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FARMÁCIA CLÍNICA
DIRECIONADA À
PRESCRIÇÃO
FARMACÊUTICA
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FARMACOLOGIA CLÍNICA E
TERAPÊUTICA E BOAS PRÁTICAS DE
PRESCRIÇÃO
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SUMÁRIO

HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA ............................................................................. 6

CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA .......................................................... 8
A NATUREZA DAS DROGAS ..................................................................................... 9
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA ....................... 10
FARMACOLOGIA CLÍNICA ...................................................................................... 15
BIODISPONIBILIDADE DE DROGAS ....................................................................... 17
AVALIAÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA ............................. 22
ÁREAS DA TOXICOLOGIA ....................................................................................... 28
AGENTE TÓXICO (AT) ............................................................................................. 29
RISCO E SEGURANÇA ............................................................................................ 32
INTOXICAÇÃO .......................................................................................................... 33
DISTINÇÃO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NÃO ADVERSOS ............................ 34
EFEITOS TÓXICOS .................................................................................................. 35
Classificação dos efeitos tóxicos ............................................................................... 35
FORMAS FARMACÊUTICAS ................................................................................... 40
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS
.................................................................................................................................. 41
ADMINISTRAÇÃO ENTERAL (ORAL) ...................................................................... 42
ADMINISTRAÇÃO RETAL ........................................................................................ 46
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL ............................................................................ 46
ABSORÇÃO PULMONAR ......................................................................................... 52
APLICAÇÃO TÓPICA................................................................................................ 53
CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS .................... 56
FARMACOCINÉTICA ................................................................................................ 58
METABOLIZAÇÃO OU BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS ............................... 80
Indução Enzimática ................................................................................................... 87
EXCREÇÃO DE DROGAS ........................................................................................ 90
EFEITOS DAS DROGAS NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS ..................................... 100
ESPECIFICIDADE DAS DROGAS .......................................................................... 101
PROTEÍNAS-ALVOS PARA A LIGAÇÃO DE DROGAS ......................................... 102
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ENZIMAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS ................... 103

CANAIS IÔNICOS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE ROGAS ........ 104
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO
DE DROGAS ........................................................................................................... 106
RECEPTORES COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS .......... 107
RELAÇÃO LINEAR ENTRE OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E RESPOSTA MÁXIMA
................................................................................................................................ 112
CURVA DOSE-REPOSTA ...................................................................................... 112
AGONISTAS PARCIAIS .......................................................................................... 113
RELAÇÃO NÃO LINEAR ENTRE A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E A RESPOSTA
13
AGONISTAS INVERSOS ........................................................................................ 117
ANTAGONISMO ENTRE DROGAS ........................................................................ 118
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA ............................................................... 122
EFEITOS RESULTANTES DA INTERAÇÃO DE AGENTES QUÍMICOS ............... 123
ASPECTOS MOLECULARES DA AÇÃO DAS DROGAS ....................................... 124
TIPOS DE RECEPTORES ...................................................................................... 126
MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS EM RECEPTORES ACOPLADOS À
PROTEÍNA G .......................................................................................................... 130
O SISTEMA DE FOSFOLIPASE C/FOSFATO DE INOSITOL ................................ 136
DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G ..... 138
MECANISMO DE FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS E CASCATA DAS QUINASES
................................................................................................................................ 141
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ...................................................................... 146
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.... 152
Interações Físico-Químicas ..................................................................................... 153
Interações Farmacocinéticas ................................................................................... 154
Interações medicamentosas envolvendo a absorção da droga ............................... 158
ADMINISTRAÇÃO ORAL ........................................................................................ 158
O ESTUDO DAS INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ENVOLVENDO A
ABSORÇÃO ............................................................................................................ 160
MECANISMOS DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS NA ABSORÇÃO ............ 161
Interações físico-químicas ....................................................................................... 161
ALIMENTOS, MEDICAMENTOS E SUAS INTERAÇÕES ...................................... 176
TIPOS DE INTERAÇÕES E FATORES DE RISCO ................................................ 177
INTERAÇÕES DO ÁLCOOL COM OUTRAS DROGAS .......................................... 183
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METABOLISMO DO ÁLCOOL ................................................................................ 184

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ................................................................... 185
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NO SISTEMA HEPÁTICO MICROSSOMAL
................................................................................................................................ 186
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 189
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HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA

A palavra Farmacologia vem do grego pharmakon e pode ser definida como o

estudo do mecanismo pelo qual a função dos sistemas vivos é afetada por agentes
químicos. É uma ciência muito jovem, tendo pela primeira vez obtido o
reconhecimento independente no final do século XIX, na Alemanha. Porém, existem
registros mostrando que o homem pré-histórico já 7 conhecia os efeitos benéficos ou
tóxicos de materiais de origem vegetal e animal, descritos na China e no Egito. Porém,
pouco se sabia e boa parte dos remédios tornava-se inútil na cura de algumas
doenças, outros até eram prejudiciais.
Muitos medicamentos baseados em ervas eram amplamente usados ou
mesmo estratégias terapêuticas bizarras eram indicadas, como mistura de elementos
como vermes, esterco, urina, entre outros. Somente no final do século XVII, o recurso
da observação e do experimento começou a substituir a teoria da medicina, colocando
em prática esta experiência, iniciou-se, então, o desenvolvimento da Farmacologia.
Foi Virchow o primeiro a motivar estas condutas, com a posição de que a terapêutica
deveria ser abordada por meio de uma associação entre prática clínica e a fisiologia
e ser elevada a uma ciência.
Naquela época, o conhecimento do funcionamento normal e anormal do corpo
humano era precário demais para fornecer mesmo uma base grosseira para a
compreensão dos efeitos das drogas. Havia também uma forte crença de que doença
e morte eram temas semissagrados, apropriadamente tratados por doutrinas
autoritárias e não científicas. Os avanços da Química e da Fisiologia, por volta do fim
do século XVIII e início do século XX, proporcionaram a base necessária para
compreender os mecanismos de atuação das drogas nos tecidos e órgãos.
A concepção científica da ação farmacológica é o tipo de compreensão que nos
possibilita prever quais os efeitos farmacológicos que uma nova substância química
tende a produzir. Para compreender o mecanismo pelo qual a administração de uma
substância química específica afeta o funcionamento de qualquer célula ou órgão é
necessário um conhecimento detalhado do mecanismo bioquímico e fisiológico
normal. Deve ser lembrado que a fisiologia só começou a ser estudada intensivamente
há pouco mais de cem anos, e a bioquímica há aproximadamente cinquenta anos.
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Há cerca de cinquenta anos, iniciaram-se os esforços no campo de pesquisa

por parte da indústria Farmacêutica, foi quando os remédios mais confiáveis
começaram a surgir, com novos conceitos e novas técnicas.

http://hilltopresort.com.au/oakville-family-rudolf-virchows/>.

Rudolf Ludwing Karl Virchow (1821 - 1902) é considerado o pai da Patologia

Moderna. Foi o primeiro a publicar um trabalho científico sobre leucemia. Em 1858,
estabeleceu o conceito de Teoria Celular, pelo qual todas as formas de lesão orgânica
começam, com alterações moleculares ou estruturais das células. Em 1874,
padronizou a técnica de necropsia, cuja base é utilizada até os dias atuais. Fundou as
disciplinas de Patologia Celular e Patologia Comparativa.
O sucesso terapêutico do tratamento de doenças em humanos depende de
bases farmacológicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma
científica e racional. Mais do que escolher o fármaco adequado (“certo”) pretendendo
reverter, atenuar ou prevenir um determinado processo patológico; o clínico, ao
prescrever, também, precisa selecionar o mais adequado às características
fisiopatológicas (idade, sexo, peso corporal e raça do paciente).
Como a intensidade dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos medicamentos
depende da concentração alcançada em seu sítio de ação, é necessário garantir que
o medicamento escolhido atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou sistema
 8

suscetível ao efeito benéfico requerido. Para tal é necessário escolher doses que
garantam a chegada e a manutenção das concentrações terapêuticas junto aos sítios
moleculares de reconhecimento no organismo, 9 também denominados sítios
receptores.
Se quantidades insuficientes estão presentes no sítio receptor, o medicamento
pode parecer ser ineficaz mesmo sendo o “certo”, falseando, assim, a eficácia do
fármaco escolhido; em uma situação como esta, o fármaco pode ser descartado
erroneamente, sendo que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a dose e/ou
o intervalo de administração (posologia) correta fossem prescritos.
Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados podem produzir
concentrações excessivas no sítio receptor, o que acarretaria a produção de
toxicidade e, mais uma vez, o medicamento “certo” pode erroneamente ser
descartado, por apresentar excessivas concentrações no organismo.

CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA

Droga: qualquer substância química, exceto alimentos, capaz de produzir

efeitos farmacológicos, ou seja, provocar alterações em um sistema biológico.
Fármaco: sinônimo de droga.
Forma Farmacêutica: forma de apresentação do medicamento: comprimido,
drágea, pílula, xarope, colírio, entre outros.
Remédio: palavra usada pelo leigo como sinônimo de medicamento e
especialidade farmacêutica. Remédio refere-se a qualquer procedimento que possa
ser usado para tratamento de patologias.
Medicamento: droga ou preparação com drogas usadas terapeuticamente.
Nome químico: diz respeito à constituição da droga.
Farmacopéia: livro que oficializa as drogas/medicamentos de uso corrente e
consagradas como eficazes.
Dose: é a quantidade a ser administrada de uma vez a fim de produzir efeitos
terapêuticos.
Dose letal: leva o organismo a falência (morte) generalizada.
Dose máxima: é a maior quantidade de uma droga capaz de produzir efeitos
terapêuticos.
 9

Dose mínima: é a menor quantidade de uma droga capaz de produzir efeitos

terapêuticos.
Dose tóxica: é a maior quantidade de uma droga que causa efeitos adversos.
Posologia: é o estudo das doses.
Pró-droga: substância química que precisa transformar-se no organismo a fim
de tornar-se uma droga ativa.
Latrogenia: problemas ou complicações resultantes de tratamentos clínicos ou
cirúrgicos.
Placebo: palavra derivada do latim que significa “vou agradar”. Em
farmacologia significa uma substância inativa administrada para satisfazer a
necessidade psicológica do paciente.

A NATUREZA DAS DROGAS

Uma droga pode ser definida como qualquer substância capaz de produzir uma
alteração em determinada função biológica por suas ações químicas. Na maioria dos
casos, a molécula da droga interage com uma molécula específica no sistema
biológico, que desempenha um papel regulador, isto é, faz o papel de uma molécula
receptora. 11

DROGA

Fármaco Agente tóxico

Efeito benéfico Efeito adverso

 10

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA

< http://dc112.4shared.com/doc/kvP9tH6t/preview.html>.

A fim de tornar cada vez mais previsíveis os efeitos das drogas, os

farmacologistas tentam quantificar todas as fases da interação droga-organismo.
Apesar da dificuldade inerente ao problema, pois talvez a variação biológica jamais
possa ser totalmente enquadrada nos métodos matemáticos atuais, alguns resultados
interessantes têm sido obtidos, determinando os efeitos benéficos e efeitos adversos
das drogas.

RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Em 1953, Dost propôs o termo farmacocinética para descrever o movimento da

droga pelo organismo. Até essa época, mesmo depois, empregava-se a palavra
farmacodinâmica para indicar não só o movimento da droga no organismo, mas
também seu mecanismo de ação e seus efeitos terapêuticos e tóxicos. Atualmente,
os campos da farmacocinética e farmacodinâmica estão mais bem definidos
didaticamente.
Farmacocinética é o caminho que a droga faz no organismo. Note que não é o
estudo do seu mecanismo de ação, mas sim as etapas que a droga percorre desde a
administração até a excreção, são elas: absorção, distribuição, biotransformação e
excreção. Uma vez que a droga encontra-se no organismo, essas etapas ocorrem de
forma simultânea sendo essa divisão apenas de caráter didático.
Farmacodinâmica é a área da farmacologia que estuda o efeito de uma
determinada droga (ou fármaco, ou medicamento) em seu tecido-alvo, ou
simplesmente estuda como uma droga age no tecido-alvo. Entende-se tecido-alvo
como o órgão ou sítio onde uma determinada droga tem efeito.
 11

Na interação droga-organismo, a farmacocinética estuda a ação do organismo

sobre a droga, e, na farmacodinâmica, observa-se a ação da droga sobre o organismo
(PENILDON, 2006).
O estabelecimento de esquemas posológicos padrão e de seus ajustes na
presença de situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente
(tabagismo, ingestão de álcool) e algumas doenças (insuficiência renal e hepática) é
orientado por informações provenientes de uma importante subdivisão da
farmacologia, a FARMACOCINÉTICA.
O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimentação. Farmacocinética
é a disciplina que usa modelos matemáticos para descrever e prever a quantidade
dos medicamentos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as
mudanças nestas quantidades com o tempo. Para fins didáticos e conceituais, o
comportamento das substâncias ativas, após administração, dentro do corpo humano
é usualmente dividido, de uma maneira arbitrária, em processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção. Devemos ter clara a ocorrência simultânea
destes processos no organismo vivo, apesar de que, muitas vezes, assumimos a
independência de cada um destes processos em relação aos outros; as variações nas
 12

concentrações dos fármacos em alguns fluidos corporais são sempre o resultado da

simultaneidade da ocorrência destes processos, o que ocasiona taxas que estão
continuamente sendo alteradas.
A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento
temporal dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos
fármacos. Nestes estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos (produtos da
biotransformação) no organismo são determinados, permitindo a obtenção de
importantes dados sobre estas substâncias, tais como: Condições para seu uso
adequado, pela determinação da via de administração, posologia (doses e intervalo
entre as doses) e variações correlatas em função de patologias como insuficiência
renal, alterações hepáticas e outras.
Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo, no
caso de acúmulo do fármaco em determinado compartimento (organotropismo); ou
ainda os oriundos de interações medicamentosas dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção.
Determinação dos principais sítios de biotransformação.
Determinação das vias de excreção.
Assim, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos
princípios farmacocinéticos podem frequentemente auxiliar no estabelecimento e
manutenção de quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no
organismo; isto por permitir uma escolha racional da dose, frequência e via de
administração. Além disso, como referido, em muitos casos as características dos
pacientes são reconhecidamente responsáveis por alterações do movimento do
fármaco naquele organismo, ou seja, das propriedades farmacocinéticas desta
substância em particular. Ajustes apropriados na dose ou frequência de administração
podem ser realizados, para compensar estas mudanças, evitando, assim, os
problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou toxicidade. Em uma ampla visão, a
compreensão da farmacocinética pode favorecer as chances de segurança e eficácia
da terapêutica medicamentosa.
A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes
áreas do estudo farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou
resposta terapêutica é o resultado dos fenômenos que ocorrem após a administração
de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das características do fármaco,
das características do indivíduo e, o mais importante, da interação entre estes dois
 13

fatores: fármaco e indivíduo. Didaticamente, podemos dividir o estudo da resposta

terapêutica em três fases:

Fase Farmacêutica.
Fase farmacocinética. 15
Fase farmacodinâmica.

POSSÍVEIS INTERFERENTES DA FARMACOCINÉTICA

<http://mmspf.msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_02/cap_008.
html>.

Características do Paciente
Idade;
Sexo;
Peso corporal total;
Tabagismo;
Consumo de álcool;
Obesidade;
 14

Outros medicamentos em uso. 16

Estados Patológicos
Disfunção hepática (cirrose, hepatite);
Insuficiência cardíaca;
Infecção;
Queimaduras severas; Febre anemias.

As três fases da reposta terapêutica:

Fase farmacêutica: estuda a liberação do fármaco a partir do produto

farmacêutico. É constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a
administração do medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam
a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no
organismo. Estes fenômenos compreendem basicamente a liberação e a dissolução
do fármaco contido no produto farmacêutico.
Liberação: ao ser administrado, o fármaco encontra-se em uma forma
farmacêutica (F.F.) a partir da qual deve ser liberado. Dependendo da F.F. empregada
(comprimido, cápsula, suspensão, xarope, supositório, etc.) e da via de administração
utilizada, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rápida ou completa. A
liberação ocorrerá sob influência do meio biológico de aplicação (por exemplo: pH e
peristaltismo do trato gastrintestinal – TGI nas vias enterais – oral e retal),
principalmente para formas farmacêuticas sólidas, que necessitam desintegrar-se
para, então, liberar a substância ativa. A finalidade desta etapa é obter uma dispersão
no estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração, o que permitirá o
cumprimento da etapa posterior de dissolução.
Dissolução: esta etapa, por sua vez, compreende a formação de uma
dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco,
essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica
e não local. A dissolução, muitas vezes, é a etapa determinante da velocidade do
processo de absorção. 17
A fase farmacêutica, importante etapa do estudo da resposta terapêutica, é um
dos objetos de estudo da Biofarmácia, disciplina que vem despontando como um
ramo importantíssimo da investigação de fármacos. Além de estudar esta fase de
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liberação e dissolução da substância ativa, a biofarmácia compreende também a

avaliação das interações, entre o fármaco e o organismo (local de administração), que
determinam sua biodisponibilidade. Este último termo define uma característica
biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e que
expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o princípio ativo
(fármaco) alcança a circulação sanguínea geral, a partir de seu local de administração.
Em virtude de sua extrema importância e, principalmente, tendo em vista a
regulamentação de medicamentos genéricos em nosso país (Lei n0 9787 de 10/02/99
e Resolução n0 16 de 02/02/07), a biodisponibilidade de fármacos será estudada em
um tópico em separado, logo à frente nesta apostila.
Fase Farmacocinética: como já foi dito, esta etapa corresponde ao estudo da
evolução temporal do movimento do fármaco in vivo, que esquematicamente pode
resumir-se nos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de
fármacos. Esta fase consiste, portanto, na identificação e quantificação da passagem
do fármaco pelo organismo.
Fase Farmacodinâmica: estuda a interação de um fármaco específico com
seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações
moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no
aparecimento do efeito terapêutico requerido.
O controle das concentrações plasmáticas constitui, na atualidade, uma prática
habitual na terapia com diferentes classes de fármacos, visando ao estabelecimento
de regimes de dosagem apropriados para determinados pacientes. Isto porque as
concentrações de um fármaco no plasma correlacionam-se melhor com a resposta
farmacológica que a dose administrada, uma vez que esta relação não é afetada pelas
variações individuais dos processos farmacocinéticos de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção que, como sabemos, influi na resposta do paciente.
18
FARMACOLOGIA CLÍNICA

A aplicação generalizada desta importante ferramenta na terapia clínica tem

sido possível graças ao desenvolvimento de métodos analíticos que permitem o
doseamento de substâncias ativas com precisão em diferentes líquidos biológicos e à
possibilidade de expressar em termos quantitativos os processos que experimentam
os fármacos após sua administração; isto permite a determinação de regimes de
 16

dosagem que se ajustam às necessidades dos pacientes. A utilidade clínica da

farmacocinética reside fundamentalmente nestes aspectos, ou seja, a aplicação dos
princípios farmacocinéticos no manejo, ajuste da terapêutica em diferentes pacientes,
e isto é o que constitui a disciplina de Farmacocinética Clínica.
O princípio básico da farmacocinética clínica é que a magnitude tanto da
resposta desejada quanto da toxicidade são funções da concentração do fármaco em
seu sítio de ação. No entanto, sabemos que raramente podemos dosar diretamente a
concentração do fármaco neste local; por isso, as concentrações são normalmente
medidas em um sítio alternativo e mais acessível, o plasma.
Desta forma, podemos dizer que a hipótese fundamental em farmacocinética
clínica é a relação existente entre os efeitos farmacológicos ou tóxicos de um
medicamento e a concentração dele neste sítio facilmente acessível do organismo.
Esta hipótese tem sido documentada para inúmeros fármacos, embora para alguns
não exista esta clara relação entre os efeitos farmacológicos e as concentrações
sanguíneas. Na maioria dos casos a concentração na circulação geral estará
relacionada com a concentração no sítio de ação. Os efeitos farmacológicos podem
incluir efeitos tóxicos em adição aos efeitos clínicos desejados. O clínico precisa
avaliar o potencial tóxico de uma determinada dose e a sua eficácia clínica para
determinar a utilidade do agente em uma situação clínica específica.
A farmacocinética exerce um papel importantíssimo na promoção da eficácia
dos fármacos ao fornecer relações quantitativas entre a eficácia e a dose utilizada.
Pelas avaliações das concentrações nos fluidos biológicos, conseguimos reduzir a
toxicidade relacionada com os níveis sanguíneos aumentando a segurança da
utilização dos medicamentos. O conhecimento da relação entre a eficácia e as
concentrações dos medicamentos nos fluidos biológicos permite ao clínico levar em
consideração as características fisiológicas ou patológicas de um paciente, o que o
torna diferente dos indivíduos normais na resposta a uma determinada dose de um
fármaco.
A consciência dos benefícios da compreensão da farmacocinética e das
relações entre concentração-resposta do fármaco tem levado, principalmente nesta
última década, à aplicação destas informações pela indústria farmacêutica no
planejamento, seleção e desenvolvimento de novos fármacos. A farmacocinética é
ferramenta básica nas diferentes fases da investigação farmacológica de um novo
fármaco:
 17

Fase pré-clínica, na qual os estudos são realizados em animais. Esta fase

permite a seleção não somente do composto terapeuticamente mais promissor, mas
também a previsão de uma faixa de doses seguras para uma primeira aplicação em
humanos.
Fase clínica, com estudos em humanos, compreende o estudo de Fase I,
usualmente realizada em voluntários sadios, na qual a farmacocinética, aliada à
avaliação de alguns efeitos colaterais produzidos, ajuda a definir formas e regimes de
dosagem para avaliação na Fase II. Nesta fase, os estudos são conduzidos em um
pequeno número de pacientes e os trabalhos são dirigidos para a definição do regime
de dosagem mais seguro e eficaz, o qual será usado na Fase III, de triagem clínica,
que frequentemente envolve centenas de pacientes. Finalmente, o fármaco que
demonstrar eficácia terapêutica e segurança será aprovado para uma determinada
indicação clínica, por autoridades que regulamentam o uso de fármacos naquele país.
Vigilância pós-comercialização – Farmacovigilância, após a liberação para
comercialização, o medicamento deve ser continuamente avaliado, visando, além de
um aprimoramento em seu perfil farmacoterapêutico, à garantia de eficácia e
segurança para o paciente, no que se referem os efeitos tardios ou raros que estes
possam induzir.

BIODISPONIBILIDADE DE DROGAS

A Biodisponibilidade refere-se à fração de uma dose ingerida de uma

substância que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.
A Biodisponibilidade é calculada comparando os níveis plasmáticos da droga, após
ser usada uma determinada via de administração (VO, IM, SC), com os níveis dessa
droga atingidos no plasma após injeção IV, na qual a totalidade do agente entra na
circulação.
Fatores que interferem na biodisponibilidade da droga:
Efeito de primeira passagem;
Solubilidade da droga;
Instabilidade química;
Fórmula farmacêutica;
Características individuais do paciente.
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O tema biodisponibilidade de fármacos merece destaque, tendo em vista que,

segundo a Lei n0 9.787 de 10/02/99 e a Resolução n0 16 de 02/03/07, a implantação
do uso de medicamentos genéricos em nosso país é “prioridade política de
medicamentos do Ministério da Saúde” e, tendo também em conta, a necessidade de
assegurar a qualidade, eficácia e segurança destes medicamentos, garantindo sua
intercambialidade com o medicamento referência.
A biofarmácia, como já exposto, é uma disciplina voltada à determinação da
variabilidade da ação farmacológica como consequência dos aspectos ligados à
formulação e processo tecnológico dos medicamentos; ela não se ocupa da atividade
do fármaco em si, mas do modo com que ele é introduzido no organismo. Seu objetivo
final é escolher as condições de administração em função da disponibilidade
fisiológica da substância ativa, uma vez que sua atividade farmacológica depende
principalmente da quantidade do fármaco disponível para absorção e para atingir seu
sítio receptor.
Em suma, a principal função da biofarmácia é a determinação, interpretação e
modulação da disponibilidade biológica (biodisponibilidade) dos medicamentos,
objetivando a melhor forma farmacêutica para efeito terapêutico máximo.
A biodisponibilidade é uma característica do medicamento administrado a um
sistema biológico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cinética e que
proporção um fármaco 21 alcança a circulação geral a partir da dose contida no
medicamento administrado. A partir deste conceito, podemos observar que a
biodisponibilidade compreende dois aspectos distintos e importantíssimos: velocidade
e intensidade. O estudo da biodisponibilidade, portanto, consiste em uma avaliação
das características quantitativas e cinéticas de um medicamento administrado a um
organismo concreto, excluindo a utilização de estudos in vitro.
A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento
nasceu da observação de não equivalência terapêutica entre formulações contendo o
mesmo fármaco, em um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas
substituíveis. Vários incidentes (ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a origem
desta observação.
Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de
intoxicação por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi investigado
em Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando medicamentos à
base de fenitoína, a redução da dose aboliu os sintomas. Observou-se que o
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excipiente nas cápsulas de fenitoína implicadas havia sido mudado de sulfato de

cálcio para lactose alguns meses antes do surto, e que tal mudança podia resultar em
uma biodisponibilidade alterada do fármaco e, consequentemente, em toxicidade.
Em 1971, pesquisadores finlandeses mostraram que os níveis sanguíneos de
digoxina, resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais eram
pronunciadamente diferentes, com as disparidades sendo suficiente para intoxicar
alguns pacientes, supostamente recebendo uma quantidade da preparação com
maior biodisponibilidade, equivalente a uma dose anteriormente demonstrada como
suficiente para a manutenção.
Aproximadamente na mesma época, uma mudança aparentemente pequena
no processo de fabricação do Lanoxin® (preparação de digoxina feita na Inglaterra
pela Wellcome) resultou em perda de potência consequente à baixa
biodisponibilidade. Essas alterações chamaram a atenção para a não equivalência
dos comprimidos de digoxina disponíveis no Reino Unido e alertaram os médicos para
a toxicidade potencial do tratamento com diferentes formulações de digoxina. Sabe-
se hoje que as marcas de digoxina variam pronunciadamente entre si e, até mesmo,
de um lote para outro, quando da mesma fabricação. 223

Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de

biodisponibilidade deu-se a partir de relatos de problemas de ineficácia ou toxicidade
com o uso de determinados medicamentos que, até então, eram tidos como
 20

substituíveis. Desde então, estudos no sentido de garantir ao paciente eficácia

terapêutica vêm sendo amplamente realizados mundialmente. Em nosso país, nos
últimos dois anos, trabalhos têm sido efetivamente realizados pelo Governo Federal
neste sentido, por meio de seus órgãos competentes, como a Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA), bem como no sentido de garantir ao paciente um menor
custo do medicamento.
Alguns conceitos básicos, importantes para compreensão dos estudos de
biodisponibilidade, são frequentemente confundidos ou trocados e, por isso, devem
aqui ser esclarecidos; segundo a Resolução n0 16 de 02/03/07:

Equivalentes farmacêuticos - são medicamentos que contêm o mesmo

fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na
mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes
idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da
Farmacopeia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados
pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade,
relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo,
tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.

Medicamentos bioequivalentes - Medicamentos equivalentes farmacêuticos

ou alternativos farmacêuticos, que ao serem administrados na mesma dose molar e
condições experimentais, não demonstram diferenças estatisticamente significativas
em relação à biodisponibilidade. 24

Medicamento similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios

ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração,
posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no
órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em
características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por
nome comercial ou marca.

Medicamento inovador - Medicamento apresentando em sua composição ao

menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte
 21

da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país

de origem e disponível no mercado nacional.

Medicamento de referência - Medicamento inovador registrado no órgão

federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovados cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro.

