Aula 1: História e conceitos básicos de farmacologia

1. História da farmacologia
2. Conceito de droga, remédio, medicamento,
posologia e dose.
3. Áreas da farmacologia

1. Histórico

Farmacologia é a ciência que estuda as ações das

substâncias químicas sobre os organismos vivos.
A farmacologia, assim como outras ciências
naturais, desenvolve-se a partir do momento em que há
uma valorização do pensamento científico, em detrimento do pensamento religioso, até então
predominante.
Como surgiu a farmacologia?
Até meados do século XIX, o tratamento das
doenças era realizado com remédios à base de ervas,
que era transmitido de geração para geração.
Também acreditava-se que a cura poderia
ocorrer através da intervenção de forças ocultas, que
poderiam realizar milagres.
Como as crenças religiosas eram
predominantes, acreditava-se que as plantas
medicinais possuíam uma magia ou uma força vital que seriam responsáveis pela cura.
Tratamento das doenças não empregava
princípios científicos
Robert Boyle (pai da química moderna)
receitou uma mistura de larvas, estrume, urina e fungos
para o tratamento de doenças.
Farmacologia surge como ciência em
meados do século XIX, juntamente com outras ciências
biomédicas baseadas nos princípios da experimentação.
A Farmacologia surge devido à necessidade dos
médicos em melhorar os resultados da intervenção
terapêutica, que até então eram poucos satisfatórios.

1
 Avanços nas áreas de fisiologia, patologia e química permitiram compreender os
efeitos dos fármacos sobre os organismos vivos.

Farmacologia no século XX
Início do século XX: algumas novas descobertas dão um tremendo impulso para o
desenvolvimento da farmacologia

Simultaneamente a estas descobertas, o surgimento de novas drogas sintéticas, como

os barbitúricos, permite um crescimento da química sintética que revoluciona a indústria
farmacêutica e a farmacologia.
O conceito de receptor, proveniente da fisiologia, começa também a ser empregado na
farmacologia.

2
 O conceito de receptor e as tecnologias desenvolvidas a partir dele permitiram a
formulação de centenas de novos medicamentos que são até hoje usados na terapêutica.
Conceito de receptor

2. Conceitos e áreas da farmacologia

2.1 Conceitos de droga, medicamento e remédio, posologia e dose
Droga
É qualquer substância química que, em doses apropriadas, age produzindo alterações
fisiológicas em um organismo vivo. As alterações causadas pelas drogas podem ser tanto
benéficas quanto maléficas para o organismo.
PERGUNTA: a toxina presente no veneno do escorpião pode ser considerada uma droga? Por
quê?
Conceito de Medicamento
Do latim medicamentum = curar. Medicamento é qualquer substância química
empregada em um organismo vivo visando obter-se efeitos benéficos. O uso de medicamentos
visa curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar as enfermidades. Sinônimo= fármaco.
Conceito de Remédio
Remédio (latim re= inteiramente, mederi= curar) curar inteiramente. é tudo aquilo que
cura, alivia ou evita uma enfermidade. O termo remédio não abrange apenas agentes químicos
(medicamentos), mas também físicos (duchas, massagens, etc) .
Pergunta: a tala pode ser considerada um remédio? Por quê?

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Posologia
Grego póson (quanto) + lógos (estudo). Estudo da quantidade. é o estudo das dosagens
dos medicamentos com fins terapêuticos.
Dose
É a quantidade de medicamento necessária para promover uma resposta terapêutica.
Dosagem
Inclui, além da dose, a frequência de administração e a duração do tratamento.
IMPORTANTE!
Veterinários devem estar atentos com relação à posologia dos medicamentos, pois ela
varia enormemente entre as diferentes espécies animais. Alguns medicamentos receitados
para uma determinada espécie são contra-indicados para outras.
3. Áreas da farmacologia
Farmacodinâmica
Como a droga atuará no organismo? Quais são as alterações bioquímicas e fisiológicas
causadas pela administração de uma determinada droga? Estuda os efeitos bioquímicos e
fisiológicos dos medicamentos e seus mecanismos de ação.
Para se entender como uma droga atua sobre o organismo, é essencial um
conhecimento prévio de fisiologia, patologia, bioquímica, microbiologia e imunologia.
Objetivos da farmacodinâmica
 Delinear as interações físicas e químicas entre a droga e a célula.
 Desvendar a sequência de eventos que desencadeiam a resposta fisiológica induzida
pelo fármaco
Farmacocinética
A farmacocinética estuda o destino do medicamento no interior de um organismo
vivo. A farmacocinética estuda como os medicamentos são absorvidos, distribuídos,
biotransformados e excretados pelo organismo.
Farmacologia clínica
É o ramo da farmacologia que lida diretamente com a eficácia e a segurança das
drogas usadas em humanos e animais.
Como é feita a pesquisa na área de farmacologia clínica?

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Farmacologia clínica
Os estudos em farmacologia clínica são divididos em duas etapas: fase pré-clínica e clínica.
Fase pré-clínica
Nesta fase, todos os possíveis efeitos de
um novo medicamento são testados em animais
de laboratório (ratos, coelhos, macacos, etc). São
estudados a farmacocinética, a farmacodinâmica
e os possíveis efeitos tóxicos do novo
medicamento. somente após estes estudos o novo
medicamento pode ser testado, de maneira
controlada, em seres humanos.
Fase clínica
Compreende as fases I, II, III e IV.
Fase I
Realizado em pequeno grupo de
voluntários sadios (20-80).
Objetivo: estabelecer uma avaliação preliminar do perfil de segurança,
farmacocinético e farmacodinâmico de uma nova droga.
Perguntas a serem respondidas:
O fármaco produz efeitos perigosos nas funções vitais?
O medicamento produz efeitos indesejados como náuseas ou cefaléia?
Como é a farmacocinética da droga? Ela é bem absorvida pela via oral?
Fase II
Chamado de estudo terapêutico piloto. Realizado em um pequeno grupo de enfermos,
tem por objetivo verificar a eficácia do medicamento em situações clínicas e estabelecer a
segurança de curto prazo do princípio ativo. Nesta fase determinam-se as dosagens
apropriadas e os regimes de administração (intervalo entre uma administração e outra do
fármaco).
Fase III
É conhecido como estudo terapêutico ampliado. Nesta fase, são realizados estudos
com grandes grupos para comparar a relação custo/benefício do novo fármaco com os outros
disponíveis no mercado. É ainda estudado as possíveis interações com outras drogas, além de
outros fatores que podem modificar o efeito da droga como idade, sexo, etc.
Fase IV
São realizados após a comercialização do medicamento. Geralmente são estudos de
vigilância pós-comercialização, cujo objetivo é detectar quaisquer efeitos adversos raros a
longo prazo do medicamento.

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Toxicologia
Ramo da farmacologia que se dedica ao estudo dos efeitos adversos dos fámacos. A
toxicologia, além de estudar as intoxicações produzidas por medicamentos, estuda também
substâncias químicas que são responsáveis por intoxicação domiciliar, ambiental ou
industrial.
Farmacognosia
Trata da obtenção, identificação e isolamento de princípios ativos (matérias primas
naturais encontradas nos reinos mineral, vegetal ou animal passíveis de uso terapêutico).
Farmacotécnica
Estuda o preparo, a purificação e a conservação de medicamentos, visando obter
melhor aproveitamento de seus efeitos no organismo.

Aula 2: Prescrição e legislação brasileira dos medicamentos

Roteiro da aula
1. O conceito de prescrição
O que é uma prescrição?
2. Códigos que regulamentam a
qualidade dos medicamentos
3. Composição da prescrição
Como o veterinário deve prescrever?
4. Sistema métrico na prescrição
5. Fórmulas farmacêuticas ou
formulações
6. Forma farmacêutica ou preparação
medicamentosa
7. Legislação brasileira

1.Prescrição ou Receita
Ordem escrita, de próprio punho, com letra legível, em vernáculo, feita por médicos,
veterinários ou dentistas para a transmissão de instruções para o paciente ou farmacêutico. Por
ser um documento, deve ser escrito à tinta (azul ou preta), e, por ser uma ordem escrita,
emprega-se o verbo no imperativo.
A prescrição deve conter instruções claras, concisas e objetivas (NÃO ESCREVER
GARRANCHO ILEGÍVEL NA RECEITA)
Cuidados a serem tomados ao prescrever um medicamento
ASPECTO CLÍNICO
A receita não deve revelar a enfermidade que acomete o paciente.

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ASPECTO PROFISSIONAL
Os medicamentos não devem ser prescritos com posologia incorreta, pois isto pode intoxicar e
até matar os pacientes.
ASPECTO LEGAL
Conhecer medicamentos sujeitos a controle especial e que, portanto, possuem uso restrito.
Tipos de prescrição
Prescrições podem ser higiênicas ou medicamentosas.
PRESCRIÇÃO HIGIÊNICA
Compostas por instruções que auxiliam o tratamento de enfermidades ou restabelecem a
saúde do paciente (alimentos, condições de repouso, exercício, etc). Prescrições higiênicas
também são chamadas de regimes ou dietas.
Prescrição medicamentosa
São as prescrições que contém medicamentos.
Os medicamentos receitados são enquadrados nas seguintes categorias:
 Farmacopeícos
 Magistrais
 Especialidades farmacêuticas
Medicamentos Farmacopeícos
São aqueles inscritos na Farmacopéia Brasileira, o Código Oficial Farmacêutico do país.
Site: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeia/index.htm
Medicamentos magistrais
São medicamentos preparados em farmácias de
manipulação.

São preparados a partir da prescrição feita pelo veterinário,

que estabelece a composição, a forma farmacêutica e a
posologia especialmente para o paciente.

Especialidades farmacêuticas
São medicamentos fornecidos pela indústria farmacêutica, cujas fórmulas são aprovadas em
órgãos governamentais (Ministério da Saúde para fármacos de uso humano ou Agricultura
para medicamentos de uso animal).
Dentro desta classe de medicamentos, existem os medicamentos de referência, os genéricos e
os similares.
Medicamentos de referência
É o medicamento que obteve o primeiro registro na ANVISA. O laboratório farmacêutico
que descobriu e investiu na pesquisa clínica e no desenvolvimento farmacotécnico serve de

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referência para os demais laboratórios que tenham o interesse em produzir este medicamento.
É mais caro.
Medicamento genérico

É a cópia exata do medicamento de referência. Para ser colocado no

mercado, é necessário que se realizem testes de biodisponibilidade e
bioquivalência comprovando que tem a mesma eficácia do medicamento de
referência.
Medicamento similar

É uma cópia do medicamento de referência que não

passou por nenhum teste para ser colocado no
mercado. Eficácia clínica destes medicamentos é
duvidosa.

2. Códigos que regulamentam a qualidade dos medicamentos

Farmacopéia
É o Código Oficial Farmacêutico do país. Estabelece os requisitos de qualidade obrigatórios
de todos os ingredientes que compõem um medicamento.
elaborada pela Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira (CPRFB), uma
comissão oficial nomeada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA),
instituída junto à Diretoria de Medicamentos e Produtos.
site: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeia/index.htm

Formulário Nacional

Publicação oficial do país que auxilia a atualização da

Farmacopéia, sendo elaborado pela mesma comissão que revisa a
mesma. No Formulário Nacional estão inscritas formulações
farmacêuticas oficiais, de uso consagrado internacionalmente.
Objetivo: padronização dos medicamentos, de maneira a
assegurar a qualidade dos mesmos.
Site:www.anvisa.gov.br/institucional/editora/formulario_nacional
.pdf

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Formulação contida no Formulário Nacional

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Outras publicações
Existem ainda outras publicações não-oficiais que visam facilitar a prescrição de
medicamentos. São elas:
Compêndio Veterinário
Relaciona as especialidades farmacêuticas comercializadas no país para uso veterinário.
3. Composição da prescrição
Papel: cor branca, formato retangular, medindo 14x 20 cm
Prescrição deve conter as seguintes partes
 Cabeçalho
 Superscrição
 Inscrição
 Subscrição
 Indicação ou instrução
 Assinatura ou firma profissional
Cabeçalho

Situado na parte superior do papel, deve conter os seguintes itens:

 Nome completo
 Categoria do profissional,
 Número de inscrição no CRMV
 Endereço profissional completo.
Pode ser acrescido do CPF ou inscrição municipal.
Superscrição
Espaço reservado para a identificação do paciente (espécie animal, raça, nome do animal,
idade), identificação do proprietário e respectivo endereço.

Cabeçalho e superscrição

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Inscrição
Indica o medicamento que será prescrito, a sua concentração e a sua via de administração.
Inicia-se com a via de administração devidamente grifada e, logo abaixo, o nome do
medicamento ou a fórmula medicamentosa. em geral, para definir o modo de administração,
empregam-se os termos uso interno, uso externo, uso local, via intra-muscular, via sub-
cutânea, etc.
 Uso interno= via oral
 Uso externo= uso local ou tópico
 Uso parenteral= im, sc ou iv
Subscrição
Está presente somente quando é prescrito um medicamento magistral. É o local onde se
informa ao farmacêutico que formulará o medicamento a forma farmacêutica e a quantidade a
ser aviada.

Inscrição e subscrição

Indicação ou instrução
Parte da receita na qual são dadas ao paciente informações sobre a administração do
medicamento, como frequência e duração do tratamento. As informações dadas na indicação
devem ser empregadas no modo IMPERATIVO, devendo ser claras e objetivas.
Ex: Tomar 1 comprimido a cada 12 horas durante 3 dias seguidos.
Assinatura ou firma profissional
Parte da receita onde se coloca o local, data e assinatura do profissional. No caso da
prescrição ser feita em papel cujo cabeçalho não identifique o seu autor (talonário com vários
profissionais ou de hospitais) deve-se juntar à assinatura o carimbo com a identificação do
profissional.

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Prescrição incorreta

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Fatores a serem considerados na prescrição
Espécie animal
Gatos são intolerantes à maioria dos anti-inflamatórios não-esteroidais (aspirina, paracetamol-
Tylenol).
Porte e peso
Animais de grande porte: necessitam de doses proporcionalmente menores do que os animais
de pequeno porte, pois a taxa de metabolização do medicamente é menor.
Tipo de doença
Patologias hepáticas: prejuízo na metabolização dos medicamentos.
Patologias renais: prejuízo na excreção de medicamentos por esta via.
Gestação
Evitar o uso de antibióticos como a tetraciclina ou alguns anti-inflamatórios não esteroidais
como a aspirina, pois eles podem ter efeitos teratogênicos sobre o feto.
Raça
Cães da raça Collie são hipersensíveis aos efeitos da ivermectina, onde causa neurotoxicidade.
Idade
Animais jovens ou idosos, por possuírem, respectivamente, a bainha de mielina em formação
e degeneração, podem sofrer com as alterações do efeito dos medicamentos no SNC.
Metabolismo alterado nessas faixas etárias pode modificar o efeito dos medicamentos.
Princípio ativo
É a substância principal da fórmula, responsável pelo efeito farmacológico do medicamento.
Adjuvantes
São substâncias que auxiliam na elaboração da fórmula farmacêutica, tais como conservantes,
estabilizantes, diluentes, etc. Estas substâncias devem ser inócuas quando adicionadas e não
devem interferir com a eficácia terapêutica do fármaco.
Corretivos
São substâncias que tornam a formulação mais palatável, facilitando a sua ingestão pela via
oral. São exemplos os edulcorantes, que corrigem o sabor, e os flavorizantes, que corrigem o
sabor e o odor.
Veículo ou excipiente
Meio no qual o princípio ativo é colocado, sendo o termo veículo usado para líquido e
excipiente para sólidos.
Fórmulas farmacêuticas ou formulações
É a maneira pelo qual o medicamento se apresenta para ser consumido.

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Principais formas farmacêuticas
Líquidas
1) Soluções
Misturas homogêneas de soluto com o solvente, sendo que todas as substâncias sólidas
encontram-se totalmente dissolvidas no solvente. Ex: solução fisiológica.
2) Suspensões
Mistura heterogênea entre soluto e solvente na qual o soluto se deposita no fundo da
solução, necessitando de homogeneização antes da administração.
3) Emulsões
É a mistura entre dois líquidos imiscíveis (ex: água e óleo) na qual a fase oleosa
encontra-se dispersa na forma de finos glóbulos na água. Exemplo: óleo de fígado de
bacalhau (Emulsão Scott).
4) Xaropes
Solução aquosa concentrada de sacarose ou outros açúcares, usada como corretivo.
5) Elixires ou tinturas
Soluções para uso oral onde o àlcool atua como solvente ou veículo.
Ex: Decadron elixir (dexametasona)
6) Colírios
Soluções ou emulsões para uso oftalmológico.
7) Loções
Preparações líquidas ou hidroalcoólicas para uso tópico.
8) Pour-on/spot-on
Formas líquidas de medicamento que são administradas, respectivamente, na linha do
dorso do animal ou sobre a cernelha.

Sólidas e semi-sólida

1) Comprimidos

Forma farmacêutica na qual adiciona-se ao princípio ativo amido.

Este material é prensado, adquirindo uma forma cilíndrica com
alguns milímetros de altura.

2) Drágeas
Medicamento é colocado no interior de um
envoltório rígido geralmente brilhante.
Envoltório protege o medicamento contra o pH ácido
do estômago ou para ocultar características
organolépticas indesejáveis.

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 3) Cápsulas

Forma farmacêutica na qual o medicamento é colocado

dentro de um envoltório gelatinoso ou de amido constituído
de duas metades justapostas.

4) Pílulas

Forma farmacêutica semidura, esférica, que deve ser

deglutida, atualmente em desuso.

5) Supositórios

Apresentações cônicas, semi-sólidas, para uso retal. A manteiga

de cacau é o principal excipiente para a sua preparação, que
derrete quando em contato com a temperatura corporal e,
consequentemente, libera o princípio ativo.

Pastosas

Incluem geléias, cremes, unguentos, pomadas e pastas.

Veículos:
 Geleias- veículo gelatinoso
 Pomadas e unguentos- veículo gorduroso
 Pastas e cremes- veículo aquoso.

Observação importante: a escolha da forma farmacêutica a ser utilizada depende

da espécie animal e da possibilidade de administração pelo proprietário.

Legislação brasileira

Medicamentos que podem trazer prejuízos à saúde do animal estão sujeitos a um controle
especial de comercialização. Portaria da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da
Saúde estabelece a autorização, as formas de comercialização, o transporte, a prescrição, a
escrituração, a guarda e a fiscalização dos medicamentos sujeitos a controle especial.

Medicamentos sujeitos a controle especial são divididos em 6 listas (A a F)

LISTA A (A1, A2 e A3)

 Lista A1: substâncias entorpecentes (morfina e análogos).

 Lista A2: substâncias entorpecentes de uso permitido somente em concentrações
especiais (codeína).
 Lista A3: substâncias psicotrópicas como anfetamina e análogos.

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 Estes medicamentos recebem uma tarja preta na embalagem com os
dizeres: “Venda sob prescrição médica – Atenção: pode causar
dependência física ou psíquica’.
Venda deste tipo de medicamento deve ser obrigatoriamente
notificada (notificação de receita A) pelo médico veterinário
cadastrado junto ao ERSA (Escrítório Regional de Saúde).
Receita de Notificação tem cor amarela e é fornecida pela Autoridade
Sanitária Estadual.

LISTA B (B1 e B2)

 B1: substâncias psicotrópicas como
BDZ e barbitúricos.
 B2: substâncias psicotrópicas
anorexígenas.
São medicamentos sujeitos à notificação de
Receita B. Notificação tem cor azul e deve ser
impressa pelo próprio profissional.
Estes medicamentos recebem tarja preta, na
qual se encontra impresso: ‘Venda sob
prescrição médica – O abuso deste
medicamento pode causar dependência’.

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As notificações das receitas A e B, acompanhadas das respectivas receitas, permitem a
compra destes medicamentos. Notificação fica retida na FARMÁCIA. Receita é devolvida ao
proprietário carimbada, como comprovante do atendimento.

Lista C (C1, C2, C3, C4 e C5)

 Lista C1 relaciona outras substâncias sujeitas a controle especial, como neurolépticos,
anticonvulsivantes e antidepressivos.
 Estes medicamentos estão sujeitos a Receita de Controle Especial, de cor branca em
duas vias, apresentando em destaque em cada uma das vias os dizeres “ 1a via:
Retenção da Farmácia ou Drogaria” e 2a via: Orientação ao paciente.”
 Lista C2 (substâncias retinóicas para uso sistêmico) C3 (substâncias
imunossupressoras), C4 (substâncias anti-retrovirais) estão sujeitas à Notificação de
Receita Especial e são receitadas apenas por profissionais inscritos no CRM
Lista D
 Lista D1 (substâncias precursoras de entorpecentes ou psicotrópicos) relaciona
substâncias sujeitas à Receita Médica sem retenção.
 Lista D2 (insumos químicos usados como precursores para fabricação e síntese de
entorpecentes ou psicotrópicos) contém substâncias sujeitas a controle do Ministério
da Justiça.
Lista E e F
 Lista E: plantas que podem originar substâncias entorpecentes ou psicotrópicas.
 Lista F: substâncias de uso proscrito no Brasil.
Aula 3: Farmacocinética
Roteiro da aula
1. Introdução (O que é a farmacocinética?)
2. Absorção
2.1 Passagem dos medicamentos pelas membranas biológicas
2.2 Fatores que interferem na absorção dos medicamentos
2.2 Principais vias de absorção de medicamentos
3. Distribuição
3.1 Distribuições dos fármacos
3.2 Ligações dos fármacos às proteínas plasmáticas
3.3 Estocagens de medicamentos no tecido adiposo
3.4 Principais tipos de barreiras corporais
1. Introdução
Ramo da farmacologia que estuda o destino do fármaco no interior do organismo.
Importância: permite prever a duração e a intensidade do efeito de um fármaco no organismo.
A farmacocinética estuda a absorção, a distribuição, a metabolização (biotransformação) e a
excreção dos medicamentos.

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2. Absorção
Passagem dos medicamentos pelas membranas biológicas
Para que um fármaco exerça seu efeito farmacológico em um sítio de ação, é necessário que
ele passe do meio extra para o meio intracelular ou se ligue a receptores presentes na
membrana celular.
Membrana celular
Para passar do meio extra para o meio
intracelular, é necessário que o fármaco
atravesse a membrana celular lipídica.
Passagem dos medicamentos pelas
membranas biológicas
Moléculas do fármaco podem atravessar a
membrana celular lipídica através das
seguintes maneiras:
 Difusão passiva através dos lipídios
da membrana
 Difusão através de canais aquosos
 Difusão facilitada
 Transporte ativo

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 Difusão passiva através dos lipídios da membrana
Moléculas do medicamento passam do meio extracelular,
onde a concentração é maior, para o meio intracelular
onde a concentração é menor.
A difusão passiva só ocorrerá se as moléculas do
medicamento forem apolares e apresentarem peso
compatível com a bicamada lipídica da membrana a ser
atravessada.

Difusão através de canais aquosos

A membrana celular possui canais aquosos
formados por proteínas especiais (aquaporinas)
que permitem a passagem de substâncias de baixo
peso molecular do meio extracelular para o meio
intracelular.
Como o diâmetro dos canais é menor do que o
tamanho da maioria das moléculas dos fármacos,
este meio de transporte não é fundamental para a
entrada dos medicamentos para o meio
intracelular.
Difusão facilitada
Tipo de transporte sem gasto de energia.
Realizado por um transportador que captura a
molécula do medicamento no meio extra-celular,
altera a sua conformação e coloca a molécula no
meio intra-celular.
Velocidade de difusão é muito > do que na
difusão simples. Ex: entrada de glicose para o
interior da maioria das céls do organismo.
Transporte ativo
Tipo de transporte no qual a substância é transportada por
carreadores contra um gradiente de concentração.
Este tipo de transporte requer um gasto de energia derivada
da hidrólise do ATP e de outras ligações ricas em energia.
Ex: bomba Na+/ K+- ATP-ase, que bombeia o Na+ para o
meio extracelular e o K+ para o meio intracelular contra um
gradiente de concentração, gastando energia proveniente da
hidrólise ATP.

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 Fagocitose e pinocitose
Tipos de absorção em que ocorre uma invaginação
da membrana celular da célula para engolfar uma
macromolécula.
Após o englobamento, há formação de vesículas
intra-celulares contendo material extracelular.
Fagocitose: englobamento de partículas sólidas.
Pinocitose: englobamento de partículas líquidas.
Fatores que interferem na absorção dos medicamentos

LIPOSSOLUBILIDADE
A difusão do fármaco para o meio intracelular vai depender da sua lipossolubilidade.
Quanto > for a lipossolubilidade do fármaco, > será a difusão do mesmo para o interior da
célula.
pH E IONIZAÇÃO
Maioria dos fármacos comportam-se como ácidos ou bases fracas, apresentando-se
parcialmente ionizados em solução aquosa. Medicamentos apresentam uma solubilidade >
quando a maioria das suas moléculas apresentam-se na forma não-ionizada (molecular).
Relação entre a parte ionizada e não-ionizada do medicamento depende de dois fatores:
 pH do meio onde ele se encontra dissolvido.
 constante de dissociação do medicamento (pKa).
Cálculo da relação entre a forma ionizada e não-ionizada do medicamento que se comporta
como um ácido fraco em um determinado pH é feito através da equação de Henderson-
Hasselbach, onde:

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Para medicamentos que se comportam como bases fracas, a proporção entre a forma ionizada
e não ionizada é caracterizada pela seguinte equação:

Ex: qual a proporção entre a forma ionizada e não-ionizada da aspirina, cujo pk é de 3.4 e
dissolvido no pH do estômago, de valor igual a 1.4?

Para cada 100 moléculas não-ionizadas de aspirina no estômago, existe 1 ionizada.

IMPORTANTE
Medicamentos que se comportam como ÁCIDOS fracos são mais lipossolúveis, e, portanto,
melhor absorvidas, no meio ÁCIDO do estômago, pois a maioria de suas moléculas
apresentam-se na forma não-ionizada.
Fármacos que se comportam como BASES fracas são melhor absorvidas no pH ALCALINO
do intestino delgado.

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 Absorção de uma droga ácida do estômago para o plasma

Principais vias de administração de medicamentos

O conceito de absorção: absorção é a passagem de um medicamento de seu local de
administração (oral, sublingual, etc) para o plasma.
Principais vias de administração
- Oral
- Sublingual
- Retal
- Parenteral
- subcutânea
- intramuscular
- intravenosa
- Tópica (subcutânea)

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 Via oral
Intestino delgado (ID), por possuir uma grande área de
absorção (vilosidades) e ser muito vascularizado, é a
principal área de absorção de medicamentos
administrados por via oral. Esta via não absorve
ácidos ou bases fortes.
Pergunta: o curare, muito usado pelos índios em
flechas, é um veneno muito usado para a caça. Por que
a carne dos animais mortos por este veneno não é
tóxico para os seres humanos?
RUMINANTES: devido ao seu grande volume, o
rúmen funciona como um compartimento diluidor que acaba inviabilizando a administração
oral dos medicamentos. pH ácido do rúmen (5,5 a 6,5) acaba retendo medicamentos básicos.
Flora bacteriana do rúmen pode inativar medicamentos por meio de transformações
metabólicas hidrolíticas ou redutoras.
MONOGÁSTRICOS: uma vez que a absorção acontece principalmente no ID, a velocidade
de esvaziamento gástrico é o principal fator que influencia a taxa de absorção do
medicamento.
EM GERAL:
 Estômago vazio fármaco é absorvido mais rapidamente.
 Estômago cheio taxa de absorção é mais LENTA.

DESVANTAGEM DA VIA ORAL

Vários medicamentos podem sofrer o efeito
de primeira passagem e, assim, ter sua [ ]
DIMINUÍDA pelo fígado antes de atingir a
circulação sistêmica.

Circulação êntero-hepática

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 Via retal

Vantagem
Não sofre o efeito da primeira passagem, escapando da
biotransformação hepática.
Desvantagem
Absorção irregular e incompleta, além de causar irritação
para a mucosa retal.

Vias parenterais e Via endovenosa

Vantagens
 Obtenção rápida de efeitos farmacológicos.
 Possibilidade de administração de grandes volumes em infusão lenta.
 Administração de substâncias irritantes devidamente diluídas.
 Melhor controle da dose a ser administrada.
Desvantagens
 Risco de embolias.
 Aumento do risco de ocorrerem infecções por contaminação.
 Imprópria para administração de substâncias oleosas ou insolúveis.
Via intra-muscular
Vantagens
 Absorção rápida
 Adequada para administração de volumes moderados de veículos aquosos, oleosos e
suspensões.
Desvantagens
 Dor
 Surgimento de lesões musculares quando são aplicadas substâncias irritantes ou muito
ácidas ou básicas, podendo levar ao aparecimento de inflamação.
Via subcutânea
Vantagens
 Via preferível quando se necessita que um medicamento seja absorvido de forma lenta
e contínua.
 O uso desta via só é viável quando o pH e a osmolaridade da forma farmacêutica não
são diferentes das existentes neste tecido.
Desvantagens
 Facilidade em produzir sensibilização.
 Pode provocar dor e necrose quando da utilização de substâncias irritantes.

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Via tópica subcutânea
 Usada quando se necessita de um efeito local na pele.
 A maioria dos fármacos são pouco absorvidos pela pele.
 Inseticidas organofosforados: podem ser absorvidos pela pele e causar intoxicação em
animais e seres humanos.

3. Distribuição
Fenômeno pelo qual um medicamento, após ter
atingido a corrente sanguínea, sai deste
compartimento para atingir o seu sítio de ação.
O fármaco pode abandonar o sangue e atingir o
interior das células de duas formas:
 Difusão através da membrana celular
dos capilares
 Poros ou fenestrações existentes nas
paredes dos capilares.
Via de regra, fármacos difundem-se mais rapidamente em orgãos bastante vascularizados
(rins, coração, fígado e cérebro) alcançando mais rapidamente o equilíbrio de concentração
entre o plasma e o orgão.
Em tecidos pouco vascularizados (pele, tecido adiposo ou ossos) o equilíbrio da concentração
do fármaco entre o tecido e o plasma se dá mais vagarosamente.
Na distribuição, é importante levar em conta que a água do corpo (50 a 70 % do peso
corporal) está distribuída em 4 compartimentos diferentes:
 Líquido extracelular,incluindo o plasma (4,5 % do peso corporal)
 Líquido intersticial (16%)
 Linfa (1,2%)
 Líquido intracelular (30-40%)
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
Em [ ] terapêuticas no plasma, a maioria dos fármacos acaba se ligando às proteínas
plasmáticas (em alguns medicamentos, 99% de suas moléculas se ligam às proteínas
plasmáticas).
Somente a FRAÇÃO LIVRE do medicamento possui a capacidade de deixar o plasma e
alcançar o seu sítio de ação.
A principal proteína plasmática que se liga de maneira REVERSÍVEL aos fármacos é a
ALBUMINA, embora outras proteínas, como a β-globulina e a glicoproteína ácida, também
se liguem aos medicamentos.
Após a fração livre do medicamento sair da corrente sanguínea, uma nova fração do
medicamento acaba sendo liberada da proteína, refazendo o equilíbrio.
Ligação com as proteínas plasmáticas representa um RESERVATÓRIO CIRCULANTE do
fármaco potencialmente ativo.

