O documento descreve os processos de mitose e meiose. A mitose envolve a duplicação do DNA na fase S e sua segregação igual entre as células-filhas na fase M, controladas por cinases dependentes de ciclinas. A replicação do DNA ocorre com precisão a partir de origens de replicação para garantir cópias idênticas.
O documento descreve os processos de mitose e meiose. A mitose envolve a duplicação do DNA na fase S e sua segregação igual entre as células-filhas na fase M, controladas por cinases dependentes de ciclinas. A replicação do DNA ocorre com precisão a partir de origens de replicação para garantir cópias idênticas.
Descrição original:
Resumo Ciclo celular, mitose e meiose
Título original
Ciclo Celular, Mitose e Meiose_Maria Gabriela Franco de Lima
O documento descreve os processos de mitose e meiose. A mitose envolve a duplicação do DNA na fase S e sua segregação igual entre as células-filhas na fase M, controladas por cinases dependentes de ciclinas. A replicação do DNA ocorre com precisão a partir de origens de replicação para garantir cópias idênticas.
O documento descreve os processos de mitose e meiose. A mitose envolve a duplicação do DNA na fase S e sua segregação igual entre as células-filhas na fase M, controladas por cinases dependentes de ciclinas. A replicação do DNA ocorre com precisão a partir de origens de replicação para garantir cópias idênticas.
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Maria Gabriela Franco de Lima – 24/04/2019
Ciclo Celular, Mitose e Meiose
A divisão celular é o mecanismo que resulta em todos os organismos vivos,
desde a bactéria unicelular até o mamífero pluricelular. A reprodução de uma célula envolve uma sequência organizada de eventos envolvendo a duplicação do seu conteúdo seguida da divisão da mesma em duas, sendo estas idênticas à célula que as deu origem. Para muitos organismos, como os unicelulares, a reprodução da célula e a reprodução do próprio individuo, porém para organismos mais complexos e multicelulares, várias e complexas divisões são necessárias para a produção de um organismo completo. O principal objetivo da divisão celular é passar as informações genéticas para uma próxima geração de células e, para isso, o DNA de cada cromossomo deve ser fielmente duplicado para produzir duas cópias completas. Após a duplicação, os cromossomos devem ser divididos com precisão, para que as células-filhas tenham uma quantidade igual de DNA, que por sua vez é igual à quantidade de DNA da célula mãe. Outros componentes que também devem ser duplicados são as organelas e macromoléculas. Os processos de replicação do DNA e segregação do mesmo definem as duas principais fases do ciclo de uma célula. A duplicação dos cromossomos ocorre durante a chamada fase S, que ocupa cerca da metade do tempo de um ciclo celular típico. Já a segregação do material genético, conhecida como fase M (Mitose) requer um tempo menor e compreende dois eventos principais: a divisão do núcleo (ou mitose), na qual os cromossomos já duplicados são distribuídos igualmente entre duas células-filhas e a divisão do citoplasma, ou citocinese. Além da fase S e fase M, o ciclo celular também apresenta outras duas fases, que consistem em fases de intervalo: uma delas entre a fase M e a fase S, conhecida como fase G1 e outra, chamada fase G2, entre a fase S e a mitose. Essas fases de intervalo, além de consistirem em um retardo que garante o crescimento celular, também dão tempo para que a célula monitore os ambientes interno e externo para assegurar que as condições estejam favoráveis à divisão. Através dessas condições, as células conseguem controlar o ciclo celular, ou seja, retardar ou prosseguir com determinada fase dependendo das condições do ambiente ou dos componentes necessários da própria célula. O sistema de controle do ciclo celular é rigidamente programado para fornecer uma quantidade de tempo fixa para cada evento do ciclo. Ele tem como base uma série conectada de interruptores bioquímicos, que são capazes de iniciar eventos específicos do ciclo celular. Tais interruptores são binários, ou seja, funcionam em um esquema de ativação e inativação e desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível. O sistema de controle do ciclo celular controla a progressão do mesmo em três pontos principais: (1) O Início, no final de G1, onde a célula se compromete a entrar no ciclo e a duplicar os