apresentar o espasmo opistótono de todo o corpo, o que leva a que as
pernas e a cabeça se dobrem para trás, tornando o corpo arqueado anteriormente.
Estes sinais encontram-se ausentes ou diminuídos em crianças, idosos, imunodeprimidos e
consoante diferentes estados de consciência. São bastante úteis para diagnóstico precoce de
meningite. No entanto, este nunca se baseia apenas neles devido à sua especificidade e
sensibilidade desconhecida e ao facto de se ter verificado que em diversos casos de meningite
confirmada estes não se observam.
Nota: a rigidez da nuca tem a particularidade de, nos idosos, poder induzir em erro o diagnóstico
uma vez que nesta classe etária ocorre uma rigidez generalizada das articulações da coluna
cervical (artroses) condicionando um falso positivo.
À esquerda: fundo
ocular mais normal,
com vasos emergentes
facilmente visíveis; à
direita: fundo ocular
com edema papilar
P á g i n a 106 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Punção lombar
Permite obter uma amostra do LCR para analise (exame microbiológico) e medição da
sua pressão. Não deve ser realizada perante indícios de aumento da pressão intracraniana,
infeção epidural ou se houver uma alteração grave da coagulação.
A punção lombar não é um exame inócuo que se realize em qualquer situação, podendo
ter efeitos secundários/complicações:
Mesmo antes de enviar a amostra para o laboratório é possível avaliar a aparência do LCR,
nomeadamente a cor e a turbidez, sendo esta uma fase importante na avaliação de um caso de
meningite. Em situações normais o liquor é límpido e incolor. Em situações patológicas, pode
apresentar certas alterações:
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Tratamento
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Neisseria meningitidis
Meningite Tuberculosa
É provocada por Micobacterium tuberculosis que pode atingir o SNC por via hematogénea
ou por contiguidade. Como a tuberculose é uma doença de evolução insidiosa que afeta
primariamente os pulmões, a via hematogénea surge normalmente a partir de um foco de
doença pulmonar.
Para além de mais arrastado, este quadro clínico caracteriza-se por uma maior reação
inflamatória e pode haver afeção de nervos cranianos, em particular dos nervos oculares. Pode
haver também envolvimento de artérias cerebrais com diminuição da chegada de oxigénio aos
locais, o que causa a isquemia de alguns locais do cérebro. Por fim, o doente pode evoluir para
P á g i n a 109 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A nível nacional, dados fornecidos pela Direção Geral de Saúde (DGS) mostram a sua
diminuição ao longo dos anos. Existem uma série de razões que justificam esta diminuição, de
salientar a introdução da vacina BCG que, não sendo a vacina ideal para o combate da
tuberculose (não consegue prevenir todas as infeções), consegue prevenir os casos mais graves
particularmente em crianças, no qual o número de casos registados era maior. É por isso que
esta vacina é recomendada ainda hoje no nosso país.
P á g i n a 110 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Aula 15 - Antibióticos
Data Docente
23/11/2021 Dr. Ricardo Baptista
A infeção é das principais causas de admissão hospitalar. Foi verificado que 50% dos
doentes admitidos em UCI tinham infeção e que 38% dos doentes admitidos em UCI
apresentavam sépsis.
Um estudo de Kumar et al
verificou que quando um doente
tem sépsis que há uma forma
mensurável de que a cada hora
que passava de atraso após a 1ª
hora de antibiótico era
mensurável a diminuição da
sobrevida dos doentes.
Principais erros/armadilhas
• Conceitos errados
Resistência ≠ patogenicidade
Espetro ≠ eficácia
• Expertise
Conhecer a bactéria/ conhecer a infeção/ conhecer o antibiótico
• Medo
Deixar o doente sem antibiótico
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Antibiogramas indiscriminados
Antibiograma seletivo
• Guidelines
Adaptadas à da epidemiologia nacional
Multirresistência
Acontece devido à má prescrição.
Princípios da antibioterapia
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Checklist do Antibiótico
1. O doente tem uma infeção?
2. Gravidade da situação clínica?
3. Foco da infeção?
4. Microrganismos mais prováveis?
5. Fatores de risco para multirresistência?
6. Monoterapia vs Combinada?
7. PK/ PD?
8. Controlo cirúrgico de foco?
9. Posso “descalar” ou suspender?
SIRS – síndrome
inflamatório de
resposta
sistémica
Infeção é
diferente de
colonização.
Podemos ter
colonizações de
Candida spp. Em
produtos
respiratórios e urinários, presença de bactérias em urocultura em doente algaliado,
zaragatoa de úlcera cutânea.