25
 Insuficiência hepática: da síntese
de proteínas hepáticas pode a [
] da porção LIVRE do fármaco e,
assim, a TOXICIDADE do
mesmo.
Para a grande maioria dos
fármacos, as doses terapêuticas
não são capazes de saturar o sítios
de ligação fármaco-albumina.
Exceções: tolbutamida
(hipoglicemiante) e sulfonamidas
(antibacterianos), cujas ligações com as proteínas plasmáticas estão próximas da saturação.
Pergunta: Em condição de saturação, o que vocês acham que ocorre se for adicionado mais
fármaco ao plasma?
Partição no tecido adiposo
Como o coeficiente de partição óleo: água é baixo para a maioria dos fármacos, não é comum
o acúmulo dos mesmos no tecido adiposo.
Alguns fármacos com alto coeficiente de partição, como o anestésico tiopental, acumulam-se
em grandes quantidades no tecido adiposo.
Como o tecido adiposo é pouco vascularizado, os fármacos são levados lentamente para este
tecido, sendo ele o último a alcançar o equilíbrio de distribuição com a água corporal.
Principais tipos de barreiras biológicas corporais
Trato gastrointestinal (TGI)
TGI é revestido por células epiteliais muito unidas
umas às outras, não havendo espaço para a passagem
de substâncias entre uma célula e outra.
Substâncias químicas passam a se difundir somente
através das membranas celulares, não passando entre
as células.
Barreira hematoencefálica
Formada por uma camada contínua de céls endoteliais
unidas por junções íntimas e cercadas por pericitos.
Esta barreira é impermeável e praticamente impede a
passagem dos fármacos da periferia para o cérebro.
Uma inflamação pode alterar a permeabilidade da
barreira cérebro-sangue e permitir a passagem de
fármacos que normalmente não ultrapassam esta
barreira.
Ex: penicilina iv em pacientes com meningite, pois o
PI das meninges permite a passagem do ATB pela
barreira hematoencefálica.

26
Aula 4: Farmacocinética - Biotransformação e excreção
Conceito de biotransformação

Consiste na transformação de substâncias químicas, sejam elas medicamentos ou agentes

tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação.
Principais consequências da biotransformação
 Aumenta a polaridade dos fármacos para facilitar a sua eliminação.
 Inativação farmacológica do medicamento, ao serem sintetizados metabólitos inativos.

Biotransformação

Muitos fármacos, ao serem biotransformados, acabam produzindo metabólitos ativos, que

podem produzir efeitos semelhantes ou diferentes do fármaco original.
Ex: BZD, que, ao serem biotransformados, produzem metabólitos ativos de longa duração,
aumentando o período de sedação.
Outros fármacos (os pro-fármacos) só são ativos quando metabolizados.
Ex: o enalapril (inibidor da enzima conversora de angiotensina) só é ativa depois de
hidrolisado para sua forma ativa, o enalaprilate.
A metabolização pode alterar tb qualitativamente a ação de um fármaco.
Ex: ácido acetilsalicílico (aspirina, AAS) possui ação anti-inflamatória e a agregação
plaquetária.
Ácido salícico (produto da metabolização do AAS) possui atividade anti-inflamatória,
mas perde sua ação sobre as plaquetas.
No caso de alguns fármacos, o próprio metabólito é tóxico.
Ex: paracetamol, que produz um metabólito extremamente tóxico ao fígado, quando ingerido
em altas doses.
O principal órgão responsável pela biotransformação de fármacos é o figado, Fígado possui
sistemas enzimáticos que metabolizam substâncias lipossolúveis. As enzimas metabolizadoras
encontram-se principalmente no retículo endoplasmático liso do fígado. Alguns fármacos
podem ser metabolizados no plasma, pulmões ou intestino.
Moléculas polares pouco atravessam a membrana celular e, portanto, não são metabolizadas,
sendo eliminadas de forma inalterada pela urina.
As moléculas apolares conseguem atravessar a membrana celular dos hepatócitos e chegam
repidamente às enzimas intra-celulares, onde serão metabolizadas. Existem duas etapas de
metabolização: reação de fase I e reação de fase II.

Reação de fase I
Seus produtos de metabolização são geralmente mais reativos e, por isso, são mais tóxicos do
que o fámaco original.
Estas reações introduzem um grupo altamente reativo, como a hidroxila (OH-), um processo
conhecido como funcionalização.
27
A adição deste grupo serve como ponto de ataque para que este radical seja substituído,
através de um mecanismo de conjugação, pelo ácido glicurônico.
São realizadas por enzimas da família citocromo P450.
Estas enzimas diferem entre si pela sequência de aa, sensibilidade a inibidores e na
especificidade das reações que catalisam.
Em uma reação complexa de oxidação, adiciona-se ao fármaco um grupo oxidrila (OH-).
Nem todas as reações de fase I envolvem a família da citocromo P450.
Ex: álcool é metabolizado no fígado pela enzima aldeído desidrogenase, as monoaminas como
a noradrenalina e a dopamina são metabolizadas pela MAO (monoaminaoxidases).
Reação de fase II
Envolvem reações de conjugação, que quase sempre produzem metabólitos inativos.
O grau de lipossolubilidade do metabólito conjugado é sempre menor do que o fármaco
original, o que facilita a sua excreção pela urina ou pela bile.
Nas reações de conjugação há o acoplamento entre o fármaco ou seu metabólito a um
substrato endógeno, que pode ser o ácido glicurônico e radicais sulfatos ou acetatos.

28
Indução enzimática
Alguns fármacos como a rifampicina e o etanol aumentam a atividade das enzimas hepáticas
responsáveis pela sua metabolização, quando administradas cronicamente.
Esse efeito, a indução enzimática, faz com que o fármaco seja metabolizado mais
rapidamente, provocando uma síntese maior de metabólitos e diminuindo o efeito do fármaco.
A indução enzimática pode também levar à tolerância, pois somente com doses crescentes do
medicamento pode-se obter os mesmos efeitos.
É provocada por um aumento da transcrição dos genes responsáveis pela síntese das enzimas
microssômicas.
Metabolismo de primeira passagem
Via oral: logo depois de serem absorvidos pelo TGI, os medicamentos entram no sistema
portal hepático, sendo metabolizados no fígado.
Este fenômeno, chamado de metabolismo de primeira passagem, faz com que a concentração
plasmática do fármaco seja bem menor do que a concentração absorvida pelo TGI.
Consequências do metabolismo de primeira passagem
Necessidade de uma dose maior do fármaco quando este é administrado por via oral.
Como é difícil calcular a quantidade de medicamento que será metabolizado na primeira
passagem, há uma imprevisibilidade dos efeitos quando da sua administração oral.

29
Excreção dos fármacos
A excreção consiste na saída do fármaco (quimicamente inalterado ou metabolizado) do
organismo.
Principais vias de excreção
 Rins (urina)
 Sistema hepatobiliar
 Pulmões (anestésicos voláteis/gasosos).
 Secreções (leite ou suor)
Excreção renal
É a principal via pela qual medicamentos polares ou hidrossolúveis são eliminados.
O grau de ionização do fármaco e o seu pK são os principais fatores que interferem com a
excreção do medicamento.
Drogas que se comportam como ácidos fracos (salicilatos), são melhor eliminados em urina
básica, pois em pH básico a maioria de suas moléculas encontram-se na forma IONIZADA,
que é mais facilmente eliminada.
Drogas ácidas tendem a ser reabsorvidas em urina ácida, pois a maioria de suas moléculas
encontram-se na forma molecular, que é facilmente absorvida pelos rins.
Carnívoros (cães e gatos): urina ácida (pH da urina entre 5 e 7) faz com que medicamentos
ácidos sejam reabsorvidos.
Tratamento de intoxicações com fármacos ácidos deve ser feito alcalinizando a urina
administrando-se bicarbonato ao animal. Drogas bases fracas são melhor excretadas em urina
com pH ácido, pois neste pH a maioria de suas moléculas encontram-se na forma ionizada,
facilitando a excreção.

30
Alguns medicamentos são transportados ativamente, com auxílio de transportadores e com
gasto de energia, para o interior dos túbulos proximais, onde eles serão excretados com a
urina.
Administração conjunta de dois fármacos que se utilizam do mesmo sistema de carreadores
para serem eliminadas pode prejudicar a excreção de um deles, pois ocorre uma competição
dos fármacos pelo sítio de ligação com o carreador.
Ex: administração simultânea de probenecide e penicilina G diminui a excreção deste último.
Eliminação renal dos fármacos pode ser feita através de 3 processos:
 Filtração glomerular
 Secreção tubular ativa
 Difusão através do túbulo renal
Filtração glomerular
A maioria dos fármacos atravessa livremente os capilares glomerulares, com exceção
daqueles que apresentem uma extensa ligação com proteínas plasmáticas ou de alto peso
molecular. Caso um fármaco encontra-se altamente ligado à albumina, sua [ ] no filtrado
glomerular será bem menor do que a [ ] plasmática total.
Secreção tubular
Muitos fármacos, especialmente ácidos e bases fracas, são secretados ativamente, com gasto
de energia, para o interior do túbulo renal para serem excretadas mais rapidamente.
Existem dois sistemas de transportadores independentes e não-seletivos:
 O primeiro transporta ácidos fracos
 O segundo é responsável pelo transporte de bases fracas
Os transportadores podem mover fármacos
contra um gradiente de concentração e
reduzir a [ ] plasmática a quase zero.
Como pelo menos 80% do fármaco que
chega aos rins é apresentado ao
transportador, a secreção tubular é o
principal mecanismo de eliminação renal de
fármacos.
Ao contrário do que ocorre com a filtração
glomerular, a transferência realizada por
carreadores pode depurar de maneira total
um fármaco, mesmo quando a maior parte
dela esteja ligada as proteínas plasmáticas.
Difusão através do túbulo renal
Cerca de 99% da água que passa pelos glomérulos é rebsorvida pelos túbulos renais, sendo
que apenas 1% é transformada em urina.
No caso dos fármacos lipossolúveis, caso o túbulo seja todo permeável as moléculas do
fármaco, a reabsorção será muito alta, e a eliminação pela urina, mínima.
Fármacos polares acabem se concentrando na luz tubular à medida que a água é reabsorvida.

31
Eliminação biliar
Alguns medicamentos e seus respectivos metabólitos são eliminados por via hepática por
intermédio da bile. Medicamentos orgânicos polares e com alto peso molecular são mais
facilmente excretados pela bile.
A excreção pela bile depende da espécie animal considerada:
 Ratos e cães boa capacidade de excreção pela bile
 Gatos e ovinos capacidade de excreção via bile moderada
 Cobaias, coelhos e primatas pouca capacidade de excreção via bile.
Ciclo êntero-hepático
Vários metabólitos conjugados prontos para serem eliminados pela bile via intestinal acabam
tendo o seu grupo glicuronídeo
hidrolisado, liberando o fármaco
ativo novamente, seguido de
reabsorção intestinal.
Fatores que facilitam o
aparecimento do ciclo
 Lipossolubilidade
 Hidrólise do medicamento
conjugado por enzimas sintetizadas
por bactérias intestinais, que
liberam novamente o fármaco ativo.
O ciclo êntero-hepático cria um
reserva de fármaco recirculante que
pode representar até 20% do total
de fármaco presente no organismo.
Este ciclo também prolonga o efeito
do fármaco, pois ele retarda a sua
excreção.
Ex: morfina
Excreção pelo leite
Epitélio secretor da glândula mamária funciona como uma membrana lipídica que separa o
sangue do leite. Por ter pH ácido (entre 6,4 e 6,8), medicamentos básicos são excretados pelo
leite.
A excreção de medicamentos pelo leite pode-se tornar um problema para o filhote que ingere
este leite, pois ele fica exposto a este agente contido no leite.
Como recém-nascidos não possuem ainda um sistema enzimático responsável pela
metabolização desenvolvido, eles são mais vulneráveis aos efeitos destes medicamentos.
O consumo de leite contendo resíduos de medicamentos pode também representar uma
ameaça à saúde humana. Ex: passagem de praguicidas organoclorados através do leite,
contaminando seres humanos no século passado.
Uso de ATBs em vacas leiteiras pode levar ao surgimento de resíduos destes medicamentos
no leite, levando pessoas hipersensíveis a um quadro alérgico.

32
Depuração Plasmática
Também conhecido como Clearance. É o processo pelo qual o medicamento é eliminado
definitivamente da circulação, seja por biotransformação ou excreção.
É definido como o volume que é depurado do medicamento por unidade de tempo. Pode ser
expresso por volume por tempo (ml/min ou l/h).
Conceito de meia-vida
É o tempo necessário para que a [ ] plasmática
de um fármaco se reduza à metade.
Seu cálculo é feito a partir de uma única dose
de um medicamento injetado intravenosamente
e, com o passar do tempo, tomam-se medidas
da [ ] sg do mesmo.
Importância do cálculo da meia vida
 Duração da ação após uma única dose
 Tempo necessário para alcançar o
equilíbrio
 Tempo necessário para a eliminação
 Frequência da dose

Aula 5: Farmacodinâmica
É o ramo da farmacologia que estuda as interações entre os fármacos e os tecidos alvos do
organismo, de maneira que tal interação desencadeie uma resposta fisiológica. Em outras
palavras, a farmacodinâmica estuda os mecanismos de ação dos medicamentos. A
farmacodinâmica também estuda a curva dose-resposta dos efeitos biológicos e terapêuticos
dos fármacos.

33
Conceito fundamental da farmacodinâmica
Qualquer droga, para desencadear uma resposta , precisa combinar-se com alguma estrutura
molecular da superfície (membrana) ou de alguma estrutura molecular localizada no interior
da célula.
Ex: Agonistas de neurotransmissores ligam-se a receptores presentes na superfície da
membrana celular, enquanto que hormônios esteroides ligam-se a receptores presentes no
núcleo da célula.

Roteiro da aula
1. Histórico
2. Alvos protéicos para a ligação dos fármacos
3. Os receptores farmacológicos
4. Classificação dos receptores
5. Interações fármaco-receptor
6. Regulação dos receptores
7. Tipos de antagonismos
8. Dessensibilização de receptores
9. Curva dose-resposta
1. Histórico
Langley (1901) verifica que os efeitos do extrato da
medular da adrenal são idênticos à estimulação dos nervos do
SNA simpático.
1905 ele sugere que existe uma substância receptora que
medeia a ação dos mediadores
químicos liberados durante a
estimulação nervosa.

Ehrlich (Prêmio Nobel de Medicina, 1908): trabalhando com

corantes e técnicas de coloração de microrganismos, verificou que
alguns compostos coravam os microrganismos, mas não os tecidos
animais. Conclui que as bactérias possuíam "receptores" específicos
para esses corantes. Cria o termo BALAS MÁGICAS, dando origem
ao conceito de "receptores específicos" em Biologia.

34
CLARK E GADUN (década de 1920)
Formulam a teoria da ocupação, que correlacionou a intensidade do efeito farmacológico
diretamente com o número de receptores ocupados pelo medicamento.

2. Alvos protéicos para a ligação dos fármacos

Os sítios de ligação pelo qual os fármacos se ligam aos constituintes específicos da célula para
produzir uma resposta fisiológica são denominados alvos farmacológicos. A maioria dos
alvos farmacológicos são moléculas PROTÉICAS.
Alguns fármacos, como os anti-inflamatórios esteroidais, ligam-se ao DNA da célula, em vez
de interagirem com proteínas.
Os principais tipos de proteínas que podem atuar como alvos farmacológicos primários são:
 Receptores
 Enzimas
 Moléculas transportadoras
 Canais iônicos
3. Receptores
São as moléculas-alvo por meio dos quais mediadores fisiológicos (neurotransmissores e
hormônios) e fármacos se ligam para desencadear uma resposta fisiológica.
A FUNÇÃO DOS RECEPTORES É TRANSMITIR UMA MENSAGEM, QUER DE
FORMA DIRETA (VIA CANAL IÔNICO), QUER POR VIA INDIRETA (ATRAVÉS DE
SEGUNDOS MENSAGEIROS) PARA COORDENAR AS ATIVIDADES DAS CÉLULAS.

35
Para que um fármaco exerça seus efeitos no tecido alvo, ele precisa exibir um alto grau de
ESPECIFICIDADE pelo sítio de ligação.
Relação chave-fechadura: da mesma maneira que uma chave abre somente uma fechadura,
cada ligante vai ativar de maneira específica um tipo de receptor.
Especificidade da ligação fármaco-
receptor
O formato do fármaco deve se encaixar
perfeitamente no receptor, assim como a
chave deve se encaixar ao formato da
fechadura.
IMPORTANTE: nenhum fármaco age
com especificidade total, pois ao ativar
um receptor, o mesmo sempre acaba
ativando outros receptores, provocando
o aparecimento dos efeitos colaterais
indesejáveis.

4. Classificação dos receptores

Como um mesmo ligante pode ativar receptores diferentes, produzindo respostas diferentes, a
classificação dos receptores é baseada na resposta farmacológica.
Exemplo: histamina pode-se ligar tanto a receptores H1 e H2.
 Ligação ao receptor H1 contração da musculatura lisa (brônquios:
broncoconstricção).
 Ligação ao receptor H2 aumento da secreção gástrica.
5. Interações fármaco-receptor
Conceitos farmacológicos importantes
AGONISTAS: são fármacos que, ao se ligarem ao receptor, são capazes de ativá-lo,
desencadeando uma resposta fisiológica.
ANTAGONISTAS: são fármacos que, ao se ligarem ao receptor, não causam a sua ativação.

36
AFINIDADE
É a capacidade que um fármaco tem de se ligar ao seu receptor, independente de ativá-lo ou
não.
EFICÁCIA
É a capacidade que um fármaco tem de, uma vez ligado ao receptor, ativá- lo.
POTÊNCIA
É a capacidade que um fármaco tem em desencadear uma resposta fisiológica. Um fármaco
considerado de alta potência é aquele que, em baixas doses ou concentrações, é capaz de
desencadear uma resposta fisiológica de alta intensidade.
Fármacos de alta potência geralmente apresentam alta afinidade ao receptor, ocupando um
número significativo de receptores, mesmo em baixas [ ].
Fármacos considerados agonistas possuem também uma alta eficácia, enquanto que os
antagonistas, no limite extremo, podem ter eficácia zero.
AGONISTAS PARCIAIS
São fármacos que, ao se ligarem ao receptor, não são capazes de desencadear uma resposta
tecidual máxima, mesmo quando TODOS os seus receptores estão ocupados.
Já os agonistas plenos são medicamentos que apresentam uma eficácia suficiente para
desencadear uma resposta tecidual máxima.

Com o mesmo número de receptores ocupados, o AGONISTA PLENO elicia uma resposta
muito maior do que a do AGONISTA PARCIAL.
EFICÁCIA
A eficácia é a tendência do complexo fármaco-receptor a adotar o estado ativado (AR*) em
vez do estado de repouso (AR).
Medicamento com eficácia ZERO não possui nenhuma capacidade de ativar o receptor, não
levando a uma resposta tecidual (É UM ANTAGONISTA PLENO).
Fármacos com eficácia máxima são agonistas plenos, pois ao ativar os seus receptores
desencadeiam uma resposta máxima no tecido alvo. Fármacos com eficácia nos valores entre
ZERO e UM são agonistas parciais.

37
AGONISTAS INVERSOS
Em alguns casos, os receptores são ativados mesmo na ausência de qualquer ligante (ativação
constitutiva). Drogas que são capazes de diminuir a ativação constitutiva (basal) dos
receptores são denominadas agonistas inversos.
Célula em repouso com 10.000 receptores para a noradrenalina (NA)

Destes 10.000 receptores, uma pequena fração (digamos, 1% ou 100) encontram-se

ativados mesmo na ausência da NA
O que o agonista inverso faz????
Ele diminui o número dos receptores ativados na ausência da NA (de 100 receptores ativados
o AGONISTA INVERSO faz com que este número possa cair para 10).‫‏‬
Agonistas inversos reduzem a atividade basal do receptor , mesmo na ausência do agonista.
Agonistas inversos possuem eficácia negativa, pois eles diminuem a atividade basal do
receptor.
Modelo dos dois estados do receptor
Este modelo considera que um receptor ocupado é capaz de passar de um estado de repouso
(R) para um estado ativado (R*) quando agonista liga-se a ele, mas não um antagonista.
Quando não há nenhum ligante, a maioria dos receptores encontram-se no estado de repouso.

38
6. Regulação dos receptores
A intensidade da resposta fisiológica varia em função do tempo de exposição ao fármaco.
Quanto maior for o tempo de exposição ao fármaco, menor será a resposta fisiológica. Este
fenômeno, denominado DOWN-REGULATION, ocorre devido a uma diminuição do número
de receptores após exposição crônica ao agonista.

Já o uso prolongado de antagonistas farmacológicos ou a diminuição do agonista leva a um

aumento do número de receptores. Este fenômeno é denominado up-regulation (ocorre na
discinesia tardia).
7. Antagonismo farmacológico
No antagonismo farmacológico, o efeito de um medicamento é diminuído ou completamente
abolido na presença de um outro medicamento
Tipos de antagonismo farmacológico:
• antagonismo químico
• antagonismo farmacocinético
• antagonismo competitivo
• antagonismo não-competitivo
ANTAGONISMO QUÍMICO
Ocorre quando duas substâncias se combinam em solução, com perda do efeito do fármaco
ativo. Ex: uso de agentes quelantes, que se ligam aos metais pesados para reduzir a toxicidade
dos mesmos.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
Representa uma situação onde o “antagonista” reduz a concentração do fármaco ativo em seu
sítio de ação. Exemplo: aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo,
diminuição da velocidade de absorção ou aumento da velocidade de eliminação renal.
Ex: o fenobarbital, pelo mecanismo de indução enzimática hepática, acelera o metabolismo do
warfarin, diminuindo o seu efeito.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Ocorre quando o fármaco se liga a um tipo específico de receptor sem ativá-lo, mas
impedindo que um agonista se ligue a ele. De maneira geral, existe uma similaridade entre a
estrutura química do agonista e do antagonista. Neste tipo de antagonismo, os dois fármacos
competem entre si, já que cada receptor só consegue se ligar a uma única molécula de
fármaco por vez.
39
 Como existe uma competição entre o agonista e
o antagonista pelo sítio de ligação do receptor, o
aumento da concentração do agonista é capaz de
restaurar a ocupação dos receptores pelo
mesmo, restaurando a resposta tecidual.
Agonista x antagonista Aumento da
concentração do agonista aumento da
resposta;
Agonista x antagonista Aumento da
concentração do agonista diminuição da
resposta.
O agonista, ao ocupar os receptores vazios, reduz a velocidade de associação das móleculas
do antagonista com os sítios de ligação de outros receptores vazios, provocando uma queda
na ocupação total dos receptores pelos antagonistas.
Características do antagonismo
competitivo
 É o tipo de antagonismo mais
comum e mais importante, possuindo duas
características principais:
 É reversível na presença do
antagonista, a curva do logaritmo da [ ] x
efeito é desviada para a direita, sem
alteração da inclinação ou do valor
máximo.
ANTAGONISMO NÃO-COMPETITIVO
Neste tipo de antagonismo, o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que
levaria à resposta desencadeada pelo agonista.
Ex: a nifedipina (anti-hipertensivo) impede o influxo de íons cálcio na membrana celular,
bloqueando de modo inespecífico a contração da musculatura lisa.
8. Dessensibilização e taquifilaxia
É a diminuição progressiva do efeito de um fármaco após a sua administração crônica ou
repetida. Principais causas:
 Alteração nos receptores
 Perda dos receptores
 Depleção de mediadores
 Adaptação fisiológica
ALTERAÇÃO DOS RECEPTORES
Ocorre principalmente em receptores acoplados a canais iônicos e receptores acoplados à
proteína G.
Receptores iônicos: há uma alteração no formato do receptor que impede que o agonista abra
o canal.

40
Receptores acoplados à proteína G: ocorre uma fosforilação do receptor que impede a
ativação da cascata de segundos mensageiros responsáveis pela resposta.
PERDA DE RECEPTORES
A exposição contínua a agonistas leva a uma perda progressiva dos seus receptores expressos
na superfície. Este fenômeno ocorre devido a uma internalização destes receptores, provocado
por endocitose de algumas porções da membrana celular. Este processo é comum para
receptores hormonais e causa tolerância após tratamento prolongado.

DEPLEÇÃO DE MEDIADORES
A depleção dos estoques intracelulares de um mediador químico essencial pode causar
dessensibilização. Drogas como a anfetamina, que atuam aumentando o a liberação de
monoaminas, provocam o esgotamento dos depósitos destes neurotransmissores, levando à
taxifilaxia.

AUMENTO DO METABOLISMO DO
AGONISTA
Certos fármacos, como os barbituratos e o
etanol, causam tolerância após
administração prolongada por aumentarem
a atividade das enzimas responsáveis pela
sua metabolização.
O aumento da metabolização provoca uma
redução gradual da concentração
plasmática da droga.

41
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA
Pode ocorrer atenuação do efeito de um fármaco quando ocorre um mecanismo de
compensação fisiológica. Ex: o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos pode ser
atenuado pela gradual ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que aumenta a
pressão arterial.
9. Curva dose-resposta
No caso dos medicamentos que possuem efeito farmacológico, a intensidade do efeito
depende da dose administrada.
A correlação existente entre a
quantidade administrada e a
intensidade do efeito pode ser
expressa numa curva dose-
resposta. Esta curva permite
estimar a resposta máxima que
um fármaco pode produzir e a
concentração ou dose necessária
para produzir 50% da resposta
máxima. O conhecimento destes
parâmetros é útil para comparar
a potência de diferentes
fármacos que produzem efeitos
qualitativamente similares.

Aula 6: Farmacodinâmica – Mecanismos moleculares envolvidos

no modo de ação dos fármacos
Introdução
Esta aula abordará as moléculas que estão envolvidas no reconhecimento de sinais químicos e
na sua tradução em respostas celulares. O avanço deste conhecimento, além de aprofundar e a
compreensão sobre a ação dos fármacos, abre novas possibilidades terapêuticas.
Roteiro
1. Proteínas-alvo para a ação dos fármacos
2. Principais famílias de receptores e canais iônicos
3. Tipos de conexão receptor- efetor
1. Proteínas-alvo para a ação dos fármacos
Os alvos protéicos para a ação dos medicamentos podem ser classificados em:
 Canais iônicos
 Enzimas
 Moléculas carreadoras (transportadoras)
 Receptores

42
Apesar da grande maioria dos fármacos agirem sobre estes grupos de proteínas, há exceções.
Ex: agentes quimioterápicos, que agem sobre a parede celular bacteriana.
2. Principais famílias de receptores e canais iônicos
Canais iônicos são moléculas protéicas, presentes na membrana celular, que permitem a
passagem seletiva de íons do meio extracelular para o meio intracelular e vice versa, de
acordo com o gradiente eletroquímico do íon em questão.
Principais características dos canais iônicos:
 Seletividade por espécies particulares de íons, determinada pelo tamanho do canal. Ex:
canais específicos de Na+, K+ e Cl-.
 Controlam eventos sinápticos de efeito rápido.
 Podem se encontrar no estado aberto e fechado.
 Cada canal possui uma arquitetura molecular característica.
 Relacionados com a atividade neural e muscular.
CANAIS IÔNICOS
Canais iônicos podem ser controlados por ligantes ou por voltagem.
Canais iônicos controlados por ligantes: a formação do complexo ligante-receptor é
responsável pela abertura do canal. Ex: receptor GABA/ glutamato/ acetilcolina
Canais iônicos dependentes de voltagem: são abertos quando ocorre uma despolarização da
membrana, sendo específicos para determinados íons (Na+, K+ e Ca+2).

ENZIMAS
Vários medicamentos exercem seus efeitos
farmacológicos inibindo a atividade enzimática.
Nesses casos, a molécula do fármaco possui uma
estrutura semelhante ao do substrato, agindo
como um inibidor competitivo da enzima.
Ex: aspirina, que age inibindo irreversivelmente a
Cox.
neostigmina, que age inibindo reversivelmente a
acetil-colinesterase

43
.
Alguns fármacos podem agir como falsos substratos para a enzima, produzindo metabólitos
anômalos.

Alguns medicamentos, conhecidos como pró-fármacos, necessitam de uma degradação

enzimática para serem farmacologicamente ativos.
Ex: cortisona hidro cortisol
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
Moléculas carreadoras são responsáveis pelo transporte de várias substâncias para o interior
da célula, como glicose, aa, íons e neurotransmissores.
As proteínas transportadoras possuem um sítio de reconhecimento que identifica e transporta
moléculas específicas para o meio intracelular. Estes sítios de reconhecimento podem ser
alvos de medicamentos cuja função é bloquear o transporte.

3. Receptores
Tipos de receptores:
 Canais iônicos controlados por ligantes (receptores ionótropicos)
 Receptores acoplados à proteina G (metabotrópicos ou receptores que atravessam 7
vezes a membrana)
 Receptores ligados a quinases
 Receptores nucleares
CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR LIGANTES
Estão envolvidos na transmissão sináptica rápida. Exemplos: receptor nicotínico de
acetilcolina, receptores de glutamato como NMDA, AMPA e cainato e receptor de GABA.

44
 Estrutura mais comum: canal composto, por
4 ou 5 sub-unidades, com hélices
transmembrana dispostas em torno de um
canal central aquoso (poro).
O intervalo de tempo entre a ligação do
neurotransmissor ao receptor e a abertura do
canal é de alguns milissegundos.
Estrutura do receptor nicotínico
Verificar a presença de 2 sítios de ligação
para a Ach localizadas nos limites da
subunidade α com suas vizinhas e a
presença de hélices.

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G

Neste grupo estão incluídos receptores de diversos neurotransmissores, como os muscarínicos
da acetilcolina, os de dopamina e os adrenoceptores.
São proteínas de membrana que reconhecem o complexo ligante-receptor ativado e
transmitem esta mensagem para os sistemas efetores que geram a resposta celular.
As proteínas G permite que ocorra a ‘conversa’ entre os receptores e as enzimas efetoras ou
canais iônicos.
Sua estrutura característica
compreende 7 α hélices
transmembrana.