Medicamento genérico - Medicamento similar a um produto de referência ou

inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a
expiração ou renúncia da proteção de patentes ou de outros direitos de exclusividade,
comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade e designado pela Denominação
Comum Brasileira (DCB) – denominação do fármaco aprovada pelo órgão federal
responsável pela vigilância sanitária – ou, na sua ausência, pela Denominação
Comum Internacional (DCI) – denominação do fármaco recomendada pela
Organização Mundial de Saúde.
Existe hoje, prova indubitável de que a biodisponibilidade de diferentes
produtos farmacêuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para
as quais isso vem sendo demonstrado aumenta a cada ano. É importante distinguir
entre bioinequivalência, uma diferença estatisticamente significativa na
biodisponibilidade, e inequivalência terapêutica, uma diferença clinicamente
significativa na biodisponibilidade. A frequência com que ocorre a bioinequivalência,
apesar de não conhecida, provavelmente é muito comum. A inequivalência
terapêutica, por sua vez, é nitidamente menos comum e o grau de diferença na
biodisponibilidade, que precisa existir para que se manifestem consequências
terapêuticas, irá variar com o fármaco. Grandes diferenças de biodisponibilidade serão
sempre significativas. Diferenças pequenas provavelmente terão consequências para
o fármaco com uma curva de dose e resposta íngreme ou um índice terapêutico
pequeno.
Problemas de bioinequivalências têm sido observados entre vários produtos, o
que justifica a importância dos estudos comparativos de diferentes preparações
quanto à biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalência, no intuito de
garantir ao paciente equivalência terapêutica entre os diferentes medicamentos
 22

comercializados principalmente, em terapias de risco, em que as substituições entre

formulações podem resultar em falhas graves.
Em geral, os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos:

 Realizar estudos de bioequivalência;

 Avaliar medicamentos que contêm novas substâncias ativas em
terapêutica;
 Avaliar novas formulações contendo substâncias ativas já conhecidas;
 Determinar as alterações no perfil de absorção causadas por formas
farmacêuticas de liberação controlada, em relação às formulações
normais;
 Avaliar medicamentos com vários fármacos;
 Avaliar mudanças na formulação;
 Orientar mudanças de posologia /esquema terapêutico.

AVALIAÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA

Os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência devem ser realizados em

humanos, voluntários, adultos, sadios e em condições padronizadas. O emprego de
pacientes poderia acarretar variações na biodisponibilidade e eliminação em função
das doenças, bem como risco de interações medicamentosas, nos casos de
administrações concomitantes. Em geral, doses 26 únicas dos produtos são
analisadas, com o objetivo de avaliar o desempenho das mesmas nas condições
padronizadas; raramente a biodisponibilidade é avaliada em esquemas de doses
múltiplas.
Os sujeitos devem ser selecionados com base em exame médico satisfatório,
tendo funções hepáticas e renais normais. A idade deve ser mantida na faixa de
dezoito a cinquenta anos, reduzindo, assim, respostas anômalas idade-dependente.
Mesmo assim, variações intra e intersujeitos comumente ocorrem.
O número de voluntários para os estudos de biodisponibilidade, segundo a
Resolução n0 1.170 de 19/04/06 é de, no mínimo, doze do sexo masculino (exceto
para os casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres); já para
os estudos de bioequivalência o número mínimo de voluntários sadios previsto é de
24, não sendo feita exigência de sexo, porém, quando ambos são usados, o número
 23

de homens e mulheres deve ser igual. Em qualquer dos casos, os voluntários devem
dar seu consentimento à realização do trabalho, após terem sido conscientizados ou
informados das reais condições do mesmo.
O peso dos voluntários deverá estar em um limite de aproximadamente 10%
do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-se em consideração
a altura e a estrutura física. Não fumantes são preferidos e a ingestão de álcool deve
ser proibida.
A padronização das atividades dos voluntários durante o período de realização
dos experimentos também é de crucial importância. Jejum de dez a doze horas deve
ser feito antes da administração do produto e as refeições, após a administração e
durante o período de coleta das amostras, devem ser padronizadas. Outros fármacos
não devem ser administrados paralelamente e, preferencialmente, o voluntário não
deve ter tomado outra medicação no período de uma semana antes da realização do
experimento, evitando, assim, alguma interação do tipo indução enzimática,
competição por proteínas plasmáticas, entre outras.
O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento, que
deve identificar e isolar as fontes de variação dos dados em estudo que podem ser:
variações entre sujeitos e intrassujeitos, em diferentes períodos do trabalho; efeito dos
períodos de administração, causado pela ação residual dos tratamentos; variabilidade
do tratamento ou do próprio produto por diferentes doses ou formulações; erro residual
ou experimental, que inclui 27 qualquer fonte de variação que não tenha sido
identificada, tal como erro no método de análise.
O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, no qual os
voluntários recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas
(períodos); o número de períodos e de sequências do estudo será determinado em
função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade
estatística. O intervalo entre os períodos deve ser de, no mínimo, cinco meias-vidas
de eliminação do fármaco ou seu metabólito, quando o mesmo for ativo. O desenho
experimental mais comumente utilizado e citado como apropriado para avaliação de
bioequivalência entre formulações é o tipo cross-over. Delineamentos, nos quais todos
os sujeitos recebem cada produto, denomina-se cross-over completo, sendo seu
objetivo o de que cada indivíduo funcione como seu próprio controle, com base no fato
de que a variação intrassujeitos é bem menor que a intersujeitos.
 24

Em estudos de biodisponibilidade, após o planejamento e delineamento do

experimento, os indivíduos recebem as formulações em horário e condições
predeterminadas e é submetido a coletas de sangue, fluido biológico normalmente
utilizado para quantificação das concentrações das substâncias ativas em questão.
O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou
superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito quando
este for ativo. Em estudos de doses simples, um número suficiente de amostras deve
ser coletado para descrever, adequadamente, as fases críticas da curva de
concentração versus tempo: absorção, permitindo, assim, comparação qualitativa da
velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de concentração máxima;
declínio da concentração na fase de eliminação. Para evitar problemas de interação
entre as próprias formulações testadas, em geral, intervalos de uma semana são
respeitados entre uma administração e outra.
O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento
dos voluntários devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
credenciada no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho
Nacional de Saúde do Ministério da Saúde (MS).
O sangue, plasma ou soro, como já mencionado, é o fluido biológico de escolha
para quantificação do fármaco ou metabólito ativo nos estudos de biodisponibilidade
e bioequivalência. Dados urinários também podem ser utilizados, no entanto, os
métodos de avaliação, por dados de excreção urinária, estão sujeitos à maior variação
e erro em relação aos que empregam técnicas de análise no sangue; devem ser
utilizados para estudos de fármacos extensamente eliminados pela urina na forma não
metabolizada e o período aconselhado de coleta de amostras é de, pelo menos, sete
meias-vidas biológicas do fármaco.
Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco é a
medida de seus níveis sanguíneos. Nestes estudos, sempre que possível faz-se
referência aos níveis plasmáticos resultantes da administração intravenosa do
fármaco, já que esta via apresenta biodisponibilidade de 100%. Caso a administração
não seja possível, a preparação referencial pode ser uma solução administrada por
via oral ou outra preparação do fármaco de comprovada eficiência.
Uma vez obtidos os dados dos teores do fármaco na circulação, curvas de
concentração sanguínea versus tempo são traçadas e parâmetros farmacocinéticos
extraídos para determinação da biodisponibilidade e/ou bioequivalência. Três
 25

parâmetros que descrevem a curva de nível sanguíneo são considerados importantes

nestes estudos.

Concentração plasmática máxima (Cmáx)

Este parâmetro representa a maior concentração sanguínea alcançada pelo

fármaco após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à
absorção. Desta forma, depende diretamente da extensão e velocidade de absorção,
porém, também da velocidade de eliminação, uma vez que esta se inicia assim que o
fármaco é introduzido no organismo. Esta medida não deve ser avaliada por si só,
pois pode conduzir a conclusões errôneas. Para efeito terapêutico ótimo e seguro,
este parâmetro deve estar posicionado, na curva de concentração sanguínea versus
tempo, entre a concentração mínima efetiva (CME) e a concentração máxima tolerada
(CMT).

Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx)

Este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco

e pode ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de
entrada do fármaco na circulação excede as velocidades de eliminação e distribuição;
a absorção não pode, portanto, ser considerada completa neste estágio.

Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC)

Representa a quantidade total de fármaco absorvido. Para fármacos

administrados cronicamente, é um parâmetro mais crítico que a velocidade de
absorção. É considerado o mais importante parâmetro na avaliação da
biodisponibilidade, sendo expresso em quantidade/volume versus tempo
(mg/mLversus h) e pode ser considerado representativo da quantidade total de
fármaco absorvido após administração de uma só dose desta substância ativa. ASC
é proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e independe
da velocidade. Matematicamente, é obtida por cálculo pelo método da regra
trapezoidal.
 26

Duas formulações são consideradas bioequivalentes quando liberam a

substância ativa e esta alcança a circulação geral com a mesma extensão e
velocidade relativa, ou seja, os perfis de níveis sanguíneos do fármaco, obtidos destas
formulações, são “superponíveis” dentro de limites razoáveis; normalmente 20% é o
valor de diferença aceito na comparação dos três parâmetros farmacocinéticos.
A Resolução n0 1.170 de 19/04/06 determina que além dos três parâmetros
acima descritos também devem ser determinados: a depuração, o volume aparente
de distribuição e a meia-vida de eliminação.
Na avaliação de biodisponibilidade de um fármaco, também o parâmetro
biodisponibilidade absoluta deverá ser determinado, o qual corresponde à fração
da dose administrada do fármaco efetivamente absorvido. É calculada pela relação
entre a Área Sob a Curva (ASC) obtida após a administração do medicamento teste,
por via extravascular e a ASC obtida após administração do medicamento de
referência, por via intravenosa. Caso a administração intravenosa não seja possível,
pode-se empregar uma solução contendo o fármaco administrado por via oral.
30
Relativa à mesma dose e via de administração

Como já referido, a biodisponibilidade é consequência precípua da formulação

farmacêutica utilizada e, consequentemente, da fase farmacêutica do estudo da
resposta terapêutica. No entanto, além dela, diferentes circunstâncias como
patologias, a presença de alimentos para fármacos administrados por via oral ou
outros medicamentos administrados concomitantemente, são fatores que podem
interferir diretamente na absorção de fármacos (como anteriormente descrito) e,
consequentemente, em sua biodisponibilidade.
Didaticamente podem-se classificar os fatores que influem na
biodisponibilidade de medicamentos em: farmacêuticos, fisiopatológicos e genéticos.
Os fatores farmacêuticos, objeto de estudo da biofarmácia, estão
particularmente relacionados com as formas farmacêuticas de administração, dentre
os quais merecem destaque as características das matérias-primas (ativas ou não),
as formulações e os processos tecnológicos.
Os fatores fisiológicos estão relacionados com o peso corpóreo, idade,
velocidade de esvaziamento gástrico, velocidade de fluxo sanguíneo, estado de
 27

nutrição, gravidez e outros; muitos deles discutidos no tópico sobre absorção de

fármacos. Alterações biológicas derivadas de estados patológicos podem também
interferir de forma significativa na biodisponibilidade de medicamentos, muito
particularmente daqueles relacionados com doenças cardíacas e hepáticas.
Já os fatores genéticos estão relacionados com diferenças bioquímicas
características de grupos étnicos, que se distinguem de estados patológicos, as quais,
no entanto, podem promover significativas alterações na biodisponibilidade de
medicamentos.

NOÇÕES GERAIS DE TOXICOLOGIA

32

<http://dizqueeumaespeciedecsi.blogspot.com/2009/01/toxicologia.html>.

A toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das lesões tóxicas e da

avaliação quantitativa do espectro das alterações biológicas produzidas pela
exposição aos agentes químicos.
É a ciência que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substâncias
químicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substâncias
químicas.
A toxicologia se apoia, então, em três elementos básicos:
O Agente Químico (AQ) capaz de produzir um efeito;
O Sistema Biológico (SB) com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito;
O efeito resultante que deverá ser adverso (ou tóxico) para o SB.
 28

ÁREAS DA TOXICOLOGIA

A toxicologia é uma ciência multidisciplinar, que abrange uma vasta área de

conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências, pois, sem
os conhecimentos inter-relacionados, dificilmente poderá atingir seus objetivos:
prevenir, diagnosticar e tratar. 33
A toxicologia é desenvolvida por especialistas com diferentes formações
profissionais, oferecendo cada um, contribuições específicas em uma ou mais áreas
de atividade, permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o
desenvolvimento das áreas de atuação.
No âmbito da toxicologia, distinguem-se várias áreas, de acordo com a
natureza do agente ou a maneira como este alcança o organismo. Destacam-se entre
outras:

Toxicologia ambiental: estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação

dos contaminantes químicos ambientais com os organismos humanos.
Toxicologia ocupacional: estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação
dos contaminantes do ambiente de trabalho, com o indivíduo exposto e o impacto
sobre sua saúde.
Toxicologia de alimentos: estuda os efeitos adversos produzidos por agentes
químicos presentes nos alimentos sejam estes contaminantes ou de origem natural.
É a área da toxicologia que estabelece as condições nas quais os alimentos podem
ser ingeridos sem causar danos à saúde.
Toxicologia de medicamentos: estuda os efeitos nocivos produzidos pela
interação dos medicamentos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da
suscetibilidade individual.
Toxicologia social: estuda os efeitos nocivos dos agentes químicos usados
pelo homem em sua vida de sociedade, seja sob o aspecto individual, social (de
relação) ou legal.
34
 29

http://www.ccs.saude.gov.br/visa/humordown.html

AGENTE TÓXICO (AT)

É qualquer substância química que, interagindo com o

organismo, é capaz de produzir um efeito tóxico, seja este uma
alteração funcional ou morte. A maioria das substâncias químicas,
consideradas como agentes tóxicos são substâncias exógenas
conhecidas como xenobióticos.

Classificação dos agentes tóxicos (AT)

Os AT podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos critérios

utilizados. A seguir, são apresentadas classificações quanto às características físicas
e químicas, e quanto ao tipo de ação tóxica.

 Quanto às características físicas

Gases: são fluidos sem forma, que permanecem no estado gasoso em

condições normais de pressão e temperatura.
Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc.
 30

Vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou

líquidas nas condições ambientais.
Ex.: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno,
tolueno, xileno, etc.

Partículas ou aerodispersoides: partículas de tamanho microscópico, em

estado sólido ou líquido.
Ex.: poeiras e fumos; neblinas e névoas.

Quanto às características químicas

Esta classificação se baseia na estrutura química das substâncias que mais se

destacam quanto ao interesse toxicológico.
Ex.: Halogêneos; produtos alcalinos; hidrocarbonetos alifáticos;
hidrocarbonetos aromáticos; metais; outros.

Quanto ao tipo de ação tóxica (onde atuam ou órgão):

Nefrotóxico, Neurotóxico, Hepatotóxico, e outros.

TOXICIDADE

É a capacidade, inerente a um agente químico, de produzir danos aos

organismos vivos, em condições padronizadas de uso. Uma substância muito tóxica
causará danos a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas,
enquanto que uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a
quantidade administrada for muito grande.
O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém por meio de
experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com
todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos
tóxicos e principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao homem.
Os agentes químicos podem ser classificados em seis classes de toxicidade,
de acordo com os valores de DL50. Esta classificação é utilizada para consultas
 31

rápidas, qualitativas, com finalidade de obter informações relativas à toxicidade

intrínseca das substâncias.
A falha desta classificação está no fato de ela se basear apenas na toxicidade
intrínseca da substância que é um parâmetro extremamente variável, sendo
influenciado por uma série de fatores, relacionados principalmente com o agente
químico, o organismo e a exposição.
Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das
substâncias, representadas geralmente pela DL50, pois tão importante como conhecer
a toxicidade dos agentes químicos, é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma
substância química.

TABELA - CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO GRAU DE TOXICIDADE

Categoria de Toxicidade DL50 – Rata (via Oral)

Extremamente tóxico < 1mg/kg

Altamente tóxico 1-50 mg/kg
37
Moderadamente tóxico 50-500 mg/kg
Ligeiramente tóxico 0,5-5 g/kg
Praticamente não tóxico 5-15 g/kg
Relativamente atóxico > 15 g/kg

Fatores que influem na toxicidade

 Fatores ligados ao agente químico

 Propriedade físico-química (solubilidade, grau de ionização, coeficiente

de partição óleo/água, pka, tamanho molecular, estado físico, etc.);
 32

 Impurezas e contaminantes;
 Fatores envolvidos na formulação (veículo, adjuvantes).

 Fatores relacionados com o organismo

 Espécie, linhagem, fatores genéticos;

 Fatores imunológicos, estado nutricional, dieta;
 Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo;
 Estado emocional, estado patológico.

 Fatores relacionados com a exposição

 Via de introdução; 38
 Dose ou concentração;
 Frequência.

 Fatores relacionados com o ambiente

 Temperatura, pressão;
 Radiações;
 Outros (luz, umidade, etc.).

RISCO E SEGURANÇA

O risco associado a uma substância química se define como a probabilidade

de uma substância produzir um efeito adverso, um dano, sob condições específicas
de uso.
Nem sempre a substância de maior toxicidade é a de maior risco, ou seja, de
maior “perigo” para o homem. Dependendo das condições de uso, uma substância
classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos
“perigosa” do que uma pouco tóxica. Existindo um risco associado ao uso de uma
substância química, há a necessidade de estabelecer condições de segurança.
Portanto, define-se como segurança, a certeza prática de que não resultarão efeitos
 33

adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância em quantidade e

forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa
a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa.
Um problema sério, no entanto, é estabelecer o que é um risco aceitável no uso
de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-
benefício, ou seja, altos riscos podem ser aceitáveis no uso das chamadas life saving
drugs, ou seja, os fármacos essenciais à vida e não serem aceitáveis no uso de
aditivos de alimentos, por exemplo.
Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores
devem ser considerados na determinação de um risco aceitável:

 Necessidade do uso da substância;

 Disponibilidade e adequação de outras substâncias alternativas para o
uso correspondente;
 Efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos
naturais;
 Considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada no nível
ocupacional);
 Avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá
causar sobre a população em geral, onde existe, por exemplo, crianças,
velhos, doentes, etc.);
 Considerações econômicas.

INTOXICAÇÃO

É um conjunto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas que

revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação do agente químico com o
sistema biológico. Corresponde ao estado patológico provocado pelo agente tóxico,
em decorrência de sua interação com o organismo. 40
Logicamente, o efeito tóxico só será produzido se a interação com o receptor
biológico apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a homeostasia
do organismo. Existe, então, na maioria das vezes, uma série de processos
envolvidos, desde o contato do agente tóxico com o organismo, até o sintoma clínico
 34

que revela esta interação. Isto permite dividir a intoxicação em quatro fases distintas,
a saber:

Fase de Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o

organismo. Representa a disponibilidade química das substâncias químicas e
passíveis de serem introduzidas no organismo.

Fase Toxicocinética: consiste no movimento do AT dentro do organismo. É

formada pelos processos de absorção, distribuição, armazenamento e eliminação
(biotransformação e excreção). Todos esses processos envolvem reações mútuas
entre o agente tóxico e o organismo, conduzindo à disponibilidade biológica.

Fase Toxicodinâmica: corresponde à ação do AT no organismo. Atingindo o

alvo, o agente químico ou seu produto de biotransformação interage biologicamente
causando alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos.

Fase Clínica: corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da

ação tóxica. É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e
evidenciam a presença do fenômeno da intoxicação.

DISTINÇÃO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NÃO ADVERSOS

41
O efeito adverso ou “anormal” com frequência é definido em relação à medição
que está fora da amplitude “normal”. A amplitude “normal”, por sua vez, se define com
base nos valores médios que se têm observado em um grupo de indivíduos
presumivelmente sãos. No entanto, é praticamente impossível, em uma população
geral, definir valores “normais”, onde se inclui grupos que podem ser especialmente
sensíveis aos fatores ambientais, em especial as pessoas muito jovens e muito
idosas, as afetadas por alguma enfermidade e as expostas a outros agentes tóxicos
e tensões.
Por isso, têm-se procurado formular critérios para determinar efeitos adversos
baseados em considerações biológicas e não somente em diferenças estatisticamente
significativas em relação a uma população controle.
 35

Sendo assim, o efeito não adverso é aquele que não reduz a capacidade
funcional nem a capacidade para compensar tensões adicionais. São reversíveis logo
após cessar a exposição, sem diminuição detectável da capacidade do organismo
para manter a homeostase, e não realçam a suscetibilidade aos efeitos de outras
influências ambientais.
Por outro lado, se pode deduzir que os efeitos adversos são alterações
biológicas que:
Ocorrem com uma exposição intermitente ou continuada e que dão lugar à
diminuição da capacidade funcional (determinada por parâmetros anatômicos,
fisiológicos e bioquímicos ou de comportamento) ou a uma diminuição da capacidade
para compensar tensões adicionais.
É reversível durante a exposição ou logo que cessada esta, quando tais
alterações causam diminuições detectáveis da capacidade do organismo para manter
a homeostase.
Realçam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras
influências ambientais.

42
EFEITOS TÓXICOS

São os efeitos adversos causados por substâncias químicas. Assim, todo o

efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas nem todos os efeitos indesejáveis são
tóxicos.

Classificação dos efeitos tóxicos

Efeito idiossincrático

As reações idiossincráticas correspondem às respostas quantitativamente

anormais a certos agentes tóxicos, provocados por alterações genéticas. O indivíduo
pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não tóxicas) ou então ter uma
resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade
 36

anormal aos nitritos e outros agentes formadores de meta-hemoglobina, em virtude

da deficiência, de origem genética, na NADH-metahemoglobinaredutase.

Efeito alérgico

Reações alérgicas ou alergia química são reações adversas que ocorrem

somente após uma prévia sensibilização do organismo ao AT, ou a um produto
quimicamente semelhante.
Na primeira exposição, a substância age como um hapteno, promovendo a
formação dos anticorpos, que em duas ou três semanas estão em concentrações
suficientes para produzir 43 reações alérgicas em exposições subsequentes.
Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos,
já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são
doses dependentes). Entretanto, como a alergia química é um efeito indesejável e
adverso ao organismo, pode ser reconhecido como efeito tóxico.

Efeito imediato, crônico e retardado

Efeitos Imediatos ou agudos

São aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou

seja, exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24 horas. Em geral, são efeitos
intensamente graves.

Efeitos crônicos

São aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a

pequenas doses, durante vários meses ou anos. O efeito crônico pode advir de dois
mecanismos:
Somatória ou Acúmulo do Agente Tóxico no Organismo: a velocidade de
eliminação é menor que a de absorção, assim ao longo da exposição o AT vai sendo
somado no organismo, até alcançar um nível tóxico.
Somatória de Efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e, portanto,
vai sendo aumentado a cada exposição, até atingir um nível detectável; ou, então,
 37

quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para
que o organismo se recupere totalmente.

Efeitos retardados
44
São aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já
não mais existe a exposição. Por exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma
latência a 20-30 anos.

Efeitos reversíveis e irreversíveis

A manifestação de um ou outro efeito vai depender, principalmente, da

capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim, lesões hepáticas são
geralmente reversíveis, já que este tecido tem grande capacidade de regeneração,
enquanto as lesões no Sistema Nervoso Central (SNC) são geralmente irreversíveis,
uma vez que as células nervosas são pouco renovadas.

Efeitos locais e sistêmicos

O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre a
AT e o organismo. Já o sistêmico exige uma absorção e distribuição da substância,
de modo a atingir o sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. Existem
substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos (por exemplo: Benzeno, chumbo
tetraetila, etc.).

Efeitos resultantes da interação de agentes químicos

O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes que

uma substância altera o efeito de outra. A interação pode ocorrer durante a fase de
exposição, toxicocinética ou toxicodinâmica. Como consequências destas interações
podem resultar diferentes tipos de efeitos:

Adição: é aquele produzido quando o efeito final de dois ou mais agentes é

quantitativamente igual à soma dos efeitos produzidos individualmente.
 38

Ex.: Chumbo e arsênio atuando na biossíntese do heme (aumento da excreção

urinária da coproporfirina). 45

Sinergismo: ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos

combinados é maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex.: A hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto de carbono
e álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em
separado, uma vez que o etanol inibe a biotransformação do solvente clorado.

Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por
atuar simultaneamente, com um agente “não tóxico”.
Ex.: O isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.

Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem um com a

ação do outro, diminuindo o efeito final. É, geralmente, um efeito desejável em
toxicologia, já que o dano resultante (se houver) é menor que aquele causado pelas
substâncias separadamente.
Existem vários tipos de antagonismo:

Antagonismo químico (também chamada neutralização): ocorre quando o

antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de
antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações. Ex.:
Agentes quelantes como o EDTA, BAL e penicilamina, que sequestram metais (As,
Hg, Pb, etc.), diminuindo suas ações tóxicas.
Antagonismo funcional: ocorre quando dois agentes produzem efeitos
contrários em um mesmo sistema biológico atuando em receptores diferentes. Ex.:
Barbitúricos que diminuem a pressão sanguínea, interagindo com a norepinefrina, que
produz hipertensão.
Antagonismo não competitivo, metabólico ou farmacocinético: é quando
um fármaco altera a cinética do outro no organismo, de modo que menos AT alcance
o sítio de ação ou permaneça menos tempo agindo. Ex.: Bicarbonato de sódio que
aumenta a secreção urinária dos barbitúricos; fenobarbital que aumenta a
biotransformação do tolueno, diminuindo sua ação tóxica.
 39

Antagonismo competitivo, não metabólico ou farmacodinâmico: ocorre

quando os dois fármacos atuam sobre o mesmo receptor biológico, um antagonizando
o efeito do outro. São os chamados bloqueadores e este conceito é usado, com
vantagens, no tratamento clínico das intoxicações. Ex.: Naloxona, no tratamento da
intoxicação com opioides. Atropina no tratamento da intoxicação por organofosforado
ou carbamato.

http://www.ccs.saude.gov.br/visa/humordown.html

VIAS E SISTEMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS

Nos últimos anos, as pesquisas e aplicações de novos sistemas de

administração de drogas vêm se desenvolvendo em escala exponencial. Foi
desenvolvida inclusive uma verdadeira especialidade desse tema, que faz parte da
recém-criada Engenharia Biomédica. Prevê-se que no futuro será possível administrar
as drogas no momento certo, na posologia 47 certa em qualquer parte do corpo com
alvo específico e eficiência.
A escolha de determinada via ou sistema de administração das drogas,
depende de vários fatores:
 efeito local ou sistêmico;
 propriedades da droga e da forma farmacêutica administrada;
 idade do paciente;
 40

 conveniência;
 tempo necessário para o início do efeito;
 duração do tratamento;
 obediência do paciente ao regime terapêutico.

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE

DROGAS

FONTE: Moreno (2007).

FORMAS FARMACÊUTICAS

Uso Interno: expressão que indica a administração de medicamentos por via

oral.
Uso Externo: expressão usada para indicar aplicação local ou tópica de
medicamentos. 48
Uso Parenteral: indica o uso de medicamentos por via que não seja interna ou
enteral: intravenosa, intramuscular, subcutânea.

Via oral:
 41

Sólidos: pós, granulados, comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas, pastilhas,

bolos.
Líquidos: soluções simples e compostas, xaropes, elixires, dispersões,
emulsões e suspensões.

Via Parenteral:

Injeções e implantes (pellets).

Intramuscular, intravenoso, subcutâneo, intradérmico, intrarraquidiano,
intratecal, intraperitoneal, intracardíaco.

Uso Tópico ou Externo:

Cutâneo: pomadas, unguento, creme, loção, pós, gel, aerossóis.

Retal: supositórios.
Vaginal: óvulos, comprimidos, geleias, cremes, bolos.
Oftálmicos: soluções, pomadas, gel.