cromossomos; (2) Transição G2/M, na qual um evento mitótico é disparado, levando à um alinhamento dos cromossomos no eixo mitótico na metáfase; (3) Transição metáfase e anáfase, onde o sistema controla a separação das cromátides irmãs, concluindo a mitose e a citocinese. Se o sistema percebe algum problema em qualquer um desses pontos, ele impede a progressão do ciclo através de cada uma dessas transições. Os principais componentes do sistema de controle do ciclo são uma família de cinases, chamadas de cinases dependentes de ciclinas (Cdks), cujas atividades aumentam ou diminuem à medida que a célula avança no ciclo. As Cdks são dependentes de ciclinas, ou seja, ao menos que estejam fortemente ligadas à essa molécula, elas não apresentam atividade de cinase. Existem quatro classes de ciclinas, definidas pelo estágio do ciclo celular no qual elas se ligam às cinases e em que atuam: (1) G1/S-ciclinas: ativam Cdks no final de G1 e desencadeiam a progressão ao Início. Diminuem na fase S; (2) S-ciclinas: se ligam às Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação de cromossomos; (3) M-ciclinas: ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M; (4) G1-ciclinas: ajudam a regular as atividades das G1/S-cinases, que controlam a progressão do Início. A ciclina não desencadeia diferentes eventos no ciclo celular somente ativação da sua Cdk parceira, mas também pelo direcionamento de proteínas-alvo específicas. Consequentemente, cada complexo ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas-substrato. A Cdk possui vários mecanismos adicionais que ajudam a controlar suas atividades em estágios específicos do ciclo celular. A fosforilação de um par de aminoácidos no sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo ciclina-Cdk. Esse processo, chamado de Weel inibe a atividade das Cdks, enquanto que a desfosforilação desses sítios aumenta a atividade dessas cinases. Existem também as proteínas inibidoras de Cdk, que inativam os complexos ciclina-Cdk, pelo estímulo à um grande rearranjo na estrutura do sítio ativo da Cdk. A atividade dos complexos ciclina-Cdk controla a progressão do ciclo celular através do Início e transições G2/M. Já a transição metáfase-anáfase é desencadeada pela degradação de proteínas. O principal regulador dessa transição é o complexo promotor de anáfase, ou ciclossomo (APC/C), membro das ubiquitinas-ligase. O APC catalisa a ubiquitinação e a destruição de duas proteínas, sendo a primeira a securina que mantém as ligações dos pares de cromátides, que ficam unidas no início da mitose. A destruição dessas proteínas na metáfase, ativa a protease que separa as cromátides- irmãs, desencadeando a anáfase. Outras proteínas destruídas pela atividade do APC são as S-ciclinas e as M-ciclinas, que leva à inativação da maioria dos Cdks das células e à consequente desfosforilação de muitas proteínas antes fosforiladas por Cdks na fase S. Isso leva conclusão da fase M. O controle do ciclo celular depende exclusivamente de mecanismos pós- transcricionais, envolvendo a regulação de Cdks e ubiquitinas-ligase e de suas proteínas-alvo. O controle transcricional também proporciona um estágio adicional de regulação do ciclo celular, por exemplo, pela mudança na transcrição dos genes de ciclinas, ajudando no controle dos níveis dessas moléculas nas células. O início do processo de divisão de uma célula se dá pela duplicação do material genético, conhecida como fase S. A duplicação ocupa grande parte, uma fração importante do ciclo celular. Nesse processo, não só a molécula de DNA deve ser duplicada, mas também as proteínas que cercam a molécula. Existem dois problemas que envolvem a duplicação: ela deve ser feita com extrema precisão, a fim de evitar mutações nas células-filhas e também cada nucleotídeo deve ser copiado uma vez, evitando os danos da amplificação gênica. O sistema de controle no momento da replicação, tem a função de impedir que ela ocorra mais de uma vez por ciclo. O início da replicação do material genético ocorre nas origens de replicação, espalhadas por todo um cromossomo. A fase de iniciação ocorre em duas etapas distintas, em diferentes momentos do ciclo celular. A primeira ocorre na mitose tardia e G1 inicial, quando um par de helicases inativas se ligam à origem de replicação, formando um complexo pré-replicativo (pré-RC). Já a segunda etapa, na fase S, ocorre quando helicases são