Podemos ter
terapêutica
empírica ou
dirigida. A
terapêutica
empírica faz
sentido quando o
doente tem uma
infeção grave ou
uma condição
clínica mais débil,
como doentes
hemato-
oncológicos. É
usada quando não
há conhecimento do microrganismo responsável e seu perfil de sensibilidade:
a) Não existe vantagem clínica potencial na identificação do microrganismo
responsável (ex. amigdalite bacteriana)
b) Gravidade do quadro clínico e/ou particularidades do doente justificam
prescrição e antibiótico precocemente.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Comunidade → Guidelines/recomendações s
Nosocomial → Guidelines/recomendações, antibiótico prévio, exposição hospitalar,
colonização conhecida.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Quanto mais
tempo estivermos
expostos ao
mesmo antibiótico
mais facilmente
ganhamos
resistências.
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Na farmacocinética:
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Classes de antibióticos
• B-lactâmicos;
• Aminoglicosídeos;
• Fluoroquinolonas;
• Macrólidos;
• Tetraciclinas;
• Glicopéptidos;
• Metronidazol;
B-LACTÂMICOS
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Espectro de atividade:
• Espectro variável;
• Gram positivo e negativo;
• Anaeróbios;
Efeitos Adversos:
• Penicilina - Hipersensibilidade 0.4% to 10 %
o Moderada: Rash
o Grave: Anafilaxia & morte
• Reatividade cruzada entre Penicilinas
• Penicilinas e cefalosporinas ~5 15%
Mecanismos de Resistência:
• β-Lactamase;
• Outros mecanismos menos relevantes.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Importante:
• Β-Lactâmicos necessitam de doses frequentes para atingirem eficácia;
• Β-Lactâmicos são os mais seguros na insuficiência renal e hepática:
o Ajustes de dose podem ainda assim ser necessários na insuficiência
grave
Resumindo:
• Antibióticos de parede celular:
o Bactericida.
• Largo espectro:
o Antibióticos de eleição em muitas infeções;
o Limitações:
▪ Alergia;
▪ Resistência devido a β-lactamases.
• Muito seguro na maioria das situações:
o Geralmente não necessita de monitorização.
AMINOGLICOSÍDEOS
Mecanismo de Ação
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Espetro de Atividade:
• Aerobios Gram Negativo:
o Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus sp., Enterobacter sp. Pseudomonas
aeruginosa)
• Aerobios Gram Positivo (frequentemente em combinação com β-lactâmicos)
o S. aureus e staphylococci coagulase negativos
o Streptococci viridans
o Enterococcus sp. (gentamicina)
Efeitos Adversos:
• Nefrotoxicidade:
o Dano tubular - reversível se suspender;
o Factores de risco: Dose elevada, uso prolongado, disfunção renal prévia,
nefrotoxicos concomitantes, etc.
• Ototoxicidade
o Dano 8º par craniano - toxicidade vestibular e auditiva irreversível:
▪ Vestibular: tonturas, vertigem, ataxia;
▪ Auditiva: tinnitus, diminuição audição;
o Factores de risco: mesmo nefrotoxicidade.
• Paralisia neuromuscular:
o Pode ocorrer com rápidade infusão EV, sobretudo:
▪ Myasthenia gravis;
▪ Uso concomitante com succinilcolina durante anestesia;
Monitorizar toxicidade:
• Níveis séricos devem ser monitorizados para prevenir toxicicidade;
• Evitar em situações de risco de lesão renal:
o Desidratação;
o Fármacos nefrotoxicos concomitantes.
Mecanismosde resistência:
• Inativação por Aminoglycoside modifying enzymes:
o Mecanismo mais importante
Importante:
• Devem ser administradas doses elevadas únicas para boa eficácia:
o Doses pequenas múltiplas levam a falência terapêutica e risco de
toxicidade renal.
• São tóxicos e necessitam de monitorização:
o Evitar na insuficiência renal mas seguro na insuficiência hepática;
o Evitar uso concomintante de outros fármacos nefrotoxicos;
o Vigiar função renal.
Resumindo:
• Atividade em aeróbios restrita;
• Tóxico , necessita de doseamentos séricos;
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MACRÓLIDOS
Mecanismo de Ação:
• Bacteriostático;
• Inibe a RNA dependent protein synthesis:
o Liga reversivelmente ao RNA 23S ribosomal da subunidade 50S;
o Bloqueia a reação de translocação da elongação da cadeia de polipeptido.
Espectro de ação:
• Aeróbios Gram Positivo:
o Atividade: Claritromicina > Eritromicina > Azitromicina:
▪ MSSA;
▪ S. pneumoniae;
▪ Streptococci Beta haemolytic e Streptococci viridans.