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE

DROGAS

A administração de medicamentos deve ser realizada com eficiência,

segurança e responsabilidade, a fim de que sejam alcançados os objetivos da
terapêutica implementada e, dessa forma, haja uma melhora no quadro clínico do
paciente. Para tanto, deve-se ter conhecimento de alguns dados quanto ao processo
de administração: informações 49 farmacológicas do medicamento (farmacocinética,
farmacodinâmica, dose máxima e efetiva, além do intervalo entre as doses), bem
como métodos, vias e técnicas de administração.
O método de administração dos medicamentos depende da rapidez com que
se deseja a ação da droga, da natureza e quantidade da droga a ser administrada e
das condições do paciente. As condições do paciente determinam, muitas vezes, a
via de administração de certas drogas.
 42

Todavia, inúmeros problemas limitam a administração de drogas, por isso as

vias utilizadas para administração de fármacos apresentam contraindicações em
alguns casos específicos. A seguir, serão abordadas algumas vias de administração
com seus prós e contras.

FONTE: Moreno (2007).

ADMINISTRAÇÃO ENTERAL (ORAL)

A ingestão é o método mais comum de prescrição de um fármaco. Além disso,

é o mais seguro, mais conveniente e o mais econômico. Muitas vezes, a via oral é
contraindicada por:
50
 O medicamento irritar a mucosa gástrica;
 O medicamento interferir na digestão;
 O paciente não poder deglutir.
 43

Além disso, o paciente pode apresentar algum quadro cujas características o

impedem de ingerir drogas, como, por exemplo, patologias do sistema digestivo.
Algumas desvantagens da via oral incluem, portanto, a impossibilidade de absorção
de alguns agentes por causa de suas características físicas, os vômitos em resposta
à irritação da mucosa gastrintestinal, destruição de alguns agentes farmacológicos por
enzimas digestivas ou pelo pH gástrico, irregularidades de absorção ou propulsão na
presença de alimentos e outros fármacos e necessidade de cooperação por parte do
paciente.
Na via oral um evento que deve ser ressaltado é a ocorrência do efeito de
primeira passagem, em que pode ocorrer perda parcial de droga, por metabolização
hepática após a absorção, uma vez que a droga absorvida no trato gastrintestinal
passa primeiramente pelo fígado pela circulação porta-hepática.

51

FONTE: Moreno (2007).

 44

52

http://www.hepcentro.com.br/anatomia.htm>.

Além das propriedades físico-químicas das drogas, outros fatores poderão

influir na absorção:
Administração de EDTA: parece que este quelante altera a permeabilidade da
membrana, por sequestrar o cálcio presente na sua estrutura, facilitando assim, de
maneira inespecífica, a absorção de ácidos, bases e substâncias neutras. Existe
sempre, entretanto, no caso da ingestão de minerais, a possibilidade do EDTA quelar
o AT, o que resultaria em uma menor absorção do mesmo.
Conteúdo estomacal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio,
em função do maior contato do AT com a mucosa.
 45

Secreções gastrintestinais, sua concentração enzimática, e sua acidez: estes

sucos digestivos, seja por sua acidez iônica, seja por ação enzimática, podem
provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente, alterando, assim,
a velocidade de absorção. Por exemplo: sabe-se que o pH estomacal das crianças
não é tão ácido como o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento maior de
microrganismos, principalmente Encherichia coli, microrganismo que reduz, no
estômago o nitrato a nitrito. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos, estes
serão reduzidos a nitritos que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal,
causando, então, meta-hemoglobinemia.
Motilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuirá o tempo de
contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a absorção neste local.
Efeito de primeira passagem pelo fígado: como mencionado anteriormente, as
substâncias absorvidas no TGI entram na circulação porta e passam pelo fígado,
podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Pela secreção
biliar serão excretadas no intestino, onde serão reabsorvidas ou excretadas pelas
fezes. É o também chamado ciclo 53 êntero-hepático. Este efeito pode ser responsável
pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias, quando estes são
administrados por via oral.

TABELA - DIFERENÇAS FISIOLÓGICAS ENTRE HOMENS E MULHERES

QUE PODEM AFETAR A ABSORÇÃO DE AGENTES TÓXICOS PELO TGI

Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na

absorção

pH Suco Gástrico Gestante>mulher>homem Altera absorção oral

Motilidade intestinal < Nas gestantes > Absorção

Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > Absorção

Alguns dos fatores que influem na absorção pelo TGI podem variar de acordo
com o sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e não gestantes. Este fato é
importante na avaliação da intensidade de absorção de drogas por essa via. A tabela
 46

acima mostra as principais diferenças fisiológicas existentes entre homens e

mulheres, gestantes e não gestantes que podem influenciar na absorção pelo TGI.

Via Sublingual

Alguns medicamentos são colocados debaixo da língua para serem absorvidos

diretamente pelos pequenos vasos sanguíneos ali situados. A via sublingual é
especialmente boa para a nitroglicerina, que é utilizada no alívio da angina (dor no
peito), porque a absorção é rápida e o medicamento ingressa diretamente na
circulação geral, sem passar por meio da 54 parede intestinal pelo fígado. Mas a
maioria dos medicamentos não pode ser administrada por essa via, porque a
absorção é, em geral, incompleta e errática.

ADMINISTRAÇÃO RETAL

Com frequência, a via retal é utilizada quando a ingestão não é possível por
causa de vômitos ou porque o paciente se encontra inconsciente. A administração de
drogas via retal, por supositórios, tem como objetivo deixar o fármaco livre do
metabolismo de primeira passagem, no fígado, pois a droga entra em vasos que a
levam direto na veia cava inferior. Entretanto, muitas vezes, o supositório penetra um
pouco mais, situando-se em uma região drenada por veias que drenam ao fígado e,
dessa forma, não evitam o efeito de primeira passagem. Deve-se ressaltar o
desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente. Além disso, a absorção
retal costuma ser irregular e incompleta e muitos fármacos provocam irritação da
mucosa retal.

ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL

Todavia, a injeção do fármaco também tem suas desvantagens. Pode ocorrer

uma injeção intravascular acidental, a injeção pode vir acompanhada de forte dor e,
às vezes, é difícil para um paciente injetar o fármaco em si mesmo se for necessária
a automedicação. Os custos desse tipo de intervenção é outra consideração
importante. Muitas vezes, a droga é impedida de 55 ser administrada pela via
 47

parenteral, por suas próprias características, ou pelas condições apresentadas pelo

paciente.

http://enfermagem-sae.blogspot.com/2010/03/vias-de-administracao.html.

Intravenosa
56

http://www.compendiodenfermeria.com
 48

A concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com uma precisão

e rapidez que não são possíveis com outros procedimentos. Algumas características
são essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via intravenosa:

 Não ser hemolítica;

 Não ser cáustica;
 Não coagular as albuminas;
 Não produzir embolia ou trombose;
 Não conter pirogênio.

Em relação às condições do paciente, podemos citar:

A dificuldade de se encontrar veias adequadas à picada;

A presença de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos;
A intensa dor do paciente à aplicação, em virtude de sua doença ou por outro
motivo.

Também é provável a ocorrência de reações desfavoráveis, na aplicação via

venosa. Uma vez injetado um fármaco, não há maneira de retirá-lo. Injeções
intravenosas repetidas dependem da capacidade em manter uma veia permeável. Em
geral, a injeção intravenosa deve ser administrada lentamente e com monitorização
constante das reações do paciente.
É importante ressaltar que a aplicação de drogas depende, além das condições
já propostas, do equipamento e do “aplicador”, seja médico, enfermeiro ou outro
profissional da área de saúde. O equipamento deve ser adequado a cada método,
devendo ser, entre outras qualidades, descartável. O “aplicador” do método deve ser
capaz de praticá-lo, já que tem em suas mãos uma grande responsabilidade.

Subcutânea

Só pode ser usada para administrar substâncias que não são irritantes para os
tecidos. A absorção costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir um
efeito persistente. A absorção de substâncias implantadas sob a pele (sob forma
 49

sólida de pellet) ocorre lentamente ao longo de semanas ou meses. Alguns hormônios

são administrados de forma eficaz dessa maneira.

Injeção Intramuscular

Injeções intramusculares depositam a medicação profundamente no tecido

muscular, o qual por ser bastante vascularizado pode absorvê-la rapidamente. Esta
via de administração fornece uma ação sistêmica rápida e absorção de doses
relativamente grandes (até 5 ml em locais adequados). 58
Pelo fato de possuir uma ação rápida, esta via é utilizada em quadros de
Reação Anafilática, por administração intramuscular de Betametasona ou
Dexametasona, como conduta emergencial.
As injeções intramusculares são recomendadas para os pacientes não
cooperativos, pacientes que não podem tomar a medicação via oral, e para as
medicações que são degradadas pelo suco digestivo. Os tecidos musculares
possuem poucos nervos sensoriais, permitindo na injeção uma administração menos
dolorosa de medicações irritantes. O local de uma injeção intramuscular deve ser
escolhido cuidadosamente, levando em consideração o estado físico geral do paciente
e a proposta da injeção.
As injeções intramusculares são contraindicadas em pacientes com
mecanismo de coagulação prejudicado e em pacientes com doença vascular
periférica oclusiva, edema e choque, porque estas moléstias prejudicam a absorção
periférica. Além de não serem administrados em locais inflamados, edemaciados ou
irritados ou ainda em locais com manchas de nascença, tecido cicatrizado ou outras
lesões.

Via Intra-arterial

É raramente empregada, quer seja pelas dificuldades técnicas em aplicá-la,

quer seja pelos riscos que oferece. A justificativa de uso tem sido obter altas
concentrações locais de fármacos, antes de ocorrer sua diluição por toda circulação.
Uma variante dessa é a via intracardíaca, hoje em desuso, desde que foi substituída
pela punção de grandes vasos venosos para administrar fármacos em reanimação
cardiorrespiratória.
 50

Intratecal

Empregada quando se deseja efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo

cérebro-espinhal, como na anestesia espinhal ou nas infecções agudas do SNC. Os
fármacos, algumas vezes, são injetados diretamente no espaço subaracnóideo
espinhal.
As administrações intrarraquidianas são usadas no processo anestésico e
podem ser:
 Peridurais ou Epidurais;
 Intra-aracnóidiana.

http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Inje%C3%A7%C3%B5
es+Espinhais&lang=3

Anestesia Peridural ou Epidural

 51

A solução anestésica é colocada no conduto vertebral (FORA do espaço dural)

sem perfuração do folheto dura-máter/aracnoide. O espaço peridural é virtual, seu
conteúdo é representado por vasos sanguíneos, linfáticos e tecido adiposo.
60

http://caminhandocomciencia.blogspot.com/2010/05/curiosidades-sobre-
anestesias.html.

Anestesia Intra-aracnóidiana:

A agulha que irá injetar o anestésico passará pelo espaço peridural perfura o
folheto bilaminar dura-máter/aracnoide e atinge o interior do espaço dural – onde se
encontra o liquor.

Intraperitoneal

Por essa via, os fármacos penetram rapidamente na circulação pela veia porta.
A injeção intraperitoneal é um procedimento laboratorial comum, embora raramente
seja empregado na prática clínica. 61
 52

ABSORÇÃO PULMONAR

Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos por meio do

epitélio pulmonar e das mucosas do trato respiratório. As vantagens são a quase
instantânea absorção para o sangue, ausência de perda hepática de primeira
passagem e, no caso das doenças pulmonares, a aplicação local do fármaco no ponto
de ação desejado. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m 2, a
superfície alveolar de 50 a100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m 2. O fluxo
sanguíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes
químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões.
Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases, vapores e
os aerossóis. Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas
superiores, quanto nos alvéolos.
Entretanto, a administração via pulmonar apresenta algumas desvantagens:

 Controle insatisfatório da dose;

 Método de administração pouco prático em alguns casos;
 Muitos fármacos voláteis e gasosos provocam irritação do epitélio
pulmonar.

Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção

Função pulmonar > Nas gestantes > Exposição pulmonar

Rendimento cardíaco > Nas gestantes > Absorção

TABELA - DIFERENÇAS FISIOLÓGICAS ENTRE MULHERES GESTANTES

E NÃO GESTANTES QUE PODEM AFETAR A ABSORÇÃO PULMONAR DE
AGENTES TÓXICOS
62
 53

APLICAÇÃO TÓPICA

Nas Mucosas: a absorção através das mucosas ocorre rapidamente. Na

verdade, os anestésicos locais aplicados para efeito local, algumas vezes, são
absorvidos tão rapidamente que provocam efeitos tóxicos sistêmicos.
No Olho: os fármacos oftálmicos de aplicação tópica são prescritos
basicamente por causa de seus efeitos locais. Em geral, não é desejável a absorção
sistêmica que resulta da drenagem pelo canal nasolacrimal.
Aplicação Cutânea: poucas substâncias penetram facilmente através da pele
íntegra. A absorção daquelas que o fazem é proporcional à superfície sobre a qual
são aplicadas e à sua lipossolubilidade. A absorção ocorre com maior facilidade
através de pele com abrasão, queimaduras ou soluções de continuidade. As reações
inflamatórias e outros tipos de problemas que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo
também aumentam a absorção. Para a administração por essa via, não se deve
receitar grandes quantidades de drogas. Estas devem ser de fácil absorção e não
irritantes do tecido.

Fatores que influem na absorção cutânea

São vários os fatores que podem influir na absorção através da pele.

Geralmente, eles são agrupados em quatro classes diferentes:

Fatores ligados ao organismo 63

Superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na

mulher (média de 1,70 a1,77 m2 no homem e de 1,64 a1,73 m2 na mulher). Este fato
pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato
com a droga).
Volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior
a hidratação da pele e, consequentemente, a absorção pela pele. Quando comparado
à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular o que
favoreceria a absorção cutânea. Este fato deve ser considerado, também, quando se
compara mulheres grávidas e não grávidas. As gestantes apresentam maior volume
 54

aquoso corpóreo e, em consequência, maior hidratação do extrato córneo. Isto

possibilita maior absorção cutânea de drogas.
Abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil.
Fluxo sanguíneo através da peIe: estudos demonstram que, em média, 5% do
sangue bombeado pelo coração passa pela pele, em um fluxo em torno de 120
mL/kg/min. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção
cutânea. Um fato a ser considerado é a gravidez. Durante a gestação ocorrem
alterações significativas no fluxo sanguíneo das mãos (aumentam seis vezes) e pés
(aumentam duas vezes). Esse aumento no fluxo sanguíneo poderá influir na absorção
cutânea de drogas nas gestantes expostas. Não foi detectada diferença entre o fluxo
sanguíneo cutâneo de homens e mulheres não gestantes. Um fator a ser considerado
é a vascularização das áreas expostas, uma vez que, quanto mais vascularizada a
região, maior o fluxo sanguíneo no local.
Queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas, já que
as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração.
Pilosidade: nas áreas em que existem pelos, a absorção cutânea pode ser de
3,5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras.

Fatores ligados à droga

Volatilidade e viscosidade;
Grau de ionização;
Tamanho molecular. 64

Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele

Vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea, em virtude da

diminuição da circulação sanguínea.
Veículos: podem auxiliar na absorção, mas não promovem a penetração de
substâncias que, normalmente, não seriam absorvidas pela pele íntegra. Alguns
veículos podem, também, absorver o ar de dentro dos folículos e da mesma maneira
aumentar a absorção transfolicular.
Água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Isto faz
com que a sua permeabilidade seja dez vezes maior do que aquela do extrato
totalmente seco. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele
 55

de três a cinco vezes, o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea de

até três vezes.
Agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante
nocivas para a pele. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea, mesmo
quando presentes em pequenas concentrações. Alteram, principalmente, a absorção
de substâncias hidrossolúveis, em decorrência das modificações que provocam na
estrutura do filamento de queratina. Estes agentes tensoativos se ligam à queratina e,
com isso, provocam a sua reversão de para hélice.
Solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo
de droga, pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo,
tornando-o poroso e menos seletivo. Os solventes mais nocivos são aqueles com
características hidro e lipossolúveis.
Destaca-se, como um dos mais nocivos, a mistura clorofórmio: metanol (2:1).

Fatores ligados às condições de trabalho (quando se tratar de exposição

ocupacional)

Tempo de exposição.

Temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a três vezes

na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos, para cada 10 o C de
aumento na temperatura. 65
Como citado anteriormente, o sexo e o estado gestacional podem alterar
parâmetros fisiológicos importantes e, consequentemente, a intensidade da absorção
cutânea. Na tabela seguinte se encontram as diferenças fisiológicas entre homens e
mulheres que podem afetar a absorção de agentes tóxicos pela pele.

TABELA
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção

Hidratação cutânea > Nas gestantes > Absorção

Área dérmica > Na superfície corpórea homem > Absorção

 56

Espessura dérmica > No homem < Absorção

Fluxo de sangue/pele > Nas gestantes > Absorção

CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS

TABELA

66
57
 58

FARMACOCINÉTICA

ABSORÇÃO DE DROGAS
69
Para alcançar seu local de ação, a droga, na maioria dos casos, é obrigada a
atravessar diversas barreiras biológicas:

 Epitélio gastrintestinal;
 Endotélio vascular;
 Membranas plasmáticas.

Quando essa travessia leva a droga até o sangue, temos a absorção. A

absorção tem por finalidade transferir a droga do lugar onde é administrada para
fluidos circulantes, representado especialmente pelo sangue.
 59

Não se deve confundir o conceito de vias de administração de drogas com a

noção de absorção de drogas. Uma droga pode ser ingerida ou mesmo injetada e não
ser absorvida, isto é, não chegar até a corrente sanguínea. Só há uma possibilidade
na qual os dois conceitos se equivalem: quando se administram drogas por via
intravenosa ou intra-arterial.

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA ABSORÇÃO DAS DROGAS 70

FONTE: Moreno Se (2007).

Alguns parâmetros podem influenciar a absorção de drogas, dentre eles

destacamos:

 Membranas biológicas;
 Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
 Forças responsáveis pela passagem das drogas através das
membranas;
 Modalidade de absorção das drogas;
 Locais de absorção das drogas;
 Vias e sistemas de administração das drogas.

Os princípios estudados nesses itens aplicam-se não só a absorção, mas

também a distribuição e a excreção das drogas.
 60

Membranas Biológicas

A membrana celular é um envoltório que delimita todas as células, tanto as

procariontes como as eucariontes. Ela estabelece a fronteira entre o meio intracelular
e o meio extracelular (que pode ser a matriz dos diversos tecidos). Tem cerca de 7 a
10 nm de espessura e figura nas eletromicrografias como duas linhas escuras
separadas por uma linha central clara. Esta estrutura trilaminar é comum às outras
membranas encontradas nas células, sendo, por 71 isso, chamada de unidade de
membrana ou membrana unitária. Nessa estrutura encontramse moléculas de
lipídeos e proteínas unidas por intermédio de forças fracas (pontes de hidrogênio e
forças hidrofóbicas).
Os lipídeos das membranas são moléculas que em soluções aquosas, formam
camadas bimoleculares extensas, pois possuem uma porção hidrofílica polar (solúvel
em água), e uma parte hidrofóbica apolar (insolúvel em água). A membrana celular
não é estanque, mas uma “porta” seletiva que a célula usa para captar os elementos
do meio exterior e para eliminar as substâncias que a célula produz e que devem ser
enviadas para o exterior, sejam elas produtos de excreção ou secreções que a célula
utiliza para várias funções relacionadas com o meio.

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA MEMBRANA PLASMÁTICA

http://www.colegioweb.com.br/biologia/parte-2.html
 61

As bicamas lipídicas das membranas são impermeáveis à maioria das

moléculas polares e aos íons, sendo, entretanto, permeávies às moléculas das drogas
não polares. Estas últimas substâncias, por terem a capacidade de atravessar a
membrana lipídica, o fazem porque se dissolvem na gordura, são lipossolúveis.
Consequentemente, as drogas lipossolúveis serão facilmente absorvidas. Aquelas
que não forem lipossolúveis precisarão de processos especiais para atravessar as
membranas biológicas, como por exemplo, canais hidrofílicos funcionais, formados
por proteínas das membranas ou por sistemas específicos de transporte.

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO PAPEL DAS PROTEÍNAS DE

MEMBRANA

http://bioglossa.wikispaces.com/Transporte+passivo

As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos do

corpo. O compartimento intracelular é separado do compartimento extracelular por
uma única camada de membrana. A barreira epitelial, como a mucosa gastrintestinal
ou túbulo renal, consiste em uma camada de células estreitamente unidas umas às
outras, de modo que as moléculas devem atravessar pelo menos duas membranas
celulares (a interna e a externa) para passar de um lado para outro.
O endotélio vascular é mais complexo e sua disposição anatômica e
permeabilidade variam de um tecido para outro. As lacunas entre as células
 62

endoteliais são preenchidas por uma matriz frouxa de proteínas que atuam como
filtros, retendo as grandes moléculas e deixando passar os menores. O limite de
tamanho molecular, contudo, não é exato: a água é rapidamente transferida, enquanto
moléculas de 80.000 a 100.000 têm a sua transferência muito lenta.
Em alguns órgãos, especialmente no SNC e placenta existem junções firmes
(tightjunctions) entre as células, e o endotélio é envolvido em uma camada
impermeável de células periendoteliais. Essas características impedem a passagem
de moléculas potencialmente deletérias para esses órgãos e possuem importante
impacto farmacocinético na distribuição de drogas para estes locais. Em outros
órgãos, o endotélio é descontínuo, permitindo a livre 73 passagem de moléculas entre
as células (endotélio fenestrado).

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA PASSAGEM DE DROGAS EM

CAPILARES FENESTRADOS E EM CAPILARES NÃO FENESTRADOS

FONTE: Moreno Se (2007).

Propriedades físico-químicas das drogas que interferem na absorção

 63

Lipossolubilidade: solubilidade da droga na bicamada lipídica das membranas

biológicas, permitindo facilmente travessia por mecanismo de difusão passiva.
Hidrossolubilidade: que só permite a absorção quando existem, nas
membranas, sistemas transportadores específicos ou canais ou poros hidrofílicos.
Estabilidade química da molécula da droga. 74
Peso molecular: tamanho e volume da molécula da droga.
Carga elétrica da molécula da droga (polaridade, ionização, pH do meio).
Forma farmacêutica em que a droga é administrada.
Velocidade de dissolução da droga, quando administrada por via oral,
compatibilidade com as secreções gastrintestinais.
Concentração da droga no local de absorção, que dependerá de:
Constante de dissociação iônica da droga (pK);
pH do meio;
Coeficiente de partição gordura-água da parte não ionizada da droga. O
coeficiente de partição gordura-água indica a distribuição e equilíbrio da droga, na
fase lipídica e aquosa dos sistemas biológicos.

Existem quatro maneiras principais pelas quais as moléculas atravessam as

membranas celulares:
 Por difusão através de lipídios;
 Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais
que atravessam a camada lipídica;
 Por combinação com proteína transportadora de membrana, que se liga
a uma molécula em um dos lados da membrana, sofre modificação
conformacional e a libera do outro lado;
 Por pinocitose.

Características dos mecanismos de Transporte através de membranas

75
Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a
difusão simples e a difusão por poros e a filtração. O caso mais comum é a penetração
do fármaco por difusão simples seguindo um gradiente de concentração em virtude
 64

de sua solubilidade na camada lipídica. Esta transferência é diretamente proporcional

ao gradiente de concentração através da membrana.
A explicação física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de soluto
possui movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação térmica molecular
e que, além disso, sofre choques constantes de outras partículas adjacentes; assim,
nas regiões onde a concentração de soluto é inicialmente maior, esses eventos de
choque ocorrem em maior proporção que naquelas regiões onde a concentração de
soluto é baixa ou nula.
Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento global
médio do soluto se direciona para “invadir” áreas de menor concentração e o
transporte do soluto é realizado na região de maior para a de menor concentração
através da membrana, sem interferência e gasto de energia pela mesma.
Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da
molécula: esta se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto
menor for seu tamanho; porém o elemento mais importante para a permeabilidade de
uma molécula através de uma determinada membrana é seu coeficiente de partição
lipídeo/água: quanto maior a lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de
partição e mais rápida será sua difusão.
Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de
fases lipídicas e aquosas e que, portanto um coeficiente de partição muito elevado ou
muito baixo pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.
A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, ureia, metanol,
água) e estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros
canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água,
resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, o
qual arrasta pequenos solutos.
O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros
possuem diâmetro ainda menor, de 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de
substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as células endoteliais dos
capilares têm poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 Å, permitindo a passagem
de moléculas maiores, mas, impedindo a passagem de moléculas tão grandes quanto
à albumina. Por isso, fármacos ligados às proteínas plasmáticas não passam, em
 65

condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão por poros é muito

importante nos tecidos renais e hepáticos.
A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através
dos poros da membrana, no entanto, aqui, soluto e solvente movem-se juntos pela
membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto
energético pela célula.
O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de
pequeno tamanho, polares por meio dos poros da membrana; o tamanho e a carga
elétrica do soluto e dos poros influem diretamente neste processo. Capilares e o
glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste processo de transporte
por membranas; as forças responsáveis pela filtração são: pressão osmótica e
hidrostática.
Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de
maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos
passivos. Deslocam-se mediante a conjugação com carreadores, componentes da
membrana celular (proteínas) que atravessam segundo seu próprio gradiente de
difusão, liberando o substrato no outro lado e retornando à posição original. Os
carreadores têm especificidade pelo substrato e são saturáveis.
Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão
facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração, com
velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca, o carreador, após
transportar o fármaco, retorna ao lado original, ligado à outra molécula. Já no
transporte ativo, o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de concentração,
gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, com gasto energético pela célula;
esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de outras ligações altamente
energéticas.
Estes sistemas de transporte especializados são passíveis de competição, ou
seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competir
pelo mesmo carreador da membrana. Outros processos ativos que devem ser
evidenciados são a endocitose e a exocitose. A endocitose ocorre quando partículas
sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante
sua invaginação, seguidas de estrangulamento, formando-se vacúolos que se situam
na própria membrana ou no interior da célula. Na exocitose, após a fusão com a
membrana há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior.
 66

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS MECANISMOS DE TRANSPORTE

ATRAVÉS DA MEMBRANA

http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/transportes.htm

Difusão por meio dos Lipídios

Dentre essas vias, a difusão através do lipídio e o transporte por proteínas

carreadoras são particularmente importantes em relação aos mecanismos
farmacocinéticos.
As substâncias não polares (isto é, substâncias com moléculas cujos elétrons
estão uniformemente distribuídos), dissolvem-se livremente em solventes não polares,
como os lipídios e, por conseguinte, atravessam livremente as membranas celulares
por difusão. A difusão de 78 moléculas através da membrana plasmática depende de
dois fatores:

 Diferença de concentração através da membrana;

 Coeficiente de Permeabilidade (P): determinado, principalmente, pela
Lipossolubilidade da substância.

Por essa razão, a lipossolubilidade constitui um dos fatores determinantes mais

importantes das características farmacocinéticas de um fármaco, e muitas
propriedades como velocidade de absorção pelo intestino, a penetração no cérebro e
em outros tecidos e extensão da eliminação renal podem ser previstas com base no
conhecimento de sua lipossolubilidade.
 67

FONTE: Moreno Se (2007).

pH e Ionização

Um importante fator que interfere na permeabilidade da droga através da

membrana é o fato de que muitas substâncias são ácidas ou bases fracas e, portanto,
ocorrem tanto na forma não ionizada quanto na forma ionizada, variando a relação
entre as duas formas de acordo com o pH do meio.
79
No caso de uma base fraca, a reação de ionização é:
 68

E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-

Hasselbalch:

Para um ácido:

E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-

Hasselbalch:

Em ambos os casos, a espécie ionizada, BH+ ou A-, apresenta

lipossolubilidade muito baixa e praticamente é incapaz de atravessar as membranas,
exceto quando existe um mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidade da
espécie não ionizada B ou AH irá 80 depender da natureza química da substância.
Para muitos fármacos, a espécie não ionizada é lipossolúvel o suficiente para permitir
a sua rápida passagem pela membrana, embora haja exceções. A relação entre as
duas formas, por sua vez, é determinada pelo pH local e pela força do ácido ou da
base representado pelo pKa.
 69

A ionização afeta não apenas a velocidade com que as substâncias atravessam

as membranas, como também a distribuição de equilíbrio das moléculas de
substâncias entre os compartimentos aquosos, se houver algumas diferenças de pH
entre eles.
Em equilíbrio a concentração total da substância (ionizada + não ionizada) será
diferente nos dois compartimentos.
Concentração da substância ácida no compartimentode pH elevado e vice -
versa.