ativadas e consequentemente, desenrolam o DNA, dando início à síntese. A síntese de DNA também é controlada pelo complexo de reconhecimento de origem (ORC), que se liga à origens de replicação. Na mitose tardia e em G1 precoce, proteínas Cdc6 e Cdt1 colaboram com ORC para ativar as helicases perto da origem. O início da fase S também é controlada por S-Cdks que promovem a formação deum complexo proteico, responsável pela ativação da helicase e do recrutamento da maquinaria para a síntese de DNA. Existe também uma proteína, a DDK, que ajuda a desencadear a ativação da origem pela fosforilação específica de subunidades da helicase de DNA. Existem também processos quer controlam a formação de novos pré-RCs pela fosforilação de S-Cdks, que inibe proteínas ORC e Cdc6. Outro processo que impede essa formação é pela inativação do APC/C no final de G1: na mitose tardia e G1 precoce, APC/C desencadeia a degradação de um inibidor de Cdt1, chamado geminina, permitidindo que este se torne ativo. Quanto o APC/C é ativado, ocorre a acumulação de geminina e a inibição de Cdt1. Dessa forma a formação de pré-RC é impedida, assegurando que a origem seja ativada apenas uma vez por ciclo celular. Além da duplicação dos cromossomos, é necessário que os componentes proteicos, como histonas e proteínas reguladoras envolvidas no controle da expressão gênica também sejam duplicados. A produção dessas proteínas aumenta durante a fase S aumenta, para que sejam proteínas suficientes para empacotar o DNA recém- sintetizado: as S-Cdks estimulam um grande aumento na síntese de histonas. Visto que todas essas proteínas são importantes na regulação gênica, é de extrema importância que a estrutura da cromatina, assim como a do DNA seja reproduzida de forma fiel durante a fase S. Ao final da fase S, temos uma cópia exata de cada cromossomo, consistindo em um par de cromátides-irmãs idênticas. A coesão das cromátides-irmãs é essencial para a uma divisão celular bem-sucedida, uma vez que facilita a ligação das duas cromátides a polos opostos do fuso mitótico. Defeitos na coesão, levam, consequentemente, a defeitos na segregação dos cromossomos. A proteína coesina é responsável pela coesão das cromátides irmãs. Ela se liga a diversos locais ao longo do comprimento de cada cromátide-irmã assim que o DNA é replicado na fase S. Após a duplicação do material genético a célula entra, oficialmente, em processo de divisão. A mitos é dividida em cinco fases (prófase, metáfase, anáfase, telófase e citocinese), baseadas no comportamento dos cromossomos. De uma perspectiva dos mecanismos de regulação, a mitose é dividida entre eventos que levam à transição G2/M, marcada pela atividade de M-Cdk e que desencadeiam o início da mitose e os eventos que levam a transição metáfase e anáfase e por consequência a separação as cromátides-irmãs. Os estágios iniciais da mitose são ocasionados por uma única proteína-cinase, a M-Cdk: ela induz a formação do fuso mitótico e a sua ligação a cada cromátide-irmã à polos opostos do fuso, desencadeia a condensação dos cromossomos, promove a desintegração do envelope nuclear e rearranjos do citoesqueleto de actina ao aparelho de Golgi. O mecanismo que envolve o início da mitose pela ativação da M-Cdk se dá da seguinte maneira: há um acúmulo de M-ciclina que leva a um consequente acúmulo de M-Cdk à medida que a célula se aproxima da mitose. Nesse momento a cinase Wee1 mantém a M-Cdk em um estado inativo, devido à fosforilação inibidora. Dessa forma, no momento que a célula chega ao fim de G2, ela possui uma grande quantidade de M- Cdk pronta para agir, mas que está inibida por fosfatos que bloqueiam seu sítio ativo. Quando ocorre a ativação da proteína fosfatase Cdc25, que remove esses fosfatos, a atividade inibidora da proteína Wee1 é suprimida e a atividade da M-Cdk aumenta. Para que o material genético seja dividido igualmente entre as células-filhas é necessário que as cromátides-irmãs sejam reorganizadas em estruturas curtas e distintas que possam ser separadas mais facilmente em anáfase, pois uma tentativa de separá-las em um estado emaranhado de massa de DNA e proteínas poderia levar a quebras nos cromossomos. Essa reorganização envolve dois processos: a condensação dos cromossomos e a resolução das cromátides irmãs, no qual as cromátides são separadas em duas unidades distintas. Como resultado as cromátides ficam fortemente unidas