• Aeróbios Gram Negativo:
o Atividade : Azitromicina > Claritromicina > Eritromicina;
o H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria;
o Sem atividade contra Enterobacteriaceae;
• Anaeróbios : via respiratória superior;
• Bactérias atípicas.
Mecanismos de Resistência:
• Alteração local de ligação:
o Metilação dos ribossomas prevenindo ligação do antibiótico.
• Resistência cruzada entre macrólidos:
Uso Clínico:
• PAC e Pneumonia atípica
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Resumindo:
• Bacteriostático;
• Eliminação hepática;
• Efeitos adversis GI (++ eritromicina):
o Nausea;
o Vómitos;
o Diarreia;
o Dispépsia.
• Pneumonia atípica;
• Excelente penetração celular e tecidular;
FLUOROQUINOLONAS
Mecanismo de Ação:
• Evita:
o Replicação de DNA;
o Recombinação de DNA;
o Reparação de DNA.
Espetro de Atividade:
• Gram positivo:
o Levofloxacina é mais ativo.
• Gram Negativo:
o Enterobacteriaceae, H. influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas
aeruginosa
o Ciprofloxacina é mais ativo.
• Bactérias atípicas - execelente atividade
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Resumindo:
• Largo espectro de atividade (Gram Positivo e Gram Negativo);
• Sepsis com partida intra abdominal e genito-urinária:
o Bacilos Gram negativo.
• ITU:
o E. coli.
• Excelente penetração tecidular
• Escelente biodisponibilidade oral
• Alto risco de C. difficile.
TETRACICLINAS:
Mecanismo de Ação:
• Bacteriostático;
• Inibe síntese proteica:
o Liga reversivelmente às subunidades ribossomais 30S;
o Previne síntese de polipeptídeo.
Espetro de Atividade:
• Todos com atividade e espectro semelhante - excepto Tigeciclina;
• Cocos Gram-positivo:
o Staphylococci;
o Streptococci.
• Aeróbios Gram-Negativo;
• Microrganismos atípicos:
o Mycoplasmas;
o Chlamydiae;
o Rickettsiae;
o Protozoa.
• Anaeróbios – Tigeciclina.
Efeitos Adversos:
• Ulceração esofágica;
• Fotosensibilidade;
• Fetos e crianças: Infiltração dentes e osso.
• Evitar em crianças e grávidas.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Resumindo:
• Excelente penetração tecidular;
• Sobretudo infeções de:
o Pele e tecido moles
o Chlamydia e outros intracelulares (zoonoses bacterianas)
o Bacilos GN MDR
GLICOPEPTÍDEOS
Mecanismo de acção:
• Inibe síntese de peptidoglicano na parede bacteriana:
o Impede a ligação cruzada de cadeias de peptidoglicanos;
Efeitos adversos:
• Vancomicina:
o Red Neck Syndrome;
o Toxicidade renal????;
Resumindo:
• Molécula de grandes dimensões;
• Apenas ativa em Gram positivo;
• 2ª linha em todas as indicações exceto:
o MRSA;
o E. faecium;
o C. difficile;
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
METRONIDAZOL:
• Antibiótico;
• Amebicida;
• Anti protozoário:
o Trichomonas vaginalis.
Mecanismo de Ação:
• Inibição síntese de DNA;
• Degradação de DNA.
Espetro de Ação:
• Anaeróbios:
o Vaginose bacteriana;
o Doença inflamatória pélvica;
o Infeções intra abdominais;
o Colite por C. difficile.
• Etamoeba hystolitica;
• Trichominas vaginalis.
Efeitos adversos:
• Gastro intestinal;
• Estomatite; paladar “metálico”;
• Cefaleias, tonturas, epilepsia, ataxia.
Resumindo:
• Largo espectro de atividade;
• Anaeróbios;
• Geralmente em terapêutica combinada.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 126 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Os carbapenemos eram os
antibióticos que resolviam tudo, no
entanto agora já existem
resistências.
P á g i n a 127 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 128 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 129 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
O espetro do antibiótico é
alargado quando a infeção é
muito grave.
P á g i n a 130 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 131 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 132 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Conceitos:
Nosocomium – Hospital
Um doente que tenha saído do hospital à pouco tempo pode ainda ter colonização de
agentes hospitalares.
P á g i n a 133 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 134 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 135 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
P á g i n a 136 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A 1ª imagem corresponde a
um cateter periférico, a 2ª a
um cateter central, a 3ª é
uma linha arterial usado para
medir a tensão e a última é
usado em pessoas que fazem
diálise, são os cateteres
tunelizados (ajudam a reter
as bactérias).