Possui um domínio de ligação

com o receptor e um domínio de
ligação com a proteína G.

45
Como ocorre a ativação da proteína G?
Proteína G é composta por 3 subunidades (α, β,
γ) que apresentam-se presas à membrana
celular. A subunidade α da proteína G
apresenta-se ligada ao GDP.

Acoplamento da subunidade α a um
receptor ocupado por um agonista promove
a troca do GDP ligado pelo GTP
intracelular. Subunidade α separa de β-γ.

Após a formação do complexo α-GTP, este

se dissocia do receptor e interage com uma
proteína-alvo (que pode ser uma enzima
como a adenilato-ciclase ou um canal
iônico). O complexo β-γ pode também
ativar uma outra proteína-alvo.

A ativação do efetor termina quando ocorre a

hidrólise do GTP ligado à sub-unidade α, o
que permite esta sub-unidade se recombine
com β-γ.

Existem 4 classes principais de proteínas G:

GS, Gi, G0 e Gq.
GS estimula a adenilato ciclase, enquanto que
Gi possui efeito inibitório sobre esta enzima.

46
ALVOS DA PROTEÍNA G
Adenilato ciclase: enzima responsável pela formação do AMP-c.
Fosfolipase C: enzima responsável pela síntese fosfato de inositol e diacilglicerol.
Canais iônicos: principalmente de cálcio e potássio.
RhA/ Rho quinase: controla a atividade das vias de sinalização que controlam o crescimento
celular, contração da musculatura lisa, etc.
SISTEMA ADENILATO CICLASE
A enzima adenilato ciclase, cuja atividade é controlada
pela proteína Gs e Gi , é responsável pela conversão do
ATP em AMP-c.
O AMP- c é inativado em 5’-AMP por uma reação de
hidrólise catalisada por uma família de enzimas
chamadas de fosfodiesterases.

O AMP-c ativa várias proteínas quinases que, ao

fosforilar diferentes proteínas, controlam a função celular
de várias enzimas e transportadores.
ENTRE OUTROS EFEITOS, O SISTEMA AMP-C/ PROTEÍNAS QUINASES REGULA A
ATIVIDADADE DAS ENZIMAS RESPONSÁVEIS PELO METABOLISMO
ENERGÉTICO, DIVISÃO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR E TRANSPORTE DE ÍONS E
CANAIS IÔNICOS.
Efeitos da ativação do receptor β-adrenérgico sobre as enzimas envolvidas no
metabolismo do glicogênio

47
 Sistema fosfolipase com fosfatos de inositol
A enzima fosfolipase C é ativada por um tipo
diferente de proteína G, a Gq. A fosfolipase C
converte o fosfatidil inositol difosfato (PIP-2)
em dois mensageiros intra-celulares diferentes, o
IP3 ( inositol trifosfato) e o diacilglicerol
(DAG).
O IP3 atua aumentando o Ca+2 citossólico livre,
liberando este cátion dos compartimentos
intracelulares. O aumento do Ca+2 livre inicia
vários eventos, incluindo contração da
musculatura lisa, vasoconstricção e ativação de
enzimas. O DAG ativa a PKC, que por sua vez, controla muitas funções celulares através da
fosforilação de várias proteínas.

RECEPTORES LIGADOS A QUINASES

Medeiam as ações de várias proteínas
mediadoras, incuindo fatores de
crescimento, citocinas e hormônios como a
insulina, cujos efeitos são exercidos na
forma de transcrição gênica.

48
Os receptores desta família apresentam um grande domínio extracelular de ligação ao ligante,
conectado ao domínio intracelular através de uma hélice transmembrana.
O domínio intracelular possui uma enzima tirosina quinase, responsável pela fosforilação da
tirosina.
Mecanismo de ação

A ligação do ligante ao seu receptor elicia a ligação de 2 receptores (dimerização), seguida de

auto fosforilação de resíduos de tirosina no meio intracelular.
Os resíduos de tirosina fosforilados ligam-se ao domínio SH2 de várias proteínas
intracelulares, permitindo o controle de várias funções celulares.
As duas vias mais importantes são:
 A via Ras/Raf/ proteína ativada por mitógenos (MAP) quinase, que desempenha um
importante papel na divisão, crescimento e diferenciação celulares.
 A via Jak/ Stat, ativada por muitas citocinas, responsável pelo controle da síntese e
liberação de muitos mediadores inflamatórios.
RECEPTORES NUCLEARES
É uma família de 48 receptores que detectam lipídios e sinais hormonais e modulam a
transcrição gênica.
São divididos em duas categorias:
 A classe I consiste em receptores para glicocorticóides e mineralocorticóides
 O receptor está presente no citoplasma, liga-se ao seu ligante e migra até o núcleo,
onde podem ativar ou reprimir genes através da ligação com elementos responsivos
aos hormônios.
Os receptores da classe II já estão presentes no núcleo e ativam enzimas responsáveis pela
metabolização de drogas e pela ligação com algumas PGs. Seus ligantes são principalmente
lipídios (ácidos graxos).

49
50
Aula 7: Efeitos adversos e reações anormais dos fármacos
Conceitos importantes
EFEITOS TÓXICOS
Possíveis causas
 Dosagem excessiva
 Deficiências na eliminação
 Margem estreita de segurança do medicamento
 Hipersensibilidade individual
EFEITOS COLATERAIS
Ocorre em doses terapêuticas, geralmente em órgãos ou sistemas diferentes do sítio de ação
do fármaco.
Ocorre com anti-inflamatórios como o diclofenaco que, mesmo em doses terapêuticas, causa
uma gastroenterite hemorrágica severa em cães e gatos.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Surgem como consequência da ação primária dos fármacos. Um exemplo é a resistência
bacteriana que se desenvolve com o uso continuado de antibióticos. O uso de antibióticos
elimina as bactérias sensíveis, mas vai selecionando as resistentes, que passam a se replicar e
tornam-se maioria na população.
Em pacientes tratados com analgésicos opióides, a sindrome de abstinência apresentada após
retirada abrupta destes medicamentos também constitui um exemplo de efeito secundário.

HIPERSENSIBILIDADE
São alterações causadas por uma resposta imune que se torna inapropriada ou exagerada,
ocasionando lesões sobre células e tecidos normais do organismo.
Causas
Resposta excessiva ou descontrolada contra um determinado patógeno.
Falha no mecanismo de distinção entre antígenos constituintes do organismo e externos, de
modo que são produzidos anticorpos contra componentes do próprio organismo (doença auto-
imune).
Podem ser classificadas de acordo com o sistema acometido (local ou sistêmico) ou de acordo
com o tempo de instalação (imediatas ou tardias).
Em indivíduos hipersensíveis, algumas reações adversas imprevisíveis podem ocorrer, mesmo
que sejam administradas doses terapêuticas do medicamento.

51
Exemplos:
 Choque anafilático: imediata
 Dermatite alérgica por picada de pulga: imediata
 Dermatite por contato: tardia
Tipos de reações adversas aos fármacos
Os efeitos tóxicos dos fármacos podem ser:
 Relacionados com a principal ação farmacológica, sendo previsíveis. Ex:
sangramentos com os anti-coagulantes ou sedação com os ansiolíticos.
 Não relacionado com a ação farmacológica do medicamento (Ex: dano ao fígado
causado pela dosagem excessiva de paracetamol, zumbido causada pela aspirina).
REAÇÕES IDIOSSINCRÁTICAS
São reações adversas inesperadas e não explicadas.
As manifestações clínicas são qualitativamente diferentes dos efeitos habituais do fármaco.
A idiossincrasia independe da dosagem e ocorre em pequena porcentagem da população.
Mecanismos gerais de lesão e morte celular induzida por fármacos
Os efeitos adversos produzidos por fármacos são causados ou pela formação de metabólitos
tóxicos ou por reações imunológicas.
Os metabólitos reativos podem levar à formação de radicais livres que, por sua vez, ao
reagirem com lipoproteínas da membrana celular, acabam lesando- a, provocando a perda da
seletividade da mesma.
Alterações no grupo sulfidrila (-SH) em enzimas-chave como a Ca+2 – ATP-ase podem o
influxo deste íon para o citoplasma, o que leva à morte celular.
Hepatotoxicidade
Metabólitos reativos podem formar ligações covalentes ou não covalentes com moléculas-
alvo, levando à lesão celular.
Os hepatócitos, responsáveis pela biotransformação da grande maioria dos medicamentos,
estão expostos a altas [ ] de metabólitos reativos tóxicos.
EX: PARACETAMOL
A superdosagem de paracetamol provoca uma saturação das enzimas responsáveis pela
conjugação deste fármaco.
Com a supersaturação destas enzimas,oxidases de função mista, da fase I de metabolização,
convertem o paracetamol em um metabólito tóxico, a N-acetil-benzoquinona imina, que
provoca a morte celular.

52
Nefrotoxicidade
Nefrotoxicidade é decorrente da exposição dos túbulos renais a altas concentrações de
fármacos e metabólitos polares, à medida que a água é reabsorvida e a urina concentrada.
A lesão renal pode causar necrose papilar e/ ou tubular. Anti-inflamatórios não esteroidais,
responsáveis pela inibição da síntese de prostaglandinas podem, em pacientes com doenças
cardíacas e hepáticas, levar a uma insuficiência renal.

53
Mutagênese e carcinogenicidade
A mutagênese é causada por modificações covalentes do DNA. Metabólitos reativos de
fármacos podem se ligar ao DNA, alterando a sua estrutura, fazendo com que sejam
codificadas de maneira errada proteínas responsáveis pela regulação do crescimento celular.
Embora medicamentos sejam causas relativamente incomuns de cânceres, fármacos que agem
diretamente sobre o DNA, como imunossupressores e esteróides, podem ter efeito
mutagênico.
Classificação dos carcinógenos
CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS
Podem ser classificados em carcinógenos primários, pois agem diretamente sobre o DNA
causando mutação, ou secundários, cuja ação carcinogênica é devida à ação de metabólitos
reativos.
CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS
São substâncias que, sozinhas, não são carcinogênicas, mas que, quando são administradas
após um agente carcinogênico ou juntamente com ele, aumentam a probabilidade de causar
câncer.

Teratogênese
Teratogênese é a produção de malformações estruturais grosseiras no feto (como a ausência
de membros após tratamento com talidomida). As malformações grosseiras ocorrem somente
se os teratógenos agirem durante o período de formação dos órgãos (17-60 dias).
Embora os mecanismos de ação dos teratógenos ainda não sejam bem compreendidos, sabe-se
que eles causam lesão do DNA.

54
 O EFEITO TERATOGÊNICO DA TALIDOMIDA
É o único agente que, em dosagens terapêuticas, provoca
malformações em todos os bebês expostos durante as primeiras 3-6
semanas de gestação.
Utilizado amplamente como hipnótico, este fármaco causa a
focomelia, uma anormalidade na qual há um prejuízo no
desenvolvimento dos ossos longos das pernas e dos braços

Reações alérgicas aos fármacos

Fármacos ou seus metabólitos reativos podem interagir com proteínas e formar um conjugado
estável, capaz de induzir uma resposta imune. Ex: penicilinas podem formar conjugados com
proteínas que podem agir como imunógenos, gerando um choque anafilático, que ocorre na
proporção 1:50000.
Reações alérgicas induzidas por fármacos podem ser mediadas por anticorpos ou por células.
TIPOS CLÍNICOS DE RESPOSTAS ALÉRGICAS INDUZIDAS POR FÁRMACOS
 Choque anafilático
 Reações hematológicas
 Reações alérgicas ao fígado, levando a uma hepatite (halotano)
 Erupções cutâneas, geralmente brandas, mas que, em casos graves, podem ameaçar a
vida.
Choque anafilático
Reação de hipersensibilidade do tipo I, ocorre devido a uma liberação de histamina,
leucotrienos e outros mediadores inflamatórios.
Sinais clínicos: urticária, edema dos tecidos moles, broncoconstrição e hipotensão.
Causado por medicamentos como a penicilina (responsável por 75% das mortes anafiláticas),
anestésicos locais e hormônios (corticotropina).

Reações hematológicas
Podem ser causadas por reações de hipersensibilidade do tipo II, III e IV.

55
Fármacos como a fenilbutazona (anti-inflamatório) ou a clozapina (anti-psicótico) podem
provocar uma agranulocitose, ou seja, uma ausência total de neutrófilos circulantes.
Esta imunossupressão facilita o aparecimento de infecções, podendo colocar a vida do
paciente em risco.
O antibiótico cloranfenicol pode provocar uma anemia aplástica, que se caracteriza por uma
diminuição significativa de leucócitos, plaquetas e hemácias.
Reações alérgicas ao fígado
O metabólito reativo do halotano (anestésico inalatório), liga-se a uma macromolécula que se
torna um antígeno.
Este antígeno localiza-se na superfície da membrana celular dos hepatócitos, onde se liga a
anticorpos específicos.
A destruição das células através de reações de hipersensibilidade do tipo II.
FATORES QUE ALTERAM OS EFEITOS DOS MEDICAMENTOS
1. Fatores que interferem na absorção
2. Fatores que interferem na distribuição
3. Fatores que interferem na biotransformação
56
4. Fatores que interferem na excreção
1. Fatores que interferem na absorção
Principais fatores que alteram a absorção de medicamentos
 Solubilidade
 Forma farmacêutica
 Área de superfície de absorção
 Circulação
 Interação com alimentos
 Via de administração
SOLUBILIDADE
Para um medicamento ser bem absorvido, ele deve ser lipossolúvel e ter alguma
hidrossolubilidade, para dissolver-se na água do organismo.
FORMA FARMACÊUTICA
Medicamentos encontrados na forma líquida ou em suspensões são melhor absorvidos do que
aqueles encontrados na forma sólida.
Medicamentos na forma sólida necessitam serem disssolvidos para que possa ocorrer a
absorção do príncipio ativo.
ÁREA DE ABSORÇÃO
Quanto maior for a área de absorção, melhor é a absorção do medicamento.
o intestino apresenta vilosidades que aumentam a área de absorção de nutrientes, sendo o
principal local de absorção de medicamentos no organismo.
CIRCULAÇÃO
Quanto maior um órgão ou tecido for irrigado, melhor será a sua capacidade de absorção.
A aplicação de calor ou massagens aumentam a circulação local e aumentam a absorção,
enquanto que a administração de vasoconstrictores pode limitar a circulação local e diminuir a
absorção de medicamentos.
INTERAÇÃO COM ALIMENTOS
Dependendo do grau de lipo e hidrossolubilidade do fármaco, ele pode se dissolver mais ou
menos no alimento, alterando a sua absorção.
Os medicamentos podem também interagir com os alimentos, sofrendo degradação.
Ex: a tetraciclina pode interagir com sais de cálcio, magnésio e ferro, sequestrando este ATB,
quelando estes sais e reduzindo a sua absorção.
2. Fatores que interferem na distribuição
O principal fator que altera a distribuição do fármaco é a sua ligação com as proteínas
plasmáticas.
Distúrbios hepáticos podem diminuir a síntese de proteínas plasmáticas, como a albumina, e
aumentar a concentração do fármaco livre, aumentando o efeito e a toxicidade do mesmo.

57
Recém-nascidos: por possuírem níveis menores de proteínas plasmáticas, são mais suscetíveis
aos efeitos tóxicos dos fármacos.
Idosos: redução do volume total de àgua e de massa muscular e aumento nos depósitos de
gordura, o que a aumenta o volume de distribuição de medicamentos lipossolúveis e diminui
este parâmetro farmacocinético nos fármacos hidrossolúveis.
Prenhez: o aumento do volume corporal da fêmea prenhe altera a distribuição dos
medicamentos.
Diminuição dos níveis plasmáticos de proteína (albumina) alteram as proporções de ligação
dos medicamentos a estas proteínas.
3. Fatores que interferem na biotransformação
ESPÉCIE ANIMAL
Podem ocorrer tanto na reação de fase I quanto na de fase II.
Podem ser quantitativas (mesma via metabólica, mas diferente velocidade de metabolização)
ou qualitativas (vias metabólicas diferentes).
Exemplo de diferença quantitativa: tempo de sono induzido pelo hexabarbital em
camundongos (12 minutos), ratos (90) e cães (315).
Esta diferença significativa entre estas 3 espécies deve-se a uma variação da via oxidativa.
Exemplo de diferença qualitativa:
 Gatos: não conjugam medicamentos com glicuronídeos (paracetamol).
 Cães: deficiência na via do acetato
 Porcos: deficiência na via do sulfato
IDADE
Neonatos: muitas enzimas responsáveis pela biotransformação de fármacos possuem baixa
atividade em neonatos. Ex: morfina não é administrada para aliviar as dores do parto porque
ela atravessa a barreira placentária e tem uma meia-vida longa no recém-nascido, podendo
causar depressão respiratória.
Idosos: há diminuição progressiva da atividade das enzimas que metabolizam fármacos. A
diminuição da capacidade de metabolização do fármaco aumenta a meia-vida plásmatica do
medicamento, o que pode acarretar em um acúmulo desse durante a repetição da dose. EX:
diazepam.
Tolerância medicamentosa
É o aumento da biotransformação após um tratamento prolongado com um medicamento.
Ocorre uma hiporreatividade como resultado da exposição ao medicamento.
Idade
Recém-nascidos: taxa de filtração glomerular de um neonato é apenas 20 % de um adulto e a
função tubular também está reduzida. Devido a estes fatos, a taxa de eliminação renal no
neonato é mais lenta do que nos adultos.
Idosos: taxa de filtração glomerular decai progressivamente com o passar do tempo.

58
Aula 8: Introdução ao estudo de fármacos que atuam sobre o SNA
Fisiologia do sistema nervoso autônomo
Roteiro da aula
1. Aspectos históricos
2. O sistema nervoso autônomo
3. Anatomia do SNA
4. Resposta dos órgãos efetores aos impulsos autonômicos
Introdução
O sistema nervoso periférico (SNP) é constituído por nervos responsáveis pelo contato entre o
sistema nervoso central e os órgãos periféricos. O SNP é dividido em sistema nervoso
autônomo (SNA) e sistema nervoso somático (SNS). O SNA é responsável pelo controle da
atividade visceral, enquanto que o SNS regula a atividade da musculatura esquelética.
Diferenças entre o SNA e o SNS

 No SNA existem 2 neurônios, um pré e um pós-ganglionar, entre o SNC e o órgão efetor.

 Já no SNS existe apenas 1 neurônio entre o SNC e o órgão efetor (músculo esquelético).
1. Aspectos históricos
1869: verificou-se que uma substância exógena, a muscarina, mimetizava os efeitos da
estimulação do nervo vago e que a atropina neutralizava as ações tanto da muscarina quanto
da estimulação do vago.
1900: Abel e colaboradores isolam a adrenalina na medula das supra-renais
1901: Langley observa a semelhança de efeitos entre a injeção de extratos da adrenal e a
estimulação de nervos simpáticos.
1905: Reid Hunter isola a acetilcolina
1905: Elliot postula que os impulsos nervosos simpáticos liberam quantidades minúsculas de
uma substância semelhante à adrenalina, quando em contato com as células efetoras.
1905: Langley sugere que as células efetoras possuíam substâncias receptivas excitatórias e
inibitórias
1914: Dale hipotetiza que a acetilcolina reproduzia as respostas à estimulação dos nervos
parassimpáticos.

59
EXPERIMENTO CLÁSSICO DE LOEWI
1921: Otto Loewi, professor de fisiologia de Viena, demonstrou que uma substância química
é a responsável pela conexão entre impulso nervoso e órgão efetor.
Usando um coração de rã cujo líquido de perfusão entrava em
contato com um segundo coração, Loewi verificou que o
estímulo do nervo vago do primeiro coração inibia as
contrações cardíacas não só do primeiro coração, mas também
do segundo.
Ele concluiu que o vago do
primeiro coração liberava
uma substância química que
diminui a frequência
cardíaca tanto do primeiro
quanto do segundo,
chamando-a de Vagusstoff
(substância do vago). De
maneira semelhante, ele constatou o aumento da frequência
cardíaca do segundo coração quando ele estimulava o nervo
simpático do primeiro.
A substância foi chamada de Acceleranstoff (substância
aceleradora).
2. O sistema nervoso autônomo (SNA)
Também conhecido como sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário, é dividido em
sistema nervoso autônomo simpático (SNAS) e parassimpático (SNAP).
O SNA é responsável pela transmissão de todas as informações provenientes do SNC para o
resto do corpo, com a exceção da inervação motora dos músculos esqueléticos.
Representa uma “ponte” entre o SNC e a periferia, regulando as funções autônomas sem
controle consciente.
FUNÇÕES DO SNA
 Regula a contração e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras.
 Controla a liberação de todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas.
 Controle dos batimentos cardíacos.
 Regulação do metabolismo energético, particularmente no fígado e na musculatura
esquelética.
O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO AFERENTE
Responsável por levar informações sensitivas das vísceras para o SNC.
A condução destas informações sensitivas é feita pela porção sensitiva de nervos autônomos
como o VAGO (principal), pélvico, esplâncnico e outros.

60
CONEXÕES DO SNA COM O SNC
A maioria das respostas autônomas ocorre no encéfalo, embora algumas delas possam ser
mediadas pela medula espinal.
O SNA possui conexões com o bulbo, onde ocorre o controle tanto da pressão arterial quanto
da respiração.
O SNA também se conecta com o hipotálamo, principal estrutura integradora do organismo,
responsável pelo controle da temperatura corporal, metabolismo de carboidratos e lipídeos,
sono e emoções.

61
 O sistema nervoso autônomo eferente
Tanto o SNAS quanto o SNAP é
composto por um neurônio pré-
ganglionar, cujo corpo celular está no
SNC e um neurônio pós-ganglionar, cujo
corpo celular está em um gânglio
autônomo, fora do SNC.

NEUROTRANSMISSÃO NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO EFERENTE

Os neurotransmissores que operam no SNA são a ACETILCOLINA e NORADRENALINA.
Todas as fibras pré-ganglionares, sejam elas do simpático ou do parassimpático, são
COLINÉRGICAS. As fibras pós-ganglionares parassimpáticas são também COLINÉRGICAS
que agem sobre receptores muscarínicos no órgão efetor. As fibras pós-ganglionares
simpáticas são de origem ADRENÉRGICAS, que podem agir sobre receptores α ou β.
No SNAS, as fibras
pós-ganglionares são
longas, enquanto que
no SNAP, estas fibras
são curtas, muitas
vezes entrando em
contato íntimo com o
órgão-alvo.
Exceção: glândulas
sudoríparas, cuja
inervação simpática
pós-ganglionar é
resultante da ação da
acetilcolina sobre
receptores
muscarínicos.

62
 Anatomia do SNA simpatico
Os corpos celulares dos neurônios pre-ganglionares do
SNAS estão localizados nas porções torácica e lombar
da medula espinal.
Os neurônios pré-ganglionares fazem sinapse com
neurônios pós-ganglionares nas CADEIAS
PARAVERTEBRAIS de gânglios simpáticos ou nos
gânglios pré-vertebrais, situados fora do SNC.
Os gânglios paravertebrais possuem neurônios pós-
ganglionares que inervarão a cabeça, o pescoço e
vísceras da região torácica, como coração e pulmões.
Vísceras abdominais: sinapse entre o neurônio pré e pós-ganglionar ocorre nos gânglios pré-
vertebrais.

Anatomia do sistema parassimpático

DIVISÃO
Divisão craniana: consiste em fibras pré-ganglionares de nervos cranianos situados no bulbo e
mesencéfalo (oculomotor, facial e glossofaríngeo e vago).
Nervo vago contém fibras pré-ganglionares que inervam coração, pulmões, esôfago,
estômago, intestinos, fígado e pâncreas.

63
Divisão sacral: o neurônio pré está situado na porção sacral da medula e faz sinapse em um
grupo de gânglios pélvicos dispersos, de onde fibras pós-ganglionares curtas inervam a
bexiga, o reto e órgãos genitais.

64
4. Resposta dos órgãos efetores aos impulsos autonômicos
O SNA simpático e o SNA parassimpático inervam simultaneamente a maiorias das vísceras
para modular e integrar a atividade delas. Algumas vísceras são inervadas e controladas por
apenas uma divisão do SNA. Ex: glândulas sudoríparas possuem apenas inervação simpática
Em vários órgãos, mas não em todos, o SNA simpático antagoniza os efeitos do SNA
parassimpático Ex: coração e pulmões. Em alguns órgãos, como o sexual masculino, o SNAS
e o SNAP agem de maneira complementar para promover a função sexual.

65
 Tabela mostrando os efeitos do SNA sobre o organismo

O SNA simpático é ativado em situações de estresse, raiva ou medo.

Nestas situações, ocorre a ativação de uma estrutura cerebral denominada amígdala, que é
responsável pelo processamento de informações de cunho emocional.
A amígdala possui conexões sinápticas com o hipotálamo, que, por sua vez, pode ativar o
SNA diretamente ou através de suas projeções para a substância cinzenta periaquedutal
(PAG).

66
A ativação do SNA parassimpático está relacionada com a manutenção da energia e função
orgânica durante períodos de repouso.
Sua ativação produz uma diminuição dos batimentos cardíacos e da pressão sanguínea,
aumento do peristaltismo e esvaziamento da bexiga e do reto.

Aula 9: O sistema colinérgico

A neurotransmissão colinérgica
Roteiro da aula

1. Histórico
2. Receptores colinérgicos
3. Fisiologia da transmissão colinérgica
4. Agonistas colinérgicos
5. Antagonistas colinérgicos

1. Histórico

1905: Reid Hunt descobre a acetilcolina (Ach)

1914: Dale sugere que a acetilcolina possui dois tipos de atividade, a muscarínica e a
nicotínica.
Ações muscarínicas: são aquelas que são mimetizadas pela injeção da muscarina, o princípio
ativo do cogumelo venenoso Amanita muscaria.

67
O efeito da muscarina pode ser bloqueado com pequenas doses de atropina.
Após o bloqueio dos efeitos muscarínicos pela atropina, doses maiores de Ach produzem
efeitos parecidos com a da nicotina.
Estes efeitos incluíam:

 Estimulação de todos os gânglios autônomicos

 Estimulação da musculatura esquelética
 Secreção de adrenalina pela medular da adrenal
O EXPERIMENTO DE DALE

A) Por que a Ach dimuinui a PA?

A Ach se ligou a receptores muscarínicos, que causam vasodilatação

e diminuição da PA.

B) Por que uma dose maior de Ach diminui ainda mais a PA?

Uma dose maior de Ach aumenta de maneira dose-dependente a

resposta, provocando uma queda mais acentuada da pressão arterial.

C) Por que a administração de atropina impediu que a Ach

diminuísse a PA?

A atropina é um antagonista competitivo de todos os receptores

muscarínicos

D) Por que uma dose MUITO ALTA de Ach (5 mg), mesmo ainda sob o efeito da atropina,
aumentou significativamente a PA?

68
 1) Dose alta de Ach pode ter estimulado o SNAS, provocando
aumento da PA.

2) A Ach estimula o neurônio pré-ganglionar que inerva a medular da

supra-renal, aumentando a liberação de adrenalina, que, por sua vez,
aumenta a PA.

2. Os receptores colinérgicos

RECEPTORES NICOTÍNICOS

Recebeu este nome devido ao fato de a nicotina, uma substância

extraída da planta Nicotiana tabacum, foi o primeiro agonista
seletivo para estes receptores.

São encontrados na junção neuromuscular, gânglios do SNA e no

SNC.

Os receptores nicotínicos encontrados no cérebro estão envolvidos

com a formação da memória e com a atenção.

Receptores nicotínicos possuem uma estrutura pentamérica composta por 5 unidades que
formam o complexo receptor-canal.

69
Agem como canais iônicos controlados pelo ligante (Ach), sendo que o canal é aberto após a
formação do complexo ligante-receptor.
Para que haja a abertura do canal, é necessário que os dois sítios de ligação do receptor
estejam ocupados pela Ach.
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
São divididos em 5 sub-tipos: M1, M2, M3, M4 e M5.
Os sub-tipos com numeração ímpar (M1, M3 e M5) acoplam-se à proteína Gq para ativar a via
do fosfato de inositol.
Os subtipos de numeração par (M2 E M4) agem sobre Gi, inibindo a atividade da adenilato
ciclase e reduzindo a concentração de AMP-c intracelular.
Receptores M1
São encontrados em neurônios do SNC, em neurônios periféricos e nas células parietais do
estômago.
Medeiam efeitos excitatórios causada pela diminuição da condutância ao K+, que provoca
despolarização da membrana.
Este receptor está relacionado com a formação da memória no SNC e no aumento da secreção
de HCl pelas células parietais do estômago.
Receptor M2

Receptores presentes na musculatura cardíaca e

nas terminações pré-sinápticas de neurônios
centrais e periféricos.

Exercem efeitos inibitórios, principalmente por

meio do aumento da condutância ao K+ e da
inibição da libereção dos estoques intracelulares
de Ca+2, provocando uma hiperpolarização da
célula.

70
Ativação destes receptores é responsável pelo efeito inibitório sobre o coração e pela inibição
pré-sináptica no SNC e na periferia.

Os receptores M3

São também chamados de glandulares ou do músculo

liso, tendo um efeito excitatório.

A ligação da Ach a este receptor provoca contração

da musculatura lisa do TGI e brônquios e aumento da
secreção das glândulas salivares e sudoríparas e do
TGI.

Papel do receptor M3 na vasodilatação

Medeiam, de maneira indireta a
vasodilatação, pos a ligação do M3 à Ach
estimula a enzima NOS a converter arginina
em óxido nítrico, que possui um efeito
vasodilatador.

3. Fisiologia da transmissão colinérgica

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA ACH
A Ach é formada através de uma reação química catalizada pela enzima colina
acetiltransferase:

71
 SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA ACH

Após a sua síntese, a Ach é armazenada em vesículas

citoplasmáticas e a sua liberação ocorre por exocitose
após a entrada de Ca+2 na terminação nervosa.

Após ser liberada nas terminações nervosas, a Ach irá

ligar-se a seus receptores presentes nas células pós-
sinápticas.

Após a sua liberação, a Ach é rapidamente

degradada na fenda sináptica pela enzima
acetilcolinesterase através da seguinte
reação:
acetilcolinesterase
Acetilcolina ácido acético +
colina

Quase 90% da Ach liberada pode ser

degradada antes de atingir a célula pós-
sináptica.