FONTE: Moreno Se (2007).

A figura mostra como um ácido fraco (aspirina, pK a 3,5) e uma base fraca
(pepdina, pKa 8,6) iriam distribuir-se em equilíbrio entre três compartimentos
orgânicos: o plasma (pH 7,4), a urina alcalina (pH 8) e o suco gástrico (pH 3,0). No
 70

interior de cada compartimento, a relação entre substância ionizada e não ionizada é

controlada pelo pKa da substância e pelo pH do meio.
Supõe-se que a forma não ionizada possa atravessar a membrana, atingindo,
portanto, a mesma concentração nos dois compartimentos. Supõe-se, também, que a
forma ionizada não atravesse a membrana. O resultado é que, em equilíbrio, a
concentração total da substância (ionizada - não ionizada) será diferente nos dois
compartimentos, com concentração da substância ácida no compartimento com pH
elevado (retenção de íons) e vice-versa.
Os gradientes de concentração produzidos pela retenção de íons podem,
teoricamente, ser muito grandes se houver uma acentuada diferença de pH entre os
compartimentos. Assim, a aspirina iria concentrar-se mais de quatro vezes em relação
ao plasma em um túbulo alcalino e cerca de 6000 vezes no plasma em relação ao
suco gástrico. Entretanto, é pouco provável que estes gradientes sejam alcançados
na realidade, por dois motivos:

 A impermeabilidade total da forma ionizada não é real;

 Os compartimentos orgânicos raramente se aproximam do equilíbrio e
não permanecem imóveis.

A partição do pH tem várias consequências importantes como mostra o

esquema abaixo: 82

TABELA

FONTE: Moreno Se (2007).

DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS

Distribuição de drogas é o processo no qual a substância reversivelmente

abandona a corrente sanguínea e passa para o interstício e/ou células ou tecidos. Os
medicamentos atingem os diferentes tecidos com velocidades diferentes, dependendo
 71

de sua capacidade de atravessar membranas. O anestésico tiopental, por exemplo,

entra com rapidez no cérebro, porém o mesmo não ocorre com drogas como a
penicilina. Em geral, os medicamentos solúveis em gordura (lipossolúveis)
atravessam as membranas celulares com mais rapidez que os medicamentos solúveis
em água (hidrossolúveis).
Assim que absorvidos, os medicamentos não se disseminam igualmente por
todo o corpo. Algumas substâncias tendem a ficar em meio aquoso como o sangue,
enquanto outras se concentram em tecidos específicos, como os da glândula tireoide,
do fígado, SNC e rins. Alguns medicamentos ligam-se firmemente às proteínas do
sangue, abandonando a corrente sanguínea de forma muito lenta, enquanto outros
escapam da corrente sanguínea rapidamente para outros tecidos.
Alguns tecidos acumulam níveis tão elevados de determinado medicamento
que passam a funcionar como reservatórios do mesmo, prolongando a distribuição da
substância. De fato, alguns medicamentos, como os que se acumulam nos tecidos
gordurosos, deixam esses tecidos lentamente e, em consequência, circulam pela
corrente sanguínea durante vários dias após a administração. Pessoas obesas podem
armazenar grandes quantidades do medicamento 83 no tecido gorduroso, enquanto
pessoas muito magras armazenam uma quantidade relativamente pequena.
Fatores que interferem na distribuição das drogas:

 Fluxo sanguíneo tecidual;

 Permeabilidade capilar;
 Ligação a proteínas plasmáticas.

Ligação de drogas a proteínas plasmáticas

Fármacos, ao alcançarem a circulação sanguínea, podem se ligar, em

diferentes proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da
afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente, como já foi citado,
pela albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. Também pode haver ligação com proteínas
das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e as
transportadoras específicas, como a globulina transportadora de tiroxina e a
transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas são
 72

chamados “receptores silenciosos”, pois sua interação com aqueles não gera efeitos
biológicos.
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação
do fármaco às proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo.
A fração do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se
disponível para interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito
farmacológico sendo, assim, chamada de fração farmacologicamente ativa. Já a
fração ligada é considerada farmacologicamente inerte.
Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo
rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares
para os tecidos, mais o fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado
um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes de forma ligada e não
ligada. É uma interação dinâmica,
84 em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de
ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da
ligação.
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na
corrente sanguínea, retardando a chegada de fármacos aos órgãos-alvo e sítios de
eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela
pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por
diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim, sua resposta
clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode aumentar a intensidade de ação
do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que 0,25%, as
consequências da ligação proteica são pouco importantes.
Os sítios proteicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de
saturação. À medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode
aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No
entanto, em uma ampla margem de concentrações, a fração livre não se altera porque
há abundância de sítios de ligação; a saturação, na verdade, só ocorre em
concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes.
A relação entre fração livre e fração ligada pode ser influenciada por situações
nas quais ocorrem variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos
citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose; síndrome nefrótica; desnutrição
grave e uremia; na gestação, na qual há hemodiluição; e em idosos, em que, muitas
 73

vezes, por menor capacidade de produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos

torna-se menor.
Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação proteica, sendo
deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente,
com a fração livre aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à
proteína altere a estrutura terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína
por outras substâncias.
O ácido acetilsalicílico (AAS), por exemplo, altera a ligação de fármacos à
albumina por acetilação do resíduo de lisina da molécula de albumina. Isto modifica a
ligação de algumas substâncias ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido
flufenâmico. Estes mecanismos resultam em um aumento da fração livre do fármaco
deslocado. Assim, o deslocamento de 1% da ligação proteica de um fármaco que se
liga 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração livre, farmacologicamente
ativa, podendo, por isso, ocorrer um aumento de sua atividade farmacológica. 85
Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do
deslocamento das proteínas plasmáticas dependem da quantidade total de fármaco
ligado à proteína, bem como de seu índice terapêutico.
A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas
também entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser
deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem
importância clínica. Já o deslocamento de bilirrubina da ligação proteica no neonato,
consequente à administração de sulfonamidas, é de importância clínica porque altos
níveis de bilirrubina daí resultantes são capazes de atravessar a barreira
hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus) e lesão cerebral.
Diferenças individuais na ligação a proteínas podem ocorrer, o que pode
contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clínica a fármacos. Por
exemplo, a fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4
a 21% o que pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis
plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica. As diferenças interindividuais
estão parcialmente sob o controle genético, podendo, porém ser afetadas por
patologias e idade.
Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares,
como as proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídios e
polissacarídeos. Estas ligações podem igualmente influenciar a distribuição.
 74

A ligação de drogas a albumina podem ser:

 De baixa capacidade: uma molécula da droga por molécula de albumina.

 De alta capacidade: muitas moléculas da droga por molécula de
albumina.

As drogas também podem apresentar diferentes afinidades: a albumina

apresenta maior afinidade por drogas aniônicas (ácidos fracos) e drogas hidrofóbicas.

FONTE: Zanini-Oga (2002).

Competição entre drogas pela ligação a proteínas plasmáticas

 75

Quando dois fármacos são administrados, cada um com alta afinidade com a
albumina, ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis. As drogas com alta
afinidade com a albumina podem ser divididas em duas classes:
Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante da
albumina, então a relação dose/capacidade é baixa. O número de sítios de ligação
excede a quantidade de droga disponível, e a fração da droga ligada é alta. Esta
classe engloba a maior parte das drogas clinicamente úteis.
Classe II: Estas drogas são administradas em doses que excedem em muito o
número de sítios de ligação na albumina. A relação dose/capacidade é alta, e uma
proporção relativamente alta da droga permanece na forma livre. 87

FONTE: Moreno Se (2007).

Volume de Distribuição Aparente (Vd)

 76

É o volume hipotético de líquido necessário para conter a quantidade total da

droga (Q) no organismo, na mesma concentração presente no plasma (C p).
Apesar do volume de distribuição não ter sentido fisiológico ou físico, é útil para
descrever a relação entre a quantidade da droga no corpo inteiro e a quantidade
existente no plasma. 88

Após a entrada no organismo, qualquer que tenha sido a via de administração,

a droga tem o potencial de distribuir-se em quaisquer dos três compartimentos
funcionalmente distintos de água do organismo, ou ficar sequestrado em um sítio
celular.

Compartimento plasmático: em casos nos quais a droga tem alto peso

molecular ou alta ligação a proteínas plasmáticas, esta fica restrita ao compartimento
plasmático (vascular).
Em consequência, a droga distribui-se em volume (o plasma) que representa
cerca de 6% do peso corporal, ou seja, em média quatro litros para um indivíduo de
70 kg.
 77

Líquido extracelular: no caso de ter baixo peso molecular, porém caráter

hidrofílico, a droga pode movimentar-se por meio das fendas do endotélio para o
líquido intersticial, entretanto, não conseguem atravessar as membranas celulares e
penetrarem na fase aquosa intracelular. Assim, este tipo de droga distribui-se em um
volume que é a soma da água plasmática e o líquido intersticial, cuja soma constitui o
líquido extracelular. Seu volume é cerca 89 de 20% do peso corporal ou,
aproximadamente, catorze litros em um indivíduo de 70 kg.

Água total do organismo: quando a droga tem baixo peso molecular e é

lipossolúvel, esta pode não somente ir para o interstício através da fenestras do
endotélio, mas também para o líquido intracelular por meio das membranas
plasmáticas. Assim, a droga se distribui em um volume de cerca de 60% do peso
corporal, ou seja, em média 42 litros em um indivíduo de 70 kg.

Outros locais: na gravidez, o feto pode captar parte da droga e deste modo
aumentar o valor do volume de distribuição. Drogas como o tiopental, que são
armazenadas na gordura do organismo, podem também apresentar volumes de
distribuição muito grades.

VALORES DE VOLUMES DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE

 78

90

FONTE: Rang&Dale (2005).

 79

TABELA - PROVÁVEL RELAÇÃO EXISTENTE ENTRE VD E LOCAL DE

DISTRIBUIÇÃO NO ORGANISMO

Vd calculado (Litros) Provável local de distribuição

3-5 Plasma – Sistema circulatório

10-20 Fluido extracelular

25-30 Fluido intracelular

40-70 Fluido total do organismo

> 70 Acúmulo em território extravascular

91

TABELA - VOLUMES DE DISTRIBUIÇÃO DE TRÊS BENZODIAZEPÍNICOS

APÓS DOSE ÚNICA (DU) IV

Fármaco Dose Concentração Volume Volume

Ansiolítico intravenosa sanguínea aparente de aparente de
(mg) após a distribuição distribuição
administração (Vd) (Vd)
estar (Litros) Corrigido
completa pelo peso
(m g/ml) (L/Kg)

Clordiazepóxido 0,05 1,80 28 0,4

 80

Lorazepam 2,0 28,6 70 1,0

Diazepam 10,0 71,4 140 2,0

A tabela mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente para três

agentes ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um mesmo indivíduo
pesando 70 kg, baseado nos dados representativos de estudos clínicos em que se
utilizou uma única dose. Para tornar estes volumes mais aplicáveis, eles são
usualmente corrigidos para o peso corporal e expressos em unidades de litro/Kg.

METABOLIZAÇÃO OU BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS

A modificação bioquímica das drogas altera sua atividade farmacológica e sua

velocidade de excreção. Embora a atividade seja frequentemente reduzida ou abolida
(como no caso da oxidação de barbitúricos, fenitoína e álcool), pode, às vezes, ser
aumentada pela geração de metabólitos ativos, como no caso da conversão de hidrato
de cloral em tricloroetanol, que mantém a ação anestésica.
 81

FONTE: Moreno Se (2007).

FONTE: Moreno Se (2007).

A formação de metabólitos polares que tem menor solubilidade lipídica resulta

em uma reabsorção tubular renal reduzida e, consequentemente, em velocidade
maior de excreção da droga. Portanto, o metabolismo das drogas ocorre sempre no
sentido de tornar os agentes exógenos mais polares, favorecendo sua eliminação.
Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos estão
localizadas no retículo endoplasmático liso do fígado (fração microssômica). Tais
enzimas também são encontradas em outros órgãos, como rins, pulmões e epitélio
gastrointestinal, embora em menor concentração. Os fármacos absorvidos pelo
intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem.
As reações químicas da biotransformação enzimática são classificadas como
reações de:

Fase I
Fase II
 82

94 FONTE: Moreno Se (2007).

Reações de Fase I do Metabolismo

Convertem o fármaco original em um metabólito mais polar por meio de reações

de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula
original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é
denominado pró-droga (por exemplo: enalapril).

Reações de oxidação:

São catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N-

e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de
sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e
secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio
(dessulfuração).
A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas
estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas
principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no
córtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização
de droga.
Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a
Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas
 83

primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo das catecolaminas e

alguns antidepressivos são seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de
outras drogas.

FONTE: Moreno (2007), adaptado de Rang e Dale (2004).

O P-450 é uma família de isoenzimas que ocorrem na maioria das células, mas
que são particularmente abundantes no fígado. O nome P-450 deriva do pico
espectrofotométrico observado quando a enzima é tratada com monóxido de carbono
(que inibe a atividade da oxidase de função mista), que está em 448 nm. A sigla CYP,
deriva de Cytochrome e Pink, que é a cor observada na reação com o monóxido de
carbono.

Reações de Hidrólise:

Ocorrem no fígado, no plasma, e em muitos tecidos. Ésteres como a procaína

e amidas como a lidocaína são hidrolisadas por várias esterases inespecíficas. As
proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na
aplicação terapêutica.
 84

Reações de redução:

São mais raras, mas algumas delas são importantes; como por exemplo, o
fármaco warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico em um grupo
hidroxila. Os glicorticoides ainda são ocasionalmente administrados como cetonas,
que têm que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poderem agir.

Reações de Fase II do Metabolismo

Compreende reações de conjugação 96

Conjugação com ácido glicurônico

É a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os glicuronídeos que

é a maior fração de metabólitos de muitos fármacos que contêm um grupamento fenol,
álcool ou carboxil. De modo geral, são inativos e rapidamente secretados pela urina e
pela bile por um sistema de transporte aniônico.
Pacientes portadores de deficiência hereditária para a formação de
glicuronídeos (clinicamente apresentada como uma icterícia não hemolítica em virtude
de um excesso de bilirrubina não conjugada) podem ter seu quadro agravado após
administração de drogas que são normalmente conjugadas por essa via. Alguns tipos
de glicuronídeos podem ser hidrolisados enzimaticamente no intestino após excreção
biliar, com posterior reabsorção do fármaco liberado, criando um ciclo êntero-hepático
que prolonga a ação do fármaco.

Conjugação com glicina e glutamina

Ocorre com ácidos carboxílicos aromáticos, como o ácido salicílico.

Conjugação com o acetato

Um doador ativo de acetato é a Acetilcoenzima-A que reage com um grupo

amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, hidralazina,
 85

procainamida, sulfonamidas, histamina. Reações deste tipo ocorrem em todo o

organismo.

Conjugação com o grupo metil

Envolve S-adenosil metionina como doador de metil às drogas que contém

grupos amino, hidroxil ou tiol livres. Por exemplo, a Catecol O-Metil Transferase que
metaboliza as catecolaminas. Outras conjugações como o sulfato ou a formação de
ácido mercaptúrico pela reação com a glutationa são vias relativamente incomuns.
Algumas drogas são conjugadas na sua forma original sem passar por reações
da Fase I.

97 FONTE: Moreno Se (2007).

Exemplo de Metabolização: Ácido acetilsalicílico que por hidrólise é

metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é
conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina gerando, portanto, dois metabólitos
 86

diferentes, que já não apresenta atividade e são mais hidrossolúveis sendo facilmente
excretados pelos rins.

Fatores modificadores da biotransformação:

 Polimorfismos genéticos;
 Sexo;
 Idade;
 Patologias;
 Indução Enzimática;
 Inibição Enzimática.

A atividade das enzimas de biotransformação hepática é baixa no recém-

nascido. A menor atividade de conjugação contribui para a hiperbilirrubinemia e risco
de encefalopatia em prematuros, portanto fármacos como clorafenicol, sulfas e
determinados opioides podem agravar o caso em função da competição pelas
enzimas conjugadoras.
O principal fator de alteração no metabolismo é a interação entre drogas, que
podem atuar como indutores ou inibidores enzimáticos; na qual uma droga aumenta
ou diminui metabolismo de outra.
98

Inibição Enzimática

A inibição das enzimas microssomais hepáticas:

 Diminui a velocidade de produção de metabólitos;

 Diminui a depuração total;
 Aumenta a meia-vida plasmática da droga;
 Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total;
 Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
 87

FONTE: Moreno Se (2007).

Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferência de inibidores, assumem

especial importância:

 Colinesterases;
 Monoaminooxidase (MAO);
 Aldeído Desidrogenase;
 Álcool Desidrogenase;
 Citocromo P450. 99

Exemplo: O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase

e provoca o acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool.

Indução Enzimática

A estimulação da atividade das enzimas microssomais hepáticas por

medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.
Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes
orais, sedativos e tranquilizantes, estimulam a sua própria biotransformação e a de
outras drogas.
A indução enzimática:
 88

 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga;

 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos;
 Aumenta a depuração hepática da droga;
 Diminui a meia-vida sérica da droga;
 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total;
 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

100

FONTE: Moreno Se (2007).

As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na

biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos (por exemplo,
fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestão crônica
e excessiva de etanol e rifampicina.
No caso dos barbitúricos são necessários cerca de quatro a sete dias para que
surja algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessários de duas a quatro
semanas para que desapareça a indução enzimática.
 89

FONTE: Moreno (2007).

Cinética do Metabolismo

I. Cinética de Primeira Ordem:

A transformação metabólica da droga é catalisada por enzimas e a maioria das

reações obedece à cinética de Michaellis-Menten, na qual: 101

V velocidade do metabolismo da droga Vmax[C] / Km + [C]

Na maioria das situações clínicas, a concentração da droga [C], é muito menor

que a constante de Michaellis-Menten, Km, e, portanto, a equação é reduzida a:

V velocidade do metabolismo da droga Vmax[C] / Km

Ou seja, a velocidade do metabolismo da droga é diretamente proporcional à

concentração da droga livre. Isso significa que uma fração constante da droga é
metabolizada por unidade de tempo.

II. Cinética de Ordem Zero:

 90

Com alguns poucos fármacos, tais como a aspirina, o etanol, e a fenitoína, as

doses são muito altas, de maneira que [C] é muito maior que K m, e a equação da
velocidade tem a seguinte forma:

V = velocidade do metabolismo da droga = Vmax[C] / [C] =Vmax

A enzima é saturada pela alta concentração de fármaco livre, e a velocidade de

metabolismo permanece constante com o tempo. Esta cinética é denominada de
ordem zero ou cinética não linear. Uma quantidade constante da droga é metabolizada
por unidade de tempo. 102

EXCREÇÃO DE DROGAS

A eliminação dos fármacos pode ser realizada por biotransformação ou

excreção, sendo que a maioria deles passa por ambos os processos. Por excreção se
entende a passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio externo; é
por este processo que os compostos são efetivamente removidos do organismo. As
leis gerais de passagem através de membranas, também aqui se aplicam, só que em
sentido contrário ao dos processos de absorção e distribuição.
Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou
emunctórios e incluem os rins, pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama
(leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes, o rim se destaca nesta
função e, os demais, exceto os pulmões para as substâncias voláteis, são
quantitativamente menos importantes.
 91

FONTE: Moreno (2007).

As substâncias ativas excretadas nas fezes são ingeridas por via oral e em
grande parte não absorvidas pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados
ativamente pelo fígado pela bile e não reabsorvidos pela circulação êntero-hepático;
a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por este circuito pode
prolongar seus efeitos. Pela via biliar normalmente são excretados fármacos de alto
peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em
micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídios.
A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir
efeitos farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a
excreção pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores
anestésicos.

Excreção Renal
 92

104

FONTE: Moreno (2007).

Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos

que intervêm na formação da urina; papel este que, como sabemos, é função do
néfron, unidade anatomofisiológica dos rins. Estes mecanismos compreendem a
filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva.
Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular;
em um próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou
passivamente, pelo epitélio tubular.
A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem como a
velocidade com que ocorre este processo, depende de sua fração ligada à proteína
plasática, da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal.
Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a proteínas
plasmáticas, é um transporte mediado por carreadores que apresenta alta velocidade,
podendo ser saturável. Muitas substâncias de caráter ácido são transportadas por um
sistema destinado à secreção de substâncias de ocorrência natural, como o ácido
úrico.
As bases orgânicas são transportadas por outro sistema que secreta base
endógena, como a histamina; assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre
bases orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador; por exemplo, a probenicida
 93

retarda a excreção urinária da benzilpenicilina, o que aumenta sua vida média no

organismo e consequentemente a duração de seu efeito farmacológico. Ambos os
sistemas de transporte podem ser bidirecionais, entretanto, o transporte de
substâncias exógenas é predominantemente secretor.
A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não
ionizadas (lipossolúveis) se processa por difusão passiva no nível dos túbulos
proximal e distal, sendo potencialmente bidirecional; porém como a água é
progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da
concentração intraluminal do fármaco cria um gradiente de concentração para
retrodifusão.
Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do fármaco
e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH ácido, são
reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, o que os converte
em formas ionizadas não livremente difusíveis.
A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas. Estes
artifícios podem ser utilizados, como já comentado, em casos de intoxicação.

106 FONTE: Moreno (2007) adaptado de Silva (2002).

 94

Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal influenciam

decisivamente a excreção de fármacos por esta via. Em presença de insuficiência
renal, fármacos e metabólitos ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem
acumular-se, ocasionando efeitos tóxicos. Para evitar tal ocorrência são necessários
ajustes nos esquemas terapêuticos.
O fator idade figura entre os fatores fisiológicos, como um dos principais
interferentes na excreção renal de fármacos. Em recém-nascidos e prematuros, a
filtração glomerular e o fluxo plasmático renal são aproximadamente 30 a 40%
inferiores aos dos adultos, somente aproximando-se a estes aos três meses de idade,
logo a cinética dos fármacos nestas crianças será totalmente diferenciada, devendo
ser levada em conta nos regimes terapêuticos de substâncias administradas no
período pós-natal.

Depuração (“Clearance”)

É um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de

determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.
Depuração é o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês.
No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser
compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada para a
concentração do fármaco (C) em um líquido biológico:

Depuração = Taxa de eliminação/C

Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da

fisiologia renal, em que, por exemplo, a depuração da creatinina é definida como a
taxa de eliminação da creatinina na urina em relação à sua concentração no plasma.
É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que
está sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico, como o
sangue ou o plasma, do qual o fármaco teria sido totalmente removido. O clearance é
expresso em volume por unidade de tempo (ml/min ou L/h).
A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um
fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros
órgãos. A divisão da taxa de eliminação por cada órgão pela concentração plasmática
 95

do fármaco, por exemplo, fornece as respectivas depurações em cada um destes

órgãos; estas quando somadas representam a depuração sistêmica total.

Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem sofrer

alterações, o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a velocidade de
excreção urinária (mg/min) pela sua concentração sanguínea (mg/ml). O clearance de
creatinina é um índice da função 108 renal porque esta substância endógena sofre
filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorções tubulares são mínimas,
desta forma pode também ser utilizado na avaliação do clearance renal de fármacos.

Meia-vida de drogas (T1/2)

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza

considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética, ela representa o tempo
gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no
organismo se reduza à metade.
A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a concentração
decresce em 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é
operacionalizado pela observação da concentração no plasma. Para a maioria dos
fármacos, a meia-vida é constante em uma larga faixa de concentrações. Já o termo
vida-média exprime a duração média da concentração e não sua meia-vida.
O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A
caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia-vida possibilita uma
estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para
a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito
farmacológico e do regime posológico adequado.
O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir
alcançar a concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas
 96

em intervalos que representam a meia-vida; a Css é a concentração do estado de

equilíbrio, orientadora do regime posológico e é obtida quando se administra um
medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal repetição permite a
manutenção desse platô de concentração constante, por reposição da parte do
fármaco que está sendo eliminado. Diz-se que a concentração do estado de equilíbrio
(Css) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará 50% de
equilíbrio dinâmico após uma meia-vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após
duas meias-vidas, 87,5% após três meias-vidas e 94% após quatro meias-vidas,
conforme figura abaixo.

FONTE: Moreno (2007).

A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o

processo de eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta “meia-vida de
eliminação”, frequentemente abreviada na literatura como t1/2b, indica como será a
velocidade de desaparecimento do fármaco após administração de uma dose única
ou após o término de um longo período de terapia; normalmente, esta também ocorre
em um período que varia de quatro a seis meias-vidas do fármaco.
Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t 1/2 (como os
de Vd) são usualmente valores médios representativos, que como outros eventos
fisiológicos e farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser
influenciados por muitos fatores como: sexo, idade, patologia, interação com outras
 97

drogas. O t1/2 para um dado fármaco pode variar temporalmente mesmo em um

mesmo indivíduo.

ÍNDICE TERAPÊUTICO

A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de

efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada,
limite máximo). A relação entre as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada
índice terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma
ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido, pois, as concentrações
potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de
concentração é denominada “janela terapêutica”.
Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica
(I.T.<10), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações
terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização
da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das concentrações sanguíneas destes
fármacos, pretendendo assegurar a eficácia sem toxicidade.
TABELA - ÍNDICES TERAPÊUTICOS DE ALGUNS FÁRMACOS

111
 98

Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal

da droga para 50% da população (DL50), pela dose mínima efetiva em 50% da
população (DE50).

FARMACODINÂMICA

Segundo os princípios básicos da farmacologia, as moléculas de uma droga

devem exercer alguma influência química em um ou mais constituintes das células
para produzir uma resposta farmacológica. Em outras palavras, é necessário que as
moléculas das drogas fiquem tão próximas a essas moléculas celulares a ponto de
alterar sua função. Naturalmente, as 112 moléculas no organismo excedem
notavelmente o número de moléculas de um fármaco e, se as moléculas do fármaco
fossem distribuídas aleatoriamente, a probabilidade de interação com qualquer classe
particular de molécula celular seria desprezível.

PAUL EHRLICH, PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA EM 1908

 99

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab
/L%C3%A6ger/Paul_Ehrlich

Por conseguinte, os efeitos farmacológicos exigem, em geral, uma distribuição

não uniforme no organismo ou tecido, e isso quer dizer, em outras palavras, que as
moléculas da droga devem estar “ligadas” a constituintes específicos das células e
dos tecidos para produzirem algum efeito. Paul Ehrlich resumiu isso da seguinte
forma: “Corpora non aguntnisifixata” (neste contexto, “uma substância não irá
funcionar, a não ser que esteja ligada”).

113

http://habacookie.blogspot.com/2010/12/flecha-oalvo.html#!/2010/12/flechae-
o-alvo.html>.

As substâncias produzem, em sua maioria, efeitos por meio de sua ligação, em

primeiro lugar a moléculas de proteínas (frequentemente denominadas “alvos”, uma
 100

alusão à famosa expressão de Paul Ehrlich “balas mágicas” para descrever o

potencial dos agentes antimicrobianos). Entretanto, todas as regras têm exceções, e
muitos agentes antimicrobianos e antitumorais, interagem diretamente com o DNA, e
não com proteínas.
Drogas como os bifosfonatos utilizados no tratamento da osteoporose, se ligam
a sais de cálcio na matriz óssea, tornando-a tóxica para os osteoclastos.