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Inserção do Cateter:
• Obrigatório usar barreiras de proteção máximas:
o Touca;
o Máscara;
o Bata esterilizada;
o Luvas esterilizadas;
o Campo cirúrgico esterilizado de grandes dimensões com orifício.
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
É uma doença mais prevalente em África, sendo o risco de doença, duma estadia de
duas semanas sem vacinação, é de 1/2000 e de morte é de 1/10000. Na américa do sul o risco
é dez vezes menores, no entanto a doença encontra-se nessa área também.
A prevenção é feita por vacinação, sendo esta uma das únicas vacinas alvo de regulação
internacional, ou seja, não é possível entrar ou sair dum sítio endémico sem essa vacina.
Consiste numa vacina viva atenuada de toma única vitalícia. É eficaz, barata e segura,
apresentando pouca contraindicações como doentes imunodeprimidos, situações de gravidez,
amamentação ou idades inferiores a 9 meses ou superiores a 60 anos.
Dengue: flavivírus, também tem um ciclo urbano e outro silvático (raro): Ciclo urbano
mediado pelo Aedes aegypti; Ciclo silvático com outros Aedes spp, incluindo Ae albopictus.
Também tem transmissão transovárica.
Incidência anual ~5% → sintomas ~25% → dengue hemorrágico ~1-2% → morte 0,5-5%;
faz-se principalmente terapêutica de suporte.
Crianças em maior risco; época das chuvas, meio rural e carenciado: surto da Madeira
(2012/13, 2164 casos prováveis)
Vacina extremamente eficaz… em pessoas já com contacto contra pelo menos um dos
serotipos (serotipo 2 é o pior)! Aumenta risco de doença potencialmente fatal em seronegativo,
ou seja, em quem nunca tenha contactado com a doença.
Chikungunya: aphavírus, também tem um ciclo urbano e outro silvático, mediado por
Aedes spp: Ciclo urbano mediado pelo Aedes aegypti; Ciclo silvático com outros Aedes spp,
incluindo Ae albopictus. Também tem transmissão transovárica. Em grande expansão!
(arrozais), quase erradicada pela vacinação universal no Japão, Coreia, Taiwan, a diminuir na
China e Malásia. Após incubação 4-14 dias com início súbito rápido e meningo-encefalite.
Mortalidade ~1/3 se não houver acesso a UCI (vs ~10% com UCI); sequelas 1/3 vs 20%. Vacina
inativada de células humanas, segura, globalmente eficaz, reações alérgicas, cara…
P á g i n a 141 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
A maior parte dos viajantes deve receber loperamida e um ATB para tratamento de
reserva. Se for para SEA deve ser azitromicina, para outras regiões, azitromicina,
fluoroquinolona ou rifaximina pode ser considerada. A rifaximina só deve ser usada na diarreia
leve ou moderada (2º ATB). Idealmente evitar fazer fármacos se possível (hidratação!) Se
sintomatologia não melhorar em 24-36h → Ajuda médica! Rifaximina ou bismuto como
profilaxia em viajantes de alto risco. Viajantes para locais endémicos com risco de colonização
por MO ESBL (+ SEA)
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Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
Raiva: Doença conhecida há pelo menos 4000 anos. Responsável pela morte de > 60.000
pessoas por ano e ≈ 3,7 milhões de DALYs (disability-adjusted life years) perdidos cada ano; com
custo estimado de 8,6 milhares de milhões de dólares por ano. 40% dos casos são crianças < 15
anos. Predominantemente em países de baixo rendimento → A maioria dos casos ocorre em
África e Asia. 99% dos casos de raiva são por transmissão por cães, apesar de qualquer mamífero
ser suscetível da infeção pelo vírus; mais frequente em carnívoros. Pequena proporção de casos
por transmissão de animais selvagens (raposas, lobos, chacais, morcegos, guaxinis, doninhas e
mangustos)
P á g i n a 143 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Cabeça - 45%
• Membros superiores - 28%
• Tronco - 5%
• Membros inferiores - 5%
Profundidade – com o aumento da pressão pode ocorrer doença. Não se deve voar após
uma mergulho de profundidade, devido a risco de síndrome de descompressão.
Acidentes, lesões e venenos – deve ter-se a certeza de ter acesso a cuidados de saúde,
pelo que é importante ter um seguro de viagens.
P á g i n a 144 | 146
Notas de Infeciologia – Tronco Comum II.a)
• Contacto prévio com companhia aérea para ter certos devices no avião (p.ex.
O2 em doentes com DPOC; cadeiras de rodas)
• CI a aviação comercial (p.ex. após ICA 6s, após CABG 10d, após pneumotórax 2s,
EAM complicado >6s, mas após ACS não complicado só 3-10d)
• Arranjar centro de diálise no destino
Podem existir riscos adicionais
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