A colina proveniente da degradação da Ach é

rapidamente recaptada e transportada
novamente para o interior do neurônio
colinérgico.

EVENTOS ELÉTRICOS DA TRANSMISSÃO NAS SINAPSES COLINÉRGICAS

RÁPIDAS

A ligação da Ach ao receptor muscarínico tanto ganglionar quanto da placa motora provoca
um aumento da permeabilidade aos íons Na+ e K+.

72
 Entrada de Na+ despolariza a membrana pós-
sináptica, provocando um potencial de placa
terminal (ppt) em fibras musculares esqueléticas ou
um potencial pós-sináptico excitatório (peps) rápido
na sinapse ganglionar.

O potencial de placa terminal espalha-se para partes

adjacentes da fibra muscular, que inicia um
potencial de ação que desencadeia a contração.

Em neurônios, a despolarização do corpo celular ou

dendrito produz um fluxo de corrente local que
acaba despolarizando o axônio.

A despolarização axonal gera os eventos necessários para que ocorra a liberação do

neurotransmissor.

BLOQUEIO POR DESPOLARIZAÇÃO

Ocorre nas sinapses colinérgicas quando os receptores nicotínicos excitatórios pós-sinápticos

são ativados persistentemente, causando uma da excitabilidade elétrica da célula pós-
sináptica.

Este fenômeno é causado pelo fato de os canais de Na+ sensíveis a voltagem tornam-se
inativos e não mais se abrem a um estímulo despolarizante breve.

73
Aula 10: Agonistas e antagonistas colinérgicos
Roteiro da aula
1. Introdução
2. Drogas colinérgicas de ação direta
3. Drogas colinérgicas de ação indireta
4. Antagonistas colinérgicos ou anti-muscarínicos

1. Introdução
Agonistas e antagonistas colinérgicos atuam estimulando ou bloqueando as células efetoras do
SNA parassimpático.
Drogas que produzem respostas semelhantes às obtidas pela estimulação do SNA
parassimpático são denominadas colinomiméticas ou parassimpatomiméticas.
Os antagonistas dos receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos são denominados,
respectivamente, antinicotínicos ou antimuscarínicos.

2. Drogas colinérgicas de ação direta

São drogas que mimetizam os efeitos da estimulação dos neurônios colinérgicos, atuando
diretamente sobre os receptores de Ach.
Podem ser classificadas em dois grupos:
 alcalóides naturais e análogos sintéticos
 ésteres da colina
ALCALÓIDES NATURAIS
Os alcalóides são substâncias naturais, extraídas de plantas, que
podem se ligar aos receptores muscarínicos (muscarina) ou
nicotínicos (nicotina).
A muscarina está presente na Amanita muscaria, um cogumelo
alucinógeno encontrado no
hemisfério norte.
A muscarina é um composto de
amônio quaternário CH2-N+-
(CH3)3, o que diminui a sua
absorção.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA MUSCARINA

A Amanita muscaria é bastante tóxica quando ingerida, causando salivação, diarreia, cólicas,
náuseas, vômitos, bradicardia, hipotensão e choque.

Estes efeitos são decorrentes da exacerbação da atividade parassimpática.

Potente agonista colinérgico, a muscarina mimetiza a ação da acetilcolina na musculatura lisa,

cardíaca e glândulas.

74
PILOCARPINA

Alcaloide extraído das folhas do jaborandi (Pilocarpus

microphyllus, Pilocarpus jaborandi e P. pinnatifolius), uma
planta brasileira já conhecida pelos índios por suas propriedades
sudoréticas.
É uma amina terciária,
aumentando significativamente
a secreção de saliva e de suor.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA PILOCARPINA

Possui ação predominante muscarínica, agindo sobre as glândulas sudoríparas e salivares.
As glândulas sudoríparas são muito sensíveis a este agente, pois pequenas doses de
pilocarpina podem produzir de 2 a 3 litros de suor.
Efeito no TGI e na musculatura cardíaca é menor do que a acetilcolina.
Uso terapêutico: tratamento do glaucoma, pois contrai a pupila e melhora a drenagem do
humor aquoso.
OXOTREMORINA
É um composto sintético, usado para a pesquisa. Na periferia, possui um potente efeito
muscarínico. Atua também sobre os receptores muscarínicos estriatais do SNC, onde causam
tremor, ataxia e espasticidade, sintomas semelhantes ao mal de Parkinson.
ÉSTERES DA COLINA
Por ser rapidamente metabolizada pela acetilcolinesterase e pelas butirilcolinesterases
plasmáticas, a acetilcolina é desprovida de efeitos terapêuticos. Devido a este fato, foram
desenvolvidas novas moléculas com estrutura semelhante à acetilcolina com o intuito de
aumentar a seletividade e duração de ação das mesmas.

75
Das várias centenas de moléculas derivadas da colina que foram desenvolvidas
sinteticamente, apenas 3 são usadas terapeuticamente:
 Metacolina
 Carbacol
 Betanecol

USOS TERAPÊUTICOS DOS ÉSTERES DA COLINA

Betanecol
Estimula a contração da musculatura lisa da bexiga e do TGI. Usado no tratamento da
retenção urinária e do esvaziamento incompleto da bexiga, na ausência de obstrução
mecânica.
Metacolina
É empregada no diagnóstico da hiperreatividade brônquica, aumento da motilidade do TGI e
atenuar a retenção urinária após anestesia ou vagotomia.
76
Carbacol
Tem sido empregado para produzir miose durante cirurgia ocular. Usado na terapia
prolongada do glaucoma, pois o carbacol reduz a pressão intraocular em pacientes que se
tornaram resistentes aos efeitos da pilocarpina.
EFEITOS COLATERAIS DOS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
 Os efeitos colaterais destas drogas estão relacionados com a exarcebação da atividade
do SNA parassimpático.
 Sintomas de intoxicação: sudorese, cólicas abdominais, eructações, dificuldade de
acomodação visual e aumento da secrecão salivar e lacrimal.
 Não são indicados em indivíduos que apresentam asma, pois estes medicamentos podem
exarcerbar a broncoconstricção.
 São contra-indicados durante a prenhez, pois podem aumentar a contratilidade uterina,
podendo até levar ao aborto.
 É contra-indicado para pacientes com úlcera, pois o aumento da secreção de HCl
induzido por estes medicamentos podem piorar o quadro.
 A hipotensão e a bradicardia induzidos por estes fármacos podem reduzir o fluxo
sanguíneo coronariano em pacientes com insuficiência coronariana, podendo levar o
animal à morte.
 Em caso de intoxicação por agentes colinérgicos, deve-se administrar sulfato de
atropina por via sc ou iv.
3. Colinérgicos de ação indireta
AGENTES ANTI-COLINESTERÁSICOS
São agentes que bloqueiam a atividade da colinesterase, enzimas responsáveis pela
metabolização da Ach. A não metabolização da Ach nas junções das terminações colinérgicas
com o seu órgão efetor ou nos sítios pós-sinápticos aumenta a disponibilidade deste
neurotrasmissor, exarcerbando os seus efeitos.
A colinesterase presente no SNC, nas fibras pré-ganglionares do SNA simpático e
parassimpático e na junção neuromuscular é a acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase possui
uma afinidade maior pela Ach do que pelos ésteres e alcaloides colinomiméticos.
Já a butirilcolinesterase, encontrada no plasma, fígado, cérebro e TGI, é responsável pela
hidrólise de fármacos análogos à Ach, como a procaína e o suxametônio.

SÍTIOS DE LIGAÇÃO DA
ACETILCOLINESTERASE
O N quaternário da Ach, carregado
positivamente, liga-se à porção aniônica da
enzima, carregada negativamente.
A porção éster-carboxil da Ach, por sua vez, liga-
se covalentemente ao sítio esterásico da enzima.

77
 Composto que liga-se apenas à porção aniônica da enzima.
 Ligação iônica formada é facilmente reversível, fazendo com que o efeito do fármaco
seja muito breve.
 Uso: diagnóstico de miastenia gravis.

78
CARBAMATOS

São substâncias que se ligam so sítios esterásico e aniônico da acetil-colinesterase, inibindo-a

de maneira reversível.
Ach: promove a acetilação da serina OH do sítio esterásico
Carbamatos: promovem a carbamilação deste sítio de ligação da acetil- colinesterase.
A descarbamilação (desocupação da porção esterásica da enzima) ocorre de maneira muito
mais lenta do que na desacetilação, o que causa uma inativação temporária da enzima.
Esta inativação temporária da enzima causa um acúmulo de Ach, levando a uma
hiperestimulação nas sinapses pós-ganglionares do SNA parassimpático, junção
neuromuscular e SNC.
Os carbamatos incluem a neostigmina, a fisostigmina e o ambenônio. A fisostigmina, por ser
uma droga lipofílica que atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, pode produzir
efeitos no SNC, como excitação e convulsão.
Neostigmina não atravessa a barreira cérebro-sangue, mas possui efeito sobre os receptores
nicotínicos da placa motora, podendo ser usada no tratamento da miastenia grave.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS CARBAMATOS
Junção neuromuscular: aumento da contração da musculatura esquelética, ocorrendo bloqueio
caso ocorra uma despolarização excessiva.
Trato gastrointestinal: aumento das secreções, contração da musculatura lisa e relaxamento
dos esfíncteres.
Trato respiratório: broncoconstrição e aumento das secreções.
Sistema cardiovascular: a Ach estimula tanto o SNA simpático quanto o parassimpático,
embora haja o predomínio deste último, causando bradicardia e vasodilatação.
SNC: a fisostigmina atravessa a barreira cérebro-sangue, causando excitação que pode levar a
convulsões.
Olho: diminuição da pressão intraocular e miose.

79
ORGANOFOSFORADOS
São compostos de fósforo pentavalente que possui um radical lábil, como o fluoreto.
O radical reativo liga-se covalentemente ao grupo hidroxila no sítio esterásico da
acetilcolinesterase, inibindo a enzima de maneira irreversível.
Estes compostos foram sintetizados em laboratórios com o intuito de agirem como armas
químicas ou pesticidas, embora alguns deles foram desenvolvidos para possuírem função
terapêutica.

80
81
REATIVAÇÃO DAS COLINESTERASES
A pralidoxima é um composto que reativa
a acetilcolinesterase ao fazer com que o
grupo oxima (=N-O-H) atraia o grupo
fosfato do organofosforado, fazendo com
que ele se afaste do grupo hidroxila do
sítio esterásico da acetilcolinesterase.
Isso reativa a atividade da enzima,
contudo, dependendo do tempo de
inativação da enzima, ela pode sofrer
alteração em sua estrutura e ficar
envelhecida, perdendo a sua eficácia.

4. Antagonistas colinérgicos muscarínicos ou simpatolíticos

Agem como antagonistas competitivos da Ach.
Possuem estrutura química semelhante a Ach, mas possuem um grupo aromático volumoso no
lugar do radical acetil.
Os dois compostos naturais mais conhecidos são a atropina e a escopolamina, alcalóides
encontradas em plantas solenáceas.
A beladona (Atropa beladona) contém atropina, enquanto que a figueira do inferno (Daturia
stramonium) contém a escopolamina.

82
PRINCIPAIS EFEITOS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
 Olhos: midríase (dilatação das pupilas).
 SNC: atropina produz efeitos excitatórios que incluem agitação, desorientação,
hipertermia, perda de secreção de suor e até alucinações.
 Estes efeitos excitatórios podem ser antagonizados pela fisostigmina.
 Escopolamina: doses baixas causam sedação intensa, mas provoca excitação em doses
altas.
 Escopolamina também possui efeito anti-emético, sendo usada no tratamento da
cinetose.

83
Aula 11: Relaxantes musculares de ação periférica
Fármacos que agem sobre a junção neuromuscular
Roteiro da aula
1. Introdução
2. Histórico
3. A transmissão neuromuscular
4. Bloqueadores neuromusculares

1. Introdução
Os bloqueadores neuromusculares ou agentes curarizantes são agentes que produzem um
profundo relaxamento da musculatura esquelética periférica, facilitando tanto a anestesia
quanto a cirurgia. Este grupo de compostos produz o mais intenso grau de relaxamento
muscular dentre todos os anestésicos conhecidos.
2. Histórico
O interesse por estas substâncias surgiu após a descoberta da América do Sul, quando os
europeus interessaram-se por um veneno usado para a caça pelos índios da Bacia Amazônica.
Este veneno, quando colocado na extremidade da flecha, possuía um efeito paralisante,
matando, por asfixia, o animal caçado. Esta substância, denominada curare, era obtida de
plantas do gênero Strychnos e Chondodredon.
1856 o fisiologista francês Claude Bernard mostrou que o efeito do curare era devido ao
fato deste composto impedir a propagação do impulso nervoso entre a junção nervosa e a
muscular, não possuindo efeito no SNC.
Depois de intensa pesquisa, conseguiu-se isolar o princípio ativo do curare, que foi
denominado d-tubocurarina. Após a sua descoberta, a d- tubocurarina começou a ser
sintetizada laboratorialmente, existindo, atualmente, vários fármacos sintéticos que são usados
na clínica de equinos e de pequenos animais.
3. A transmissão neuromuscular
A acetilcolina, ao se ligar ao receptor nicotínico pós- sináptico situado na membrana celular
da musculatura esquelética, provoca um aumento na permeabilidade aos íons Na+, Ca+2 e K+.
A abertura dos canais de Na+ dependentes de voltagem permite a entrada de destes íons do
meio extracelular para o meio intracelular, o que despolariza a membrana celular da
musculatura esquelética.
Esta despolarização, denominada potencial de placa motora, espalha-se para as partes
adjacentes da fibra muscular eletricamente excitável, gerando um potencial de ação que se
propaga para o restante da fibra, desencadeando uma contração.

84
4. Bloqueadores neuromusculares
São classificados, conforme seu mecanismo de ação, em duas categorias:
 Despolarizantes
 Não despolarizantes (também denominados competitivos ou curarizantes verdadeiros).
Estes dois grupos, além de exercerem seus efeitos por mecanismos de ação diferentes,
também diferem substancialmente em relação aos seus efeitos.
BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
Neste grupo são utilizados 2 fármacos, o decametônio e a succinilcolina, sendo a
succinilcolina o único agente bloqueador despolarizante usado na clínica.
Estes compostos atuam nos receptores nicotínicos colinérgicos da musculatura esquelética.
Ao ativar, de maneira persistente e duradoura, estes receptores nicotínicos, estes fármacos
despolarizam a célula prolongadamente e causam uma diminuição da excitabilidade da célula
pós- sináptica. A perda da excitabilidade elétrica da célula durante um período de
despolarização prolongada deve-se ao fato de que os canais de sódio dependentes de voltagem
se tornam inativados, perdendo a capacidade de se abrir em resposta a um estímulo
despolarizante breve.
O efeito destes fármacos deve-se a um aumento no tempo necessário para que a
acetilcolinesterase hidrolise estes bloquadores (0,1 a 2 min) quando comparados com a
acetilcolina (100 μs).
Como consequência do aumento do tempo de ação dos bloqueadores sobre o receptor
nicotínico, a fibra muscular permanece despolarizada durante o tempo em que a molécula do
bloqueador estiver ligada ao receptor. A administração contínua de succinilcolina provoca um
bloqueio não-despolarizante, que se caracteriza por uma repolarização parcial da célula com
consequente recuperação da excitabilidade elétrica, mas a a contração não ocorre. O bloqueio
não-despolarizante ocorre devido a uma dessensibilização dos receptores nicotínicos.

85
Succinilcolina
É o unico agente bloqueador despolarizante usado na clínica, sendo hidrolisada pela
butirilcolinesterase presente no plasma e no fígado.
Como os ruminantes possuem baixos níveis plasmáticos de colinesterase, a succinilcolina não
deve ser usada nestes animais, pois ela pode causar uma parada respiratória por paralisia do
diafragma.
O uso deste fármaco pode causar hiperpotassemia pelo aumento da permeabilidade da
membrana ao K+, que provoca a saída deste íon do meio intra para o meio extracelular.
Outros efeitos colaterais:elevação da pressão intracraniana e intra-ocular, mialgia e arritmias
(causada pelos efeitos da succinilcolina nos receptores muscarínicos cardíacos).
Não deve ser usada em pacientes com problemas hepáticos ou caquéticos, pois como a
colinesterase é sintetizada no fígado, danos hepáticos podem diminuir a síntese desta enzima e
exarcerbar os efeitos da succinilcolina.
Agentes anti-colinesterásicos, como alguns anti-helmínticos, podem aumentar o efeito da
succinilcolina, pois estes fármacos, ao inibir a ação da colinesterase, acabam aumentando a
oferta da acetilcolina na fenda sináptica.
BLOQUEADORES NÃO DESPOLARIZANTES
Estes compostos são antagonistas
colinérgicos nicotínicos.
Eles bloqueiam, de maneira
competitiva, o receptor colinérgico
nicotínico, impedindo que haja a
despolarização da fibra muscular e
causando, consequentemente, um
relaxamento muscular.
Para que ocorra o relaxamento
muscular, é necessário que 90 a 95%
dos receptores estejam ligados aos
antagonistas.

86
Os relaxantes musculares competitivos apresentam como principais características o
aparecimento lento de efeitos e a ausência de fasciculações. Os efeitos dos bloqueadores não-
despolarizantes podem ser revertidos pelo uso de anticolinesterásicos, pois o aumento da
concentração da acetilcolina na fenda sináptica provoca o deslocamento da antagonista do
receptor. A d-tubocurarina é o protótipo deste tipo de relaxante muscular, mas o pancurônio, a
metocurina, a galamina, o atracúrio e o vercurônio também fazem parte deste grupo.
Efeitos dos fármacos bloqueadores não-despolarizantes
O principal efeito é a paralisia motora. Provoca paralisia da musculatura extrínseca do olho
(provocando visão dupla) e dos pequenos músculos da face, dos membros e da faringe. Os
músculos da respiração são os últimos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem. A
consciência e a percepção de dor estão normais, mesmo quando a paralisia é completa.
Efeitos colaterais
A d-tubocurarina causa queda da PA e hipotensão por bloqueio ganglionar. A d-tubocurarina,
juntamente com o atracúrio e o mivacúrio, podem provocar aumento da liberação de
histamina pelos mastócitos, o que pode provocar broncoconstricção em indivíduos sensíveis e
piorar o quadro hipotensivo. Gatos e cães são mais sensíveis à ação deste autacóide e por essa
razão preconiza-se o uso profilático de antagonistas H1 e H2.
A galamina, e, em menor grau o pancurônio, bloqueiam os receptores muscarínicos cardíacos,
provocando taquicardia.
O atracúrio, por provocar poucos efeitos colaterais cardiovasculares, tem sido mais usado na
clínica de pequenos animais e de equinos.
Aspectos farmacocinéticos
Relaxamento muscular. São administrados por via iv e apresentam diferenças em relação à
velocidade de início da ação e recuperação.
A maioria dos agentes bloqueadores não-despolarizantes é metabolizada pelo fígado e
excretada de forma inalterada pela urina, com excessão do atracúrio, que sofre hidrólise
espontânea no plasma. A duração da ação é de 15 min a 2 hs, e, após este período de tempo, o
paciente recupera força suficiente para tossir e respirar de modo adequado.
Interações medicamentosas
Antibióticos aminoglicosídeos (estreptomicina e gentamicina) diminuem a liberação de Ach e
promovem estabilização da membrana pós-juncional, diminuindo a sensibilidade à Ach.
Este bloqueio pode ser totalmente revertido com sais de cálcio e parcialmente com o uso de
anti-colinesterásicos, como a neostigmina. Antibióticos como as polimixinas, a clindamicina e
a lincomicina também diminuem a liberação de Ach, sendo que este bloqueio não é revertido
nem pelos sais de cálcio e nem pelos anti-colinesterásicos.
As tetraciclinas também podem causar relaxamento da musculatura, provavelmente por quelar
os íons Ca+2.
Agentes anestésicos, como a quetamina e os inalatórios (halotano, isofluorano e enroflurano)
potencializam a ação dos bloqueadores não-despolarizantes. Estes compostos reduzem a
atividade do neurônio colinérgico e inibem a liberação de Ach na terminação nervosa.

87
Usos
Os relaxantes musculares são muito usados para induzir o relaxamento da musculatura
esquelética para facilitar o acesso cirúrgico.
Procedimentos como a laparoscopia, toracotomia e laminectomia necessitam do uso destes
relaxantes musculares.
Estes medicamentos são também usados em procedimentos ortopédicos, particularmente na
redução de fraturas.
Eles também podem ser usados para provocar paralisia dos músculos respiratórios de tal
maneira que a respiração artificial possa ser controlada e para facilitar a entubação traqueal.
Dantrolene
O dantrolene é um derivado da hidantoína, possuindo estrutura e ação farmacológica diferente
de outros relaxantes musculares de ação periférica.
Este fármaco age inibindo a liberação dos estoques intracelulares de cálcio, elemento
essencial para que ocorra a contração da musculatura esquelética.
Em Veterinária, o dantrolene é usado para o tratamento da hipertermia maligna, e, em de cães
e gatos, na obstrução funcional uretral, quando esta obstrução é causada por do tônus uretral
externo.
Equinos: usado no tratamento e prevenção da miosite pós-anestésica e na rabdomiólise.

Aula 12: O Sistema Noradrenérgico

Roteiro da aula
1. As catecolaminas
2. Classificação dos receptores noradrenérgicos
3. Funções dos receptores noradrenérgicos
4. Fisiologia da transmissão adrenérgica
1. As catecolaminas
Catecolaminas são compostos que contém um grupo catecol (anel
benzênico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia lateral
amina.
Principais catecolaminas

88
2. Classificação dos receptores noradrenérgicos
HISTÓRICO
 1896: Oliver e Schafer mostraram que a injeção de extratos da supra-renal causava
aumento da PA.
 1900: Abel e colaboradores isolam a adrenalina na medula das supra-renais.
 1913: Dale mostra que a adrenalina causa 2 tipos diferentes nos leitos vasculares
(vasoconstricção e vasodilatação), dependendo do tipo de vaso.
O mesmo Dale constata que o efeito vasoconstrictor da adrenalina desaparecia caso fosse feita
uma administração prévia de um derivado do esporão do centeio. Dale também percebeu que
a adrenalina causava uma queda da PA, ao invés de elevação, em indivíduos tratados
previamente com os alcalóides do esporão do centeio.
Perguntas que surgiram
1) Por que a administração prévia do esporão de centeio bloqueou o efeito vasoconstritor
da adrenalina?
2) Por que a administração prévia do esporão de centeio, antes da noradrenalina, causou
uma queda na pressão arterial?
Estas perguntas ficaram durante muito tempo sem respostas, até que, em 1948, trabalhos
farmacológicos realizados por Ahlquist, mostraram que existiam 2 tipos de receptores
adrenérgicos.
Trabalhando com a ordem das potências da adrenalina, noradrenalina e isoprenalina, Ahlquist
mostra que existem tipos diferentes de receptores adrenérgicos, dependendo da resposta que
estava sendo medida.
Ele postula a existência de dois tipos de receptores, α e β, definidos em termos de potência
dos agonistas.
 α: noradrenalina > adrenalina> isoprenalina
 β: isoprenalina> adrenalina> noradrenalina
A partir desta informação, foi possível interpretar de maneira correta as observações feitas por
Dale.
Por que a administração prévia do esporão de centeio bloqueou o efeito vasoconstritor da
adrenalina?
 Porque os alcalóides do esporão do centeio são seletivos e bloqueiam os receptores α,
que causam vasoconstricção, mas não os β, que provocam vasodilatação.
Por que a administração prévia do esporão de centeio, antes da adrenalina, causou uma queda
na pressão arterial?
 Como todos receptores α já estavam ocupados pelo esporão do centeio, então a
adrenalina passou a se ligar aos receptores β, que estavam desocupados, para provocar
vasodilatação e queda da pressão arterial.
2. Classificação dos receptores noradrenérgicos (continuação)
Sabe-se hoje que existem dois subtipos principais de receptores adrenérgicos (α-1 e α-2) e dois
subtipos β (β-1 e β-2).

89
Todos estes receptores estão acoplados à proteína G, ativando um sistema específico de
segundos mensageiros. Os receptores α-2 ativam a proteína Gi, diminuindo a atividade da
adenilato ciclase, reduzindo a formação do AMP-c.
RECEPTOR α ADRENÉRGICO
1

α-1 está acoplado à fosfolipase C e produz seus efeito através da liberação de Ca+2
intracelular.
RECEPTOR α ADRENÉRGICO
2
Este receptor atua estimulando a proteína
Gi, provocando uma diminuição da
atividade da adenilato ciclase e diminuindo
os níveis de AMP-c.
Atua como um autorreceptor localizado na
membrana do neurônio pré-sináptico.

Este receptor inibe, através de um

mecanismo de retroalimentação
negativa, a liberação da noradrenalina se
esta começa a ser liberada em grandes
quantidades pelo neurônio pré-sináptico.

90
RECEPTORES β-1 E β-2 NORADRENÉRGICOS

Papel do receptor β-1 na

contração do músculo cardíaco.

3. Funções dos receptores noradrenérgicos

RECEPTORES α-1
 Vasoconstricção,
 Relaxamento do músculo liso do TGI,
 Secreção salivar e glicogenólise hepática.
RECEPTORES α-2
 Inibição da liberação de neurotransmissores (incluindo a liberação de noradrenalina
pelos nervos autônomos).
 Agregação plaquetária,
 Contração da musculatura lisa vascular
 Inibição da liberação de insulina.
RECEPTORES β-1
 Aumento da frequência cardíaca
 Aumento do inotropismo cardíaco
RECEPTORES β-2
 Broncodilatação
 Vasodilatação
 Relaxamento da musculatura lisa visceral
 Glicogenólise
 Tremores musculares

91
4. Fisiologia da transmissão noradrenérgica
Neurônios noradrenérgicos na periferia
consistem em neurônios pós-ganglionares
simpáticos cujos corpos celulares estão
presentes nos gânglios simpáticos.
Possuem axônios longos que terminam em
varicosidades que contém numerosas vesículas
sinápticas, que são os locais de síntese e
liberação de noradrenalina.
Órgãos como coração, baço, ductos deferentes
e alguns vasos sanguíneos são muito ricos em
noradrenalina.

SÍNTESE DA NORADRENALINA
O precursor da noradrenalina é o aminoácido tirosina,
que está presente nos fluidos corporais e é captado
ativamente pelos neurônios adrenérgicos.
Sob ação da tirosina hidroxilase, a tirosina é convertida
em diidroxifenilalanina (L-dopa).
Atividade da tirosina hidroxilase é inibida quando se
aumenta a concentração
de noradrenalina, em um
mecanismo de feed-back
negativo.

A L-dopa é convertida em dopamina através da dopa-

descarboxilase.
A dopamina é transportada para o interior de vesículas onde
sofre a ação da dopamina β-hidroxilase, que a converte em
NA.
Enzima N-metil-transferase catalisa a conversão da noradrenalina para adrenalina. Como esta
enzima é encontrada apenas na medular da adrenal, a adrenalina é sintetizada apenas neste
local.
A medular da adrenal possui células liberadoras de adrenalina que se encontram separadas das
células liberadoras de noradrenalina.
ARMAZENAMENTO
Após a sua síntese, a noradrenalina é armazenada, através de um mecanismo de transporte
ativo, em vesículas granulares, encontradas em altas concentrações nas varicosidades da
terminação nervosa.

92
No interior das vesículas, são encontrados, além da noradrenalina, o ATP e uma proteína, a
cromogranina. Essas substâncias são liberadas juntamente com a noradrenalina.
A noradrenalina também pode ser encontrada fora das vesículas, livre no citoplasma.
LIBERAÇÃO DA NORADRENALINA

A chegada de um impulso nervoso à terminação nervosa

provoca uma despolarização da membrana neural que abre
os canais de Ca+2.
A entrada de Ca+2 no neurônio promove a fusão e o
esvaziamento das vesículas sinápticas por um processo de
exocitose.

CAPTURA E DEGRADAÇÃO DA NORADRENALINA

Após a sua exocitose, a noradrenalina liberada na fenda sináptica pode tomar os seguintes
rumos:
 Atuar em receptores pré ou pós-sinápticos
 Ser degradado intracelularmente
 Ser recaptado, através de um transportador, para o interior do neurônio
noradrenérgico.
CAPTURA DAS CATECOLAMINAS
Existem dois mecanismos de recaptura de noradrenalina na fenda sináptica:
 Via de recaptura 1
 Via de recaptura 2
Cerca de 75% da noradrenalina
liberada pelo neurônio pré-
sináptico são reciclados pelo
sistema de recaptura 1, sendo o
restante captado pelas células da
vizinhança via captura 2.
Na via de captura 1 a NA é
transportada, através de um
transportador específico de alta
afinidade (NET), para o interior
do neurônio NA, onde ele é
reciclado.
O sistema de recaptura 1 tem a
função de encurtar a ação da
noradrenalina e reciclá-lo.

93
O sistema de recaptura 2 está presente nas células gliais, hepáticas, miocárdicas e outras.
Este sistema tem por finalidade limitar a disseminação do neurotransmissor.
O sistema de recaptura 2 está associado a uma molécula transportadora, que se caracteriza por
possuir uma baixa afinidade e velocidade de transporte alta (maior do que o sistema de
recaptura 1).

METABOLIZAÇÃO DA NORADRENALINA
As catecolaminas endógenas e exógenas são
metabolizadas por 2 enzimas, a MAO
(monoaminooxidase) e a COMT (cateco-O-
metiltransferase). A MAO está presente no interior do
neurônio noradrenérgico, no fígado e no epitélio
intestinal. A MAO pode também metabolizar outras
aminas, como a dopamina e a serotonina. Dentro do
neurônio simpático, a MAO controla o conteúdo da
noradrenalina e o
estoque liberável
deste transmissor
aumenta com a
inibição desta
enzima.
A COMT é responsável pela metilação de um dos grupos
hidroxila do catecol, produzindo um derivado metóxi.
A COMT não está presente no interior dos neurônios
noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da supra-
renal e em muitas outras células e tecidos.

94
Tanto a MAO quanto a COMT produzem como produto final o MHPG (3-hidroxi-4-
metoxifenilglicol), que é parcialmente conjugado a derivados sulfato ou glicuronídeo, que são
eliminados pela urina.
Grande parte do MHPG é convertida em VMA (ácido vanililmandélico), sendo excretada
desta forma pela urina.
Periferia: término da ação da noradrenalina deve-se principalmente pelo sistema de recaptura
1, sendo que a participação da MAO e da COMT, neste processo, menor.