EFEITOS DAS DROGAS NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS

Para entender as ações de uma droga, é necessário considerar os efeitos

produzidos no sistema biológico em vários níveis de complexidade de organização.
Os níveis principais são: moléculas biológicas, estruturas subcelulares, células
organizadas (tecidos e órgãos), organismos intactos e interação entre organismos.
Nível molecular: Farmacologia Molecular é o estudo da interação de
moléculas de droga e moléculas do sistema biológico. Os alvos moleculares de ação
de drogas são os receptores, as enzimas, os sistemas de transporte e componentes
moleculares do aparato genético.
Estruturas subcelulares: atuando em mitocôndrias, microtúbulos e
lisossomos, por exemplo. Em vesículas neurais de acetilcolina, de adrenalina,
vesículas dos grânulos dos mastócitos.
Células: ação de drogas em músculo, em nervo, e outros.
Tecidos ou órgãos: apesar das drogas atuarem em um determinado tipo de
célula, o nível de complexidade do sistema pode ser de tal forma que um mecanismo
de controle (autorregelação, ou feedback) pode ser desencadeado. Assim, a
compreensão dos mecanismos no nível tecidual ou do órgão deve ser considerada.
Organismo intacto: drogas atuando em mecanismos homeostáticos (sistema
de controle integrado). Por exemplo, quando uma droga que relaxa a musculatura lisa
atua na parede dos vasos sanguíneos, causa dilatação, e, consequentemente, vai
desencadear uma aceleração reflexa da frequência cardíaca.
Interação entre organismos: podem ser divididas em dois tipos:
Aquelas que afetam a relação entre diferentes tipos de organismos;
Aquelas que afetam relações sociais.
 101

Exemplo do primeiro tipo: drogas que são utilizadas para controle de pragas.
Do segundo tipo: as drogas “sociais”, como o álcool, por exemplo, e as drogas que
afetam as atitudes dos organismos, como sedativos, antidepressivos, entre outras.
Drogas podem atuar em mecanismos físico-químicos não específicos, como
por exemplo:

 Atuando em virtude de propriedades osmóticas;

 Atuando em virtude de sua atividade ácida ou básica; 115
 Agentes redutores ou oxidantes;
 Precipitantes de proteínas;
 Substâncias que funcionam como barreira física;
 Adsorventes;
 Surfactantes;
 Drogas radioativas;
 Anestésicos inespecíficos (nitrogênio, xenônio).

A maior parte das drogas produz seu efeito por meio de interações químicas
mais ou menos específicas com constituintes dos tecidos. Essas interações envolvem
ligações químicas entre as moléculas da droga e do sistema biológico. Ligações
covalentes são ligações fortes, nas quais elétrons são mutuamente compartilhados
nas órbitas mais superficiais. Ligações eletrostáticas são formadas pela força atrativa
entre cargas elétricas opostas. Ligações hidrofóbicas ocorrem quando camadas de
água estrutural associadas com grupos hidrofóbicos de duas moléculas separadas
entram em contato.

ESPECIFICIDADE DAS DROGAS

Para que uma droga seja de algum modo útil como instrumento terapêutico ou
científico, ela deve atuar de modo seletivo sobre determinadas células e tecidos. Ou
seja, deve exibir elevado grau de especificidade relativa ao sítio de ligação. A
especificidade é recíproca, em classes individuais as substâncias se ligam a apenas
determinados alvos, alvos individuais só reconhecem determinadas classes de
drogas.
 102

Entretanto, devemos ressaltar que nenhuma droga é totalmente específica nas

suas ações. Em muitos casos, o aumento na sua dose faz com que haja perda da
especificidade, e a droga afete outros alvos diferentes do principal, podendo resultar
em efeitos colaterais. Por exemplo: os antidepressivos tricíclicos atuam como
bloqueadores da recaptação neuronal de monoaminas, porém são notáveis na
produção de efeitos colaterais (boca seca, constipação) como consequência da sua
capacidade de bloquear diversos receptores.
Em geral, quanto menor a potência de uma substância e maior a dose
necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, distintos do sítio
primário, assumam importância.

PROTEÍNAS-ALVOS PARA A LIGAÇÃO DE DROGAS

Os alvos proteicos para a ação dos fármacos sobre as células dos mamíferos
podem ser amplamente divididos em:

 Receptores;
 Canais iônicos;
 Enzimas;
 Moléculas transportadoras.

Sabe-se que alguns outros tipos de proteínas, como a tubulina, atuam como
alvo de drogas, e convém lembrar que existem muitas substâncias cujos sítios de ação
ainda não foram identificados. Além disso, sabe-se que muitos fármacos se ligam,
além de seus alvos primários, às proteínas plasmáticas, bem como aos constituintes
celulares, sem produzir qualquer efeito farmacológico óbvio.
 103

117

ENZIMAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS

Drogas atuando primariamente na inibição de enzimas por meio de diferentes

mecanismos, como, inibição competitiva, substratos alternativos, inibidores
enzimáticos irreversíveis, atuação em cofatores, entre outros.
Com frequência, a molécula da substância é um análogo do substrato que atua
como um inibidor competitivo da enzima,de modo reversível (por exemplo,
neostigmina que bloqueia a enzima acetilcolinesterase) ou irreversível (por exemplo,
aspirina que bloqueia a ciclooxigenase).

FONTE: Rang&Dale (2004).

 104

As drogas podem atuar também como falsos substratos, assim a molécula do

agente sofre transformação química para formar um produto anormal, que subverte a
via metabólica normal. Por exemplo: Fluorouracil, que substitui a uracila como
intermediário na biossíntese de purinas, mas não pode ser convertido em timidilato,
bloqueando, assim, a síntese de DNA e impedindo a divisão celular.
Alguns tipos de drogas exigem degradação enzimática para sua conversão de
uma forma inativa, a pró-droga, em uma forma ativa, conforme exemplos
representados na tabela seguinte.

FONTE: Rang&Dale (2004).

CANAIS IÔNICOS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE

ROGAS

Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos regulados por ligantes
ou por receptores ionotrópicos) incorporam um receptor e só se abrem quando este
estiver ocupado por um agonista.
 105

119 FONTE: Rang&Dale (2004).

Outros são regulados por diferentes mecanismos, sendo os canais iônicos

regulados de forma voltagem-dependente particularmente importantes. Em geral, as
drogas podem afetar a função dos canais iônicos ao interagirem com o sítio receptor
dos canais regulados por ligantes ou com outras partes das moléculas do canal.
Um importante exemplo deste tipo de interação é a molécula do anestésico
local, que atua bloqueando canais de sódio voltagem-dependente na fibra nervosa
nociceptiva.

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DE UM ANESTÉSICO LOCAL

BLOQUEANDO CANAL DE SÓDIO
 106

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/tetrodotoxina/tetrotx_fiche
iros/page0007.htm

MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A

AÇÃO DE DROGAS

O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das

membranas celulares geralmente exige uma proteína transportadora, visto que as
moléculas permeantes são, com frequência, muito polares para penetrarem por si
próprias nas membranas lipídicas. As proteínas transportadoras incorporam um sítio
de reconhecimento que as torna específicas para 120 determinada molécula, e esses
sítios de reconhecimento também podem constituir alvos para drogas que bloqueiam
o sistema de transporte.

FONTE: Rang&Dale (2004).

Podemos citar como exemplo de drogas que bloqueiam mecanismos

transportadores através da membrana os antidepressivos tricíclicos que impedem a
recaptação neuronal da noradrenalina e serotonina.
 107

A figura seguinte apresenta um esquema representando o bloqueio da

receptação neuronal de noradrenalina e serotonina pelos Antidepressivos Tricíclicos
no SNC, aumentando a disponibilidade destes neurotransmissores na fenda sináptica
que se encontram deficientes na depressão.

121

http://gballone.sites.uol.com.br/atlas/adt.htm

RECEPTORES COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS

O conceito original de receptor foi introduzido independentemente por Langley

(18521926) e Ehrlich (1854-1915). Para Langley, que estava interessado no sistema
nervoso autônomo, havia uma combinação química entre a droga e um constituinte
da célula, a substância receptora. Ehrlich estava interessado em corantes celulares e
na resposta imune contra bactérias e contra venenos de serpentes. Ele postulava que
atividades específicas da célula poderiam ser intermediadas por “cadeias laterais” ou
“receptores” os quais o grupo haptofórico da droga ou toxina iria atacar e que a droga
ou toxina também possuía um grupo toxofílico.
Uma analogia à ação de uma droga em um receptor é aquela da chave e
fechadura.
Esta analogia foi primeiramente proposta por Fischer, em 1894, para ação de
enzimas.
 108

122
http://thumbs.dreamstime.com/thumblarge_252/1206572259gScGkG.jpg>.

A interação de drogas com receptores se assemelha grandemente à interação

de substratos com enzimas. Entretanto, há algumas diferenças importantes, a
principal delas é que as enzimas alteram substratos e as drogas alteram receptores.

Geralmente, não há grande dificuldade em quantificar a taxa de reação

enzimática. A consequência da formação do complexo droga-receptor é uma resposta
que pode ser medida, mas a relação entre o evento primário (formação do complexo)
e os eventos sucessivos que culminam com a resposta quantificável só foi bem
estabelecida nas últimas décadas, para algumas ações mediadas por receptores.
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO RECEPTOR E SEU LIGANTE
 109

123

FONTE: Moreno Se (2007).

Propriedades dos Receptores

Sensibilidade

Muitas drogas produzem efeitos marcantes em concentrações bastante baixas,

ou em pequenas doses. A energia para a resposta não é suprida pela droga ou sua
combinação com o receptor. A combinação da droga com o receptor requer
amplificação para induzir a resposta: isso pode ser uma ação de disparo, liberando
energia potencial armazenada na célula-alvo, ou pode ser originada de uma cascata
de amplificação (uma série de mudanças, cada uma com um fator de amplificação
pequeno).

Seletividade

Respostas envolvendo um dado tipo de receptor são somente elicitadas por

uma pequena gama de substâncias químicas com grupos estruturais e propriedades
elétricas semelhantes. Seletividade é maior com agonistas (drogas que produzem
 110

uma resposta) do que com antagonistas (drogas que bloqueiam respostas aos
agonistas).
124
Especificidade

A resposta das células a qualquer tipo de agonista agindo no mesmo conjunto

de receptores é sempre a mesma, sendo determinada pelas propriedades das células.
Receptores são complexos de macromoléculas que interagem com drogas e
essa interação fornece um estímulo que provavelmente envolve uma mudança
conformacional no receptor ou em seus ambientes imediatos.
Se o receptor de dois ou mais agonistas for o mesmo, a ordem de potência
deve ser a mesma; se for diferente, os receptores devem ser diferentes. Variantes de
receptores que têm um número de agonistas em comum são denominados de
isoreceptores (por exemplo, receptores adrenérgicos).
No estudo da cinética da interação droga-receptor, alguns conceitos devem ser
conhecidos:

Biofase

Ou fase biologicamente ativa, designa o meio ambiente em que a droga está

na posição de interagir com o receptor sem barreiras difusionais interferindo. Na maior
parte das preparações de tecido isolado, a concentração da droga na biofase é dada
por sua concentração na solução salina que banha o tecido. Quando uma droga é
estudada em sistemas que são mais complicados que os tecidos, outros fatores
devem ser considerados, como a absorção, a distribuição, o metabolismo e a
excreção (fatores farmacodinâmicos).

Interações Droga-Receptores

A ocupação de um receptor por uma molécula de uma droga pode ou não

resultar em ativação do receptor. A ativação refere-se à capacidade da molécula ligar
e afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual.
Deste modo, as drogas podem interagir com os receptores comportando-se
como:
 111

125

 Agonistas;
 Antagonistas.

FONTE: Rang&Dale (2004).

A ligação e a ativação dos receptores constituem duas etapas distintas na

geração da reposta desencadeada por um agonista e mediada pelo receptor. Quando
uma substância se liga ao receptor sem causar ativação, impedindo
consequentemente a ligação do agonista, é denominada antagonista.
A tendência de uma droga se ligar ao receptor é determinada por sua
afinidade, enquanto a tendência de, uma vez ligada, ativar o receptor é indicada por
sua eficácia. Logo:

126
 112

O agonista promove uma resposta que pode ser um aumento ou uma

diminuição em uma manifestação particular da atividade celular ou de células às quais
os receptores estão associados.
A relação droga-receptor pode ocorrer segundo duas teorias principais:

Teoria da ocupação: a resposta é uma função da ocupação dos receptores

pelo agonista.
Teoria da taxa: a resposta é uma função da taxa de ocupação dos receptores
pelo agonista.

RELAÇÃO LINEAR ENTRE OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E

RESPOSTA MÁXIMA

Ocorre quando todos os receptores estão ocupados. O efeito observado é

linearmente proporcional à ocupação do receptor e a resposta máxima é alcançada
quando o número total de receptores é ocupado. Nesse caso, deve-se assumir que:
Um estímulo “tudo ou nada” é elicitado pela combinação de cada receptor com
um agonista;
 Ocorre somação desses estímulos individuais;
 O efeito é linearmente proporcional ao número de estímulos;
 A resposta máxima ocorre quando cada receptor é ocupado por um
agonista;
 O complexo agonista-receptor é formado por ligações químicas
reversíveis prontamente e rapidamente;
 A ocupação de um receptor não afeta a tendência de outros receptores
serem ocupados.

CURVA DOSE-REPOSTA

A curva dose-resposta é a representação gráfica da expressão matemática da

relação entre a dose de um princípio farmacologicamente ativo e o seu efeito. Da
análise dessa curva surgem indicadores farmacodinâmicos, tais como Dose Efetiva
50 (DE 50), Potência Relativa e Efeito Máximo. A intensidade da resposta dada por
 113

um fármaco é proporcional à dose administrada. A curva sigmoide ou em forma de S

é uma expressão comumente observada na maior parte das curvas dose-resposta.
É importante mencionar que para cada efeito haverá uma curva dose-resposta
distinta. Além disso, a configuração da curva dose-resposta da mesma substância
química e a mesma espécie animal pode variar com as mudanças das condições
experimentais, por exemplo, as mudanças na forma de distribuição da dose no tempo
(frequência).

128

http://www.alessandrofazolo.com/didatico/ilustracoes/psicofarmacologia/pages
/curva%20dose%20resposta_gif.htm

AGONISTAS PARCIAIS

Até agora, consideramos as substâncias como agonistas, as quais ativam de

algum modo o receptor ao ocupá-lo ou, como antagonistas aquelas que não provocam
ativação. Entretanto, a capacidade de uma molécula da droga ativar o receptor
constitui mais uma propriedade graduada do que um processo “tudo ou nada”.
Algumas substâncias conhecidas como agonistas plenas ou totais podem
produzir uma reposta máxima (a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido),
enquanto outras, os agonistas parciais, só podem produzir uma resposta submáxima.
 114

A relação entre os agonistas totais reside na relação entre a ocupação do receptor e

a resposta.
Quando um agonista parcial está produzindo sua resposta máxima, todos os
receptores estão ocupados, mas a eficácia é tal que o estímulo produzido não é
suficiente para gerar a resposta máxima potencialmente obtida pelo sistema. Para um
agonista altamente ativo com uma grande eficácia, a resposta máxima será produzida
por uma concentração que não ocupa todos os receptores.

129

FONTE: Rang&Dale (2004).

Ocupação teórica e curva de reposta para agonistas plenos e parciais. (A)

Curva de ocupação para ambas as substâncias. (B) Relação entre resposta e
ocupação para o agonista pleno e parcial. Observe que a curva (A) produz resposta
máxima com cerca de 20% de ocupação, enquanto a curva (B) só produz resposta
submáxima, mesmo com 100% de ocupação.
 115

Atividade intrínseca ( ) é a força do estímulo farmacológico produzido pela

ocupação do receptor.
Para agonistas totais =1, para parciais 1 0, para antagonistas =0.

RELAÇÃO NÃO LINEAR ENTRE A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E A

RESPOSTA 130

Uma teoria alternativa proposta por Stephenson (1956) propõe que:

 Um efeito máximo pode ser produzido por um agonista quando somente

uma pequena proporção de receptores está ocupada.
 A resposta não é linearmente proporcional ao número de receptores
ocupados.
 Drogas diferentes podem ter capacidades variáveis para iniciar uma
resposta e consequentemente ocupar proporções diferentes de
receptores quando produzindo respostas iguais.

Eficácia

A capacidade de uma droga iniciar uma resposta assim que ocupa o sítio do
receptor é denominada eficácia.

131
 116

Eficácia de duas substâncias químicas na indução de um efeito farmacológico.

Observe que o composto A é capaz de produzir o efeito máximo em uma concentração
menor que o composto B, sendo, portanto mais eficaz.

Potência

A potência refere-se à quantidade da droga (comumente expressa em

miligramas) necessária para produzir um efeito, como o alívio da dor ou a redução da
pressão sanguínea. Exemplificando: se cinco miligramas da droga B alivia a dor com
a mesma eficiência que dez miligramas da droga A, então a droga B é duas vezes
mais potente que a droga A. Maior potência não significa necessariamente que uma
droga é melhor que a outra.

132

http://dc203.4shared.com/doc/gEFt7moh/preview.html

São levados em consideração muitos fatores ao julgar os méritos relativos das

drogas, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, duração da eficácia
(e, consequentemente, número de doses necessárias a cada dia) e custo.
 117

RELAÇÃO ENTRE OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES, EFICÁCIA, POTÊNCIA

E RESPOSTA BIOLÓGICA

http://dc173.4shared.com/doc/I6Op6sTS/preview.html

AGONISTAS INVERSOS

133

No esquema acima, o receptor é mostrado em dois estados de configuração,

o estado de repouso (R) e o estado ativado (R*), que existem em equilíbrio.
Normalmente, na ausência de ligante, o equilíbrio se encontra bem à esquerda, e
poucos receptores estão no estado R*. Entretanto, para os receptores de ativação
constitutiva, uma proporção significativa dos receptores adota a configuração R* na
ausência do ligante. Os agonistas exibem maior afinidade por R* em relação a R.
Quanto maior a afinidade relativa por R* maior a eficácia do agonista. Nesta
 118

perspectiva, o agonista inverso possui maior afinidade por R que por R*, com
consequente desvio do equilíbrio para a esquerda, com eficácia negativa. Por
exemplo, o Benzodiazepínicos.

ANTAGONISMO ENTRE DROGAS

 Antagonista competitivo

É a droga que interage reversivelmente com o receptor para formar o complexo,

mas o complexo antagonista-receptor não produz uma resposta. A interação
antagonista-receptora é caracterizada por uma constante de dissociação, mas a
atividade intrínseca do antagonista é zero. Quando se constroem curvas
“concentração de agonista x ocupação de receptores por agonista” (ou resposta
produzida), na presença de concentrações diferentes de antagonista competitivo,
obtém-se curvas com mesma forma, com mesma resposta máxima, com porções
lineares paralelas, mas com deslocamento à direita ou à esquerda, conforme
mostrado nas figuras abaixo. Ou seja, curvas “log da concentração x resposta” são
deslocadas para a direita na presença do antagonista competitivo, mas a resposta
máxima permanece a mesma e a porção linear permanece paralela àquela do
agonista sozinho. O efeito do antagonista pode ser 134 sobreposto pelo aumento na
concentração do agonista.
 119

Quando um antagonista forma uma ligação forte com o receptor, a taxa de

dissociação do complexo antagonista-receptor é tão lenta que é virtualmente zero.
Nesse caso, o antagonista é denominado irreversível e o antagonismo não é
sobreposto pelo aumento na concentração do agonista. O grau de antagonismo
aumenta com a maior concentração de antagonista.
A população de receptores disponível para a interação com agonista é
reduzida, portanto, a resposta máxima também é reduzida. A ocupação dos
receptores pelo antagonista irreversível pode ser reduzida pela presença simultânea
de elevadas concentrações do agonista ou de um antagonista competitivo.
Antagonistas irreversíveis podem ser utilizados para avaliar a afinidade e a eficácia
do agonista.
 120

http://rosanabem.blogspot.com/2010/04/ciclo-ii-modulo-i-farmacologia-parte-
ii.html>.

Com frequência, o efeito de uma droga é diminuído ou totalmente abolido na

presença de outra. Além do antagonismo competitivo reversível e irreversível,
discutidos anteriormente, outros mecanismos podem ser ressaltados:

 Antagonismo químico;
 Antagonismo farmacocinético;
 Antagonismo não competitivo; 136
 Antagonismo fisiológico.

Antagonismo químico
 121

Também chamado de neutralização, refere-se à situação incomum em que

duas substâncias combinam-se em solução, reagindo quimicamente levando à
inativação da droga. Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no
tratamento das intoxicações. Por exemplo: Agentes quelantes como o EDTA e
penicilamina, que sequestram metais (As, Hg, Pb), diminuindo suas ações tóxicas.

Antagonismo farmacocinético

Descreve a situação em que o antagonista reduz efetivamente a concentração

do fármaco ativo em seu local de ação. Isto pode ocorrer de várias formas:
 Aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco: redução
do efeito do anticoagulante warfarin por aumento do seu metabolismo
induzido pelo fenobarbital.
 Redução da velocidade de absorção da droga no trato gastrintestinal.
 Aumento na velocidade de excreção renal: Bicarbonato de sódio que
aumenta a secreção urinária dos barbitúricos.

 Antagonismo não competitivo

Descreve a situação em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia

de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Por exemplo, certos
fármacos, como o verapamil e a nifedipina, impedem o influxo de íons de cálcio
através da membrana celular, com consequente bloqueio não específico da contração
do músculo liso produzido por outros agentes. Como regra, o efeito consiste em
reduzir a inclinação e o máximo da curva da concentração em escala log-resposta do
agonista.
 122

 Antagonismo Fisiológico

Representa dois agentes que produzem efeitos contrários em um mesmo

sistema biológico, atuando em receptores diferentes. Por exemplo: Histamina que
atua sobre receptores H1 nas células musculares lisas, causando vasodilatação e
adrenalina, que atua em receptores alfa no mesmo tecido, causando vasoconstrição.

DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA

Com frequência, o efeito de uma droga diminui gradativamente quando

administrada de modo contínuo ou repetidamente. O termo taquifilaxia (do grego:
proteção rápida) implica em uma diminuição consideravelmente rápida na resposta,
enquanto que tolerância é geralmente empregada para descrever uma diminuição
mais gradual na eficiência da droga adicionada 138 repetitivamente durante um período
de tempo mais longo.
Taquifilaxia específica a um tipo de receptor pode ser obtida em músculo liso
com o uso de serotonina, sem afetar a resposta a outros agonistas. É mais difícil se
obter taquifilaxia com histamina e quase impossível com acetilcolina. Quando doses
extremamente elevadas de acetilcolina são usadas, o tecido torna-se menos sensível,
mas não a todos os agonistas; isso é uma dessensibilização não específica. Isso pode
 123

ser consequência da perda de potássio intracelular. O termo tolerância é geralmente

utilizado para aquelas drogas aplicadas clinicamente em doses cada vez maiores para
produzir o efeito desejado. Por exemplo: morfina e drogas relacionadas, drogas
bloqueadoras de adrenalina que são usadas no tratamento da hipertensão.
Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno,
incluindo:
 Alteração conformacional dos receptores;
 Perda de receptores;
 Depleção de mediadores;
 Aumento da degradação metabólica da droga;
 Adaptação fisiológica;
 Extrusão ativa da droga das células.

EFEITOS RESULTANTES DA INTERAÇÃO DE AGENTES QUÍMICOS

O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes que

uma substância altera o efeito de outra. Estas interações podem resultar diferentes
tipos de efeitos:

Adição: ocorre quando o efeito final de dois ou mais agentes é

quantitativamente igual à soma dos efeitos produzidos individualmente.
Exemplo: chumbo e arsênio, atuando no nível da biossíntese do heme
(aumento da excreção urinária da coproporfirina).

Sinergismo: ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos

combinados, é maior do que a soma dos efeitos individuais.
Exemplo: a hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto de
carbono e álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações
em separado, uma vez que o etanol é capaz de inibir a biotransformação do solvente
clorado.
 124

Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por
atuar simultaneamente com um agente “não tóxico”.
Exemplo: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.

Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem um na ação

do outro, diminuindo o efeito final.

ASPECTOS MOLECULARES DA AÇÃO DAS DROGAS

Na década de 70, a farmacologia entrou em uma nova fase, quando os

receptores, que até então consistiam em entidades teóricas, começaram a surgir
como realidade bioquímica, seguindo o desenvolvimento de técnicas de marcação de
receptores, que tornou possível a extração e purificação do material receptor marcado
radioativamente. Essa abordagem foi usada 140 com êxito pela primeira vez com o
receptor nicotínico da acetilcolina de arraias (Torpedo sp) e enguias
(Electrophorussp).
Mais tarde, pode ser purificado pela técnica de cromatografia por afinidade, em
que um ligante do receptor, ligado de forma covalente à matriz de uma coluna
cromatográfica, é utilizada para adsorver o receptor e separá-lo de outras substâncias
no extrato. Uma vez isoladas e purificadas as proteínas receptoras, foi possível
analisar a sequência de aminoácidos, permitindo a clonagem destes receptores.
 125

Um receptor é uma forma de transdutor que é ativado pela interação com um

agonista e modula alguma parte de mecanismos celulares para desencadear uma
resposta característica, e a ativação envolve uma mudança conformacional. A
mudança conformacional no receptor pode resultar de uma alteração nas
propriedades da membrana celular, afetando sua permeabilidade passiva ou suas
propriedades de transporte ativo, ou pode estar relacionada com a ativação de uma
enzima.
Muitos hormônios, neurotransmissores ou autacoides, atuam em receptores
específicos: a presença ou ausência do receptor específico ao agonista endógeno é
o determinante primário da resposta. A consequência imediata do complexo receptor-
agonista é a ativação de vários sistemas de segundos mensageiros, deste modo o
resultado é a amplificação dos sinais mediados pelo receptor.
 126

http://dc337.4shared.com/doc/VCbkxvkp/preview.html

TIPOS DE RECEPTORES

Os receptores induzem muitos tipos diferentes de efeitos celulares. Alguns

deles são muito rápidos, como aqueles envolvidos na transmissão sináptica, que
operam dentro de milissegundos, enquanto outros efeitos mediados por receptores,
como aqueles produzidos pelo hormônio da tireoide ou por vários hormônios
esteroides, ocorrem dentro de várias horas ou 142 dias. Existem também muitos
exemplos de escala de tempo intermediária. Deste modo, não é surpresa a existência
de muitos tipos diferentes de conexão entre a ocupação dos receptores e resposta
resultante. Com base na estrutura molecular e na natureza dessa conexão
(mecanismo de transdução), podemos distinguir quatro tipos de receptores:

 Canais iônicos regulados por ligantes;

 Receptores acoplados a proteína G;
 Receptores ligados a quinase;
 Receptores nucleares.
 127

FONTE: Rang&Dale (2004).

TABELA

143 FONTE: Rang&Dale (2004).

Tipo I: Canais Iônicos regulados por ligantes

 128

Os canais iônicos regulados por ligantes podem ser chamados também de

receptores ionotrópicos. Os receptores com esse tipo de mecanismo controlam os
eventos sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, onde um neurotransmissor atua
sobre a membrana pós-sináptica de uma célula nervosa ou muscular, aumentado
transitoriamente sua permeabilidade a determinados íons.

FONTE: Moreno Se (2007).

Os neurotransmissores excitatórios como a acetilcolina na junção

neuromuscular ou o glutamato no SNC, causam, em sua maioria, aumento da
permeabilidade ao Na+ e K+. Esse efeito resulta em uma corrente de entrada em
função principalmente do Na+, que despolariza a célula e aumenta a probabilidade de
gerar um potencial de ação. A ação do neurotransmissor atinge o pico em
milissegundos e, em geral, declina também em milissegundos.
A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre o
receptor e o canal iônico é direto, como mostrado na figura abaixo.
144
 129

FONTE: Moreno Se (2007).

Tipo II: Receptores acoplados a Proteína G (GPCR)

Estes receptores são chamados também metabotrópicos. A grande família

GPCR compreende muitos receptores conhecidos pelos farmacologistas, como os
receptores muscarínicos da acetilcolina, os receptores adrenérgicos, receptores da
dopamina, receptores das 5-HT, receptores opioides, entre outros.
Os GPCR consistem em uma única cadeia polipeptídica de até 1.100 resíduos.
A estrutura característica desses receptores consiste em sete α-hélices
transmembrana, com um domínio N-terminal extracelular de comprimento variável e
um domínio C-terminal intracelular, conforme representado na figura abaixo.