Aula 13: Agonistas e Antagonistas Noradrenérgicos

Roteiro da aula
1. Introdução
2. Agonistas adrenérgicos
3. Antagonistas adrenérgicos
4. Fármacos que afetam os neurônio adrenérgicos
1. Introdução
Fármacos que interferem com a transmissão noradrenérgica são usados no tratamento de
doenças cardiovasculares, respiratórias e no caso de seres humanos, psiquiátricas.
Os principais alvos farmacológicos destes medicamentos são:
 Receptores adrenérgicos
 Transportadores de monoaminas
 Enzimas que metabolizam catecolaminas.
O SNA simpático possui como principal transmissor a noradrenalina (NA), enquanto que a
adrenalina (AD) é o principal hormônio secretado pela medular da adrenal em mamíferos.

95
O SNA simpático possui como principal transmissor a noradrenalina (NA), enquanto que a
adrenalina (AD) é o principal hormônio secretado pela medular da adrenal em mamíferos.
Tanto a NA quanto a AD intensificam as ações do SNA simpático, noradrenérgicojustificando
os termos noradrenérgico e adrenérgico.
Os fármacos que facilitam ou mimetizam a ativação do SNA simpático são denominados
SIMPATOMIMÉTICOS ou AGONISTAS ADRENÉRGICOS.
Já os fármacos que antagonizam os efeitos do simpático são denominados
SIMPATOLÍTICOS ou ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS.
2. Agonistas adrenérgicos ou simpatomiméticos
EFEITOS SOBRE A MUSCULATURA LISA
Receptor α1
Com exceção da musculatura lisa do TGI, a ativação dos receptores α1 pela NA causam
constrição da musculatura lisa, principalmente a dos vasos ( da pele e esplâncnicos).
A vasoconstricção dos vasos, inclusive grandes artérias, veias e arteríolas, causam da
resistência periférica e aumento da PA.

Receptor β2
Relaxamento da musculatura lisa

96
Ativação do receptor β2 aumenta a extrusão do cálcio livre e a ligação intracelular de cálcio,
diminuindo a disponibilidade de Ca+2 livre para as contrações musculares.
A musculatura lisa brônquica sofre relaxamento após a ativação do receptor β2, e agonistas
deste tipo de receptor são muito utilizados no tratamento da asma.
EFEITOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
SOBRE A MUSCULATURA CARDÍACA
As catecolaminas agem sobre receptores β1
noradrenérgicos, causando um efeito inotrópico (
da força contrátil do coração) e cronotrópico
positivo ( da frequência cardíaca) .
Há, consequentemente, um aumento do débito
cardíaco e aumento do consumo de O2.
As catecolaminas podem também causar arritmias,
podendo levar à fibrilação atrial.

EFEITOS DOS AGONISTAS

ADRENÉRGICOS SOBRE O
METABOLISMO
As catecolaminas possuem um efeito
HIPERGLICEMIANTE, facilitando a
conversão de glicogênio e lipídios em
glicose.
Efeitos dos agonistas adrenérgicos sobre
o metabolismo dos carboidratos no
fígado e na musculatura esquelética são
mediados por receptores β1.
A exceção ocorre com a conversão dos
lipídeos em glicose, que é mediada por
receptores β3.
Secreção da insulina é inibida pela ação
dos receptores β2, o que favorece o
aparecimento da hiperglicemia.
OUTROS EFEITOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Os simpatomiméticos aumentam a secreção das glândulas sudoríparas durante situações de
estresse. Tanto a NA como a AD causam piloereção, efeito mediado por receptores α.
As catecolaminas inibem a liberação de histamina pelos mastócitos no pulmão (receptores β),
o que causa broncodilatação.

97
AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
A NA e a AD apresentam pouca seletividade de receptor.
Agonistas α1 seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina. Os agonistas α2 seletivos
incluem a clonidina e a α-metilnoradrenalina. Os agonistas α2 seletivos causam queda da PA
por inibirem a liberação de NA e por ação no SNC.
Um exemplo de agonista β1 é a dobutamina, fármaco responsável pelo aumento da
contratilidade cardíaca, mas que pode causar arritmia. Agonistas de receptores β2, como o
salbutamol, a terbutalina e o salmeterol podem ser utilizados no tratamento da asma, pois
possuem ação broncodilatadora.
USOS CLÍNICOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Sistema cardiovascular
Em situações de choque, associa-se agonistas β1 (dobutamina, efeitos inotrópicos e
cronotrópicos positivos) com agonistas α1 (AD), que produzem vasoconstricção e aumento da
PA. AD: medicamento de primeira escolha em caso de choque anafilático produzido por
hipersensibilidade aguda e grave, pois diminui o edema de glote, a hipotensão e o choque.
Sistema respiratório
Na asma, usa-se agonistas seletivos β2 para reduzir o tônus da musculatura lisa brônquica e
reverter o broncoespasmo causado por processos alérgicos.
Agonistas α1 adrenérgicos podem ser usados como descongestionantes para alívio da rinite
alérgica, pois causam vasoconstricção. A vasoconstrição provoca uma diminuição do fluxo
sanguíneo pela mucosa nasal, diminuindo a área do tecido nasal inflamado e facilitando a
circulação do ar.
OUTROS USOS CLÍNICOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Agonistas β2, por promoverm o relaxamento da musculatura lisa uterina, são utilizados para
reduzir o tônus do útero grávido, retardando o trabalho de parto prematuro.
Agonistas α2, como a xilazina, são empregados em Veterinária como analgésicos e sedativos,
podendo ser administrados isoladamente ou em associação com anestésicos em várias
espécies de animais.
Os agonistas adrenérgicos também dilatam a pupila, promovendo midríase e facilitando os
exames oftalmológicos.
3. Antagonistas adrenérgicos ou simpatolíticos
São medicamentos que antagonizam os efeitos do SNA simpático. São classificados de acordo
com o tipo de receptor que eles bloqueiam, ou seja, antagonistas α e antagonistas β-
adrenégicos. Quase todos estes medicamentos agem como antagonistas competitivos,
disputando com a NA o sítio de ligação com o receptor.
ANTAGONISTAS α-ADRENÉRGICOS
Podem ser classificados em:
 Antagonistas não seletivos para receptores α
 Antagonistas α1 seletivos

98
  Antagonistas α2 seletivos
 Derivados do ergot (derivado de um fungo que parasita o centeio na América do Norte
e na Europa).
ANTAGONISTAS NÃO SELETIVOS PARA RECEPTORES Α
Medicamentos: fenoxibenzamina e a fentolamina.
A fenoxibenzamina não é específica, pois ela também bloqueia os receptores de acetilcolina,
histamina e serotonina. Estes fármacos causam diminuição da PA devido ao seu efeito
vasodilatador.
A queda da PA é acompanhada de uma resposta reflexa que causa aumento do DC e da
frequência cardíaca, mediada por receptores β1 (que não está bloqueado). Ao se ligar aos
receptores α-2 pré-sinápticos, estes fármacos acabam aumentando a liberação de NA,
causando um aumento da FC, aumento da força de contração e aumento do DC. Por bloquear
a vasoconstricção (efeito α-1), a fenoxibenzamina é usada em espasmos vasculares, para
reduzir a PA.
ANTAGONISTAS SELETIVOS PARA RECEPTORES α1 E α2
Prazozina: protótipo deste grupo de medicamentos, sendo que sua afinidade pelos receptores
α1 é 1000 vezes maior do que aquela pelos receptores α2. A prazozina causa vasodilatação e
queda da PA, porém com menos taquicardia do que os antagonistas α não seletivos. Como a
prazozina tem pouca afinidade pelo receptor α2, não há aumento da liberação de NA e,
portanto, não ocorre taquicardia.
Antagonistas α2, como a ioimbina, inibem autorreceptores no neurônio pré-sináptico. Esta
inibição pode aumentar a liberação de NA no SNA simpático e aumentar a ligação deste
transmissor com α1 e β1,causando aumento da PA.
EFEITOS COLATERAIS DOS ANTAGONISTAS α
Os efeitos colaterais mais importantes estão relacionados com a diminuição do tônus
simpático em receptores α.
Os efeitos adversos mais comuns são hipotensão, taquicardia, inibição da ejaculação e
congestão nasal.
A fenoxibenzamina, além de bloquear receptores α, possui também ação central, podendo
causar vômitos, náuseas, sedação e fraqueza.
ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
Efeitos cardiovasculares
Estes medicamentos não possuem efeito sobre
indivíduos normotensos, mas diminui
significativamente a PA em hipertensos.

Além de reduzir o DC, os antagonistas β-

adrenérgicos reduzem a liberação de renina pelos
rins e reduzem a atividade simpática, contribuindo para a QUEDA da PA.

99
Durante exercício físico e em situações de estresse, os antagonistas β-adrenérgicos atenuam o
aumento da FC decorrentes da estimulação simpática e da liberação da NA e da AD. Em
pacientes asmáticos, os antagonistas β-adrenérgicos podem causar uma broncoconstricção que
pode ser fatal.
Fármacos não seletivos para receptores β1 e β2: propranolol, alprenelol, oxprenelol.
Propranolol tem sido usado para o controle de arritmias, angina de peito e hipertensão. O
propranolol tem sido também usado para o controle da ansiedade no SNA, diminuindo a
sudorese, o tremor e a taquicardia. Seletivos para β1 : atenelol, nebivolol. Os efeitos colaterais
mais importantes são broncoconstricção e bradicardia com insuficiência cardíaca,
extremidades frias, insônia, depressão e fadiga.
4. Fármacos que afetam os neurônios noradrenérgicos
Estes fármacos podem ser classificados em:
 Fármacos que afetam a síntese de NA
 Fármacos que afetam o armazenamento da NA
 Fármacos que afetam a liberação da NA
 Aminas simpatomiméticas de ação indireta
 Inibidores da recaptação de noradrenalina

FÁRMACOS QUE AFETAM A SÍNTESE DE NA

Este grupo de medicamentos inclui a α-metiltirosina, a
metildopa e a 6-hidroxidopamina (6-OHDA).
A α-metiltirosina inibe a atividade da tirosina hidroxilase,
fator limitante para a síntese de NA.
A metildopa é usada para o tratamento da hipertensão
durante a prenhez. Convertida no falso transmissor
metilnoradrenalina.

100
A α-metilnoradrenalina, por não ser metabolizada pela MAO, acaba se acumulando e desloca
a NA das vesículas sinápticas.
Possui afinidade maior por receptores pré-sinápticos α2 do que por α1 .
Uso: tratamento da hipertensão arterial.
Efeitos: hipotensão, sonolência, impotência.
A 6-OHDA é uma neurotoxina captada ativamente pelas terminações nervosas NA,
praticamente idêntica à dopamina, que produz uma quinona reativa que destrói a terminação
nervosa.

Fármacos que inibem a liberação de NA

Estes fármacos tem como principal efeito inibir a liberação de NA na fenda sináptica.

101
A guanetidina também pode ser armazenada em vesículas por meio de um transportador
vesicular, interferindo com a capacidade exocitótica das vesículas e deslocando a NA.
AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS DE AÇÃO INDIRETA
Os fármacos mais importantes deste grupo são a tiramina, a anfetamina e a efedrina, que
possuem estrutura química semelhante à NA.

102
AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS DE AÇÃO INDIRETA
Os efeitos das aminas simpatomiméticas de ação indireta, principalmente da tiramina, são
potencializados por fármacos antidepressivos, como os inibidores da MAO, pois a tiramina é
em si um substrato para a MAO hepática e intestinal.

INIBIDORES DA RECAPTURA DE NOREDRENALINA

São fármacos que inibem o transportador responsável
pelo transporte da NA para o interior do neurônio
NA.
Esta inibição causa um aumento da disponibilidade
de NA na fenda sináptica, o que aumenta a atividade
simpática e da NA circulante.
Principal classe de drogas: antidepressivos tricíclicos,
que causam taquicardias e arritmias em virtude do
aumento da transmissão simpática e a cocaína.

103
Aula 14: Introdução ao estudo de fármacos que atuam sobre o
Sistema Nervoso Central
Roteiro da aula
1. Introdução
2. Os neurônios e as células gliais
3. Os neurotransmissores
4. Classificação das substâncias que agem no SNC
1. Introdução
Os medicamentos que agem no SNC possuem um valor inestimável, uma vez que eles podem
alterar funções fisiológicas específicas que permitem uma série de manipulações que são
fundamentais atualmente.
Estes medicamentos permitem realizar cirurgias com o uso de anestésicos e analgésicos, a
contenção química de animais silvestres e domésticos e o controle da convulsão, febre, dor e
distúrbios do movimento.
2. As células gliais
O SNC é composto pelos neurônios e por tipos celulares não neuronais, como os vasos
sanguíneos, as meninges e as células da glia.
As células da glia possuem a função de sustentar, proteger, isolar e nutrir os neurônios. As
células da glia possuem diversos canais iônicos e vários mediadores químicos, indicando que
elas estão envolvidas na transferência e integração de informações.
TIPOS DE CÉLULAS GLIAIS
As células da glia são divididas em dois grandes grupos: a macroglia e a microglia. A
macroglia é composta por astrócitos e oligodendrócitos.
A microglia é composta de pequenas células que se proliferam e aumentam de tamanho
durante o PI do SNC, transformando-se em macrófagos.
FUNÇÃO DOS ASTRÓCITOS
Promover a separação física entre os neurônios e entre os
neurônios e a vasculatura local Modulam o microambiente
iônico e metabólico dos neurônios.
Modulam a atividade dos neurotransmissores (NT) liberados na
fenda, uma vez que estas células sintetizam proteínas que
removem os NT da fenda sináptica.
Ativam a maturação e a proliferação das células-tronco
nervosas.

104
 OLIGODENDRÓCITOS
Os oligodendrócitos são responsáveis pelas sínteses da bainha
de mielina que recobre os axônios, composto essencial para o
aumento da velocidade de transmissão do potencial de ação.
CÉLULAS DA MICROGLIA
A microglia é composta de
células pequenas que se
proliferam após uma lesão, seja
ela de origem infecciosa ou
traumática.
Estas células movem-se em direção à área lesada e se
convertem em grandes macrófagos, que fagocitam restos
celulares.
A BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
É composta pelas paredes de capilares sanguíneos
envolvida pela glia. Esta barreira impede que
muitas compostos químicos nocivos adentrem o
SNC, mas também impede que muitos
medicamentos cheguem ao SNC.
Compostos que atravessam a barreira
hematoencefálica
 Substâncias lipossolúveis
 Moléculas que são transportados através
das membranas celulares por meio de canais
iônicos
 Substâncias que passam pela barreira
através de um mecanismo de endocitose.
ESTRUTURA DO NEURÔNIO
O neurônio é composto pelo corpo celular,
dendritos e axônios.
O corpo celular é composto pelo núcleo, o REG, o
complexo de Golgi e mitocôndrias.
Do corpo celular saem numerosos prolongamentos
em forma de galhos de árvore, denominados
dendritos.
Do corpo celular partem também prolongamentos
denominados axônios, que se ramificam em
terminações mais finas, formando os botões
sinápticos, que estabelecem contato com outras
células nervosas.

105
O IMPULSO NERVOSO
Os neurônios, quando em estado de repouso,
apresentam-se polarizados.
Esta polarização é devida a uma predominância de
cargas negativas no meio intracelular quando
comparada com o meio extracelular.
Esta eletronegatividade do meio intracelular deve-
se à bomba Na+ /K+ - ATP-ase, que bombeia o
sódio para fora da célula e potássio para dentro da
célula, com gasto de energia.

A MEDIAÇÃO QUÍMICA
Sinapse elétrica
Existem dois tipos de sinapse no SNC:
 Sinapse elétrica
 Sinapse química
A sinapse elétrica é rara em mamíferos, sendo mais simples e evolutivamente antiga. Neste
tipo de sinapse, ocorre uma transferência direta da corrente iônica de uma célula para outra.
Estas sinapses ocorrem em junções comunicantes ou do tipo gap, onde a distância entre as
membranas pré e pós-sináptica é de 3 nm.
Essa estreita fenda contém proteínas especiais, denominadas conexinas, que formam um canal
que permite a troca de íons de uma célula para a outra.
Na sinapse elétrica, ocorre a passagem de íons de maneira adequada nos dois sentidos, sendo
bidirecionais. Este tipo de sinapse é encontrada nos estágios iniciais da embriogênese e, em
adultos, na musculatura cardíaca.

106
Sinapses químicas
Na sinapse química, as membranas pré e pós-sinápticas estão separadas por uma distância de
20 a 50 nm, denominada fenda sináptica.
A passagem do impulso nervoso é feita através de compostos denominados
neurotransmissores (NT), que são liberados na fenda sináptica e se ligam a receptores na
membrana do neurônio pós-sináptico, excitando-o ou inibindo-o.
Uma vez na fenda sináptica, o NT pode se ligar a receptores pré-sinápticos, controlando a
liberação do NT.
Nas sinapses químicas, a transmissão dos sinais nervosos ocorre sempre unidirecionalmente,
do neurônio pré para o pós.

Uma vez na fenda sináptica, o NT pode tomar os

seguintes rumos:
 Ativar receptores de ação rápida, como os
ionotópicos, que abrem canais iônicos, gerando
potenciais de ação que despolarizam a célula pós-
sináptica.
 Ativar receptores de ação mais lenta, os
metabotrópicos, ativando enzimas formadoras de
segundos mensageiros que provocam alterações mais
lentas e persistentes na função celular.

107
 Caso o NT fosse se acumulamdo
indefinidamente na fenda sináptica, isto
acabaria bloqueando, por excesso de
estimulação, a neurotransmissão, pois isto
impediria a recuperação dos receptores.
Para que os efeitos do NT na fenda sinápica
cessem, é necessário que ele seja desligado.
Este desligamento pode ocorrer por meio de
metabolização enzimática ou captação do NT
para o interior do neurônio pré-sináptico.
Estes NTs podem ainda sofrer metabolização
pelas células da glia.
3. Os neurotransmissores
Os NTs são substâncias químicas liberadas
pelas células nervosas, sendo usadas para a
comunicação entre elas. A maioria dos NTs se
dividem em 3 categorias: aminoácidos, aminas
e peptídeos. Os NTs aminoácidos e aminas são
pequenas moléculas orgânicas contendo pelo
menos 1 átomo de N, sendo armazenadas e
liberadas na fenda sináptica. Estes NTs são
sintetizadas por enzimas que migram do
citoplasma para o botão sináptico, onde,
rapidamente, promovem a síntese destes
mediadores químicos.
Uma vez sintetizados, estes NTs são
transportados, através de um mecanismo de
transporte ativo, para o interior de vesículas, onde são armazenadas e, após um estímulo
despolarizante, liberam seus conteúdos por exocitose.

108
A membrana vesicular é recuperada por endocitose e a vesícula reciclada é recarregada com
NTs. Os NTs peptídeos são grandes moléculas armazenadas e liberadas em grânulos
secretores.
Estes NTs são sintetizados no REG do corpo celular neuronal, são clivados no complexo de
Golgi, onde se tornam NTs ativos, secretados por grânulos para então serem liberados na
fenda.
A transmissão sináptica rápida é feita por NTs aminoácidos, como o glutamato, a glicina e o
GABA. Estes NTs estão envolvidos na transmissão de até 90% de todas as sinapses no SNC.
A acetilcolina é uma monoamina que medeia a transmissão sináptica rápida em todas as
junções neuromusculares, sendo também um importante NT no SNC. Os NTs
neuromoduladores produzem efeitos mais duradouros, atuando sobre segundos mensageiros.
O principal grupo de NTs neuromodulares é a das catecolaminas e das aminas biogênicas, que
incluem a noradrenalina, a dopamina e a serotonina. Estes NTs podem despolarizar ou
hiperpolarizar a membrana pós-sináptica, dependendo do tipo de sinapse, podendo ter um
efeito excitatório ou inibitório.
Os neuropeptídeos também desempenham um papel modulatório, sendo encontrados em
baixas concentrações no SNC. Os principais neuropeptídeos neuromodulatórios incluem os
opióides, a colecistocinina e a angiotensina.
Os neuropeptídeos são sintetizados no REG do corpo celular como precursores de grande
peso molecular. Estas moléculas grandes são clivadas em polipetídeos e armazenadas em
grânulos secretores, onde depois são liberadas pela fenda sináptica.
CARACTERIZAÇÃO DE UM NEUROTRANSMISSOR
Para que uma determinada substância seja considerada um NT, ela deve se enquadrar dentro
dos seguintes critérios:
1) Deve ser sintetizada no interior do neurônio.
2) Deve estar presente na terminação pré-sináptica e liberada em quantidades
suficientes para provocar uma resposta no neurônio pós-sináptico.
3) Quando administrada exogenamente, ela deve mimetizar a ação do transmissor
endógeno.
4) Deve haver um mecanismo específico para a sua remoção.

109
CO-TRANSMISSORES
Ao contrário do que se pensava antes, um mesmo neurônio pode sintetizar não apenas um
único NT, mas vários NTs diferentes. Desta forma, após uma despolarização neuronal, podem
ser liberadas para a fenda sináptica mais de um NT. Exemplo de co-transmissão ocorre entre a
acetilcolina e a substância P. Neste caso específico, os NTs são armazenados em vesículas
sinápticas diferentes e liberados para a fenda sináptica de maneira independente.
4. Classificação das substância que agem no SNC
As substâncias químicas que agem no SNC são classificadas de acordo com o seu mecanismo
de ação e de sua seletividade no SNC.
Quanto ao mecanismo de ação, as drogas que agem sobre o SNC podem ser classificadas em
depressoras ou estimulantes.
A seletividade se refere aos efeitos mais restritos ou mais generalizados sobre as funções
cerebrais
Drogas que apresentam alta seletividade atuam sobre um mecanismo molecular específico,
exclusivo para as células-alvo que possuem receptores para o fármaco.
Drogas com baixa seletividade produzem efeitos em muitas células-alvo diferentes e atuam
através de diversos mecanismos moleculares distintos, pois elas são capazes de se ligar a
vários tipos de receptores.
Medicamentos específicos podem provocar uma resposta inespecífica, quando administrado
em altas doses.
DEPRESSORES GERAIS DO SNC
Nesta categoria estão incluídos os gases e vapores anestésicos, barbitúricos e medicamentos
seletivo-hipnóticos correlatos (hidrato de cloral, etomidato e quetamina).
Estes compostos deprimem todos os tecidos excitáveis do SNC.
Este efeito depressor é acompanhado de uma depressão do neurônio pré-sináptico e da
quantidade de NT liberado na fenda sináptica e da sensibilidade dos receptores pós-sinápticos.
ESTIMULANTES GERAIS DO SNC
Incluem a estricnina e a picrotoxina, extremamente potentes em estimular o SNC, e as
xantinas, que produzem uma estimulação menor.
Estas substâncias agem por todo o SNC, seja bloqueando uma via inibitória, produzindo uma
inibição da inibição que resulta em estimulação, seja excitando diretamente o neurônio.
A excitação direta pode ocorrer através da despolarização neuronal, aumento da liberação do
NT, ou prolongamento da ação do NT.
AGENTES QUE MODIFICAM SELETIVAMENTE O SNC
Os agentes deste grupo podem apresentar tanto efeitos depressivos como excitatórios. Agem
especificamente sobre um determinado tipo de sistema molecular.
As principais classes destas substâncias são os tranquilizantes e relaxantes musculares de ação
central, hipnoanalgésicos e drogas de abuso, como o LSD e os derivados canabinóides.

110
Aula 15: Analgésicos Inalatórios
Roteiro da aula
1. Introdução e histórico
2. Estágios clínicos da anestesia geral
3. Anestésicos gerais inalatórios
1. Introdução e Histórico
Desde a antiguidade, são empregados compostos, como o ópio e seus derivados, as bebidas alcoólicas
e a maconha para o alívio da dor, principalmente aquela causada por intervenções cirúrgicas.
Contudo, foi somente no século XIX que dois compostos, o éter e o clorofórmio, foram introduzidos
como anestésicos, por possuírem propriedades analgésicas e sedativas. Como estes agentes inalatórios
eram altamente explosivos, inflamáveis e causavam uma alta mortalidade, foram substituídos pelos
anestésicos intravenosos, mais seguros.
Os agentes inalatórios só foram reintroduzidos como anestésicos na década de 1950, com o advento do
halotano e de outros compostos halogenados.
Fatores necessários para que ocorra a anestesia:
 Hipnose, com perda de consciência, que facilita procedimentos cirúrgicos como a intubação e
a ventilação.
 Analgesia
 Ausência de respostas reflexas involuntárias frente ao estímulo nociceptivo
 Relaxamento muscular, uma vez que a redução do tônus muscular facilita o ato cirúrgico.

2. Estágios clínicos da anestesia geral

A anestesia geral é dividida em 4 estágios:
ANALGESIA
Paciente perde progressivamente a sensação dolorosa, porém a atividade motora e os reflexos estão
presentes.

DELÍRIO
Respiração irregular, há aumento da atividade motora e do tônus muscular, reflexos palpebrais
presentes, pupilas dilatadas, e, às vezes, movimentos de deglutição, náuseas e vômitos.
Excitação, provocada pela inibição das vias inibitórias GABA-érgicas, deve ser evitada ao máximo
com o uso de medicação pré-anestésica.
ANESTESIA CIRÚRGICA
Desaparecimento dos reflexos, relaxamento muscular completo, e, com o aumento da concentração do
anestésico, superficialização da respiração.
Este estágio da anestesia é dividido em 4 planos:
 Plano 1: respiração regular e automática, nistagmo e lacrimejamento (principalmente em
equinos), e perda dos reflexos laringotraqueal e interdigital.
 Plano 2: superficialização da respiração e interrupção dos movimentos oculares.
 Plano 3: respiração se torna abdominal, com esforço inspiratório torácico.
 Plano 4: respiração exclusivamente abdominal, pupilas dilatadas, sem reações à luz, e total
flacidez muscular.
Paralisia respiratória: insuficiência respiratória.

111
 A hipóxia pode provocar necrose tecidual, e a morte pode ocorrer, caso a respiração não seja
assistida.
Na clínica, não se usa apenas um agente para provocar anestesia, pois tanto a indução quanto a
recuperação ocorrem muito mais rapidamente quando ocorre associação com vários
medicamentos.
3. Anestésicos gerais inalatórios

Quimicamente, os anestésicos inalatórios podem ser classificados em orgânicos e inorgânicos. Os

anestésicos inalatórios mais usados em Veterinária são o óxido nitroso, o halotano, o enfluorano e o
isofluorano.

POTÊNCIA
Para comparar as potências anestésicas das diferentes anéstésicos inalatórios, introduziu-se o conceito
da concentração alveolar mínima (CAM). A CAM é a concentração alveolar mínima de um anestésico,
a uma atmosfera de pressão, que provoca ausência de resposta em 50 % dos seres humanos ou animais
submetidos a uma incisão cirúrgica.
O valor do CAM de um anestésico varia de espécie para espécie. CAM permite ao anestesista estimar
a concentração anestésica necessária tanto para a indução quanto para a manutenção da cirurgia (a
anestesia cirúrgica é alcançada com valores 1,2 a 1,4 maiores que a CAM).

112
FARMACOCINÉTICA
Os anestésicos inalatórios são aborvidos pela via pulmonar, entram em contato com o sangue alveolar
e com a corrente sanguínea e atingem o SNC por difusão passiva. Para atingir o SNC em
concentrações adequadas para provocar a anestesia, é necessário que o anestésico tenha uma pressão
de vapor suficiente para fornecer um número adequado de moléculas que induzam a anestesia. Quanto
maior for a pressão de vapor, maior será a concentração do anestésico administrado.
Um outro fator que interfere com o efeito do anestésico é o ponto de ebulição do mesmo. Quanto
menor for o ponto de ebulição do anestésico, mais fácil será a sua evaporação e, consequentemente,
maior será a sua pressão de vapor. Ex: desfluorano, que possui um ponto de ebulição de 22,2ºC.
Outros fatores que interferem com a farmacocinética dos anestésicos locais são os coeficientes de
solubilidade (partição) sangue: gás, óleo: gás e borracha: gás. Esses coeficientes mensuram a
proporção do anestésico que é encontrada em dois meios após o equilíbrio. No equilíbrio, a pressão de
vapor nos dois meios são iguais, mas as concentrações podem ser diferentes nos dois meios.
O coeficiente de partição sangue: gás indica a solubilidade de um anestésico no sangue.
Exemplo: se um determinado anestésico tiver um coeficiente de partição sangue: gás igual a 10, isto
significa que, no equilíbrio de pressão, a concentração deste agente no sangue é 10x maior do que no
alvéolo pulmonar.
Quanto maior for este coeficiente, maior será o tempo necessário para a indução da anestesia.
Um anestésico com alto coeficiente de partição sangue: gás passa rapidamente do alvéolo para o
sangue, fazendo com que o equilíbrio de concentração entre o alvéolo e o sangue demore mais para
ocorrer. Como o efeito anestésico do agente depende do equilíbrio de concentração entre os dois
meios, e este equilíbrio leva mais tempo para acontecer, o tempo necessário para a indução da
anestesia é maior. Já o coeficiente de partição óleo-gás está relacionado com a potência e o tempo de
recuperação da anestesia.
Anestésicos altamente lipossolúveis acabam se acumulando no tecido adiposo, de menor irrigação
sanguínea, e são lentamente liberados para a corrente sanguínea e eliminados mais tardiamente pelos
pulmões. O tecido adiposo acaba funcionando como um reservatório para o anestésico, prolongando o
seu efeito, à medida que ele é liberado na corrente sanguínea.

113
O coeficiente de partição borracha: gás reflete a quantidade de anestésico que é absorvida pela
borracha.
A perda de anestésico na borracha provoca uma diminuição da concentração que é administrada ao
paciente.
Outros fatores, como o débito cardíaco e a frequência respiratória são importantes para uma absorção
adequada do fármaco.
O tiopental, muito usado como indutor anestésico, pode causar depressão respiratória e,
consequentemente, diminuir a absorção de anestésicos inalatórios pelos pulmões.
Má perfusão pulmonar, como nos casos de enfisema, também diminuem a absorção do anestésico
pelos pulmões.
Os anestésicos inalatórios, apesar de serem eliminados a princípio pelos pulmões, podem também
sofrer algum grau de biotransformação, que variam de acordo com cada agente.
Essa biotransformação ocorre principalmente no fígado, embora possam também ocorrer nos pulmões,
rins e TGI.
MECANISMOS DE AÇÃO
Teoria dos lipídios
Segundo a teoria lipídica, existe uma correlação positiva entre a solubilidade lipídica de um anestésico
inalatório e a a potência anestésica do mesmo, ou seja, quanto maior for a lipossolubilidade do
fármaco, maior seráo seu efeito.
A teoria lipídica não explica a razão pela qual a simples introdução de um composto inerte na dupla
camada lipídica da membrana celular neuronal poderia causar a interrupção da transmissão do impulso
nervoso.