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA ESTRUTURA MOLECULAR DE UM

RECEPTOR ACOPLADO À PROTEÍNA G

145

FONTE: Rang&Dale (2004).

 130

Os GPCR são divididos em três famílias distintas, com considerável grau de

homologia entre os membros de uma família, enquanto não há nenhuma homologia
entre as diferentes famílias.

 Família da rodopsina;
 Família dos receptores de secretina/ glucagon;
 Receptor metabotrópico de glutamato/ família de sensores de cálcio.

CARACTERÍSTICAS DAS FAMÍLIAS DE RECEPTORES ACOPLADOS À

PROTEÍNA G

FONTE:Rang&Dale (2004).

MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS EM RECEPTORES

ACOPLADOS À PROTEÍNA G

As proteínas G representam o nível de coordenação intermediária na

hierarquia organizacional, intervindo entre os receptores seus ligantes. São as
proteínas intermediárias que, na verdade, foram denominadas proteínas G, em virtude
de sua interação com os nucleotídeos de guanina, GDP e GTP.
As proteínas G consistem em três subunidades:

Alfa – α
Beta – β
Gama – 𝛄
 131

Os nucleotídeos de guanina ligam-se à subunidade α, que apresenta atividade

enzimática, catalisando a conversão de GTP em GDP. As subunidades β e 𝛄
permanecem unidas na forma de um complexo β 𝛄. Todas as três subunidades estão
ancoradas na membrana plasmática por meio de uma cadeia de ácidos graxos
acoplados à proteína G por uma reação conhecida como prenilação. As proteínas G
parecem ser livremente difusíveis na membrana plasmática; logo, um único
reservatório de proteína G em uma célula pode interagir com vários receptores e
efetores diferentes.

147

FONTE:Rang&Dale (2004).

Conforme demonstrado na figura acima, no estado de repouso, a proteína G

encontra-se na forma de trímero - αβ 𝛄 não fixado, com GDP ocupando o sítio na
subunidade α.
Quando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista, ocorre uma
alteração em sua conformação, resultando em uma alta afinidade pelo complexo αβ 𝛄.
A associação do trímero αβ 𝛄 com o receptor provoca a dissociação do GDP ligado à
subunidade α e sua substituição por GTP (troca GDP/ GTP), que, por sua vez, causa
dissociação do trímero da proteína G, com consequente liberação das subunidades
α-GTP e β 𝛄 . Trata-se das formas ativas da proteína G, que sofrem difusão na
 132

membrana e podem se associar a diversas enzimas ou canais iônicos, produzindo

ativação ou inativação, conforme a situação, como mostrado na figura seguinte.

148 FONTE: Rang&Dale (2004).

O processo é concluído quando ocorre a hidrólise do GTP a GDP, por meio da

atividade GTPase da subunidade α. O α -GDP resultante dissocia-se do efetor e une-
se ao complexo β 𝛄, completando o ciclo. A ligação da subunidade α a uma molécula
efetora aumenta sua atividade de GTPase, sendo a magnitude deste aumento distinta
para diferentes tipos de efetores, deste modo a ativação do efetor é autolimitada.
O processo resulta em amplificação, visto que um único receptor pode ativar
várias moléculas de proteína G, podendo cada uma delas ativar diversas vias de
segundos mensageiros.
A especificidade que permite que cada tipo de receptor produza um padrão de
efeito está relacionada com a existência de variações moleculares dentro da família
de proteínas G, dando origem a três classes principais, que apresentam seletividade
tanto para os receptores, quanto para os efetores com os quais se acoplam:

 Gs: produz estimulação da enzima edenilatociclase;

 Gi: produz inibição da enzima edenilatociclase;
 Gq: modulação.
 133

Resumindo:

149

FONTE: Moreno Se (2007).

Os principais alvos das proteínas G, pelos quais os receptores acoplados a

proteínas G controlam diferentes aspectos da função celular são:
 134

150 FONTE: Arquivo Pessoal do Autor.

O SISTEMA ADENILATO CICLASE / AMPC

A descoberta do papel do AMPc (3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico) como

mediador intracelular introduziu o conceito de segundos mensageiros na transdução
de sinais. O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior das células a partir do ATP,
sob ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilatociclase. O AMPc é
continuamente produzido e inativado por hidrólise da 5´-AMP, por meio de uma família
de enzimas conhecidas como fosfodiesterases.
O AMPc regula muitos aspectos da função celular, incluindo enzimas
envolvidas no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte
de íons, canais iônicos e proteínas contráteis. Entretanto, estes efeitos são produzidos
por um mecanismo comum, isto é, a ativação de proteínas-quinases pelo AMPc.
 135

As proteínas-quinases regulam a função de muitas proteínas celulares

diferentes ao catalisarem a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando o
ATP como fonte de fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvo ou canais
iônicos.
Resumindo:

FONTE: Moreno Se (2007).

FONTE: Rang&Dale (2004).

 136

A figura acima representa alguns exemplos de modos pelos quais a produção

aumentada de AMPc, em resposta à ativação dos receptores β-adrenérgicos, afeta
várias enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio e da gordura no fígado,
adipócitos e células musculares. O resultado consiste em uma resposta coordenada,
em que a energia armazenada na forma de glicogênio e gordura torna-se disponível
como glicose para suprir a contração muscular.
O AMPc é hidrolisado no interior das células por fosfodiesterases, uma família
de enzimas inibidas por drogas como a teofilina, cafeína e o sildenafil (Viagra®),
aumentam as concentrações de AMPc nas células, como representado na figura.

FONTE: Moreno Se (2007).

O SISTEMA DE FOSFOLIPASE C/FOSFATO DE INOSITOL

Muitos receptores respondem à ação de hormônios e neurotransmissores pela

ativação de uma fosfodiesterase de membrana chamada Fosfolipase C, que também
é ativada a partir da transdução do sinal por proteínas G. A ativação da fosfolipase C
libera dois fragmentos: o 1, 4, 5 fosfatidilinositol trifosfato (IP3) a partir da forma
difosfato (PIP2), um fosfolípido que está localizado na membrana plasmática e o
diacilglicerol (DAG). Estas duas moléculas têm ações sinérgicas com as moléculas de
segundos mensageiros.
O IP3 liga-se aos receptores do retículo endoplasmático, causando uma rápida
liberação de cálcio das reservas intracelulares, permitindo a formação do complexo
 137

cálciocalmodulina que é um mediador de variadas ações enzimáticas. O IP3 é um

sinal químico de curta vida, sendo rapidamente desfosforilado em PIP2 e PIP que são
inativos como mensageiros secundários.
Já o DAG parece atuar aumentando a afinidade da PKC (proteína quinase C)
pelo cálcio. Os dois segundos mensageiros (IP3 e DAG) atuam sinergicamente para
causar a fosforilação de proteínas necessária para os efeitos intracelulares. Em
células da musculatura lisa, o IP3 liga-se e ativa o receptor de IP3 existente na
membrana do retículo sarcoplasmático, fazendo abrir canais de cálcio, resultando na
libertação de Ca2+ para o sarcoplasma. Este aumento de Ca2+ ativa o canal operado
pelo receptor da rianodina, no retículo sarcoplasmático, levando ao progressivo
aumento da concentração de Ca2+ na célula muscular e promovendo a contração da
célula muscular lisa.
Nestas vias de sinalização, as quinases que são ativadas fosforilam as
proteínas efetoras finais, que irão dar a resposta ao estímulo inicial. A proteína
fosforilada pode ter vários tipos de funções:

 Pode ser um transportador de membrana;

 Pode ser um canal iônico;
 Pode ser uma enzima;
 Pode ser um fator que regula a expressão de um gene.

Resumindo:

FONTE: Moreno Se (2007).

 138

Os receptores acoplados a proteínas G podem controlar diretamente a função

dos canais iônicos por mecanismos que não envolvem segundos mensageiros, como
o AMPc e IPs. Isso foi demonstrado pela primeira vez no músculo cardíaco, mas
atualmente sabe-se que este tipo de interação pode ocorrer em muitos outros
sistemas.
No músculo cardíaco, os receptores muscarínicos da acetilcolina aumentam a
permeabilidade do potássio, com consequente hiperpolarização das células e inibição
da atividade elétrica. Acredita-se que mecanismos semelhantes possam operar em
neurônios, onde os analgésicos opioides reduzem a excitabilidade ao abrirem os
canais de potássio. Essas interações são produzidas por interação direta entre as
subunidades da proteína G e o canal, sem a participação de segundos mensageiros.

REPRESENTAÇÃO DO MECANISMO DE FUNCIONAMENTO DE CANAIS

IÔNICOS ACOPLADOS A PROTEÍNA G

FONTE: Rang&Dale (2004).

DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

 139

A dessensibilização constitui uma característica da maioria dos receptores

acoplados a proteínas G, e dois mecanismos principais estão envolvidos:

 Fosforilação do receptor;
 Internalização do receptor (endocitose). 156

A sequência dos receptores acoplados à proteína G (GPCR) inclui certos

resíduos (serina e treonina), principalmente na cauda citoplasmática C-terminal que
pode ser fosforilados por quinases, como a proteína quinase A (PKA), a PKC e GPCR-
quinases (GRK) específicas, ligadas à membrana.
A fosforilação pela PKA e PKC, que é ativada por muitos receptores acoplados
à proteína G, geralmente resulta em redução do acoplamento entre o receptor ativado
e a proteína G, com consequente redução do efeito do agonista.
O receptor fosforilado pelas GRK atua como sítio de ligação de arrestinas, que
são proteínas intracelulares que bloqueiam a interação com a proteína G, e também
constitui um alvo para a endocitose, produzindo uma dessensibilização mais profunda
e de maior duração.

Fosforilação heteróloga: mediada por PKA e PKC, onde estas quinases

podem atuar em muitos tipos distintos de receptores além daquele ativado pelo
agonista.
Fosforilação homóloga: mediada por GRK, atua somente o receptor ativado
pelo agonista.

MECANISMO DE DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS

A PROTEÍNA G
 140

157

FONTE: Rang&Dale (2004).

Tipo III. Receptores ligados à quinase

Os receptores ligados à quinase diferem notavelmente dos canais regulados

por ligantes e dos GPCR quanto à estrutura e função. Os receptores acoplados a
quinases medeiam às ações de uma ampla variedade de mediadores proteicos,
incluindo fatores de crescimento e citocinas, bem como hormônios, como a insulina.
158

FONTE: Moreno Se (2007).

 141

A estrutura básica desses receptores é representada por domínios

extracelulares (ligação de ligantes) e intracelulares (efetores) muito grandes,
constituídos, cada um por cerca de 400-700 resíduos, ligados por uma -hélice. Os
receptores desencadeiam uma cascata de quinases, que normalmente envolve a
dimerização dos receptores seguida de autofosforilação dos resíduos de tirosina. Os
resíduos de fosfotirosina atuam como sítios de ligação de alta afinidade para outras
proteínas intracelulares (proteínas adaptadoras), que contêm um domínio SH2,
formando a etapa seguinte na cascata da transdução de sinais, permitindo assim o
controle de uma série de funções celulares.

MECANISMO DE FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS E CASCATA DAS

QUINASES

Os eventos que ocorrem quando a proteína contendo o domínio SH2 liga-se ao

receptor fosforilado variam muito de acordo com o receptor envolvido. Muitas
proteínas SH2 são enzimas, como as proteínas quinases ou fosfolipases.
Na figura abaixo estão representados os mecanismos de transdução de
receptores ligados à quinase. A primeira etapa que ocorre após a ligação do agonista
consiste em dimerização, que resulta em autofosforilação do domínio intracelular de
cada receptor. A seguir as proteínas com domínio SH2 ligam-se ao receptor
fosforilado, sendo elas próprias fosforiladas. Assim, a cascata de
quinasesRas/Raf/Map-quinases é ativada, desencadeando eventos celulares como
divisão, crescimento e diferenciação celular.
 142

FONTE: Rang&Dale (2004).

Na figura abaixo, está representada uma segunda via de transdução, a via

Jak/Stat, envolvida nas respostas de muitas citocinas. Ocorre dimerização desses
receptores com a ligação da citocina, atraindo uma unidade de tirosina-quinase (Jak)
citosólica, que se associa ao dímero desses receptores fosforilando-os. Entre os alvos
de fosforilação da Jak, destaca-se a família de fatores de transcrição (Stat). Trata-se
de proteínas de domínio SH2 que se ligam aos grupos de fosfotirosina sobre o
complexo receptor-Jak, sendo elas próprias fosforiladas. A Stat ativada migra para o
núcleo e ativa a expressão gênica.
 143

160

FONTE: Rang&Dale (2004).

Resumindo:

161

FONTE: Moreno Se (2007).

Tipo IV: Receptores Nucleares

Os receptores nucleares são conjuntos de proteínas e fatores de transcrição
que foram agrupados em uma superfamília de receptores, os quais interagem com o
 144

DNA. Esta família encontra-se envolvida em diversos aspectos da vida, de maneira

essencial para múltiplas funções fisiológicas como homeostase, reprodução,
crescimento, diferenciação, morfogênese, apoptose e metabolismo.
A família dos receptores nucleares é constituída por receptores de:

 Hormônios esteroides;
 Hormônio da tireoide;
 Vitamina D;
 Ácidos graxos;
 Prostaglandinas.

Os receptores nucleares têm suas funções ativadas pela ligação de uma

molécula sinalizadora lipofílica. Por meio da ligação desta molécula sinalizadora é
exercido o controle dos processos transcricionais. A transcrição se inicia quando um
ligante se liga ao sítio ativo do receptor que está ligado ao complexo repressor,
gerando uma alteração conformacional, provocando a liberação do receptor do
complexo repressor, em seguida se associa ao complexo ativador seguindo-se da
ligação em regiões do DNA conhecidas como elementos responsivos, iniciando a
transdução de sinal.
O esquema abaixo representa o mecanismo de ação dos hormônios
glicorticoides. Os corticoides, ao penetrarem na célula, formam um complexo
hormônio-receptor, que migra para o 162 núcleo e liga-se em regiões promotoras
específicas no DNA, iniciando o processo de transcrição gênica, que resulta em
aumento ou redução da síntese proteica.
 145

FONTE: Moreno Se (2007).

A saúde, que é definida, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS),

como sendo “um estado de completo bem-estar físico, mental e social” e não apenas
a ausência de desconforto ou de enfermidade, é uma das necessidades básicas do
homem e tem sido sua constante preocupação. Para conservá-la ou restaurá-la vem
o homem, desde as primeiras eras, lançando mão dos mais variados recursos,
mormente aqueles destinados a evitar e combater as doenças, sobretudo por meio de
drogas e medicamentos.
 146

O restabelecimento da saúde de um paciente está baseado tanto no

diagnóstico correto como em uma terapêutica adequada. O conhecimento das
propriedades básicas das substâncias utilizadas para este fim, bem como de sua ação
farmacológica, é fundamental para a prática da medicina. Porém, isto não é suficiente,
pois é preciso pensar que o corpo humano é um sistema complexo formado por uma
infinidade de substâncias que fatalmente entrarão em reação com os fármacos
administrados. Também é natural pensar que no caso da administração com fins
terapêuticos, ou não, de mais de uma substância, estas possam interagir entre si no
organismo.
Os efeitos de um medicamento, quando administrado concomitantemente com
outros, podem ser diferentes dos efeitos esperados se este medicamento fosse
empregado isoladamente.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

165

http://interacmedicamentosa.blogspot.com/

Interações são eventos que ocorrem quando os efeitos de um fármaco são

afetados pela presença de outro fármaco, alimento, álcool ou algum agente químico
ambiental. As interações medicamentosas, isto é, aquelas que ocorrem entre dois ou
mais fármacos, são as mais estudadas, e este termo não pode ser confundido com os
casos em que há reações físico-químicas entre componentes de misturas
intravenosas. A estes fenômenos dá-se o nome de incompatibilidade farmacêutica.
 147

É importante lembrar que existem interações medicamentosas benéficas ou

desejáveis, que têm por objetivo tratar doenças concomitantes, reduzirem efeitos
adversos, prolongar a duração do efeito, impedir, ou retardar o surgimento de
resistência bacteriana, aumentar a adesão ao tratamento, incrementar a eficácia ou
permitir a redução de dose.
As interações indesejáveis são as que determinam a redução do efeito ou o
resultado contrário ao esperado, aumento na incidência e na gama de efeitos
adversos e no custo da terapia, sem incremento no benefício terapêutico. As
interações que resultam em redução da atividade do medicamento e
consequentemente na perda da eficácia são difíceis de detectar e podem ser
responsáveis pelo fracasso da terapia ou progressão da doença.
As interações medicamentosas geralmente se traduzem em reações adversas
ou toxicidade a um tecido ou sistema específico, ou ainda em falta de atividade
terapêutica. Quanto mais fármacos o paciente estiver utilizando, maiores serão as
chances de ocorrer interações entre eles. As possibilidades são muitas; entretanto, a
grande maioria é clinicamente trivial ou totalmente teórica. Para que essas interações
sejam importantes clinicamente, é necessário que a faixa terapêutica do fármaco
envolvido seja relativamente estreita, em que um aumento na sua concentração
conduza à toxicidade ou a uma diminuição que afete a sua eficácia. Apesar de alguns
estudos demonstrarem incidências baixas de interações medicamentosas, algumas
destas podem trazer consequências graves.
Alguns fatores relacionados com a utilização de medicamentos, como efeito
farmacológico múltiplo, prescrições múltiplas, não compreensão do paciente em
relação ao tratamento farmacológico, uso abusivo de medicamentos, desinformação
dos prescritores e dispensadores e uso de medicamentos por automedicação,
contribuem para a ocorrência de interações medicamentosas. Há muitos fatores que
influenciam na resposta de um medicamento. Existem relatos de que alguns pacientes
têm predisposição a desenvolver efeitos adversos. Fatores genéticos, idade,
condições gerais de saúde, funções renal e hepática, consumo de álcool, tabagismo,
dieta, assim como fatores ambientais, influenciam a suscetibilidade para interações
medicamentosas.
Algumas interações medicamentosas apresentam potencial para causar danos
permanentes, muitas são responsáveis por deterioração clínica do paciente -
 148

hospitalizações, aumento no tempo de internação, enquanto outras são leves e não

exigem medidas especiais.
Uma crescente atenção tem sido direcionada para as interações
medicamentosas, nos últimos anos, principalmente, no meio hospitalar. Muitos
programas informatizados têm sido desenvolvidos e são apontados na literatura como
uma importante ferramenta na revisão de prescrições médicas. Estes, quando
utilizados em hospitais, têm demonstrado resultados satisfatórios, visto que se
mostram capazes de reduzir as interações medicamentosas. Alguns autores relatam
como vantagens: agilidade na análise das prescrições; redução de erro de medicação;
tempo de internação e gastos. Estudos que comparam a eficiência de farmacêuticos
e de programas informatizados em detectar interações medicamentosas concluem
que os programas identificam um maior número de interações, sendo, desta forma,
mais eficientes do que o profissional farmacêutico.
Por outro lado, estudos alertam para o fato de que a probabilidade de detectar
interações irrelevantes aumenta com a utilização daquela ferramenta. Outros autores,
também, observam a necessidade de um maior desenvolvimento dos programas
informatizados, entretanto desenvolver programas eficientes ainda consiste em
grande desafio. Tem sido recomendada a utilização de programas informatizados para
a avaliação da prescrição médica, com destaque na importância do farmacêutico no
controle e avaliação dos medicamentos prescritos, no hospital, mas, principalmente,
aqueles que os pacientes trazem consigo, já que os programas não podem identificar
interações com estes medicamentos. 167
A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de uma patologia é
uma prática muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber várias
drogas simultaneamente. Nos serviços clínicos, o número médio de drogas
administradas a pacientes durante uma hospitalização pode variar de dez a treze,
sendo que muitos podem receber muito mais. No caso dos pacientes ambulatoriais,
além dos medicamentos prescritos, muitos costumam consumir analgésicos,
medicamentos para resfriados, antiácidos, anticoncepcionais e outras drogas sem
prescrição. Considerando ainda que a maioria das 50.000 especialidades
farmacêuticas registradas na Divisão de Medicamentos, da Secretaria da Saúde, é
constituída de medicamentos com vários princípios ativos, a probabilidade de
interação entre os vários fármacos e modificação dos efeitos terapêuticos é muito alta.
 149

Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância

relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com
efeitos colaterais graves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a
importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes
em risco.
Foi relatado em um estudo que 36% de 815 pacientes admitidos em um hospital
universitário apresentaram algum tipo de doença iatrogênica. Em 9% deles, a
incidência foi considerada grave; e em 2%, a doença iatrogênica provavelmente tenha
contribuído para a morte do paciente. A exposição a medicamentos foi um fator
particularmente importante para determinar complicações nos pacientes em estudo.
Ainda de acordo com estes autores, as estimativas sobre a incidência de interações
droga-droga oscilaram de 3 a 5%, para pacientes que recebiam poucos
medicamentos; naqueles que recebiam entre dez a vinte drogas, a incidência
alcançada foi de até 20%.
Sehn (2003) demonstrou, em trabalho de avaliação de interações
medicamentosas, que 25% das prescrições com até cinco medicamentos
apresentavam interações medicamentosas potenciais, assim como 63,6% das que
apresentavam de seis a dez medicamentos prescritos e 100% das que continham
mais de dez medicamentos prescritos, conforme mostrado na tabela abaixo.

TABELA

A tabela abaixo apresenta a relação dos fármacos que frequentemente

estariam envolvidos em interações. De acordo com a literatura, das 124 interações
potenciais encontradas, estes fármacos estão envolvidos em 103 delas.
 150

TABELA

As associações com maior potencial para desenvolver interações são

demonstradas na tabela abaixo:

TABELA

169
No mesmo estudo realizado por Sehn e colaboradores (2003), foram
encontradas quatro (3,2%) interações classificadas como graves, ou seja, que
colocam em risco a vida dos pacientes ou podem promover o surgimento de danos
permanentes. Em duas delas, observou-se o envolvimento da digoxina, responsável
também por 15,3% das interações encontradas, embora esteja presente em apenas
quatro prescrições. A digoxina é um exemplo de fármaco que deveria receber atenção
 151

especial dos profissionais, para reduzir as interações medicamentosas em hospitais.

Ressalta-se também que 48,4% das interações apresentam risco moderado, ou seja,
poderiam causar deterioração clínica do paciente, exigiriam tratamento adicional ou
aumento no período de internação. Todas estas implicações, negativas para o
paciente, teriam como consequência o aumento de custos para a instituição. As
interações classificadas como leves representam 37,9% e, como podem trazer algum
desconforto para o paciente, são também indesejáveis.
170
A presença de uma equipe treinada para avaliar as interações poderia alterar
o perfil das interações medicamentosas. Os procedimentos para evitar e lidar com as
interações sugeridas na literatura são as seguintes: monitorização do paciente, ajuste
de dose, troca ou suspensão de um dos medicamentos, mudança dos horários de
administração, entre outros. Em muitos casos, a monitorização atua de forma
preventiva. Assim, a detecção de alterações na concentração plasmática dos
medicamentos, por exemplo, direciona para um ajuste de dose, substituição ou
suspensão de fármacos ou outro procedimento para evitar prejuízos à saúde do
paciente. Adequar os horários de administração é, também, uma forma de lidar com
as interações medicamentosas potenciais. Para a digoxina, quando da utilização com
metoclopramida, a literatura sugere a prescrição de formas líquidas com a finalidade
de aumentar a velocidade de absorção e, desta forma, reduzir a influência da
metoclopramida sobre sua absorção. A falta de estudos a respeito das interações
também chama atenção, visto que 84,7% das interações encontradas na literatura
necessitam ser mais estudadas a fim de se estabelecer com segurança o risco que
oferecem aos pacientes. As interações medicamentosas que se desenvolvem
tardiamente deveriam receber grande atenção, pois muitas vezes, oferecem grande
risco, uma vez que o paciente pode já ter deixado o hospital quando do seu
desenvolvimento.
 152

O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é

a única maneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos
achados de modo sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao
paciente, é necessário estar familiarizado com os princípios básicos das interações
entre as drogas.

CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DAS INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

As interações medicamentosas podem ser classificadas por seu mecanismo de

instalação. Embora, sob o ponto de vista pragmático, interessa ao clínico
simplesmente saber se a interação ocorre ou não e qual a sua magnitude; o
conhecimento dos mecanismos no processo interativo é de suma importância. Estes
mecanismos nem sempre são totalmente conhecidos e 171 geralmente são complexos,
o que torna difícil classificá-los com precisão. Além disso, a interação, muitas vezes,
é resultante de mais de um mecanismo, porém, conforme o mecanismo predominante,
as interações podem ser classificadas em:

 Físico-químicas;
 Farmacodinâmicas;
 Farmacocinéticas.

INCIDÊNCIA DE DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS
 153

Interações Físico-Químicas

Pode haver interação entre duas ou mais substâncias por mecanismos

puramente físico-químicos. Estas interações podem ser chamadas de farmacêuticas,
porque se referem àquelas interações antes das drogas serem administradas, fora
ainda do organismo, especialmente com misturas destinadas a uso intravenoso. 17
Estas reações físico-químicas podem resultar na inativação dos efeitos
biológicos de uma ou ambas as drogas ou na formação de um novo composto, cuja
atividade difere da esperada. Tais reações podem exteriorizar-se por precipitação,
turvação, floculação e alterações na cor da mistura, contudo, a ausência dessas
alterações não garante a inexistência de interação; neste caso somente o
conhecimento dessa possibilidade impede o uso indevido. Os mecanismos físico-
químicos frequentemente observados nas interações medicamentosas compreendem
as reações de oxirredução, inativação de um medicamento pela incidência de luz,
fenômenos de adsorção, como por exemplo, o caso do carvão ativo que adsorve os
alcaloides na sua superfície porosa, reações de precipitação e formação de
complexos, neutralização acidobásica. No quadro seguinte estão demonstrados
alguns exemplos de interações físicoquímicas que podem ocorrer.

Exemplos de interações físico-químicas ou incompatibilidades farmacêuticas

- Os betalactâmicos podem ser inativados pelo pH ácido de soros glicosados.

- Alguns antineoplásicos, como a doxorrubicina devem ser protegidos da luz

por serem fotossensíveis e devem ser administrados em equipos escuros.

- Um agente conservador pode inativar outro medicamento. Ex. bissulfito para

as penicilinas.

- O gluconato de cálcio e fosfato de potássio, se misturado em nutrição

parenteral, podem precipitar.

- As penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos

aminoglicosídeos e os inativam, portanto não devem ser misturados em
soluções intravenosas.
 154

- As tetraciclinas são agentes quelantes eficientes contra vários cátions com

os quais formam complexos pouco solúveis.

- Inativação do nitroprussiato pela luz.

- Adsorção da insulina pelo vidro.

173
Interações Farmacocinéticas

São aquelas em que ocorre alteração da concentração do fármaco que atinge

o seu sítio de ação. Isto pode ocorrer na etapa de absorção, distribuição, metabolismo
e/ ou excreção.

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g9_metotrexato/farmacoci
netica.JPG>.

São assim chamadas as interações em que um dos fármacos modifica a

cinética de outro administrado concomitantemente. Em 1953, Dost propôs o termo
“farmacocinética” que é usado para descrever o movimento da droga pelo organismo.
A farmacocinética estuda quantitativamente a cronologia dos processos de absorção,
distribuição e eliminação das drogas.
 155

As interações farmacocinéticas são as mais frequentes e promovem, muitas

vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa. Ao contrário das
interações farmacodinâmicas que são quase sempre previsíveis, as alterações na
farmacocinética de uma 174 droga induzida por outra não costumam ser
intuitivamente óbvias. Essas interações recebem muita atenção, e muitos exemplos
são encontrados na literatura.
A farmacocinética utiliza metodologia matemática para descrever as variações
no tempo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A
variável básica desses estudos é a concentração das drogas e dos seus metabólitos
nos diferentes tecidos e excreções do organismo. Esta concentração está
correlacionada com a via de administração, com a dose empregada, com a eliminação
e varia com o tempo da observação. Quando uma droga se transfere de uma parte
(ou compartimento) do corpo para outra, essa transferência segue certas regras da
cinética que dizem respeito, especialmente, à velocidade de transferência e ao que
dela depende, isto é, as modalidades de cinética de primeira ordem, de ordem zero
ou do tipo Michaelis-Menten.