Teoria das proteínas

Segundo esta teoria, os anestésicos inalatórios poderiam interagir com os canais iônicos e receptores
protéicos presentes na membrana celular.
Estes anestésicos inibem a transmissão do impulso nervoso axonal, mas somente em altas
concentrações.
Não possui efeito sobre os nervos periféricos.
Estes agentes podem também inibir a exocitose dos neurotransmissores e diminuir a excitabilidade
pós-sináptica.

114
PRINCIPAIS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS USADOS EM VETERINÁRIA

Óxido nitroso

É um gás inodoro com características vantajosas para a anestesia por ter um baixo coeficiente de
partição sangue: gás, sua ação é rápida. Como possui uma baixa potência, o óxido nitroso é usado
associado ao halotano, enfluorano ou isofluorano, permitindo que estes sejam usados em menores
concentrações.
Durante a recuperação da anestesia, a transferência do óxido nitroso do sangue para o alvéolo pode
reduzir a pressão parcial de O2 no alvéolo, o que pode causar hipóxia no animal. Exposição
prolongada: pode inibir a enzima metionina sintetase, uma enzima necessária para a síntese de DNA e
de proteínas. Pode causar depressão da medula óssea, levando a anemia e à leucopenia.

Halotano

Não é explosivo e nem irritante, e a indução e a recuperação da anestesia é relativamente rápida.

Possui uma potência alta, e, por esta razão, sua concentração deve ser monitorada com precisão, pois
ele pode causar insuficiência respiratória e hipotensão. Não possui efeito analgésico, mas possui efeito
relaxante na musculatura uterina.

A administração repetida de halotano pode causar hepatotoxicidade, uma vez que a sua metabolização
origina o ácido trifluoracético, que pode atuar como um alergeno que estimula a síntese de anticorpos
que lesam os hepatócitos. O halotano pode causar hipertermia maligna em indíviduos predispostos
geneticamente, A hipertemia maligna está associada a uma mutação no gene que codifica o receptor
rianodina, que controla a liberação de Ca+2 no retículo sarcoplasmático. Ocorre um aumento da
contratilidade da musculatura esquelética, devido a um aumento na liberação de Ca+2. Ocorre
produção de calor, acidose, aumento do metabolismo e aumento dramático na temperatura corporal,
que pode ser fatal se não tratada imediatamente. A hipertermia maligna pode ser tratada com
dantroleno, um medicamento relaxante muscular que bloqueia o canal de Ca+2.

Enfluorano

É um éter halogenado similar ao halotano em sua potência e na velocidade moderada de indução. Por
possuir coeficiente sanhe:gás e óleo: gás mais baixo que o halotano, leva menos tempo para induzir
anestesia, e a recuperação é mais rápida. Podem causar convulsões, tanto durante a indução quanto em
seguida à recuperação anestésica. O isofluorano, um dos anestésicos inalatórios mais usados na
clínica, é bastante semelhante ao enfluorano, porém não é bem metabolizado e não apresenta
propriedade pró-convulsivante como o enfluorano.

Considerações finais

Por produzirem uma anestesia de melhor qualidade, o uso dos anéstesicos inalalatórios são melhores
do que os iv.
Vantagens do anéstésicos inalatórios em relação aos ivs
 Efeitos anestésicos mais duradouro;
 Possuem efeito analgésico, ao contrário dos ivs (com excessão dos dissociativos);
 Não necessitam ser biotransformados;
Os anestésicos inalatórios são usados após indução anestésica com os agentes injetáveis, visando à
manutenção da anestesia.

115
Aula 16: Anestésicos intravenosos e outros parenterais
Roteiro da aula
1. Introdução
2. Classificação
3. Barbitúricos
4. Compostos imidazólicos
5. Derivados da fenciclidina
1.Introdução
1872: Oré introduz o hidrato de cloral como anestésico intravenoso em seres humanos.
1875: Humbert introduz o hidrato de cloral como anestésico intravenoso em Medicina Veterinária.
Apesar de produzir muitos efeitos colaterais indesejáveis, o hidrato de cloral, por muitas décadas, foi
usado como o único anestésico injetável em Veterinária.
1905: O hidrato de cloral passa a ser administrado em associação com o sulfato de magnésio, um
potente relaxante muscular. Essa associação, contudo, produzia efeitos adversos como recuperação
anestésica longa, acompanhada de fenômenos excitatórios e uma forte depressão respiratória.
Início da década de 1930: descoberta e posterior introdução dos barbitúricos como agentes anestésicos
em Medicina Veterinária.
Década de 60: introdução da quetamina como anestésico, sendo, até hoje um dos principais
anestésicos injetáveis usados em Veterinária, tanto em animais de grande ou de pequeno porte.
A quetamina possui algumas vantagens em relação aos barbitúricos, como causar depressão
cardiorrespiratória menos acentuada e promover analgesia.
Década de 1970: surgimento do etomidato e do metomidato, que são usados como anestésicos de
primeira escolha em casos de animais que apresentam problemas cardiovasculares.
Década de 1980: descoberta do propofol, muito usado em Veterinária pelo fato de que ele pode induzir
e manter a anestesia através de infusão contínua.
2. Classificação

3. Barbitúricos - Estrutura química

São compostos derivados do ácido barbitúrico, que é uma combinação de ácido malônico e uréia.

116
  Ácido barbitúrico é desprovido de ações depressoras no SNC.
 Seus efeitos hipnóticos e sedativos são provenientes de alterações
em sua estrutura.
 Barbitúrico com alto poder sedativo devem possuir entre 4 a 8
átomos ligados ao C5 ácido barbitúrico.
 Agentes com menos de 4 átomos ligados ao C5: hipnóticos
leves
 O tiopental, por apresentar 7 átomos ligados ao C5, possui um
forte efeito hipnótico.

Variações estruturais:

 S na posição X (tiobarbitúricos):

 Ação curta
 Elevada lipossolubilidade
 Menor latência para início da ação
 Maior potência hipnótica
 Maior degradação

 Fenil e etil na posição do C5 – propriedades anticonvulsivantes

Principais barbitúricos

Farmacocinética
ABSORÇÃO
A via iv é mais apropriada para induzir anestesia ou tratar emergências convulsivas.
A injeção iv pode ser irritante, causando lesões perivasculares, dor, inflamação e até necrose na área
de injeção.

117
Pelo fato do ácido livre ser insolúvel em água, os barbitúricos necessitam ser administrados na forma
de um sal de sódio, uma solução altamente instável. A forma não-ionizada dos barbituratos é
farmacologicamente ativa e passa rapidamente do sangue para as células. Em um pH sanguíneo de 7,4,
61% do tiopental e 83% do pentobarbital estão na forma não-ionizada. Como os barbitúricos são
ácidos fracos, uma queda do pH sanguíneo aumenta a quantidade de moléculas do fármaco na forma
molecular, acelerando a passagem destes fármacos para o interior das células.

Por serem altamente lipossolúveis, os barbitúricos são

prontamente absorvidos por todos os tecidos do
organismo, produzindo um rápido início e duração de
ação muito curta.
Os barbitúricos ligam-se às proteínas plasmáticas,
principalmente a albumina. Esta ligação diminui a
biodisponibilidade do fármaco, mas retarda o declínio
da concentração plasmática durante a distribuição.
Acidose e hipoalbuminemia aumentam a
biodisponibilidade destas drogas no cérebro,
ocasionando um maior efeito anestésico e
prolongamento da ação. Alguns antiinflamatórios não
esteroidais reduzem a dose de tiopental para induzir
anestesia, provavelmente por competir com os barbitúricos pelo sítio de ligação com as proteínas
plasmáticas.
DISTRIBUIÇÃO

Após injeção iv, o tiopental causa inconsciência em cerca de 20 s, que se mantém por 10-15 minutos.
O efeito ultra-curto do tiopental reside no fato de que esta droga é muito lipossolúvel e, logo após a
sua injeção iv, ela ultrapassa a barreira cérebro-sangue e atinge altas concentrações no cérebro,
produzindo o efeito anestésico.

118
Logo depois de alcançar altas concentrações no cérebro, o tiopental sai deste órgão e difunde-se para
tecidos menos irrigados pela corrente sanguínea, como o tecido adiposo. Por ser altamente
lipossolúvel, o tiopental se acumula em grandes concentrações na gordura corporal, promovendo um
efeito anestésico residual. Doses endovenosas repetidas de tiopental causam um aumento progressivo
da duração da anestesia, porque o pico da concentração sanguínea torna-se mais elevado à medida que
a droga se acumula no organismo.

BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO
Os barbitúricos são primariamente metabolizados no fígado, embora uma pequena fração destes
fármacos sejam metabolizados no fígado e nos rins. Deve-se evitar o uso concomitante de barbitúricos
com ATB cloranfenicol, pois este último promove inibição das enzimas hepáticas responsáveis pela
metabolização dos barbitúricos, aumentando os seus efeitos. A administração iv de glicose em cães
durante a recuperação da anestesia barbitúrica produz uma reanestesia, pois a glicose causa uma
redução da atividade das enzimas microssômicas hepáticas, causando diminuição do metabolizmo
deste anestésico. A diminuição da metabolização dos barbitúricos, por sua vez, prolonga o efeito deles
no organismo.
MECANISMO DE AÇÃO
Deprimem o córtex, tálamo e áreas motoras do SNC. Inibem também o sistema reticular
mesencefálico, sistema responsável pelo controle do grau de atividade no SNC, incluindo os estados
de sono e vigília. Os barbitúricos atuam inibindo também os centros termorregulador, vagal,
respiratórios e vasomotor.

119
Barbitúricos aumentam a condutância aos íons cloreto em diferentes locais do SNC, causando
hiperpolarização da membrana e redução da atividade elétrica do SNC. Os barbituratos também
diminuem a condutância aos íons Na+, K+ e Ca +2, o que causa uma depressão seletiva do sistema
reticular mesencefálico. Na junção neuromuscular, os barbitúricos diminuem a afinidade da
acetilcolina aos seus receptores na membrana pós-sináptica, o que ocasiona relaxamento muscular e
potencialização dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares.
USOS
Apenas o tiopental e o pentobarbital são usados para a anestesia.
Tiopental: empregado para a indução da anestesia que será mantida com o uso de um anestésico
inalatório ou para procedimentos de curta duração, já que a duração de seu efeito é de 10 a 15 minutos.
É usado como indutor de anestesia em todos os animais domésticos e em algumas espécies de
silvestres.
Pentobarbital: possui uma duração de efeito mais longo do que o tiopental, obtendo-se anestesia com
duração de 60-120 minutos após administração de uma única dose. Não é usado em grandes animais,
pois além de causar uma depressão respiratória acentuada, a recuperação é tempestuosa, podendo por
em risco a vida do animal.
ASSOCIAÇÃO DE ANESTÉSICOS
Os barbitúricos são geralmente administrados associados aos fenotiazínicos (acepram) e
benzodiazepínicos (BDZ).
VANTAGENS DA ASSOCIAÇÃO
 Redução dos fenômenos excitatórios que ocorrem durante a recuperação quando os
barbitúricos são administrados sozinhos.
 Redução da dose do barbitúrico, o que torna a técnica anestésica mais segura.
 Cães: a dose de tiopental é reduzida à metade daquela usada como agente único quando a
injeção desta droga é precedida por um fenotiazínico.
 A associação de um fenotiazínico com o midazolam aumenta mais ainda o sinergismo, sendo
que a dose do barbitúrico cai quase 75%.
EFEITOS
Os barbitúricos deprimem a resposta do centro respiratório às elevações das pressões parciais de CO2,
o que leva a uma depressão respiratória. Em pacientes hipovolêmicos, o uso destes agentes pode
causar hipotensão, colapso circulatório e parada cardíaca. Como atravessam a barreira placentária e
podem causar um efeito depressor sobre o feto, seu uso não é recomendado como agentes de indução
nas cesarianas ou em fêmeas no final da gestação.
Compostos imidazólicos

ETOMIDATO

 Potente agente hipnótico, sem propriedades analgésicas.

 75% do etomidato presente no plasma ligam-se à albumina.
 É rapidamente distribuído para o cérebro, baço, pulmão, fígado e intestino.
 É eliminado principalmente na urina e, em menor proporção, na bile.
 Mecanismo de ação: age provocando a abertura dos canais de Cl- no receptor GABAA,
aumentando o tempo de abertura deste canal.
Usos e efeitos:

120
  É o agente anestésico intravenoso de primeira escolha para pacientes cardiopatas.
 Seu efeito anestésico é curto, durando de 10 a 15 minutos.
 Possui efeito hipnótico, mas não possui efeito analgésico.
 Efeitos indesejados: dor à injeção, mioclonias, vômitos e excitação.
 Como as mioclonias podem perdurar durante todo o ato cirúrgico, usa-se relaxantes
musculares para atenuá-las.
Usos e efeitos adversos
 Para se evitar o reflexo do vômito durante o ato cirúrgico, recomenda-se o uso da
metaclopramida.
 Não causa qualquer alteração na FC, não provoca mudanças na PA, na resistência periférica e
no DC.
 Pode suprimir a síntese do cortisol, ao inibir enzimas responsáveis pela sua síntese.
 Não é usado em equinos e ruminantes devido ao seu alto custo, e também por não haver uma
formulação apropriada.
ALQUIL-FENÓIS
 O principal representante deste grupo de anestésicos intravenosos é o propofol, líquido
hidrófobo a temperatura ambiente.
 Possui elevado grau de ligação às proteínas plasmáticas.
 É rapidamente metabolizado, permitindo uma recuperação rápida sem qualquer efeito ressaca.
 É biotransformado através de glicuronização e sulfoxidação, sendo que os metabólitos são
excretados pela urina.
 O propofol potencializa os efeitos do GABA no receptor GABAA e também age diretamente
induzindo a passagem de íons Cl- para o meio intracelular, mesmo na ausência do GABA.
 Apresenta efeitos anestésicos de curta duração, podendo ser usado de maneira contínua ou em
doses repetidas, pois é rapidamente metabolizado.
 Provoca uma indução e recuperação da anestesia satisfatória na grande maioria das vezes.
 Provoca depressão respiratória semelhante ao tiopental.
 Logo após a sua administração, pode ocorrer apnéia transitória e diminuição da frequência
respiratória, com o aumento da pressão parcial de CO2 e diminuição da de O2.
 No sistema cardiovascular, propofol diminui a resistência periférica dos vasos sanguíneos,
mas não altera o DC.
DERIVADOS DA FENCICLIDINA
 Produzem uma anestesia do tipo dissociativa, pois o indivíduo anestesiado tem uma forte
sensação de dissociação do ambiente em que o anestésico é administrado.
 O agente mais usado como anestésico dissociativo é a quetamina, embora a tiletamina também
seja usada, associada com o zolazepam (zoletil).
 Estes anéstésicos produzem sedação, imobilidade, amnésia e analgesia acentuada.
QUETAMINA

 A quetamina é designada como 2- (o-clorofenil)-2-

(metil-amino)-ciclo-hexanona.
 A quetamina comercializada é uma mistura racêmica dos
seus isômeros dextro e levogiro.
 É altamente lipossolúvel, sendo até 10 vezes mais
lipossolúvel que o tiopental.

121
Farmacocinética:
 Devido à sua natureza ácida, a quetamina pode irritar tecidos quando administrado por via im,
mas, ao contrário dos barbitúricos, não provocam edema ou necrose tecidual.
 Por ser muito lipossolúvel, a quetamina atinge rapidamente o SNC quando administrada por
via sc ou im.
 Assim como ocorre com o tiopental, pode haver redistribuição para os tecidos magros, mas
não ocorre armazenamento deste anestésico no tecido adiposo.
 Na maioria das espécies, a quetamina é metabolizada no fígado, com excessão dos gatos,
onde a maior parte da quetamina é excretada em sua forma não inalterada pela urina.
 Um dos metabólitos da quetamina, a norcetamina, é um metabólito ativo, o que prolonga o
efeito anestésico da quetamina.
Tiletamina, associada com o zolazepam, induz anestesia em 5 a 12 min, quando administrada im, e de
30 a 90 s, quando administrada iv.Em cães, como o zolazepan é metabolizado mais rapidamente que a
quetamina, os animais poderão apresentar sinais de excitação na recuperação (vocalização, hipertonia
muscular e até convulsões.
Mecanismos de ação
 Bloqueiam os receptores muscarínicos centrais.
 Potencializam os efeitos inibitórios do GABA.
 Bloqueiam as proteínas responsáveis pela recaptação das catecolaminas e do 5-HT na fenda
sináptica, aumentando a biodisponibilidade destes NTs e aumentando os seus efeitos,
 O aumento da transmissão catecolaminérgica aumenta a atividade motora e a causa uma
hipertonicidade muscular.
 Bloqueiam os receptores glutamatérgicos do tipo NMDA.
 Diminui a resposta do SNC a impulsos sensitivos sem bloquear o tronco cerebral ou as vias
medulares.
 Provoca depressão no tálamo, nos centros dolorosos e, em proporção bem menor, no sistema
ativador mesencefálico.
 A analgesia induzida pela quetamina deve-se ao bloqueio da condução de impulsos dolorosos
ao tálamo e áreas corticais.
Usos e efeitos adversos
São muito usados em Veterinária por terem uma margem de segurança elevada e por haver a
possibilidade de administração por outras vias além da iv.
Características da anestesia induzida pela quetamina
 Não ocorre perda dos reflexos protetores
 Olhos permanecem abertos
 Pupilas apresentam-se midriáticas
 Não ocorre relaxamento muscular
 Taquicardia intensa, que pode ser deletéria para o sistema cardiovascular.
 Pode ocorrer movimentos involuntários bruscos, sem que estes estejam relacionados com a
dor.
 Durante a recuperação, o animal pode apresentar delírios e alucinações.
Usos e efeitos colaterais
Para induzir relaxamento muscular, geralmente associa-se a quetamina ou com um benzodiazepínico
(midazolam ou diazepam) ou um α-2 adrenoceptor (xilazina).
Acepram, por via im ou iv, seguida da administração de quetamina e midazolam, tem sido muito
empregada em cães e gatos para indução de anestesia com anestésicos inalatórios ou para intervenções
cirúrgicas de curta duração. A recuperação desta associação é desprovida de efeitos excitatórios.

122
Aula 17 - Anestésicos Locais (ALs)
Plano de aula
1. Histórico e Introdução
2. Estrutura Química
3. Propriedades Físico-químicas
4. Relação Estrutura-atividade
5. Farmacocinética
6. Mecanismo de Ação
7. Usos
8. Associação com outras substâncias
9. Efeitos colaterais/tóxicos
10. Principais anestésicos usados em Veterinária
1. Histórico e Introdução
As propriedades anestésicas e anorexígenas da cocaína já eram conhecidas há muito tempo, mas ela
não era utilizada na clínica como anestésico até o final do século XIX.
1884: Freud estuda os efeitos da cocaína no SNC, enquanto que Koller a introduz como anestésico
local em oftalmologia e Hall sugere o seu emprego na odontologia,
1892: Síntese da procaína, composto com propriedades anestésicas que, ao contrário da cocaína, não
provoca dependência e não possui propriedade vasoconstritora tão potente quanto à cocaína.
1943: Intodução de uma nova classe de anestésicos locais, as amino-amidas, através da síntese e da
introdução da lidocaína como anestésico.
Nos anos seguintes, foram desenvolvidos outros compostos deste grupo, incluindo a mepivacaína
(1956), bupivacaína (1957) e prilocaína (1958).
Os ALs são drogas que bloqueiam reversivelmente o impulso nervoso, quando administrados
localmente no tecido nervoso em concentrações apropriadas.
A principal vantagem dos anestésicos locais em relação aos gerais é de que seu efeito é reversível, pois
após o seu emprego há uma recuperação completa da função nervosa sem danos estruturais nas fibras
nervosas. Os AL provocam analgesia por bloqueio da condução nervosa ao SNC, porém não causam
perda da consciência, como ocorre com os anestésicos gerais.
Não possui efeito sobre regiões inflamadas, pois como estes agentes comportam-se como bases fracas,
não são absorvidos no pH ácido das regiões inflamadas.
2. Estrutura Química
A maioria dos anestésicos locais são compostos por 3
partes fundamentais:
 Um radical lipofílico, outro hidrofílico unidos
por uma cadeia intermediária.
 Porção lipofilica: resíduo aromático
derivado do ácido benzóico (cocaína),
 PABA (procaína) ou xilidina (lidocaína).
A cadeia intermediária é composta ou por um radical
éster ou por um radical amida. Quando a ligação do
resíduo aromático (parte lipofílica do AL) é feita com
o grupo éster da cadeia intermediária, como na
procaína, o fármaco é rapidamente metabolizado e
inativado no organismo.

123
Já quando a ligação é com um grupo amida, como na bupivacaína, a metabolização do medicamento é
lenta, tendo uma ação mais prolongada. Em relação à cadeia intermediária, sabe-se que o aumento da
cadeia intermediária aumenta a lipossolubilidade do AL.
A porção hidrofílica (amina) é, em geral, derivada do álcool etílico e do ácido acético. A porção
hidofílica é a porção ionizável da molécula do AL, e que, portanto, vai sofrer influência do pH para ser
absorvida, determinando a velocidade de ação do AL.
3. Propriedades físico-químicas
Os ALs são aminas que se comportam como bases fracas, sendo altamente instáveis e pouco solúveis
em água. A adição de sais de ácidos fortes, como o cloridrato, estabiliza a molécula e tornam-a mais
hidrossolúvel.
Em preparação comercial, os ALs são apresentados na forma de cloridrato em solução aquosa. Como a
solução contendo o cloridrato do anestésico é ácida, a maior parte das moléculas do AL encontra-se na
forma ionizada. Ao ser administrado no organismo, o AL é tamponado pelos sistemas de
tamponamentos teciduais, de maneira que a maioria das moléculas do AL tornam-se não-ionizadas,
sendo facilmente absorvida pela membrana celular neuronal. Ao chegar no interior do citoplasma
neural, o AL encontra um meio mais ácido, o que provoca a sua ionização e o acúmulo deste no
interior do neurônio, onde ele atuará interagindo com as proteínas que compõe os canais de sódio.

124
Lipossolubilidade
De uma maneira geral, quanto mais lipossolúvel for um AL, maior será a sua potência, pois eles
penetram com maior facilidade a membrana plasmática neural.
Grau de ionizacão
Quanto maior for o grau de ionização do AL, menor será a sua penetrabilidade para o interior da
célula. O período de latência para o aparecimentos dos efeitos dos ALs depende do pKa do fármaco e
do pH do meio, de forma que quanto maior for o pKa, menor será a quantidade da forma não- ionizada
da droga.
4. Relação estrutura-atividade

O acréscimo do radical butil ao grupo amino do anel benzênico gera a tetracaína, composto que é mais
lipossolúvel, 10 vezes mais potente e que apresenta um efeito de maior duração, pois ela é
metabolizada bem mais lentamente do que a procaína.

A introdução de um íon cloreto no anel aromático da procaína resulta na formação da cloroprocaína,

composto que é metabolizado 3 a 4 vezes mais rápido pelas colinesterases plasmáticas, limitando sua
duração de ação.
5. Farmacocinética
Os ALs atravessam a membrana celular por difusão, obedecendo a um gradiente de concentração que
depende da lipossolubilidade do fármaco, do pH do meio e da concentração do medicamento. Como
os anestésicos locais são bases fracas (pKa entre 8 e 9) e o pH do sangue é de 7,4, a maioria das
moléculas dos ALs encontra-se na forma ionizada, tendo assim mais dificuldade para ser absorvida
pelos tecidos. Apesar disso, é a forma ionizada do AL que é responsável pelo efeito anestésico.
A penetração do AL ocorre gradativamente através de sua forma molecular e a sua ação se deve à
porção ionizada. A absorção do AL depende do grau de irrigação sanguínea do tecido, sendo que o
fármacos são absorvidos mais rapidamente em órgãos melhor irrigados. A aborção ocorre na seguinte
ordem de magnitude: intercostal> epidural> plexos > periférico> subcutâneo. A absorção é alta

125
quando o agente anestésico é administrado topicamente sobre as mucosas. A distribuição do AL
ocorre quando este cai inadvertidamente na corrente sanguínea.
Os ALs se distribuem primeiramente para órgãos mais perfundidos, indo a seguir para órgãos com
suprimento sanguíneo intermediário e, por fim, para tecidos de menor perfusão, como o tecido
adiposo. ALs do tipo éster são rapidamente biotransformados pelas esterases plasmáticas e não se
acumulam no plasma e nos tecidos, ao contrário do que ocorre com as ALs do tipo amida, que são
biotransformados lentamente.
A principal via de biotransformação destes fármacos é através hidrólise enzimática. Os derivados do
ácido aminobenzóico (procaína e tetracaína) são hidrolisados primeiro no plasma e depois no fígado
por pseudocolinesterases inespecíficas. A bupivacaína não é hidrolisada pelas esterases plasmáticas,
mas é conjugada com o ácido glicurônico no fígado. Tanto os metabólitos quanto a forma inalterada
dos ALs são excretados quase totalmente pelos rins.
6. Mecanismo de ação
Os ALs impedem a formação e a transmissão do impulso nervoso bloqueando os canais de
Na+ presentes na membrana celular dos neurônios. Os ALs interagem com as proteínas dos
canais de Na+ na porção interna da membrana celular, sob a forma iônica, bloqueando
fisicamente estes canais. O grau de bloqueio produzido pelos ALs é diretamente proporcional
ao grau de estimulação do nervo, de forma que quanto maior for a estimulação prévia do
nervo, maior o grau de bloqueio induzido pelo AL.
Os ALs são menos efetivos em bloquear a condução nervosa de um nervo previamente em
repouso. Estes efeitos provocados pelos ALs ocorrem porque a molécula ionizada do AL
possui melhor acesso ao seu sítio de ligação apenas quando no canal de Na+ apresenta-se no
estado aberto. Com o canal de Na+ no estado aberto, o AL pode-se ligar com mais firmeza e
estabilizar o estado inativado do canal de Na+, forma pelo qual os ALs possuem maior
afinidade de ligação.

7. Usos
O principal uso dos anestésicos locais é para procedimentos cirúrgicos.

126
Anestesia superficial ou tópica: o AL é injetado na pele ou nas mucosas para bloquear as terminações
nervosas e provocar perda da sensibilidade dolorosa.
Anestesia por infiltração: o AL é injetado em pequenas doses nos tecidos por via intradérmica, sc ou
im, com o medicamento se difundindo até as terminações nervosas para produzir seu efeito.
Anestesia espinhal: o AL é injetado em algum local do canal espinhal, paralisando temporariamente
regiões do organismo inervadas por aquela área.
8. Associação com outras substâncias

BICARBONATO
Pelo fato das soluções vendidas de ALs do tipo amida têm pH ácido, mas os ALs possuem um caráter
básico, a maioria das moléculas do fármaco se apresentam na forma ionizada, pouco absorvível. O
uso do bicarbonato aumenta o pH da solução, fazendo com que haja um maior número de moléculas
na forma não-ionizada e diminui o tempo de latência para a ação do AL.
9. Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais provocados pela intoxicação por ALs são maiores no SNC e na musculatura
cardíaca.
Sintomas de intoxicação no SNC: dormência, torpor e perda de consciência, em baixas concentrações
plasmáticas, e convulsões e tremores musculares em altas concentrações.
As convulsões são decorrentes da inibição das vias GABA-érgicas inibitórias, desencadeando uma
intensa atividade excitatória. INIBIÇÃO DO NT inibitório= excitação
Sistema cardiovascular: redução da excitabilidade elétrica, da propagação do impulso e da força de
contratilidade.
Estes efeitos são decorrentes do bloqueio dos canais de sódio da musculatura cardíaca provocadas por
altas doses do AL.
O bloqueio dos canais de Na+ cardíacos provoca um bloqueio da formação e da condução dos impulsos
elétricos que despolarizam as células miocárdicas.
A diminuição da concentração de Na+ no meio intracelular faz com que ocorra uma diminuição da
troca deste íon com o Ca+2 extracelular, o que diminui a concentração deste íon no interior da célula.
10. Principais anestésicos usados em Veterinária
Cloridrato de procaína
É menos ativo que a cocaína e menos tóxico do que a maioria dos ALs. A anestesia é de curta duração
(30 a 60 min), podendo ser prolongada caso seja associada à adrenalina. Não deve ser administrado
conjuntamente com as sulfas, pois a procaína é hidrolisada em PABA, composto essencial para a
síntese do ácido fólico bacteriano. Como as sulfas competem com o PABA pelo sítio de ligação da
enzima responsável pela síntese do ácido fólico, e o aumento da concentração do PABA provocada
pela metabolização da procaína diminui o efeito anti-bacteriano das sulfas.

127
Cloridrato de lidocaína
É duas vezes mais potente que a procaína, tendo uma potente ação antiarrítmica. Efeitos tóxicos:
sonolência, tremores musculares, hipotensão, náuseas e vômitos.
Bupivacaína
Anestésico local de ação duradoura (2 a 4 hs), sendo 4 x mais potente que a lidocaína. Usado
principalmente em bloqueios nervosos regionais e na anestesia epidural.

Aula 18 – Anticonvulsivantes
Roteiro de aula
1. Introdução
2. Conceito de convulsão e epilepsia
3. Classificação das crises convulsivas
4. Uso de anticonvulsivantes
5. Mecanismos de ação dos anti-epilépticos
6. Principais anti-epilépticos usados em Medicina Veterinária
7. Falhas na terapia anticonvulsiva
1. Introdução
Os anti-convulsivantes são fármacos usados em pacientes que apresentam convulsões. Estes
medicamentos agem bloqueando os diferentes mecanismos que dão início às crises convulsivas:
Alteração da membrana neuronal, que pode levar a uma despolarização excessiva; Diminuição da
neurotransmissão inibitória, tal como o GABA, o NT inibitório mais importante do SNC. Aumento da
neurotransmissão excitatória, tal como o do glutamato e da Ach.
2. Convulsão e epilepsia
A convulsão é um período clínico anormal causado por uma descarga elétrica excessiva, repentina e
anormal no cérebro. Enquanto que a convulsão representa um sintoma apresentado por animais ou
seres humanos, a epilepsia indica a recorrência dessas crises convulsivas.
Os sintomas da convulsão dependem da descarga primária e o grau de propagação desta descarga.
Estes sintomas podem variar desde um breve lapso de atenção até uma convulsão completa, com
duração de alguns minutos, bem como sensações ou comportamentos estranhos.
Os sintomas especiais da convulsão dependem da função da área afetada.

3. Classificação das crises convulsivas

As crises epilépticas podem ser classificadas em crises parcias e generalizadas.
Crises parciais
São convulsões em que a descarga começa localmente e permanece confinada em uma região do
cérebro, não se propagando para outras regiões.

128
Sintomas: contrações musculares involuntárias, experiências sensitivas anormais, descarga autonômica
e alterações comportamentais.
Crises parciais podem ser causadas por uma lesão cerebral focal, sendo que a sua incidência aumenta
com a idade. Um foco epiléptico que se inicia no córtex motor causa convulsões que consistem em
abalos repetitivos de um grupo muscular em particular, que pode durar até dois minutos. Sujeito perde
o controle voluntário das partes afetadas, mas não perde a consciência.
Na epilepsia psicomotora (foco no lobo temporal), a convulsão pode consistir em movimentos
voluntários estereotipados e bizarros, como movimentos de esfregar ou de se alisar.
Crises generalizadas
CRISES GENERALIZADAS BRANDAS
Os animais podem apresentar uma percepção de que a crise está vindo e podem procurar locais para se
abrigarem ou procurar o proprietário para confortá-lo. Logo depois, inicia-se a crise propriamente dita,
com o aparecimento de contrações clônicas incontroláveis nos membros, pescoço e cabeça, decúbito
lateral, sialorréia e vômitos. Estas crises podem durar de poucos minutos até 1 h, reduzindo-se quando
os cães são confortados pelos proprietários.
CRISES GENERALIZADAS GRAVES
Também denominadas convulsões tônicos-clônicas ou “grande mal”, causam perda de consciência do
animal. Estas convulsões envolvem o cérebro inteiro, afetando os dois hemisférios cerebrais. Ocorre
uma forte contração da musculatura como um todo, causando um espasmo extensor rígido e até um
grito involuntário. A seguir, a respiração cessa e costumam ocorrer defecação, micção e salivação por
até 1 min.
Sintomas: sialorréia, contrações mandibulares seguidas de contrações tônico-clônicas das
musculaturas dos membros, pescoço e face.
Durante o período de contrações tônico-clônicas, os animais param de respirar e tornam-se cianóticos,
colocando em risco a vida do animal caso a crise perdure por muito tempo. O período de recuperação,
que varia de alguns minutos a 1 h, é caracterizado por um cansaço do animal, com sonolência
acentuada, andar compulsivo, desorientação, fome e sede.

129
4. Uso de anticonvulsivantes
Terapia anticonvulsivante: indicada quando a frequência das crises convulsivas estiver prejudicando a
vida do animal ou quando os proprietários forem emocionalmente atingidos por ela. Nesta terapia, é
importante a colaboração do proprietário, administrando os medicamento na dose correta e
obedecendo ao esquema de tratamento.
Inicia-se o tratamento com fenobarbital ou primidona, pois estes medicamentos produzem poucos
efeitos colaterais quando administrados por longos períodos de tempo. 60 a 80% dos animais
epilépticos tratados com fenobarbital apresentam um controle das convulsões usando-o como
medicamento único.
Caso haja persistência dos sintomas, deve-se substituir a medicação ou associar o fenobarbital a um
outro anticonvulsivante. Deve-se verificar, por meio de exames físicos e complementares, se o
paciente apresenta uma afecção orgânica progressiva, como uma neoplasia cerebral.
5. Mecanismos de ação
Potencialização da ação do GABA
Vários fármacos antiepilépticos (fenobarbital e benzodiazepínicos) agem como agonistaa do receptor
GABAA, facilitando a abertura dos canais de cloreto e hipoerpolarizando a célula. A vigabatrina atua
inibindo a enzima GABA transaminase, que é responsável pela inativação do GABA, enquanto que a
tiagabina inibe a captação do GABA. Estes medicamentos acabam potencializando os efeitos
inibitórios do GABA.
Inibição dos canais de sódio
Importantes antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina e valproato) diminuem a excitabilidade da
membrana ao agirem sobre os canais de Na+ dependentes de voltagem. Ao bloquearem os canais de
sódio, estes agentes impedem a entrada destes íons para o meio intracelular, e, consequentemente,
impedem que haja a formação do potencial de ação. Estes fármacos atuam bloqueando a excitação das
células que estão disparando repetitivamente e o bloqueio dos disparos é diretamente proporcional ao
aumento da taxa de disparos. Esta propriedade permite que estas drogas bloqueiem apenas os disparos
de alta frequência dos neurônios que induzem uma crise epiléptica, sem interferir nas descargas de
baixa frequência dos neurônios em estado normal.
6. Principais anti-epilépticos usados em Veterinária
Fenobarbital
O fenobarbital dminui a disseminação da crise e aumenta o limiar convulsivo, através de um aumento
da neurotransmissão GABA-érgica.
Absorção: lenta, por via oral, absorvido, sendo que o pico da concentração plasmática é atingida
apenas algumas horas após sua administração.
Cerca de 40-60 % do fármaco ligam-se às proteínas plasmáticas e o medicamento se distribui de
maneira equitativa entre os tecidos, inclusive o cérebro.
Cerca de 25% da dose é eliminada na forma inalterada na urina, sendo que o restante é inativado pelas
enzimas hepáticas microssômicas através de reações de oxidação e glicuronização.
O fenobarbital é um potente indutor enzimático, aumentando a sua própria biotransformação e
também de outros fármacos como os antidepressivos tricíclicos e esteróides.
Efeitos colaterais: sedação, hiperatividade paradoxal, poliúria, polidipsia, polifagia e alterações
hepáticas, que pode ser uma sequela letal caso o tratamento seja de longo prazo.

130
Primidona
 Possui mecanismo de ação semelhante ao fenobarbital, já que, após a sua biotransformação,
um dos metabólitos é o fenobarbital.
 É bem absorvida por via oral, sendo que o pico da concentração plasmática desta droga ocorre
3 hs após a sua administração.
 A primidona é biotransformada no fígado e cerca de 40% do medicamento é excretado sem
alterações.
 Efeitos colaterais: frequentemente maiores do que o do fenobarbital, incluem sedação,
hiperatividade paradoxal, poliúria, polidipsia, polifagia e necrose hepática.
Fenitoína
Atua bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem, impedindo que ocorra a despolarização
do neurônio. É muito usada para o controle de crises parciais e generalizadas. É bem absorvida por via
oral, e cerca de 80 a 90% do conteúdo plasmático ligam-se à albumina. Outros fármacos, como os
salicilatos, a fenilbutazona e o valproato, competem com a fenitoina pelo sítio de ligação com a
albumina, aumentando a concentração da porção livre desta droga no plasma. O aumento da fenitoína
livre no plasma permite que uma maior proporção de moléculas atue no seu tecido-alvo, mas também
aumenta a biotransformação hepática deste fármaco, podendo potencializar ou reduzir o efeito da
fenitoína de modo imprevisível.
Biotransformação: sistema de oxidases de função mista hepática e eliminada como glicuronídeo.
Assim como o fenobarbital, causa indução enzimática, aumentando a velocidade de biotransformação
dela e de outros fármacos. Administração concomitante de fenitoína com o fenobarbital ou com o
álcool pode diminuir o metabolismo da fenitoína, em um primeiro momento, e aumentar o seu efeito.
Este fenômeno é decorrente de um mecanismo de competição tanto com o álcool quanto com o
fenobarbital pelas mesmas enzimas hepáticas que metabolizam estas drogas. Contudo, com a indução
enzimática, há um aumento do efeito da fenitoína.
É indicada em convulsões generalizadas ou focais, raramente usada em cães e não recomendada para
gatos. Efeito adverso mais importante é a hepatopatia.
Benzodiazepínicos (BDZs)
Os fármacos mais usados: diazepam, clonazepam e o clorodiazepóxido. Os BDZs agem aumentando a
neurotransmissão GABA-érgica no SNC, tanto no cérebro quanto na medula, fazendo com que ocorra
um aumento da condutância aos Cl-, hiperpolarizando a célula. Os BDZs também evitam a difusão da
atividade convulsiva, aumentam o limiar para a convulsão, bloqueiam a excitação e deprimem os
reflexos espinhais.
O receptor BDZ:

131
Bem absorvido por via oral, é rapidamente biotransformado no fígado em vários metabólitos ativos,
sendo o principal o N-desmetil-diazepam, que pode agir como um agonista parcial. Tanto o diazepam
quanto o N-desmetil-diazepam são hidroxilados em outros metabólitos ativos, como o oxazepan.
Meia-vida longa, de 1 a 2 dias, e menos de 1% do fármaco é eliminado na forma inalterada pela urina.
Após administração iv, ele alcança rapidamente o SNC, sendo o anticonvulsivante de primeira escolha
em caso de emergência. O diazepam é indicado para o controle das convulsões generalizadas e focais e
convulsões mioclônicas. Não se deve administrar o diazepam como anticonvulsivante único em cães,
pois o organismo desenvolve tolerância em 1 a 2 semanas. Gatos não desenvolvem tolerância a este
medicamento, sendo o segundo medicamento de escolha, depois do fenobarbital.
Efeitos colaterais: sedação e polifagia.
CLONAZEPAM
É recomendado para o controle de convulsões generalizadas e focais, desenvolve tolerância em cães e
pode piorar as convulsões generalizadas tônicas. É mais efetivo quando usado associado ao
fenobarbital, não sendo usado em gatos.
CLORDIAZEPÓXIDO
Após a sua absorção, é descarboxilado rapidamente no estômago e convertido em N-
desmetildiazepam, que é absorvido no intestino delgado.
Preconizado para pacientes que não respondem adequadamente a outros agentes anticonvulsivantes.
A tolerância aos efeitos anticonvulsivos do clorodiazepóxido não parece se desenvolver tão
rapidamente como com os outros BDZs. Como a meia-vida deste fármaco é muito curta, é preciso
administrá-lo várias vezes ao dia para se ter o efeito desejado. Mais efetivo quando administrado
conjuntamente como fenobarbital.
CARBAMAZEPINA
Bloqueiam os canais de Na+, impedindo a entrada deste íon e hiperpolarizando o neurônio. Após
absorção oral, a carbamazepina é absorvida lenta e irregularmente, sendo que o pico da concentração
plasmática ocorre 4 a 8 hs após a sua administração. O fármaco se distribui bem em todos os tecidos,
com aproximadamente 75% da droga se liga às proteínas plasmáticas. É biotransformada no fígado,
tendo um potente efeito indutor, e é eliminada pelos rins.
Efeitos adversos: sedação, nistagmo, vômitos e hepatopatias.
ÁCIDO VALPRÓICO
Causa aumento da transmissão GABA-érgica no cérebro. Ativa a enzima glutamato descarboxilase,
responsável pela síntese do GABA, e inibe a GABA-transaminase, responsável metabolização do
GABA. Inibe os canais de Na+, hiperpolarizando a célula. Os efeitos colaterais deste fármaco são
perda de pelos, hepatotoxicidade e teratogenicidade.
BROMETO DE POTÁSSIO
Usado como anticonvulsivo desde o século XIX na espécie humana, foi abandonado devido aos seus
efeitos colaterais. Em Veterinária, foi reintroduzido como anticonvulsivante em cães, pois não causa
os mesmos efeitos colaterais verificados na espécie humana e diminui a freqûencia das crises
convulsivas até o seu controle total. Não promove indução enzimática e não interage com nenhum
medicamento. Mecanismo de ação: mimetizam a ação do Cl- no organismo, promovendo uma
hiperpolarização dos neurônios. É recomendado para pacientes que possuem crises convulsivas
refratárias a outros medicamentos ou que desenvolveram hepatopatias pelo uso dos mesmos.

132
FALHAS NA TERAPIA ANTICONVULSIVE
 Uso de doses subclínicas (inibição das vias inibitórias, piorando o quadro clínico dos animais)
 Doenças progressivas (tumores) e metabólicas (encefalopatia hepática).
 Associação com outros medicamentos podem interferir com a ligação com as proteínas
plasmáticas e a metabolização destes medicamentos, aumentando ou diminuindo o seu efeito.
 Obesidade.
Aula 19: Ansiolíticos
Plano da aula
1. Conceito de ansiedade
2. Classificação dos transtornos de ansiedade
3. Estruturas neurais envolvidas com a ansiedade
4. O labirinto em cruz elevado
5. Definição de drogas ansiolíticas
6. Histórico do uso das drogas ansiolíticas
7. Principais drogas ansiolíticas
1. Conceito de ansiedade
O que é a ansiedade?
Estado de tensão, apreensão ou inquietude, provocado por medo de algum agente ameaçador,
identificável ou não. O indivíduo ansioso apresenta uma ativação exarcebada do SNA simpático, com
o aparecimento de sintomas como palpitação, sudorese e tremores. Pode ocorrer também o
aparecimento de comportamentos defensivos, aumento do estado de alerta e secreção de
corticosterona.
2. Classificação dos transtornos de ansiedade
Ansiedade generalizada: estado constante de ansiedade, sem que a ameaça seja claramente definida.
Preocupação desproporcional com um problema comum.
EX:

Transtorno do pânico: crises de medo incontrolado que ocorrem associadas a ativação do SNA, com
o paciente apresentando sintomas como taquicardia, dores no peito e tremores.
Em grau extremo, o paciente tem a sensação de que vai morrer.

133
Fobias: medo intenso de objetos ou situações específicas (fobia social, medo de aranhas, altura, etc).
Transtorno do estresse pós-traumático (TEPT): ansiedade causada por lembrança de experiências
estressantes ocorridas no passado. Qualquer pista associada com experiência traumática faz com que
os pacientes relembrem-a vividamente.
3. Estruturas neurais envolvidas na ansiedade
A amígdala é a estrutura do SNC que processa todas as
informações de cunho emocional.
Todas as experiências emocionais, sejam elas aversivas ou
apetitivas, são processadas pela amígdala. A amígdala, ao ser
ativada por eventos ameaçadores, ativa as estruturas do SNC
que preparam o animal para a luta ou fuga.

Como os estímulos aversivos geradores de ansiedade são processados no SNC?

Com quem a amígdala conversa?

Como o SNC atua para coordenar a resposta frente ao agente aversivo?

4. O labirinto em cruz elevado

134
5. Drogas ansiolíticas
São medicamentos empregados para o tratamento da ansiedade e suas consequências. São também
denominados ansiolíticos, calmantes ou estabilizadores emocionais.
6. Histórico
O uso de compostos que diminuem a ansiedade é muito conhecido pela humanidade, sendo que o
etanol e o ópio foram as primeiras drogas utilizadas com este fim.
Final do século XIX: o brometo foi introduzido como ansiolítico.
Início do século XX: com o surgimento dos medicamentos barbitúricos, o fenobarbital (1912) é
introduzido como ansiolítico.
Até a década de 1960, os barbituratos foram a principal classe de fármacos usados como sedativos.
1957: síntese do clordiazepóxido, o primeiro benzodiazepínico (BDZ), que se tornou a classe de
fármacos ansiolíticos mais popular, sendo prescrita até os dias de hoje.
Nas últimas décadas, têm surgido vários outros ansiolíticos, sendo que a buspirona é um dos mais
importantes.
7. Principais drogas ansiolíticas
Barbitúricos
Até a década de 1960, formavam o maior e principal grupo de hipnóticos e
sedativos usados em uso clínico.
Possuem efeito depressor sobre o SNC, podendo causar morte por depressão
respiratória e cardiovascular se administrados em altas doses.
A sua baixa margem de segurança fez com que fossem substituídos por
fármacos mais seguros, como os benzodiazepínicos.

ESTRUTURA QUÍMICA
São compostos derivados do ácido barbitúrico, que é uma combinação de ácido malônico e uréia.

MECANISMO DE AÇÃO DOS BARBITÚRICOS

Ligam-se ao sítio barbitúrico do receptor GABAA,
aumentando o tempo de abertura dos canais de cloro.
Este aumento do tempo de abertura do canal de cloro
permite que haja um influxo maior deste íon, o que
hiperpolariza a célula.

135
 Deprimem a transmissão sináptica no sistema reticular ativador do cérebro
CLASSIFICAÇÃO E INDICAÇÃO

EFEITOS COLATERAIS DOS BARBITÚRICOS

Além de perigosos na superdosagem, os barbitúricos induzem alto grau de tolerância e dependência.
Induzem fortemente as enzimas do sistema P450, responsáveis pela reação da fase I de
biotransformação. Aumento da indução enzimática pode aumentar a velocidade de metabolização de
outros fármacos, o que diminui a duração e a intensidade dos efeitos.
Benzodiazepínicos (BDZs)
ESTRUTURA QUÍMICA
Possuem um anel diazepínico, composto por 7 átomos, fundido a
um anel benzênico.
Esta estrutura possui 4 grupos que podem ser substituídos sem
perda de atividade, pemitindo a elaboração de centenas de
compostos.
FARMACOCINÉTICA
 São substâncias lipofílicas, com absorção completa e rápida por via oral.
 Podem apresentar-se como de curta, média e longa duração em relação aos seus efeitos.
 Produzem metabólitos ativos, como o nordazepam, com meia vida de 60 horas.
A meia-vida prolongada de alguns BDZs podem causar efeitos cumulativos, gerando ressacas longas
quando são administrados repetidamente.

136
MECANISMO DE AÇÃO DOS BDZs

Os BDZs aumentam a afinidade do GABA ao seu receptor. Este aumento de afinidade provoca um
aumento da frequência de abertura dos canais de Cl-,aumentando o influxo deste íon.
PRINCIPAIS SÍTIOS DE AÇÃO DOS BDZs

Córtex,amígdala, tálamo, cerebelo, medula e hipocampo

137
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeitos hipnóticos:
 Diminuem a latência para o aparecimento do sono
 Aumentam o tempo de duração do sono
 BZDs mais usados como hipnóticos: nitrazepam, flurazepam, midazolam flunitrazepam,
temazepam, triazolam, estazolam
Relaxamento muscular:
 Os BDZs causam relaxamento muscular independente de seus efeitos sedativos,
principalmente em gatos.
 Como o aumento do tônus muscular é um sintoma característico da ansiedade, o efeito
miorrelaxante dos BDZs é clinicamente muito útil.
 Os BZDs podem causar incoordenação motora ao se ligarem a receptores GABA-érgicos
localizados no cerebelo.
Ação anticonvulsivante:
 Os BZDs são eficazes no controle das convulsões induzidas por pentilenotetrazol e bicuculina,
antagonistas GABA-érgicos.
 Os BZDs são ineficazes no controle das convulsões induzidas pela estricnina, causada por
inibição dos neurônios inibitórios da glicina da medula espinal.
 Este fato ocorre porque os BZDs potencializam os efeitos do GABA, mas não da glicina.
Ação ansiolítica:
 Redução da agressividade e da ansiedade.
 Os animais que recebem BZDs tornam-se mais mansos, permitindo o manuseio.
 Em ratos, os BZDs aumentam a interação social entre pares de ratos colocados em ambientes
novos, o que não ocorre nos animais controle.
EFEITOS SOBRE A MEMÓRIA
Os BZDs prejudicam a formação da memória de eventos que ocorrem sob seus efeitos, efeito que não
ocorre com outros depressores do SNC. Prejudicam principamente a memória episódica ou
autobigráfica (tipo de memória que possibilita uma recuperação consciente dos acontecimentos e
eventos ocorridos no passado).
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos podem ser divididos em:
 Efeitos tóxicos decorrente de superdosagem aguda.
 Efeitos colaterais indesejados durante o uso terapêutico.
 Tolerância e dependência
EFEITOS TÓXICOS DECORRENTE DE SUPERDOSAGEM AGUDA.

138
Os BDZs possuem uma margem de segurança alta, sendo bem mais seguros do que os barbitúricos.
Quando associado a outros depressores do SNC, como o álcool, pode ocorrer um efeito
potencializador levando à depressão respiratória grave que pode matar. Os efeitos da superdosagem de
BDZs pode ser revertida usando-se antagonistas BDZs, como o flumazenil.
EFEITOS COLATERAIS INDESEJADOS DURANTE O USO TERAPÊUTICO
Sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação motora, o que prejudica a
realização de tarefas manuais finas. Pode causar uma ansiedade paradoxal, caracterizada por um
aumento da irritabilidade e da agressividade em alguns indivíduos.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
Todos os BDZs podem causar tolerância, embora esta seja menos pronunciada do que a dos
barbitúricos. A ação ansiolítica parece não sofrer tolerância, mas isto ocorre rapidamente para as
ações sedativas ou hipnóticas . Os BDZs produzem dependência física, causando uma síndrome de
abstinência característica após suspensão abrupta de um tratamento prolongado. Sintomas da síndrome
de abstinência: aumento dos sintomas de ansiedade, nervosismo, tremores, anorexia, e às vezes,
convulsões. BDZs de ação curta (triazolam): causam uma síndrome de abstinência mais aguda, com o
efeito da retirada ocorrendo algumas horas após a sua administração. Não causam dependência
psicológica.
ANTAGONISTAS BDZs
Principal antagonista BZD é o flumazenil, que se liga ao sítio de reconhecimento dos BZD no
receptor GABAA e não exibe atividade intrínseca.
Uso clínico
 Reversão da superdosagem por BZD associados ou não a outros fármacos.
 Despertar pacientes comatosos.
 Anestesiologia: reversão de sedação por BZD após cirurgia ou procedimentos diagnóstico.
AGONISTAS BDZs INVERSOS
Compostos do grupo das -carbolinas. Possuem efeitos opostos ao dos BZDs:
 Efeitos ansiogênicos (ataques de pânico)
 Pró-alerta
 Pró-mnemônicos
 Pró-convulsivantes
AÇÕES DOS AGONISTAS INVERSOS
 Reduzem a ligação entre o GABA e seu receptor diminuindo a abertura dos canais de cloro
 Não têm uso clínico
 Utilizados como instrumento de pesquisa sobre a ansiedade
BUSPIRONA
 Agonista parcial de receptores 5HT1A é usada
para tratar vários distúrbios de ansiedade.
 Os receptores 5HT1A são autorreceptores
inibitórios que reduzem a liberação de 5-HT.
 Seus efeitos surgem somente dias ou
semanas após o início do tratamento.
 Efeitos colaterais: náuseas, tontura, cefaléia e
agitação.

139
Aula 20: Neuroleptoanalgesia
Roteiro da aula
1. Introdução
1. Natureza da esquizofrenia
2. Etiologia e patogênese das esquizofrenia
3. Drogas anti-psicóticas
1. Introdução
Tranquilizantes são fármacos que diminuem a agitação e a hiperatividade motora. Podem também ser
chamados de agentes sedativos ou calmantes. Essas denominações começaram a ser usadas na década
de 1950, quando foram desenvolvidos fármacos que, em pacientes esquizofrênicos, produziam
sedação sem a presença de sono.
Estes fármacos, usados para o tratamento da esquizofrenia, foram chamados de tranquilizantes
maiores, por esta doença ser considerada grave. Estas drogas são também conhecidas como
neurolépticos ou antiesquizofrênicos, são antagonistas de receptores dopaminérgicos. Estas drogas são
usadas em Veterinária com o intuito de realizar a contenção química e como agente pré-anestésico.
2. Natureza da esquizofrenia
A esquizofrenia é um dos tipos mais comuns de doenças mentais e
debilitantes, afetando principalmente jovens.
Os sintomas da esquizofrenia são divididos em sintomas positivos e
negativos.

Sintomas positivos
 Delírios
 Alucinações, sob a forma de vozes persecutórias.
 Distúrbio de pensamento, compreendendo sequências de pensamento
turbulento, sentenças truncadas e conclusões irracionais.
 Comportamentos anormais, como movimentos estereotipados (agitar
as mãos, caminhar nas pontas dos pés, girar objetos, etc) e, às vezes,
agressivos.

Sintomas negativos
 Retraimento dos contatos sociais
 Indiferença emocional
 Falta de motivação e interesse
 Além dos sintomas positivos e negativos, o esquizofrênico apresenta
prejuízo cognitivo e de memória, além de ansiedade e depressão, que
pode levar ao suicídio.
3. Etiologia e patogênese das esquizofrenia
Fatores genéticos

140
Os fatores que levam à esquizofrenia não estão totalmente elucidados, mas sabe-se que envolvem
fatores genéticos e ambientais. Estudos de ligação genética indicam que não apenas um gene, mas um
conjunto de genes, são responsáveis pelo desenvolvimento da esquizofrenia.
Fatores ambientais
A esquizofrenia está associada a um distúrbio do
desenvolvimento cerebral, principalmente do
córtex, nos primeiros meses de desenvolvimento
pré-natal.
Estudos com imagens do cérebro mostram que
esquizofrênicos apresentam atrofia cortical e
aumento de volume dos ventrículos cerebrais.
Teorias neuroquímicas
TEORIA DA DOPAMINA (DA)
Teoria proposta por Carlsson baseia-se em evidências farmacológicas indiretas no homem e em
animais de experimentação. Drogas que aumentam a transmissão de DA, como a cocaína e a
anfetamina, podem eliciar, no homem, o aparecimento de sintomas semelhantes a um surto agudo
esquizofrênico. Já drogas que agem como antagonistas de DA ou diminuem a sua transmissão são
eficazes no controle dos sintomas positivos da esquizofrenia.
Estes dados sugerem fortemente que os sintomas psicóticos estão relacionados a excesso de atividade
dopaminanérgica.
O sistema dopaminérgico
As principais vias dopaminérgicas encontradas no cérebro são:
 Via nigro-estriatal
 Via mesocorticolímbica
 Via túbero-infundibular
Destas vias, as mais importantes para a esquizofrenia são a nigro-estriatal
e a mesocorticolímbica.
Via nigro-estriatal: responsável pela iniciação dos movimentos. O
aumento da transmissão de DA nesta região leva ao surgimento dos
comportamentos estereotipados presentes na esquizofrenia.

Via mesolímbica e mesocortical: é responsável

pela atividade locomotora, enquanto que a via
mesocortical está envolvida com a memória de
trabalho, atenção e aprendizagem.
Alterações da transmissão de DA nestas vias são
responsáveis pelas alterações comportamentais
verificadas na esquizofrenia.

141
Hiperatividade mesolímbica: sintomas positivos

Receptores de DA no SNC

Os receptores de DA são classificados em D1, D2, D3,D4 e D5. A família de receptores D1 (D1 e D5)
ativam a adenilato ciclase, enquanto que a família dos receptores D2 (D2, D3 e D4) tem um efeito
inibitório sobre esta enzima. Os antipsicóticos atuam bloqueando os receptores D2 pós-sinápticos,
localizados no sistema DA mesocortical, nigroestriatal e mesolímbico.
4. Drogas antipsicóticas
Classificação
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS OU DE PRIMEIRA GERAÇÃO
Foram os primeiros fármacos desenvolvidos para o tratamento da esquizofrenia. São divididos em
derivados fenotiazínicos (clorpromazina e levopromazina) e derivados butirofenônicos (haloperidol e
droperidol).
FARMACOCINÉTICA
 Vias de administração: oral ou parenteral.
 Distribuição: ocorre amplamente pelos tecidos, principalmente no fígado, pulmões e encéfalo.
 Biotransformação: ocorre no fígado, através de reações de oxidação, hidroxilação e
conjugação.
 Excreção: urina e fezes.

142
Mecanismo de ação dos anti-psicóticos
Os antipsicóticos atuam bloqueando os receptores D2 pós-sinápticos localizados no sistema DA
mesocortical, nigroestriatal e mesolímbico.
Os antipsicóticos, quando administrados
cronicamente, causam um aumento do
número de receptores e um aumento da
sensibilidade destes receptores. Apesar
dos antagonistas dopaminérgicos
bloquearem imediatamente os seus
receptores, os seus efeitos levam várias
semanas para aparecer.
FENOTIAZÍNICOS CLORPROMAZINA
 Protótipo: clorpromazina – não provoca uma sedação excessiva.
 Possui efeitos extrapiramidais moderados.
 Ação em vários receptores: antagonista de receptores muscarínicos, 5-HT2,
histaminérgicos.
BUTIROFENONAS
 Engloba o antipsicótico mais usado na clínica, o haloperidol.
 Possui acentuados efeitos motores adversos
 Atua tanto sobre o sistema DA mesolímbico, que está envolvido com os sintomas psicóticos,
quanto com o sistema DA nigro-estriatal, relacionado pelo controle motor.
Eficácia Clínica dos Antipsicóticos Típicos
Controlam os sintomas agudos da esquizofrenia, como o comportamento bizarro e diminuem a
agitação psicomotora. Tratamento prolongado impede o aparecimento de surtos, permitindo a retirada
do paciente do hospital. Preparações de liberação lenta são utilizadas na terapia de manutenção. São
eficazes em 50-70% dos pacientes, sendo os sintomas negativos os mais resistentes.
Ação dos antagonistas D2 no sistema mesolímbico

Os antagonistas D2 induzem melhora dos sintomas positivos

Efeitos comportamentais dos neurolépticos

Os neurolépticos produzem uma perda da capacidade do indivíduo em reagir a estímulos ambientais,
sem efeito hipnótico ou perda de consciência.

143
Diminuem a agressividade, inibem as reações vegetativas emocionais e potencializam os efeitos
hipnóticos dos anestésicos gerais e opioides.
De uma maneira geral, os antipsicóticos produzem um estado de apatia e redução da inicitiativa,
provavelmente por causar um prejuízo de atenção.
Efeitos do uso dos neurolépticos
Bloqueio dos receptores DA da via nigro-estriatal exacerba a influência
colinérgica, provocando catalepsia.
A catalepsia se caracteriza por uma hipertonia muscular que causa uma
rigidez espástica de toda a musculatura esquelética.

Efeitos motores
Os antipsicóticos produzem 2 tipos diferentes de distúrbios motores no homem, a distonia aguda e a
discinesia tardia.
Estes efeitos motores são coletivamente chamados de efeitos colaterais extrapiramidais, sendo mais
proeminentes nos antipsicóticos de primeira geração.
Distonias agudas
É reversível, sendo causada pelo bloqueio dos receptores DA nigroestriatais.
SINTOMAS
Tremor e rigidez - sintomas semelhantes ao da doença de Parkinson (Parkinsonismo farmacológico)
 Redução de movimentos
 Acinesia ou bradicinesia
 Fraqueza muscular
 Máscara facial
 Rigidez ou tremor

144
Discinesia tardia
Ocorre após tratamento prolongado com antipsicóticos de primeira
geração.
Ocorrem movimentos involuntários, estereotipados, repetitivos, da
face (laterais de queixo, lábios), tronco e membros 20 a 40% dos
pacientes desenvolvem a síndrome.
Mais prevalente em pacientes mais idosos, sendo irreversível.
Ocorre devido a um aumento progressivo do número de receptores
D2 no estriado ou a uma hipersensibilidade dos receptores.