A escolha do modelo farmacocinético requer considerações especiais e deve

levar em conta as características físicas e químicas das drogas, assim como o seu
compartimento no sistema biológico.
A concentração sérica de fármacos está em equilíbrio dinâmico com os
receptores desses fármacos. Portanto, o nível sérico de um fármaco é excelente
 156

indicador para os efeitos tóxicos e farmacológicos. Os parâmetros farmacológicos que

representam a absorção, distribuição e eliminação, são obtidos do perfil de
concentração plasmática do fármaco. 175
Estudos laboratoriais mostram a estreita correlação entre o nível sanguíneo dos
fármacos e a intensidade de seus efeitos. O efeito de um fármaco geralmente aparece
quando a concentração deste no sangue atinge certo nível plasmático efetivo, porém
a elevação deste nível pode causar sérios problemas ao aproximar-se do nível
plasmático tóxico. A relação entre o nível plasmático efetivo e o nível plasmático tóxico
é denominada índice terapêutico de um fármaco.
O perfil farmacocinético de uma droga se estabelece pela análise dos seguintes
tópicos:
 Modelos farmacocinéticos;
 Ordens de cinética;
 Absorção;
 Biodisponibilidade;
 Meia-vida biológica;
 Concentração plasmática;
 Distribuição (volumes real e aparente de distribuição);
 Biotransformação;
 Excreção.

Quando duas ou mais drogas são administradas concomitantemente, elas

podem ter alterações em seu perfil farmacocinético. A absorção do local de
administração, a distribuição, biotransformação e eliminação determinam o tempo em
que a droga começa a agir, a intensidade e duração da ação. Portanto, qualquer outra
substância que interagir nestes processos vai influenciar no tempo ou na intensidade
de ação de um medicamento. O conhecimento destas interações pode levar o clínico
a fazer modificações na dosagem e/ou na posologia destas drogas com o intuito de
evitar possíveis efeitos indesejados.
A redução no grau de absorção ou a aceleração da biotransformação de um
fármaco ocasiona redução do seu nível plasmático e tende a prejudicar a eficácia
terapêutica. Inversamente, a inibição da eliminação de um fármaco (por
biotransformação e/ou por excreção) resulta quase sempre na exacerbação dos
 157

efeitos, inclusive da toxicidade. Essas variações têm grande significado,

principalmente para aqueles fármacos de pequena margem de segurança, em que as
doses terapêuticas e tóxicas estão bastante próximas. Têm-se, por exemplo, os
antibióticos aminoglicosídeos, quinidina, procainamida, fenitoína, digitálicos, os
anticoagulantes orais, entre outros.
As interações farmacocinéticas podem ser classificadas baseando-se no seu
mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação, conforme
pode ser visto no quadro abaixo.

Classificação das interações medicamentosas baseadas nas fases

farmacocinéticas suscetíveis à interferência

-Interações físico-químicas no trato gastrintestinal.

Absorção -Motilidade gastrintestinal.
-Alteração na função da mucosa.
-Flora bacteriana.

Distribuição Fluxo sanguíneo.

Ligação tecidual.
Ligação às proteínas plasmáticas.
-Transporte ativo para o local de ação.

Biotransformação -Indução Enzimática.

-Inibição Enzimática.

Excreção -Filtração Glomerular.

-Reabsorção Tubular.
-Secreção Tubular.
-Excreção Biliar.

177
 158

Interações medicamentosas envolvendo a absorção da droga

A menos que uma droga atue topicamente, ou seja, no seu próprio local de
aplicação, ela deve inicialmente penetrar no sangue para depois ser distribuída para
o seu local de ação. A mera presença da droga no sangue, contudo, não provoca uma
resposta farmacológica; para que seja eficaz, a droga deve deixar o espaço vascular
e penetrar nos espaços intracelulares e/ou extracelulares. A velocidade com a qual
uma droga atinge seu local de ação depende de dois processos: sua taxa de absorção
e sua taxa de distribuição.
Assim, a absorção envolve a passagem da droga de seu local de administração
para o sangue e a distribuição envolve o transporte da droga para os tecidos. A
compreensão das características estruturais e funcionais que influenciam a passagem
das drogas nas membranas biológicas tem sido alvo de grandes esforços. Apesar de
algumas substâncias serem translocadas por mecanismos de transporte
especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados através dos
poros membranosos, a maioria dos compostos exógenos penetram nas células
mediante difusão através das membranas lipídicas.
No estudo da absorção das drogas, os seguintes itens devem ser analisados:
 Membranas biológicas;
 Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
 Forças responsáveis pela passagem das drogas através das
membranas;
 Modalidade de absorção das drogas;
 Locais de absorção das drogas e vias de administração.

ADMINISTRAÇÃO ORAL

O grau de absorção dos fármacos é decisivo para se obter o nível desejado da

substância no sangue, particularmente quando a via escolhida é a oral. A absorção
pelo trato gastrintestinal (TGI) é regulada por fatores, tais como o estado físico da
droga, a área da superfície para a absorção, o fluxo sanguíneo esplâncnico e a
concentração no local da absorção. Uma vez que grande parte da absorção pelo TGI
 159

ocorre por processos passivos, o fármaco é mais bem absorvido na forma não
ionizada e mais lipofílica. Assim, poder-se-ia esperar uma absorção ótima de ácidos
fracos no meio ácido do estômago, enquanto a absorção de bases poderia ser
favorecida no intestino delgado relativamente alcalino, todavia, é uma simplificação
excessiva extrapolar o conceito de partição do pH para uma comparação de duas
membranas biológicas diferentes, como os epitélios do estômago e do intestino. O
estômago é revestido por uma membrana espessa, coberta de muco, com pequena
área de superfície e alta resistência elétrica.
A principal função do estômago é digestiva; por outro lado, o epitélio do
intestino possui uma área de superfície extremamente grande - ele é fino, tem baixa
resistência elétrica e sua principal função é facilitar a absorção de nutrientes. Dessa
forma, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico poderá aumentar a
velocidade de absorção de um fármaco, ao passo que qualquer fator que retarde o
esvaziamento do estômago provavelmente terá o efeito oposto, independente das
características do fármaco.
Estudos experimentais clássicos e recentes são compatíveis com a seguinte
conclusão: a forma não ionizada de uma droga será absorvida mais rapidamente do
que a forma ionizada em qualquer lugar do TGI. No entanto, a velocidade de absorção
de um fármaco no intestino será maior do que a no estômago mesmo quando o
fármaco estiver predominantemente ionizado no intestino e em grande parte não
ionizado no estômago.
Os fármacos que são destruídos pelo suco gástrico, ou que irritam a mucosa
gástrica são administrados, algumas vezes, em formas com um revestimento, o que
impede sua dissolução no meio ácido do estômago. Todavia, algumas preparações
protegidas também podem resistir à dissolução no intestino, determinando muito
pouca absorção do fármaco.
A velocidade de absorção de um fármaco está estreitamente relacionada com
o tempo necessário para que o fármaco atinja o seu nível plasmático efetivo e
conforme a natureza da substância ingerida por via oral, a absorção se dá em
diferentes locais do trato digestivo. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são
absorvidas já pela mucosa bucal. Entre os fármacos mais utilizados por esta via citam-
se os nitratos e os nitritos em formulações sublinguais para o tratamento de angina do
peito. O segmento terminal do intestino grosso, o reto, também pode servir como local
útil para administração de drogas, particularmente quando a via oral é inadequada.
 160

Esta via protege sensivelmente as drogas não apenas de alterações, mas também
das reações de biotransformação que ocorrem no fígado. Entretanto, a absorção por
esta via são frequentemente irregulares e incompletas, ainda muitas drogas causam
irritação da mucosa retal.

O ESTUDO DAS INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ENVOLVENDO A

ABSORÇÃO

Em termos de importância clínica, a primeira etapa para classificar as

interações que influenciam a absorção das drogas envolve as alterações na
concentração máxima atingida no plasma (Cmáx) e no tempo decorrido para atingir
esta concentração (tmáx) quando comparadas com condições controle.
Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração
plasmática da droga são ilustrados abaixo. As interações clinicamente significantes
são avaliadas geralmente levando-se em conta a taxa de absorção, a Cmáx, o tmáx
e a área sob a curva concentração-tempo (ASC).

http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm>.

a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d)

Absorção aumentada.
 161

Em todos os casos, a linha sólida representa o controle e a linha pontilhada

representa o efeito da interação. O índice terapêutico é a diferença entre a
concentração mínima efetiva e a concentração tóxica.

ASC = área sob a curva concentração-tempo.

Cmáx. = concentração máxima atingida no plasma.
Tmáx = tempo para atingir a Cmáx.

Notar que quando o índice terapêutico é estreito, variações no grau de

absorção da droga podem ser importantes clinicamente, uma vez que podem atingir
concentrações plasmáticas abaixo da concentração terapêutica, assim como atingir
concentrações tóxicas (FLEISHER et al. ,1999).

MECANISMOS DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS NA ABSORÇÃO

Os processos de esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, desintegração e

dissolução da forma farmacêutica, difusão da droga dissolvida pelo lúmen intestinal e
o contato com as membranas das células absortivas, assim como todos os processos
envolvidos na passagem da droga para a corrente sanguínea podem ser alterados por
várias interações e, portanto, podem influenciar a absorção das drogas.
Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas
categorias principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na
estabilidade, solubilidade e difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas.

Interações físico-químicas

As interações físicas e químicas podem ocorrer entre drogas, entre

componentes específicos da alimentação e entre componentes da formulação
farmacêutica. Estes tipos de interações envolvem a desintegração da forma
farmacêutica (comprimidos, drágeas e cápsulas), dissolução da droga e a degradação
da droga.
Esses mecanismos também são importantes para antagonizar os efeitos
exacerbados de fármacos administrados em altas doses, assim como para prevenir
 162

efeitos tóxicos de agentes não medicamentosos, e podem ser usados com fins
terapêuticos. Uma interação muito utilizada no caso de intoxicações por via oral é a
administração de carvão ativado que absorve outras drogas na sua superfície porosa
e assim diminui a absorção do agente tóxico.

Influência na taxa de dissolução

A concentração da droga que está em solução na luz intestinal, e, portanto,

disponível para a absorção, é determinada pela taxa de dissolução da droga. Esta
taxa de dissolução pode ser afetada pelo pH do meio. Bases fracas têm velocidade
de dissolução diminuída em pH alto, enquanto que ácidos fracos se dissolvem mais
rapidamente nestas condições.

Estudos demonstram que pacientes que receberam alimentos

concomitantemente com Indinavir (uma base fraca inibidora de protease), comparado
com a administração em jejum, tiveram uma diminuição significativa na absorção do
medicamento. Sendo que a área sob a curva concentração-tempo (ASC) de zero a
infinito diminuiu em 68%, 45%, 34% e 30% nos pacientes que receberam alimentos
proteicos, carboidratos, gorduras e alimentos de alta viscosidade, respectivamente,
comparados ao grupo controle que recebeu o Indinavir em jejum.
 163

A Cmáx foi diminuída em 74%, 59%, 46% e 36%, e o tmáx foi prolongado de
uma hora para 3.8, 3.6, 2.1 e 2.0 horas para proteínas, carboidratos, gorduras e
alimentos viscosos 183 respectivamente, demonstrando que a elevação do pH
gástrico por alimentos pode levar a precipitação de drogas. A redução da
concentração plasmática da droga observada com a ingestão de outros alimentos que
não causam elevações apreciáveis do pH gástrico indica que outros fatores também
podem estar influenciando na absorção do Indinavir.
A dissolução e a absorção de uma droga ácida como o ibuprofeno, um
medicamento anti-inflamatório não esteroide (MAINE), poderiam ser aumentadas com
a utilização de alimentos e elevação do pH gástrico.
A formação de complexos e quelação entre drogas e íons metálicos, presentes
nas dietas e em drogas antiácidas representam um segundo tipo de interação físico-
química que diminui a dissolução da droga e consequentemente a sua absorção. Uma
interação clinicamente importante é a diminuição da absorção de fluoroquinolonas em
função da formação de complexos com íons metálicos presentes nos alimentos e
antiácidos, que resultam na perda da eficácia antibacteriana. Foi constatada uma
ocorrência de 22 a 76% deste tipo de interação em pacientes que são medicados com
estes agentes. A administração concomitante de antiácidos à base de alumínio e
magnésio e sucralfato têm os maiores impactos na biodisponibilidade de quinolonas,
seguidos por ferro, cálcio e zinco.
A adsorção e ligação de drogas com componentes da alimentação como as
pectinas também podem diminuir a taxa de dissolução. Da mesma forma, a
colestiramina e o colestipol que são resinas trocadoras de íons (para eliminação de
sais biliares e redução de colesterol) formam complexos com uma série de
medicamentos (antidepressivos, neurolépticos, digitálicos, anticoagulantes)
diminuindo a sua absorção.
Foi avaliado o efeito de goma guar (“guargum”), um medicamento a base de
fibra alimentar comercializado no Brasil com o nome de BioFiber, sobre a absorção
de digoxina e fenoximetil penicilina (penicilina V, ou Pen V), sendo verificado que
agoma guar reduz a concentração sérica de digoxina durante o período absortivo. No
entanto, a mesma quantidade de digoxina foi encontrada na urina de pacientes que
receberam a fibra e de pacientes que não receberam. Tal fato, porém não foi verificado
com a Pen V, uma vez que a Cmáx e ASC (área sob a curva) foram reduzidas pela
administração de goma guar.
 164

Influência na taxa de degradação

184
Problemas relacionados com a instabilidade em meio ácido de antibacterianos
orais (penicilina, eritromicina) estão sendo resolvidos por meio da elaboração de
compostos mais estáveis. Em outros casos, formulações farmacêuticas adequadas
são utilizadas para minimizar a degradação ácida da droga em preparações orais. Por
exemplo, a didanosina, um inibidor da transcriptase reversa instável em meio pH
baixo, é formulado com um antiácido para diminuir a instabilidade da droga no
estômago.
A hidrólise enzimática ainda constitui um fator limitante para a administração
oral de drogas de natureza proteica como a insulina. Na tentativa de superar esta
limitação, um grande número de formulações, incluindo microesferas e lipossomas
estão sendo investigados.

Interferência na difusão da droga pelo TGI

Barreiras físicas como a viscosidade do conteúdo gastrintestinal (GI) pode

diminuir a velocidade de difusão da droga da luz intestinal para as membranas
absortivas, principalmente no duodeno, quando uma droga é ingerida
concomitantemente com alimentos sólidos ou viscosos. No jejum, a diluição e a
digestão do alimento, diminuirão a viscosidade; assim, os efeitos decorrentes da
viscosidade do meio podem resultar em diminuição na absorção de drogas que são
absorvidas preferencialmente na porção inicial do intestino delgado.

Interações que interferem nos mecanismos fisiológicos do trato GI

A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os

excipientes da formulação farmacêutica podem alterar a função fisiológica GI e
influenciar na absorção. A absorção das drogas e as interações estão relacionadas
com as diferenças existentes entre as porções do TGI, conforme demonstrado no
quadro abaixo.
185
PROPRIEDADES FISIOLÓGICAS DO TGI EM ESTADO DE JEJUM
 165

Região pH Tempo de permanência

Estômago 1.5-2 0-3 horas

Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas

Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas

Íleo 6.5-7.4 3-4 horas

Cólon 7.4 Mais de 18 horas

A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia GI e intensificar as

consequências das interações medicamentosas na absorção. No quadro abaixo
temos resumidamente algumas alterações na fisiologia do TGI em virtude destes
fatores.

ALTERAÇÕES NA FISIOLOGIA GI EM VIRTUDE DE IDADE OU DOENÇA

Situação Mudanças na fisiologia GI.

Idade avançada Diminuição da taxa de secreção ácida e

aumento do pH gástrico.

Irritação ou doenças Aumento do transporte paracelular e

intestinais inflamatórias diminuição de transporte mediado por
transportadores específicos.

Remoção cirúrgica do trato Diminuição da área de absorção

GI

Fibrose cística Diminuição do pH intestinal.

AIDS Diminuição da secreção ácida e aumento

no pH gástrico.
 166

Interações envolvendo o trânsito GI

As interações na luz do TGI incluem mudanças no pH e taxa de esvaziamento

gástrico, alterações na motilidade intestinal e nas secreções (intestinal pancreática e
biliar).
A taxa de esvaziamento gástrico afeta a transferência da droga (forma
dissolvida ou não) para os sítios de absorção no intestino. Um grande número de
fatores influencia a velocidade de esvaziamento gástrico, incluindo o volume e
conteúdo estomacal, calorias, osmolaridade, viscosidade, temperatura e capacidade
de sequestro de cálcio, e estes fatores podem ser responsáveis pela variação na
absorção de certas drogas. A alteração do pH gástrico provocado pelos alimentos
proteicos ou antiácidos pode exercer influência também na velocidade da passagem
do conteúdo gástrico para o intestino, além de alterar o grau de ionização de eletrólitos
fracos presentes no estômago.
Existem drogas que afetam a motilidade do TGI e, portanto, interferem na
velocidade e/ou no grau de absorção de outras drogas administradas
concomitantemente. É importante salientar que a absorção pode ter a sua velocidade
reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o TGI. Agentes
GI pró-cinéticos (metoclopramida, domperidona e cisaprida) aumentam a velocidade
de esvaziamento gástrico e estes efeitos podem propiciar o aparecimento mais
precoce de concentrações máximas de outras drogas administradas por via oral. A
metoclopramida aumenta a velocidade de absorção de várias classes de drogas,
acarretando uma diminuição do tmáx e aumento da Cmáx, porém, o efeito desses
agentes na 187 ASC de zero a infinito, quando mensuradas, não é consistente. A
cisaprida e a domperidona parecem ter efeitos similares, mas há menos estudos sobre
estes produtos. Apesar de muitos dos efeitos descritos na literatura serem de pequena
importância clínica, eles podem ser bastante significativos quando se prescreve
drogas com baixo índice terapêutico.
Todos os analgésicos opioides (por exemplo, codeína, morfina) e as drogas
anticolinérgicas (por exemplo, atropina, loperamida) diminuem a velocidade de
esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal e esta diminuição encontra-se
associada a uma absorção mais lenta, a Cmáx menor da droga e um tmáx maior.
Porém, o óleo de rícino e outros catárticos que aumentam a motilidade intestinal
também podem diminuir o grau de absorção das drogas.
 167

A interferência também pode ser indireta, por exemplo, substâncias como a

levodopa, a metildigoxina ou a penicilina, se encontram metabolizadas ou degradadas
no estômago; se o esvaziamento gástrico é reduzido e o tempo de permanência no
estômago aumentar, a quantidade disponível para o organismo é diminuída.

Alterações da função da mucosa induzidas por drogas

Vários estudos in vitro ou in vivo têm mostrado que agentes que alteram o muco
GI e as membranas epiteliais podem modificar a absorção de drogas. Algumas drogas
podem aumentar a fluidez da membrana da mucosa que pode levar a um aumento da
difusão de substâncias pela membrana, resultando em maior taxa de absorção. As
drogas com toxicidade GI específica (por exemplo, a colchicina) podem lesar a
mucosa ou bloquear o transporte ativo.
Teoricamente, estas ações podem resultar em interações com outros fármacos.
A competição entre diferentes drogas e/ou nutrientes por transportadores da
membrana intestinal responsáveis pela absorção tem sido demonstrada em pesquisas
realizadas in vitro e in vivo. Em estudos clínicos, uma diminuição na absorção
relacionada com o aumento da dose sugere que pode estar acontecendo uma
saturação na absorção mediada por transportadores específicos, porém tem-se
dificuldade em se demonstrar interações medicamentosas em virtude desta
competição.

Interações com vias de eliminação intestinal

Dados recentes sugerem que a absorção de drogas pode ser comprometida

por mecanismos de eliminação intestinal, incluindo secreção e a biotransformação
intestinais. Temse levantado a hipótese que uma competição entre digoxina e
antagonistas de cálcio (verapamil e nifedipina), ou entre digoxina e vimblastina, pela
eliminação intestinal via P-glicoproteína pode contribuir para o aumento da
concentração plasmática de digoxina. A eliminação intestinal de drogas pela P-
glicoproteína e outros possíveis transportadores na membrana da mucosa intestinal
pode limitar a absorção de várias drogas.
A eliminação intestinal pode ser importante quando a droga é utilizada em
baixas concentrações, as quais não são capazes de saturar os transportadores
 168

presentes nas membranas intestinais. Um estudo mostrou que uma diminuição

significativa na absorção do ácido 5-aminosalicílico (5ASA), uma droga utilizada no
tratamento de doença inflamatória intestinal, ocorre quando esta droga se apresenta
em baixas concentrações no lúmen intestinal. O transporte e o metabolismo do 5ASA
foram estudados em culturas de células Caco-2 e observou-se que em níveis abaixo
de 200 ug/ml no lúmen intestinal (concentrações que são normalmente encontradas
em apresentações farmacêuticas de liberação lenta) a eliminação intestinal
(metabolismo pela N-acetiltransferase e secreção do 5ASA) é responsável por 50%
da sua eliminação toda; porém este processo pode ser saturado em concentrações
altas da droga. A eliminação intestinal pode aumentar drasticamente quando a droga
é administrada com alimentos, em decorrência de um maior tempo de exposição e
baixa concentração da droga, favorecendo as vias de eliminação intestinal, o que pode
afetar de maneira significativa os níveis teciduais e, portanto, pode ser um importante
fator na determinação da resposta terapêutica.
A descoberta de que várias drogas são metabolizadas pelo citocromo P450
(CYP) 3A4 intestinal determina outra fonte de interação envolvendo a eliminação
intestinal. Interações entre suco de “grape-fruit” e drogas metabolizadas pelo CYP3A4
intestinal podem trazer consequências clínicas importantes em função de um aumento
da biodisponibilidade destas drogas, provavelmente pela inibição do metabolismo
oxidativo da membrana intestinal. Os componentes dos sucos de frutas cítricas que
são responsáveis por esta interação não estão totalmente determinados, porém sabe-
se que uma variedade de flavonoides encontrada nestes sucos é capaz de inibir a
atividade da CYP3A4 in vitro. 189

Modificações no Fluxo Sanguíneo Esplâncnico

Após haver atravessado o epitélio intestinal, o medicamento passa para a

circulação geral. Para as substâncias muito lipossolúveis, a penetração é muito rápida
e o equilíbrio entre o sangue e o sítio de absorção é rapidamente atingido, nestas
condições, o débito sanguíneo é o elemento modulador da absorção. Por exemplo, a
administração oral de digoxina e com certos antagonistas de cálcio resulta em um
aumento da absorção de digoxina, e isto pode ocorrer por causa da capacidade que
estas drogas têm em alterar o fluxo sanguíneo esplâncnico em humanos. Evidências
 169

disto podem ser obtidas em experiências de perfusão em ratos na qual o antagonista

de cálcio aumenta a permeabilidade do jejuno à digoxina.

http://www.webciencia.com/11_01baco.htm>.

O aumento do fluxo sanguíneo também pode ser responsável pela diminuição

da eliminação da droga na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem
hepática) e, portanto, aumentar a sua biodisponibilidade. A ingestão de alimentos
pode aumentar a concentração plasmática do propranolol e da hidralazina, e isto tem
sido atribuído a modificações no fluxo sanguíneo esplâncnico, uma vez que, com o
aumento deste fluxo aumenta também a velocidade de absorção e as concentrações
altas destas drogas no fígado podem levar à saturação das enzimas responsáveis
pela eliminação hepática de primeira passagem. 190
Em contrapartida, a velocidade de absorção de substâncias pouco permeáveis
e que são absorvidas lentamente pode ser independente do fluxo sanguíneo
esplâncnico. Assim, a biodisponibilidade da fenitoína, uma droga que pode sofrer
saturação do seu sistema de biotransformação, não é afetada pela mudança de fluxo
induzida pela presença de alimentos.

Alterações na Flora Bacteriana Intestinal

As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de

vitamina K, essencial para a função normal da coagulação, ou podem reativar alguns
 170

metabólitos inativos de drogas excretados pela bile, efetuando a sua desconjugação

e a sua reabsorção.

http://www.ambientebrasil.com.br/images/biotecnologia/bacterias.gif>.

Deste modo, os antibióticos de amplo espectro podem interagir com essas

drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal, fazendo, por exemplo, com que
o efeito do anticoagulante oral, que compete com a vitamina K, seja intensificado.
Se uma droga é biotransformada pelos microrganismos gastrintestinais, a
terapia com antibacterianos pode provocar aumento de absorção da droga, como foi
demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina.
191
Interações Medicamentosas envolvendo a distribuição da droga

Uma droga pode alterar a distribuição de outra, mas tais interações raramente
são importantes do ponto de vista clínico. O deslocamento de uma droga de seus
locais de ligação no plasma ou nos tecidos aumenta transitoriamente a concentração
da droga livre, mas é seguido por eliminação aumentada, de modo que resulta em
novo estado estacionário, no qual a concentração total da droga no plasma é reduzida,
mas a concentração da droga livre é semelhante a de antes da introdução do segundo
fármaco que causou o deslocamento. Há várias consequências diretas de importância
clínica potencial:
Toxicidade em decorrência do aumento transitório na concentração da droga
livre, antes de ser atingido o novo estado de equilíbrio dinâmico.
 171

Se a dose está sendo ajustada de acordo com as determinações da

concentração plasmática total, deve-se saber que a faixa de concentração terapêutica
será alterada pela administração simultânea de qualquer droga que produza
deslocamento.
Quando o fármaco deslocador ainda reduz a eliminação do primeiro, de modo
que a concentração livre fique aumentada não só de modo agudo, mas também
cronicamente, poderá ocorrer grave toxicidade nesse novo estado de equilíbrio.
Embora muitos fármacos tenham apreciável ligação a proteínas plasmáticas e,
portanto, pode-se potencialmente esperar interagirem assim, há poucos exemplos de
interações clinicamente importantes deste tipo.

Exemplos:

A fenilbuzona descola o warfarin de seus locais de ligação na albumina,

resultando em sangramento aumentado.
Os salicilatos deslocam o metotrexato dos locais de ligação à albumina e
reduzem sua excreção no néfron, por competição com o carreador de ânions.
A quinidina e outros fármacos antiarrítmicos como o verapamil e amiodarona,
deslocam a digoxina de seus locais de ligação nos tecidos, reduzindo
simultaneamente sua eliminação renal, aumentando gravemente a toxicidade da
digoxina.

Interações Medicamentosas envolvendo o metabolismo da droga

Os fármacos podem inibir ou induzir as enzimas metabolizadoras de drogas,

dando origem a riscos e vantagens.

a) Indução enzimática

Mais de 200 fármacos causam indução enzimática e, portanto, diminuem a

atividade farmacológica de uma gama de outros deles. Como agente, o indutor é ele
próprio normalmente um substrato para as enzimas induzidas, o processo pode
resultar em tolerância que se desenvolve lentamente.
 172

A indução enzimática pode também causar toxicidade de um segundo fármaco,

se os seus efeitos tóxicos são mediados por um metabólito, como é o caso do
paracetamol, que poderia causar maior risco de lesão hepática em paciente cujo
sistema citocromo P450 tenha sido induzido, como por exemplo, por uso crônico de
álcool.