Efeitos endócrinos
A via DA tuberoinfundibular inibe a secreção de prolactina, hormônio que estimula as células
mioepiteliais da glândula mamária a secretar leite.
O uso de antagonistas DA diminui a neurotransmissão DA, causando um aumento da liberação de
prolactina.
Pode ocorrer um edema de mama, dor e galactorréia tanto em homens quanto em mulheres.

145
Efeitos anti-eméticos
Antagonistas DA bloqueiam receptores D2 situados na zona de gatilho quimiorreceptora, região que,
juntamente com o centro do vômito, localizado no bulbo, regula o vômito, provocando um efeito anti-
emético.

Usos
 Medicação pré-anestésica
 Neuroleptoanalgesia: potencialização analgésica quando administrado conjuntamente com um
opióide (essa associação causa profunda sedação e analgesia, sem perda de consciência).
 A associação neuroléptico + opióides é usada em cirurgias para se evitar os efeitos depressores
centrais produzidos pelos anestésicos.
 Anti-eméticos
Agonistas de receptores α2-noredrenérgicos
 A xilazina é o membro mais antigo desta classe de medicamentos usada em Veterinária.
 Possui propiedades tranquilizantes, miorrelaxantes e analgésica.
 Atua como agonista do auto-receptor α2.
 Provoca sedação, hipnose, ataxia, depressão do centro vasomotor e aumento do tônus vagal e
da atividade dos barorreceptores.

146
Atua como agonista do auto-receptor α2 presente no neurônio pré-sináptico, diminuindo a liberação de
NA na fenda sináptica.
Estes agentes impedem a entrada de íons Ca+2 na membrana celular dos neurônios NA, impedindo que
haja a liberação deste NT para a fenda sináptica.
Diminuição da liberação de NA causa diminuição da atividade da projeção NA ascendente para a
formação reticular.

Outros efeitos
 Diminuição da secreção do ADH aumenta a diurese dos animais.
 hiperglicemia e insulinemia.
 Efeito ocitócico em bovinos, salivação, piloereção, transpiração, prolapso peniano e tremor
muscular leve.

147
Aula 21: Hipnoanalgesicos
Roteiro da aula
1. Introdução
2. Mecanismos neurais da dor
3. Principais opioides usados como analgésicos
Ópio: palavra grega que significa suco, pois o ópio é obtido a partir do
suco da papoula, Papaver somniferum.
Os opioides são compostos usados para aliviar a dor, sendo também
chamados de hipnoanalgésicos, analgésicos narcóticos e analgésicos
fortes.
1. Introdução
Histórico do uso do ópio
O uso do ópio para aliviar a dor remonta da antiguidade, sendo que
egípcios e gregos já o usavam para este fim.
Nos séculos seguintes, o ópio deixou de ser utilizado devido aos seus
efeitos tóxicos.
Paracelsus (1493- 1541) reintroduz o ópio na Europa.
“Eu possuo um remédio secreto que é superior a todos os
outros remédios”. (1527)
Século XVIII: o consumo do ópio para fins recreativos torna-se
extremamente popular no Oriente.

1806: um farmacêutico alemão, Frederick Sertuner, isolou e descreveu uma substância pura no ópio,
que denominou de morfina, em homenagem a Morpheus, o deus grego do sonho.
1832: Robiquet isola a codeína do ópio.
1848: Merck isola a papaverina.
1895: Heinrich Dreser (Bayer) diluiu a morfina em acetil, sintetizando a heroína, uma droga usada
para o tratamento da tosse.

148
Como estes fármacos causam adição e dependência, iniciou-se pesquisa de novas drogas que
pudessem ser tão potentes quanto à morfina, sem que produzissem este efeito.
Década de 1950: a nalorfina começa a ser usada como antagonista opioide.
Década de 1970: descoberta dos receptores opioides.
2. Mecanismos neurais da dor
A dor é uma resposta direta causada por uma lesão tecidual como trauma, inflamação ou câncer. Ela
também pode ser causada por uma lesão cerebral ou de nervos, gerando incapacidade e angústia. Este
tipo de dor (dor neuropática) é menos sensível aos efeitos dos analgésicos convencionais.
As vias da dor
A dor é causada pela estimulação de fibras aferentes sensitivas de pequeno diâmetro localizadas nos
nervos periféricos. Essas fibras podem ser ativadas por estímulos mecânicos (trauma), térmicos
(queimaduras) e, principalmente, químicos.

Estas fibras podem ser divididas em dois grupos diferentes: fibras C e fibras A-δ.

As fibras A-δ causam sensação de dor aguda e bem localizada.

As fibras C provocam uma sensação dolorosa difusa e em queimação.

149
Modulação da via nociceptiva
A dor é causada pela sensibilização das terminações nervosas nociceptivas e facilitação da transmissão
do estímulo nervoso no corno posterior da medula e tálamo.
Os potenciais sinápticos sofrem aumento gradativo da amplitude após estímulos repetitivos, gerando
uma facilitação da transmissão dos impulsos.
Os neurotransmissores envolvidos na transmissão dos impulsos dolorosos são a substância P, o
glutamato, e o fator de crescimento neuronal.

150
Sinalização química nas vias nociceptivas
RECEPTOR VANILOIDE
O receptor vaniloide tem como principal agonista a capsaicina,
a substância das pimentas.
A capsaicína, quando injetada na pele ou aplicada a estruturas
sensíveis como a córnea, causa intensa dor, pois ela se liga aos
receptores vaniloides localizados nas terminações nervosas
sensitivas.
Receptor vaniloide é um canal iônico que possui canais de Na+,
que se abrem com a formação do complexo capsaicina-receptor
vaniloide, causando despolarização e formação de potenciais de
ação.
Outros estímulos, como temperaturas excessivas, a anandamida
e os endovalinoides, são também capazes de estimular estes
receptores, causando dor.
Os opioides
ESTRUTURA QUÍMICA
Depois que a estrutura da morfina, o primeiro alcaloide retirado do ópio, foi determinada, surgiram
vários compostos opioides semi-sintéticos e sintéticos.
Os principais grupos de opioides sintéticos são os análogos da morfina e os derivados sintéticos com
estrutura não relacionada à morfina.
OPIÓIDES COM ESTRUTURA ANÁLOGA À MORFINA

151
 A morfina é um derivado fenantrênico com dois anéis planares e duas
estruturas alifáticas.
É possível substituir, na molécula de morfina, um ou os dois grupos
hidroxila ou o radical metil no átomo de N.
Ex: heroína, codeína, naloxona, etc

DERIVADOS SINTÉTICOS
Meperidina e fentanil
A meperidina, embora seja
quimicamente diferente da morfina,
possui ação farmacológica semelhante
da morfina.
Mais potente e com ação mais curta
do que a meperidina, o fentanil é
usado via iv para o complemento de
anestesias ou para analgesia pós-
operatória.
Metadona
Apesar de possuir uma estrutura química diferente da morfina,
assume uma conformação semelhante a esta em solução.
Possui uma ação mais longa do que a morfina, mas efeito
semelhante a esta.
Suprime as crises de abstinência de indivíduos dependentes de
opioides.

Série dos benzomorfanos

Incluem a pentazocina e a ciclazocina.
Possuem um perfil de ligação a receptores opioides
diferentes da morfina, tendo também ações e efeitos
colaterais um tanto diferentes.

3. Os opioides
Receptores opioides
Estudos farmacológicos e a clonagem de receptores indicam que existem 3 tipos diferentes de
receptores opioides: μ,  e , cada um deles mediando efeitos farmacológicos diferentes.
Os receptores μ medeiam à maioria dos efeitos analgésicos dos opioides e alguns efeitos colaterais
importantes, como depressão respiratória, euforia, sedação e dependência.
Os receptores  são mais importantes na periferia, embora contribuam para os efeitos analgésicos dos
opioides.

152
Os receptores  contribuem com a diminuição da motilidade do TGI.
Os receptores  contribuem para a analgesia espinal e podem desencadear sedação e disforia, mas
produzem menos efeitos adversos e não estão relacionados com a dependência.
Os analgésicos opioids

Agonistas e antagonistas opioides

Os opiáceos variam não somente em sua especificidade para receptores, mas também em sua eficácia
nos diferentes tipos de receptor.
Desta forma, alguns fármacos podem agir como agonistas em um tipo de receptor, e antagonistas ou
agonistas parciais em outro.
Existem 3 categorias diferentes de compostos que agem sobre os receptores opioides:
 Agonistas puros: grupo que apresenta uma maior afinidade pelos receptores μ quando
comparados com os receptores  e . É formado por fármacos que apresentam estrutura
semelhante à morfina, como a codeína e a metadona.
 Agonistas parciais: estes fármacos, representados pela nalorfina e pentazocina, combina um
grau de atividade agonista e antagonista em diferentes receptores. Ex: pentazocina, que age
como antagonista no receptor μ, mas é agonista parcial nos receptores  e .
 Antagonistas: bloqueiam competitivamente os receptores opiáceos, como a naloxona e o
naltrexone.
Mecanismos de ação
AÇÕES CELULARES
Os receptores opioides pertencem à família dos receptores
acoplados à proteína G.
Todos os 3 subtipos de receptores opioides inibem a
atividade da enzima adenilato ciclase, diminuindo os
níveis intracelulares de AMP-c.
Os opioides inibem a abertura dos canais de Ca+2, o que
provoca a diminuição da liberação de NTs.
Efeitos nociceptivos

153
A morfina, quando injetada na substância cinzenta periaquedutal, provoca um poderoso efeito
analgésico.
Este efeito analgésico pode ser suprimido com a lesão do núcleo magno da rafe ou por bloqueio da
síntese de serotonina.

Efeitos farmacológicos
Efeitos sobre o SNC
Analgesia
A morfina age na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas, sendo efetiva em aliviar dores
associadas à lesão tecidual, inflamação ou crescimento tumoral.
Além do seu efeito antinociceptivo, a morfina também reduz o componente afetivo da dor, atuando
provavelmente no sistema límbico.
Euforia
Os opioides causam uma intensa sensação de bem-estar e contentamento.
A sensação de bem-estar é importante para os efeitos analgésicos destes fármacos, pois ela ajuda a
aliviar a agitação e a ansiedade associada a uma doença dolorosa ou trauma.
A administração iv de morfina ou heroína provoca uma sensação prazerosa que assemelha-se a um
orgasmo abdominal.
Sensação de bem-estar, mediada por receptores μ, depende da condição psicológica do paciente, uma
vez que em indivíduos angustiados com a dor esta sensação de prazer é mais pronunciada,
Já pacientes habituados à dor crônica relatam analgesia, mas com pouca ou nenhuma euforia.
Depressão respiratória
A depressão respiratória causa um aumento da PCO2 arterial, ocorrendo em doses analgésicas de
morfina ou compostos semelhantes.
Este efeito depressor é mediado por receptores μ.
O efeito depressor da respiração deve-se à diminuição da sensibilidade da superfície anterior do bulbo
à PCO2, região onde a quimiossensibilidade ao CO2 é máxima.
Outros efeitos
Efeito antitussígeno, por deprimir o centro da tosse.

154
A administração da morfina pode causar náuseas e vômitos em até 40% dos indivíduos que recebem
esta droga.
Este efeito deve-se ao fato de que os opioides endógenos estimulam a zona do gatilho
quimiorreceptora, região do bulbo em que os estímulos químicos de muitos tipos podem estimular o
vômito.
Os opioides também provocam miose, ao estimular o núcleo do nervo oculomotor, mediada pelos
receptores μ e .
Efeitos farmacológicos sobre o TGI
A morfina aumenta o tônus e reduz a motilidade do TGI, provocando constipação.
O atraso no esvaziamento gástrico pode retardar a absorção de outros fármacos.
A diminuição da motilidade é mediada pelo plexo mioentérico, embora o SNC tenha um papel neste
efeito.
No plexo mioentérico, a diminuição da motilidade está relacionada com um aumento da polarização
decorrente de um aumento da condutância ao K+.
Outros efeitos farmacológicos dos opiódes
A morfina estimula a liberação de histamina pelos mastócitos, provocando urticária, prurido e bronco
constricção, agravando a asma em asmáticos.
Doses altas de morfina causam hipotensão e bradicardia, devido à ação inibitória deste fármaco sobre
o bulbo.
Possui um efeito imunossupressor, causando uma maior suscetibilidade às infecções em indivíduos
que usam esta droga para fins recreativos.
Tolerância
A tolerância aos opioides é um fenômeno que se estabelece apenas após alguns dias de uso.
Tolerância ocorre para a analgesia, emese, euforia e depressão respiratória, mas afeta muito menos as
ações constipante e constritora da pupila.
A tolerância ocorre devido a uma adaptação da adenilato ciclase, que volta à sua atividade normal
depois da administração crônica de opioides.
Dependência física
A dependência física caracteriza-se pelo aparecimento da sídrome de abstinência.
Em ratos, a retirada abrupta da morfina após administração crônica causa aumento da irritabilidade,
perda de peso, tremores e alterações comportamentais como contorções, saltos e sinais de
agressividade.
Os sintomas da síndrome de abstinência vão gradativamente diminuindo com o passar das semanas,
sendo que tais sintomas são menos intensos caso a retirada seja gradual.
No ser humano, os sintomas da síndrome de
abstinência incluem agitação, coriza, diarreia,
tremores e piloereção.
A via noradrenérgica do locus coeruleus está
relacionada com o aparecimento dos sintomas da
síndrome de abstinência, pois a taxa de disparo
destes neurônios aumenta durante a síndrome.
Dependência psicológica
Os efeitos reforçadores dos opiodes ocorrem por

155
eles aumentarem a liberação de dopamina (DA) no sistema mesolímbico.
A via DA mesolímbica medeia as sensações prazerosas provenientes do consumo de reforçadores
naturais e de drogas de abuso.

Os opioides, ao inibirem a atividade de interneurônios GABA-

érgicos que inibem a liberação de DA para o núcleo acumbens,
acabam por aumentar a neurotransmissão DA nesta via.

Aspectos farmacocinéticos
Absorção: por via oral, a morfina e seus congêneres são absorvidas lentamente.
Sofrem mecanismo de primeira passagem, perdendo muito de sua potência quando administrados
oralmente.
Metabolização: ocorre no fígado, por conjugação com glicuronídeos, produzindo metabólitos ativos,
como a morfina 6- glicuronídeo, que pode até ser mais potente que a morfina.
Excreção: renal, através da urina e no intestino, pelas fezes.
Outros opiáceos
HEROÍNA
Possui efeitos semelhantes à da morfina.
Mais lipossolúvel que a morfina, atravessa mais rapidamente a barreira cérebro-sangue, diminuindo a
latência para o aparecimento de seus efeitos nervosos.
Como é mais lipossolúvel que a morfina, pode ser administrada em menores volumes por via oral,
subcutânea ou intratecal.
MEPERIDINA
 Tem ação semelhante à da morfina, exceto que causa agitação, em vez de sedação.
 Liga-se a receptores muscarínicos de Ach, causando boca seca e visão embaçada.
 Seu metabólito possui efeito alucinógeno e convulsivante.
 Às vezes, é usada como analgésico para trabalho de parto, porque não reduz a força de
contração uterina e porque causa menos depressão respiratória nos recém-nascidos.

Antagonistas opioides
NALORFINA
 Primeiro antagonista opioide específico descoberto.
 Em baixas doses, atua como um antagonista competitivo, mas em doses altas são analgésicas e
simula os efeitos da morfina.

156
  Estes efeitos devem-se ao fato de serem antagonistas competitivos dos receptores μ, associada
a um efeito de agonista parcial de receptores  eκ.
NALOXONA
 Primeiro antagonista opioide puro, bloqueia os 3 tipos de receptores opioides.
 Revertem rapidamente os efeitos da morfina de fármacos análogos.
 Usos: reverter a depressão respiratória causada pelos opioide e reverter os efeitos destes
analgésicos durante o trabalho de parto sobre os recém-nascidos.

Aula 22: Antidepressivos

Roteiro da aula
1. Introdução
2. Natureza da depressão
3. Teorias sobre a depressão
4. Tipos de antidepressivos
1. Introdução
Antidepressivos são fármacos usados em seres humanos para o tratamento de desordens afetivas, que
compreendem as desordens depressivas (depressão e distimia) e as desordens bipolares (maníaca-
depressiva).
Em Medicina Veterinária, o uso de antidepressivos é ainda limitado, pois o diagnóstico de distúrbios
afetivos em animais ainda é difícil.
À medida que os conhecimentos sobre as bases anatômicas e fisiológicas das anormalidades
comportamentais vão se ampliando, o uso de medicamentos para o controle destas vai se tornando
mais comum.
2. Natureza da depressão
A depressão é a mais comum das desordens dos distúrbios do humor, podendo variar desde uma
afecção leve até a depressão grave, acompanhada de alucinações e delírios.
Em seres humanos, os sintomas da depressão incluem componentes emocionais e biológicos.
 Os sintomas emocionais: infelicidade, apatia, pessimismo, baixa autoestima, sentimento de
culpa e feiura, indecisão e desmotivação.
 Sintomas biológicos: retardo de pensamento e de ação, perda de libido e distúrbios de sono e
de apetite.
Há dois tipos de depressão, a unipolar e a bipolar.
Na depressão unipolar, as oscilações de humor sempre caminham em uma única direção, enquanto que
na bipolar a depressão se alterna com a mania.
Em cães, a depressão pode estar relacionada à ansiedade, ocorrendo quando o animal é exposto a
situações de estresse, em caráter crônico ou de forma traumática.
Nestas condições, o animal passa a manifestar sinais de inabilidade em executar suas funções
biológicas, apatia, inapetência e isolamento social.
Teorias sobre a depressão
TEORIA DAS MONOAMINAS
Esta teoria, formulada em 1965 por Schildkraut, sugere que a depressão está relacionada com uma
diminuição da neurotransmissão monoaminérgica (NA/5-HT) no SNC. Esta teoria baseou-se no fato
de que vários fármacos que possuem atividade antidepressiva aumentam a transmissão de monoaminas

157
no SNC. Contudo, algumas drogas que aumentam a neurotransmissão monoaminérgica, como a
anfetamina e a cocaína, não possuem atividade antidepressiva, o que põe em xeque esta teoria.

Os efeitos farmacológicos destes antidepressivos surgem muito rápido, enquanto que os efeitos
antidepressivos demoram cerca de duas semanas. Este fato sugere que o efeito antidepressivo destes
fármacos deve-se a alterações adaptativas lentas do cérebro, que ocorreriam em um prazo mais longo
do que os efeitos farmacológicos diretos destes medicamentos.
TEORIA NEUROENDÓCRINA
O hormônio liberador de corticotropina (CRH) é um hormônio sintetizado no hipotálamo que aumenta
a secreção de ACTH, que, por sua vez, aumenta a secreção de cortisol no córtex da adrenal. Pacientes
depressivos apresentam concentrações plasmáticas de cortisol elevadas, devido ao fato de sofrerem de
estresse e ansiedade crônicos. Este aumento de CRH, em animais de laboratório, simula alguns efeitos
da depressão no homem, tais como diminuição da atividade, perda de apetite, hipolocomotividade e
ansiedade.
NEUROPLASTICIDADE E EFEITOS TRÓFICOS
Recentemente, surgiu uma teoria propondo que a depressão estaria associada à uma perda neuronal no
hipocampo e córtex pré-frontal. Segundo esta teoria, os diferentes tipos de terapias antidepressivas
atuam inibindo ou revertendo à perda neuronal através do estímulo da neurogênese. A serotonina, cuja
ação é potencializada por muitos antidepressivos, promove a neurogênese, sendo que este efeito é
mediado pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).

Principais grupo de antidepressivos

158
Reações adversas do uso da MAO

159
  A reação ao queijo é uma das principais consequências da inibição da MAO.
 A tiramina, um composto simpatomimético encontrado em queijos e vinhos, é um substrato da
MAO intestinal e hepática.
 O uso dos inibidores da MAO provoca um aumento da absorção da tiramina e aumento de
seus efeitos simpáticos, provocando hipertensão aguda.
 A administração de aminas com ação indireta (efedrina e anfetamina) também podem causar
hipertensão quando administrados conjuntamente com os inibidores da MAO.

Antidepressivos tricíclicos
Possuem estrutura química semelhante à dos fenotiazínicos,
diferindo destes pela presença de um radical R ligado ao N no
anel central.
Quando o N liga-se a dois radicais metil, forma-se uma amina
terciária.
A retirada de um radical metil transforma estes compostos em
aminas secundárias, que são ativas e podem ser administradas
como fármacos por si próprios.
Farmacocinética
 São bem absorvidos por via oral, ligando-se fortemente às proteínas plasmáticas.
 Também ligam-se aos tecidos extravasculares, o que é responsável pelo seu volume de
distribuição grandes e taxas baixas de eliminação.
 São metabolizados no fígado por reações de desmetilação e hidroxilação, produzindo
metabólitos ativos com ação farmacológica semelhante ao fármaco de origem.
 As meias-vidas totais para a eliminação destes fármacos são longas, variando de 10 a 20 hs
para a imipramina e a desipramina, sendo mais longa nos idosos.

Mecanismos de ação

160
Efeitos farmacológicos

Interações com outros fármacos

161
Os antidepressivos tricíclicos, quando administrados com outros fármacos, podem provocar efeitos
adversos.
Este efeito pode ocorrer quando são usados fármacos que utilizam as mesmas enzimas hepáticas
responsáveis pela metabolização destes antidepressivos, o que gera uma competição pela
metabolização (esteróides e antipsicóticos).
Os antidepressivos também potencializam o efeito do álcool e dos anestésicos locais, provocando
depressão respiratória grave.
Inibidores da recaptação de serotonina
MECANISMO DE AÇÃO

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Aula 23: Estimulantes do SNC e psicotomiméticos
Roteiro da aula
1. Introdução
2. Convulsivantes e estimulantes respiratórios
3. Estimulantes psicomotores
4. Psicotomiméticos
1. Introdução
Os estimulantes do SNC são compostos capazes de aumentar a atividade de áreas cerebrais,
estimulando a atividade física e psíquica e alterando o comportamento sob controle central.
O uso destes medicamentos é restrito, pois a estimulação contínua do SNC sempre é acompanhada de
uma depressão compensatória.
Além disso, a margem de segurança destes medicamentos é baixa e provocam graves efeitos adversos,
que acabam limitando o seu uso como medicamento.
2. Convulsivantes e estimulantes respiratórios
Em Veterinária, estes agentes são usados principalmente para estimular o centro respiratório bulbar,
área do bulbo responsável por estimular os movimentos respiratórios.
Estes medicamentos são úteis no tratamento de emergência onde a respiração está deprimida, como na
intoxicação por anestesia barbitúrica, da associação da tiletamina com o zolazepan e da xilazina.
Como estes fármacos podem provocar convulsões mesmo em doses terapêuticas, seu uso foi
substituído pela ventilação mecânica em clínicas mais sofisticadas.
Também chamados de analépticos, são um grupo quimicamente diverso de compostos cujos
mecanismos de ação não estão completamente elucidados.
Estas substâncias são usadas para tratar pacientes em coma terminal ou com insuficiência respiratória
grave, uma vez que eles estimulam o centro respiratório bulbar.
Contudo, a margem de segurança estreita e o risco de causar convulsões fizeram com que eles fossem
substituídos pela ventilação mecânica.

O doxapram atua estimulando os quimiorreceptores das regiões carotídea e aórtica, cujo estímulo é
levado, via seio carotídeo, ao bulbo.

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Simultaneamente, o doxapram pode estimular diretamente o centro respiratório bulbar.
O doxapram estimula a atividade respiratória no período pós-anestésico e na recuperação da anestesia,
aumentando o volume minuto e a frequência respiratória e melhorando a ventilação pulmonar.
Também estão inclusos neste grupo vários outros compostos, como a estricnina, a picrotoxina e o
pentilenotetrazol (PTZ).
A estricnina é um alcalóide encontrado nas sementes de uma planta indiana que há muito tempo é
usada para envenenar tanto animais como seres humanos.
Ela é um potente convulsivante que age em todo o SNC, mas principalmente na medula espinal, onde
age bloqueando os receptores de glicina, que é o mais importante neurotransmissor inibitório dos
motoneurônios.
A estricnina causa violentos espasmos musculares, sendo que a cabeça é atirada para trás e a face fica
fixa.
A bicuculina, também uma alcaloide retirado de plantas, atua bloqueando os receptores GABAA,
sendo usado experimentalmente para o estudo da transmissão mediada pelo GABA.
A picrotoxina também bloqueia a transmissão GABA-érgica, embora não de maneira competitiva.
Já o pentilenotetrazol atua de maneira semelhante à bicuculina e à picrotoxina, agindo sobre a
transmissão GABA-érgica.
3. Estimulantes psicomotores
Anfetaminas
A anfetamina, a metanfetamina, o metilfenidato e o metilenodióximetanfetamina (MDMA ou ecstasy)
compreendem um grupo de fármacos que possuem efeitos farmacológicos semelhantes.
Todos estes fármacos possuem a propriedade de aumentar a liberação de catecolaminas (noradrenalina
e, principalmente, dopamina) pelo neurônio pré-sináptico, aumentando a disponibilidade destes NTs
na fenda sináptica.
Casos sejam usados prolongadamente, estes fármacos causam neurotoxicidade, causando degeneração
das terminações nervosas e morte celular.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 Estimulação locomotora
 Euforia e excitação, que já foi descrita como orgásmica.

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  O efeito recompensador das anfetaminas deve-se ao aumento da liberação de dopamina no
núcleo accumbens.
 Comportamento estereotipado, que consiste em ações repetidas, como lamber, roer, levantar,
sendo dose-dependentes.
 O aparecimento do comportamento estereotipado deve-se ao aumento da transmissão
dopaminérgica na via nigro-estriatal.
 Anorexia

As vias dopaminérgicas

Efeitos farmacológicos

Cocaína
A cocaína é encontrada nas folhas de um arbusto sul-americano, a coca.

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Os índios sul-americanos, particularmente os que vivem em áreas montanhosas, mascam as folhas de
coca para atenuar a fome e reduzir o cansaço durante o trabalho em altas altitudes.
Século XIX: Freud testa o fármaco extensivamente em si mesmo e em seus pacientes, preconizando o
seu uso como estimulante.
MECANISMO DE AÇÃO

FARMACOCINÉTICA
A cocaína é bem absorvida por muitas vias, sendo que as mais usadas são a iv e a nasal.
A via iv produz euforia intensa e imediata, enquanto que a inalação nasal produz uma sensação menos
intensa.
A inalação nasal de cocaína causa necrose da mucosa nasal e do septo.
O uso da cocaína aumentou significativamente após o surgimento do crack, a forma em base livre da
cocaína que pode ser fumada, produzindo efeitos eufóricos semelhantes àquele fornecido pela
administração iv.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
A cocaína produz acentuada euforia, loquacidade, aumento da atividade motora e ampliação das
sensações prazerosas.
Seus efeitos são semelhantes ao da anfetamina, embora produzam menos comportamento
estereotipado, delírios, alucinações e paranoia.
Doses altas podem causar tremores e convulsões, seguida de depressão respiratória e vasomotora.

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Metilxantinas
Várias bebidas, como o chá, o café e refrigerantes do tipo cola possuem metilxantinas, que possuem
efeito estimulante sobre o SNC.
Os principais compostos com propriedades estimulantes são a cafeína e a teofilina.
Uma xícara de café instantâneo ou chá forte contém entre 50 e 70 mg de cafeína, enquanto que o café
filtrado possui uma concentração 2X maior.
MECANISMOS DE AÇÃO
As metilxantinas inibem a enzima fosfodiesterase, que é responsável pela metabolização do AMP-c.
A não metabolização do AMP-c aumenta a concentração intracelular deste segundo mensageiro,
produzindo efeitos que se assemelham à ativação da adenilato ciclase.

As metilxantinas também bloqueiam os receptores de adenosina A1 e A2, um neurotransmissor

inibitório sobre o SNC.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 Estimulação do SNC
 Aumento da diurese
 Estimulação da musculatura cardíaca
 Relaxamento da musculatura lisa, principalmente a dos brônquios.
A cafeína e a teofilina reduzem o cansaço, com melhora da concentração e fluxo de pensamento mais
claro.
Estudos em seres humanos mostraram que a cafeína reduz o tempo de reação e produz aumento da
velocidade na realização de cálculos simples.
A cafeína e a teofilina também melhoram o desempenho em tarefas motoras, como digitar e dirigir
carros.
Estes estimulantes causam também insônia

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Psicotomiméticos
Também denominados psicodélicos ou alucinógenos, estes fármacos alteram o pensamento, a
percepção e o humor sem causar aumento da atividade motora ou depressão.
Pensamentos e percepções tendem a ficar oníricos e distorcidos.
Não causam dependência ou vício.
O grupo mais importante são os dos fármacos que agem sobre os transportadores ou receptores de 5-
HT (LSD, psilocibina e mescalina) e MDMA.
LSD, psilocibina e mescaline
O LSD é um psicotomimético que ocorre no fungo do esporão do centeio, o ergot, que atua como
agonista de vários subtipos de receptores 5HT, principalmente os receptores 5HT2A.
A mescalina é um derivado de um cacto mexicano, sendo conhecida como alucinógena há muito
tempo.
A mescalina é quimicamente relacionada com a anfetamina e atua como um inibidor do transporte de
monoaminas, além de ter ação agonista sobre os receptores 5HT2.
A psilocibina é obtida a partir de um fungo e tem propriedades semelhantes ao LSD.
Efeitos farmacológicos
Os principais efeitos destes fármacos são sobre a função mental, alterando a percepção de tal modo
que imagens e sons pareçam distorcidos e fantásticos.
O processo de pensamento fica ilógico e desconectado, mas o indivíduo tem a consciência de que este
efeito é induzido pelo fármaco.
Pode provocar uma viagem ruim (bad trip), que é extremamente perturbadora para o indivíduo, na qual
a experiência alucinatória assume um caráter ameaçador que pode ser acompanhado de delírios
paranoicos.
Dependência e efeitos adversos
Os alucinógenos não são auto administrados em animais, tendo, inclusive, propriedades aversivas, em
vez de reforçadoras.
Não provoca síndrome de abstinência física em animais ou homens.
As chamadas bad trips podem levar a distúrbios mentais mais persistentes, podendo iniciar uma
esquizofrenia duradoura.

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