Exemplos de fármacos Indutores Enzimáticos

Fármacos que aumentam a ação Fármacos com o metabolismo
enzimática aumentado
Fenobarbital Warfarin
Rifampicina Contraceptivos orais
Griseofulvina Corticosteroides
Fenitoína Ciclosporina
Etanol Os fármacos listados na coluna da
Carbamazepina esquerda também são afetados

193 FONTE: Rang&Dale (2004).

b) Inibição enzimática

A inibição enzimática, particularmente do sistema P450, diminui o metabolismo

e a seguir aumenta a ação de outros fármacos metabolizados pela enzima. Tais
efeitos podem ser clinicamente importantes e são considerações de relevância no
tratamento do paciente com HIV, sob terapia tríplice e quádrupla, pois alguns
inibidores da protease são potentes inibidores das enzimas P450.
 173

Exemplos de fármacos inibidores enzimáticos

Fármacos que inibem a ação Fármacos com o metabolismo diminuído
enzimática
Alopurinol Mercaptopurina, azatioprina
Clorafenicol Fenitoína
Cimetidina Amiodarina, fenitoína, petidina
Ciprofloxacina Teofilina
Corticosteroides Antidepressivos tricíclicos,
ciclofosfamida
Ciprofloxacina Teofilina
Dissulfiram Warfarin
Eritromicina Ciclosporina, Teofilina
Inibidores da MAO Petidina
Ritonavir Saquinavir
FONTE: Rang&Dale (2004).

Interações Medicamentosas envolvendo a excreção da droga

Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode alterar a taxa de

eliminação renal de outro são:
 Alterando a ligação às proteínas plasmáticas e, por conseguinte, a
filtração;
 Inibindo a secreção tubular ativa;
 Alterando o fluxo urinário e/ou o pH urinário.

194
 174

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

São aquelas que produzem modificação do efeito de determinado fármaco,

mas, sem alterar a sua concentração. Pode haver competição por um mesmo
receptor, sinergismo, antagonismo, toxicidade combinada, interferência em sistemas
transportadores, etc. Este tipo de interação é mais difícil de detectar e mensurar.
196
 175

Alguns exemplos são provavelmente mais úteis do que tentativas de

classificação:

 Os antagonistas do receptor β-adrenérgico diminuem a eficácia dos

agonistas desse receptor, como o salbutamol ou terbutalina.
 Muitos diuréticos diminuem a concentração plasmática de potássio e,
portanto, potenciam algumas ações dos glicosídeos cardiotônicos ou
digitálicos, predispondo a toxicidade glicosídica.
 O Sildenafil inibe a isoforma da fosfodiesterase PDE tipo 5, que inativa
o GMPc, consequentemente, ele potencializa os nitratos orgânicos, que
agem por ativar a guanilato-ciclase, podendo causar grave hipotensão
em pacientes que estão recebendo estes fármacos.
 Os inibidores da monoaminooxidase aumentam a quantidade de
noradrenalina armazenada nas terminações nervosas adrenérgicas, por
isso interagem perigosamente com fármacos, como efedrina, que age
liberando a noradrenalina armazenada.
 O warfarin compete com a vitamina K, impedindo a síntese hepática de
vários fatores da coagulação. Se a produção intestinal de vitamina K for
inibida, por exemplo, por antibióticos, a ação anticoagulante do warfarin
é aumentada.
 O risco de sangramento, sobretudo no estômago, causado pelo warfarin
é aumentado por fármacos que causam sangramento por mecanismo de
ação diferente, como por exemplo, a aspirina, que inibe a síntese de
tromboxanos.
 As sulfonamidas impedem a síntese do ácido fólico pelas bactérias e
outros microrganismos; trimetoprim inibe sua redução em tetra-
hidrofolato. Administrados juntos, os fármacos têm ação sinérgica de
grande importância.
 Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, como o ibuprofeno e
indometacina, inibem a síntese de prostaglandinas que causam
vasodilatação e natriuréticas renais. Se administrados aos pacientes que
recebem tratamento para hipertensão, eles podem causar aumento
variável na pressão arterial. Se administrados a pacientes que estão
 176

sendo tratados com diuréticos para doença cardíaca crônica, eles

podem causar retenção hídrica e salina e, em consequência,
descompensação cardíaca.
 Os antagonistas de receptores H1 da histamina, como a mepiramina,
comumente 197 causam sonolência como efeito adverso. Isso se torna
mais incômodo se tais drogas forem administradas com álcool.

ALIMENTOS, MEDICAMENTOS E SUAS INTERAÇÕES

A dieta influencia todos os estágios do ciclo da vida, fornecendo nutrientes

necessários ao sustento do corpo humano. Alterações de ordem funcional e/ou
estrutural, provocadas por doenças e infecções agudas ou crônicas, levam à utilização
de medicamentos, cujo objetivo é restaurar a saúde. A via preferencial escolhida para
a sua administração é a oral, entre outras 198 razões, por sua comodidade e
segurança. O fenômeno de interação fármaco-nutriente pode surgir antes ou durante
a absorção gastrintestinal, durante a distribuição e armazenamento nos tecidos, no
processo de biotransformação ou mesmo durante a excreção. Por isso, é de
importância fundamental conhecer os fármacos cuja velocidade de absorção e/ou
quantidade absorvida podem ser afetadas na presença de alimentos, bem como
aqueles que não são afetados. Por outro lado, muitos deles, incluindo antibióticos,
antiácidos e laxativos podem causar má absorção de nutrientes.

http://www.bemparana.com.br/maximosaude/index.php/2010/03/31/dia-
nacional-danutricao-o-que-temos-levado-a-mesa/>
 177

A interação droga-nutriente é um assunto relativamente recente e as

informações a respeito ainda são um pouco escassas, mas vêm crescendo nos
últimos tempos. O tema é de interesse tanto dos médicos como dos nutricionistas,
bem como dos pacientes. Sobretudo nos tratamentos longos, um acompanhamento
nutricional pode ser desejável, pois é fato que, assim como os efeitos (terapêuticos e
adversos) das drogas podem ser afetados pela dieta ou pelo estado nutricional, a
administração de drogas pode também, como consequência final, afetar o estado
nutricional da pessoa.

TIPOS DE INTERAÇÕES E FATORES DE RISCO

199
As interações droga-nutriente são muito comuns e podem ocorrer em vários
níveis:
 Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de
fármacos.
 Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformação de
algumas substâncias.
 Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de
nutrientes.
 Fármacos podem afetar o estado nutricional.
 O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos
fármacos, diminuindo ou anulando seu potencial terapêutico ou
aumentando seu efeito tóxico.

As consequências indesejáveis dessas interações podem ser deteriorações do

estado nutricional, a redução ou exacerbação do efeito terapêutico ou o aumento da
toxicidade da droga. Entretanto, há alguns fatores de risco que tornam essas
interações mais previsíveis. O problema é mais frequente no caso das doenças
crônicas, nas quais a desnutrição causada pelo uso de drogas é comum. Essa
desnutrição ocorre habitualmente em pacientes que já tenham histórico recente de
deficiência energética ou de algum nutriente específico.
Outro fator que potencializa a interação entre drogas e nutrientes é o consumo
simultâneo de vários medicamentos. A composição orgânica do indivíduo também
influencia a resposta a uma droga, sendo comum, por exemplo, o acúmulo de drogas
 178

lipossolúveis no tecido adiposo. De modo geral, pode-se dizer que as populações de

risco para esse tipo de interação são, em primeiro lugar, os idosos e os pacientes de
doenças crônicas, seguidos das mulheres grávidas, das lactantes e dos fetos em
desenvolvimento.
Conforme dito anteriormente, o uso de drogas pode ter um efeito indesejável
sobre as necessidades e/ou o estado nutricional de uma pessoa. Esse efeito pode
ocorrer nas diversas etapas pelas quais as drogas e os nutrientes passam no
organismo, desde a ingestão até a excreção. Abaixo serão relacionados alguns
exemplos dessas interações em seus diversos níveis.

Ingestão

Uma carência nutricional pode resultar dos tratamentos de emagrecimento que

utilizam agentes anoréticos, como as anfetaminas, que diminuem o apetite. A
desnutrição nesse caso é simplesmente o resultado de uma ingesta reduzida, que não
atende às necessidades nutricionais do organismo. Em outras situações, o aumento
da ingestão alimentar, e consequentemente o ganho de peso, são efeitos colaterais,
que acontecem comumente nos tratamentos com drogas psiquiátricas, como o lítio e
o diazepam. Outras drogas apresentam efeito colateral inverso, provocando perda do
apetite, o que pode levar a uma carência nutricional. Atenção especial deve ser dada
às crianças que usam anfetaminas (indicada para hiperatividade), pois há evidências
de retardo do crescimento quando seu uso for prolongado.

http://saude.abril.com.br/edicoes/0274/nutricao/conteudo_139365.shtml>.
 179

Há drogas que provocam modificações no paladar (o que é chamado de

disgeusia) ou uma redução da percepção do paladar (hipogeusia), ou causar uma
sensação desagradável na percepção do paladar. Drogas usadas no tratamento de
quimioterapia no câncer geralmente alteram o paladar dos pacientes e provocam
náuseas e vômitos, o que acaba reduzindo a sua ingestão de alimentos. Nesse caso,
assim como em vários outros, o acompanhamento nutricional do paciente é tão
importante quanto o acompanhamento farmacoterápico.

Absorção
201
Dado que a maioria das drogas e dos nutrientes é absorvida no intestino
delgado, as interações droga-nutriente são muito comuns nessa área, resultando em
complicadas interrelações que dependem de uma série de fatores como a dosagem
da droga, do tipo e quantidade do alimento, do tempo decorrido e da presença da
enfermidade ou desnutrição.
A influência dos nutrientes sobre a absorção dos fármacos depende do tipo de
alimento, da formulação farmacêutica, do intervalo de tempo entre a refeição e sua
administração e do volume de líquido com o qual ele é ingerido. O trato gastrintestinal
representa o principal sítio de interação fármaco-nutriente, uma vez que o processo
de absorção de ambos ocorre por mecanismos semelhantes e podem ser
competitivos. A maioria das interações clinicamente significativas ocorre no processo
de absorção, segundo os estudos até hoje realizados. A ingestão de alimentos é capaz
de desencadear, no trato digestivo, a liberação de secreção que, por ação qualitativa
e quantitativa dos sucos digestivos, age hidrolisando e degradando ligações químicas
específicas, pela ação do ácido clorídrico e de enzimas específicas.
Portanto, substâncias sensíveis a pH baixo podem ser alteradas ou até
inativadas pelo ácido gástrico quando ingeridas com alimentos, como, por exemplo,
no caso da inativação da penicilina e da eritromicina. Paralelamente, o nutriente pode
influenciar na biodisponibilidade do fármaco por meio da modificação do pH do
conteúdo gastrintestinal, esvaziamento gástrico, aumento do trânsito intestinal,
competição por sítios de absorção, fluxo sanguíneo esplâncnico e ligação direta do
fármaco com componentes dos alimentos.
 180

Modificação do pH do conteúdo gastrintestinal: após a ingestão de alimentos

ou líquidos, o pH de 1,5 do estômago se eleva para aproximadamente 3,0. Esta
modificação pode afetar a desintegração das cápsulas, drágeas ou comprimidos e
consequentemente a absorção do princípio ativo. O aumento do pH gástrico em
função dos alimentos ou líquidos pode reduzir a dissolução de comprimidos de
eritromicina ou de tetraciclina. Por outro lado, medicamentos como a fenitoína ou o
dicumarol desintegram-se mais facilmente com a alcalinização do pH gástrico. O
pHtambém interfere na estabilidade, assim como na ionização dos fármacos,
promovendo uma alteração na velocidade e extensão de absorção.
Velocidade do esvaziamento gástrico: a presença de alimentos no estômago
contribui para o retardo do esvaziamento gástrico, devido aos sinais de
retroalimentação duodenal, incluindo principalmente o reflexo enterogástrico e a
retroalimentação hormonal. Portanto, a velocidade do esvaziamento do estômago é
limitada pela quantidade de quimo que o intestino delgado pode processar. Refeições
sólidas, ácidas, gordurosas, quentes, hipertônicas e volumes 202 líquidos acima de 300
ml tendem a induzir um acentuado retardo do esvaziamento gástrico, enquanto
refeições hiperproteicas têm efeito menor neste processo. Assim, a composição da
dieta influencia o tempo de permanência dos fármacos no trato digestivo e,
consequentemente, aumenta ou diminui a absorção dos mesmos. O esvaziamento
gástrico lento pode aumentar a absorção dos fármacos que se utilizam de
mecanismos saturantes, isto é, há um prolongamento do tempo de contato do
princípio ativo com a superfície de absorção, facilitando a difusão pela membrana
celular.

Metabolismo

O metabolismo das drogas pode ser alterado pela composição da dieta, nos
estados de deficiência ou pela manipulação nutricional. O fator dietético mais
importante é o teor de proteínas. Uma dieta rica em proteínas e pobre em carboidratos
aumenta a taxa de metabolização de um grande número de drogas, enquanto que
uma dieta hipoproteica e hiperglicídica diminui esta metabolização.
Um grande número de drogas e nutrientes é metabolizado no fígado por
sistemas enzimáticos específicos. Dentre os componentes nutricionais que participam
desses sistemas estão as proteínas, lipídios, ácido nicotínico, ácido ascórbico,
 181

vitaminas A, E, cobre, cálcio, ferro, zinco, entre outros. Portanto, deficiências destes
nutrientes podem levar a uma metabolização mais lenta.
A manipulação nutricional vem sendo utilizada em algumas condições
patológicas com bons resultados. Crianças asmáticas, por exemplo, tratadas com
teofilina (bronco dilatador) têm menos episódios de respiração dificultosa nas dietas
com baixa quantidade de proteínas porque assim a teofilina é metabolizada mais
lentamente, permanecendo por mais tempo em circulação.
Certos medicamentos inibem a síntese de enzimas porque competem com
vitaminas para suas estruturas, essas drogas são chamadas de antivitaminas. Os
agentes quimioterápicos utilizam esse princípio para impedir a replicação e induzir a
morte da célula tumoral, pois competem com o ácido fólico, sem o qual não há síntese
de DNA, provocando uma deficiência desse nutriente.
Algumas drogas também podem formar um complexo com o nutriente, o
tornando não disponível para utilização pelo organismo. A isoniazida, por exemplo,
utilizada no tratamento
203 prolongado da tuberculose, forma um complexo com a vitamina B6
(piridoxina), interferindo em seu metabolismo em vários níveis, podendo levar a uma
deficiência desta vitamina.
Contudo, o exemplo mais amplamente conhecido de interação droga-nutriente
envolve as drogas psiquiátricas do tipo inibidoras da Monoaminooxidase (IMAO) e as
aminas vasoativas presentes nos alimentos. Em situação normal, as aminas
vasoativas dos alimentos não constituem risco porque são metabolizadas
rapidamente pelas enzimas monoaminoxidases. Entretanto, a ação destas enzimas é
inibida por certas drogas antidepressivas, antimicrobianas, anti-hipertensivas e
antineoplásicas. A presença de aminas vasoativas não oxidadas causa constrição dos
vasos sanguíneos e elevação da pressão arterial, podendo levar, nos casos mais
graves, a uma hemorragia intracraniana, arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca.

Excreção

Os efeitos farmacológicos de uma droga dependem tanto de sua absorção

quanto de sua excreção eficiente. Tanto a excreção renal quanto a excreção biliar
podem ser afetadas pelo conteúdo da dieta ou ainda por algumas condições
nutricionais. A deficiência de sódio, por exemplo, leva a uma reabsorção aumentada
 182

deste sal e simultaneamente de carbonato de lítio (um antidepressivo), elevando o

potencial tóxico do lítio, o que pode ser revertido pela suplementação de sódio ou
maior ingestão de líquidos. Os efeitos dos nutrientes na excreção renal de drogas são
mais proeminentes em drogas de espectro terapêutico limitado.
A maioria das drogas é transportada na corrente sanguínea por proteínas
plasmáticas e podem deslocar uma vitamina de um local de ligação em uma proteína
plasmática, que, então, será filtrada pelos rins e excretada pela urina. A aspirina, por
exemplo, pode alterar o transporte de folato, levando a uma diminuição dos níveis
séricos deste nutriente. As drogas também podem alterar a excreção de um nutriente
por interferir na sua reabsorção pelos rins. Os diuréticos de via oral podem produzir
uma hipercalciúria por este mecanismo.

Transporte

De forma geral, as drogas são transportadas na corrente sanguínea por

proteínas plasmáticas, entre as quais se destaca a albumina. Os níveis séricos de
albumina podem estar diminuídos por desnutrição ou por enfermidade do fígado, o
que altera toda a farmacocinética da 204 droga, ou seja, sua distribuição, metabolismo
e eliminação. Assim sendo, o transporte reduzido pode levar a um aumento da
concentração da droga na sua forma livre, levando a efeitos indesejáveis ou à
ausência de qualquer efeito. A ligação da droga a uma proteína plasmática também
pode ser alterada por uma dieta hiperlipídica, pois os ácidos graxos livres na corrente
sanguínea se associam à albumina, levando a um deslocamento da droga.

Cuidados na nutrição enteral

Muitas vezes, os pacientes não são capazes de se alimentar adequadamente

e, então, a alimentação enteral contínua se faz necessária. No entanto, todo o cuidado
é pouco quando simultaneamente está se administrando alguma droga a estes
pacientes. O uso do mesmo tubo para administração da droga e da alimentação é
pouco recomendável em função das interações que no local podem ocorrer. Algumas
drogas são conhecidamente incompatíveis com as formulações enterais, contudo as
informações nessa área são relativamente escassas. Algumas evidências sugerem,
por exemplo, que o caseinato de cálcio, usado como fonte proteica em muitas
 183

fórmulas, possa se ligar a algumas drogas. Recomenda-se que a administração

terapêutica e enteral sejam feitas de forma separada entre uma e outra.

INTERAÇÕES DO ÁLCOOL COM OUTRAS DROGAS

O consumo de álcool encontra-se, atualmente, bastante generalizado e

comporta o risco de sérias consequências médicas, como resultado das interações
com os fármacos. Contudo, a avaliação destas interações não é linear e, de fato, para
um determinado indivíduo, os efeitos da interação entre o álcool e os fármacos podem
ser impossíveis de prever a partir da 205 literatura, contribuindo para isso a forma
como o álcool é consumido, sendo a natureza variável do consumo, que pode ir da
bebida ocasional ao abuso. De fato, a maior parte dos estudos que investigam estas
interações não reflete a forma habitual pela qual o álcool é consumido e as grandes
diferenças inter e intraindividuais relativas à absorção do álcool. Também a idade, o
sexo e os fatores genéticos podem influenciar o risco de ocorrência de reações
adversas relacionadas com as interações entre o álcool e os fármacos.
Os idosos estão mais vulneráveis à ocorrência de interações clinicamente
significativas, como resultado da sua polimedicação, das múltiplas patologias, da
reduzida resposta homeostática, da redução da função renal e, por vezes, da função
hepática e da alteração da resposta farmacodinâmica. As mulheres têm um risco
acrescido de ocorrência destas interações devido a um metabolismo mais reduzido,
ao baixo teor de água corporal total e à maior percentagem de gordura corporal
comparativamente ao homem. Um risco acrescido de interações é também observado
nos asiáticos, decorrente da reduzida atividade quer do aldeído desidrogenase, quer
das isoenzimas implicadas no metabolismo de fármacos tais como: os antidepressivos
e os antipsicóticos.
O álcool é um potente depressor do sistema nervoso central, ou seja, seu uso
pode levar a uma diminuição da atividade cerebral e consequentemente a alterações
importantes no comportamento. O álcool pode interagir com outras drogas como
benzodiazepínicos, opioides, analgésicos, anfetaminas, cocaína, barbitúricos,
alucinógenos, antibióticos e anti-histamínicos, sendo que estas combinações podem
afetar o indivíduo de muitas formas. Interação farmacológica significa que há uma
 184

alteração das propriedades de determinada droga quando na presença de outra.

Algumas das interações conhecidas entre álcool e outras drogas ocorrem devido a:

Interações farmacocinéticas;
Interações farmacodinâmicas.

Ambas podem resultar em um aumento do efeito do álcool, e em uma redução

ou aumento da eficácia dos fármacos, ou mesmo no aumento dos seus efeitos
secundários ou adversos.
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http://www.maraoonline.com/cidadania/Beja_Santos/34AD08F3-3C1E-4643-
92F4A8BCEA46EE2E.html
METABOLISMO DO ÁLCOOL

O álcool consumido por via oral é rapidamente absorvido a partir do trato

gastrintestinal, podendo a sua taxa de absorção ser modificada por fatores tais como:
a presença de alimentos, a concentração de álcool, o período de tempo durante o qual
é ingerido, entre outros. Cerca de 90 a 98% do álcool ingerido é oxidado a acetaldeído.
Essa oxidação dá-se em dois níveis:

 No nível gastrintestinal, no qual o álcool é oxidado pelo álcool

desidrogenase (ADH) em acetaldeído.
 No nível hepático, em que ocorre a principal metabolização, e o álcool é
transformado em acetaldeído majoritariamente pela ação da ADH, mas
também pela ação do sistema oxidativomicrossomal do álcool, cujas
enzimas são ativadas para níveis de álcool superiores.
 185

207
A ingestão aguda de álcool provoca uma inibição competitiva das enzimas
envolvidas no seu metabolismo, incluindo a CYP2E. Entretanto, após um consumo
crônico de álcool haverá uma indução da CYP2E. O metabolismo do álcool realizado
por esta enzima conduz à formação de acetaldeído e de radicais de oxigênio, assim
como a um aumento do metabolismo dos xenobióticos com produção de metabólitos
tóxicos. O acetaldeído formado é, posteriormente, convertido o acetato pelo aldeído
desidrogenase (ALDH), sendo libertado para a corrente sanguínea e oxidado pelos
tecidos periféricos em CO2, água e ácidos graxos.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Efeitos diretos na absorção ou indiretos na metabolização da droga, por

exemplo, a interação que ocorre no fígado onde muitas drogas são metabolizadas
pelas mesmas enzimas.

Alteração da taxa de esvaziamento gástrico

As interações farmacocinéticas podem resultar de alterações na taxa de

esvaziamento gástrico, afetando a quantidade de álcool ou fármaco absorvido.
Fármacos que reduzam o esvaziamento gástrico diminuem a velocidade de absorção
do álcool e a sua concentração no sangue; fármacos que acelerem o esvaziamento
gástrico conduzem a um aumento da concentração de álcool no sangue. O próprio
álcool pode atrasar o esvaziamento gástrico.

Alteração do efeito de primeira passagem do álcool pela ADH gástrica e

hepática

É sugerido, por exemplo, que os antagonistas H2 possam inibir a ADH gástrica,

diminuindo o metabolismo do álcool e permitindo a sua maior absorção.

Alteração do metabolismo hepático oxidativo do álcool pela ALDH ou pelo

sistema microssomal
 186

Fármacos que inibem a aldeído desidrogenase (ALDH). Os fármacos que

inibem a oxidação do acetaldeído, por inibição da ALDH, podem provocar uma reação
sistêmica quando administrados simultaneamente com o álcool – reação “tipo
dissulfiram”.
O dissulfiram, usado para encorajar a abstinência em doentes alcoólicos que
decidiram parar de beber, ao ser administrado concomitantemente com o álcool
conduz a um aumento da concentração de acetaldeído, cujos efeitos adversos são
caracterizados por rubor, náuseas, vômitos, palpitações, hipotensão, e cefaleias. Mais
raramente, poderá ocorrer uma reação severa caracterizada por colapso
cardiovascular, convulsões ou morte.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NO SISTEMA HEPÁTICO

MICROSSOMAL

O álcool pode interferir com os fármacos metabolizados pelas enzimas do

sistema hepático microssomal, interação essa que dependerá da forma como o álcool
é consumido. No caso do consumo agudo há uma competição entre o álcool e o
fármaco ao nível microssomal, com diminuição do metabolismo do fármaco,
resultando em uma excreção diminuída dos produtos de metabolismo e em um
aumento do risco de superdosagem. O consumo crônico de álcool traduz-se em um
aumento da atividade microssomal, mesmo na ausência de álcool, com aumento do
metabolismo do fármaco e diminuição das suas concentrações plasmáticas.

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
209
Corresponde à interferência no mecanismo de ação das drogas. Desta forma,
há efeitos imprevisíveis e perigos potenciais envolvidos na mistura do álcool com
outras drogas. As pessoas podem combinar álcool com outras drogas por uma
simples falta de conhecimento, por exemplo, quando o álcool é misturado a
medicamentos prescritos como antibióticos, analgésicos ou anti-histamínicos, ou de
forma consciente, com a finalidade de potencializar os efeitos da droga.
São interações menos previsíveis, mas não necessariamente menos
importantes que as farmacocinéticas. A interação mais frequente é a relativa ao efeito
 187

reforçado dos fármacos que deprimem o sistema nervoso central (SNC) pela ingestão
concomitante de álcool.

EXEMPLOS DE INTERAÇÕES ÁLCOOL-DROGA

Álcool e outras drogas depressoras do Sistema Nervoso Central (SNC)

São depressores do SNC: barbitúricos, sedativos não barbitúricos,

benzodiazepínicos e opioides narcóticos. O álcool, quando combinado a outras drogas
depressoras, pode levar a um aumento da sedação por uma adição do efeito da droga.
Outros efeitos podem incluir a depressão de funções respiratórias ou cardíacas que
podem resultar em perda da consciência e morte. Recomenda-se evitar estas
associações principalmente quando o indivíduo apresentar ideação suicida ou for
conduzir um veículo.

Benzodiazepínicos
210
O álcool aumenta a taxa de absorção dos medicamentos benzodiazepínicos o
que pode levar a um aumento do efeito depressor que este tipo de medicamento tem
sobre o cérebro. Os efeitos mais importantes desta interação são: sedação,
diminuição dos reflexos, incoordenação e prejuízo da memória. Os riscos desta
associação são os relacionados às tarefas que envolvem coordenação motora e
concentração como dirigir um veículo ou operar uma máquina.

Analgésicos

Analgésicos, como paracetamol e aspirina, são utilizados para o alívio de dores

moderadas, se utilizados juntamente ao álcool podem levar a um prejuízo da mucosa
gástrica e aumentar o tempo de sangramento. Os analgésicos também podem conter
codeína e antihistamínicos que ao interagirem com o álcool levam à sonolência.
Quando o álcool é combinado a opioides como morfina, heroína, codeína ou
metadona pode haver um aumento da função depressora do SNC destas drogas.
 188

Barbitúricos

Quando o álcool é ingerido juntamente a barbitúricos pode ocorrer uma intensa

depressão do SNC, com prejuízo de coordenação e da psicomotricidade. O risco de
overdose é muito alto, esta combinação pode levar a uma redução no nível de
consciência e parada respiratória.

Álcool e drogas estimulantes

Drogas estimulantes como anfetamina e cocaína, quando usadas juntamente

ao álcool fazem com que o indivíduo necessite de doses maiores de álcool para sentir
seus efeitos. Algumas pessoas acreditam que o uso do álcool juntamente à cocaína
ajuda a minimizar os efeitos desagradáveis desta.
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Álcool e drogas alucinógenas

Há poucas informações sobre a interação de alucinógenos com álcool. Porém,

sabe-se que a mistura do álcool com alucinógenos é imprevisível e os efeitos de
ambas as drogas pode ser intensificado.

Álcool e medicamentos prescritos

Há alguns antibióticos, por exemplo, metronidazol e tinidazol que reagem com

o álcool. O uso combinado pode levar à cefaleia e náusea. O álcool também pode
diminuir a eficácia de antibióticos e drogas antivirais. A interação de álcool e anti-
histamínicos parece prejudicar o desempenho psicomotor. Algumas drogas anti-
inflamatórias como ibuprofeno e indometacina quando combinadas ao álcool podem
levar a um aumento significativo do tempo de sangramento.
O álcool quando ingerido juntamente à aspirina pode levar a um prolongamento
do tempo de sangramento e irritação da mucosa gástrica. Por fim, deve-se tomar muito
cuidado com a utilização do álcool na vigência do uso de anticoagulantes, pois pode
haver uma potencialização da ação dos agentes anticoagulantes cumarínicos por uma
inibição competitiva da metabolização de enzimas hepáticas.
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213
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