em suas regiões centroméricas e apenas frouxamente ao longo dos braços cromossômicos. A condensação dos cromossomos como já mencionado, é desencadeada pela M- Cdk. Isso acontece através da fosforilação das subunidades da proteína condensina, responsável pela condensação e resolução das cromátides-irmãs, pela M-Cdk. A condensina forma uma estrutura similar a um anel que uma a energia da hidrólise de ATP para promover a compactação e a resolução das cromátides. Uma vez que os cromossomos estão duplicados e compactados, é necessário que eles se liguem ao fuso mitótico para que enfim possam ser divididos entre as células-filhas durante a anáfase. O fuso mitótico é formado por três arranjos diferentes de microtúbulos: (1) Microtúbulos interpolares: que se sobrepõem com as extremidades (+) de microtúbulos de outro polo, resultando em uma rede antiparalela na região média do fuso; (2) Microtúbulos do cinetócoro: ligados aos pares de cromátides-irmãs pelo cinetócoro, localizados no centrômero de cada cromátide; (3) Microtúbulos astrais: se irradiam a partir dos polos e contatam o córtex da célula, ajudando no posicionamento do fuso. Nas células animais, cada polo do fuso é orientado em uma organela chamada centrossomo, que consiste em uma matriz material amorfo que cerca um par de centríolos. Células de plantas superiores e de ovócitos de muitos vertebrados não possuem centrossomos e os polos do fuso são orientados por proteínas motoras dependentes de microtúbulos e outras proteínas associadas às extremidades (-) dos microtúbulos. A formação do fuso se dá no início da mitose, quando os dois centrossomos (um centrossomo foi previamente duplicado no início do ciclo celular) se separam ao longo do envelope nuclear e são puxados por dineínas que ligam microtúbulos astrais ao córtex celular. O papel da M-Cdk se dá pela sua necessidade na separação e maturação dos centrossomos. A M-Cdk e outras cinases mitóticas fosforilam motores de cinesina-5 e os estimulam a conduzir a separação dos centrossomos. Essas proteínas também fosforilam componentes do centrossomo, promovendo sua maturação. Os cromossomos também possuem um papel importante na formação do fuso. Por exemplo se um único cromossomo é mal alinhado na placa metafásica, um conjunto de novos microtúbulos é formado ao redor desse cromossomo. Essa propriedade dos cromossomos, parece depender de um fator de troca de nucleotídeos de guanina, ligado à cromatina. Esse fator estimula uma GTPase no citosol, a Ran, a ligar GTP no lugar de GDP. A Ran-GTP libera proteínas estabilizadoras de microtúbulos, estimulando a nucleação e a estabilização local de microtúbulos em torno dos cromossomos. Uma vez que o fuso está formado no citoplasma, ele precisa se ligar às cromátides-irmãs que se encontram no núcleo. Obrigatoriamente, a ligação do fuso aos cromossomos necessita que essa barreira seja removida, ou seja, o próximo passo é a fragmentação nuclear. Esse fenômeno se inicia quando a M-Cdk fosforila várias subunidades dos complexos de poros nucleares. Essa fosforilação inicia a dissociação dos complexos e, consequentemente, a dissociação do envelope. A M-Cdk também fosforila os componentes da lâmina nuclear levando à sua despolimerização e fragmentação das membranas do envelope em pequenas vesículas. A ligação do fuso às cromátides-irmãs acontece na metáfase, onde as extremidades (+) do cinetócoro dos microtúbulos são incorporadas aos sítios de ligação a microtúbulos especializados na região externa do cinetócoro, mais afastada do DNA. A fixação do microtúbulo depende de um complexo proteico ancorado no cinetócoro em uma extremidade que interage com as laterais do microtúbulo, ligando-o ao cinetócoro. Na ausência de centrossomos a ligação é feita por microtúbulos pequenos na vizinhança dos cromossomos que se incorporam nas extremidades (+) do cinetócoro. As extremidades (-) desses microtúbulos do cinetócoro são eventualmente ligadas em sentido transversal à outras extremidades menos e orientadas por proteínas motoras no polo do fuso. A biorientação, como é chamada a ligação das cromátides-irmãs a polos opostos do fuso mitótico, faz com que as cromátides se movem a extremidades opostas da célula quando elas se separam na anáfase. Existem mecanismos que impedem a ligação de ambos cinetócoros ao mesmo polo do fuso ou ainda a ligação de um mesmo cinetócoro a dois polos diferentes. Como por exemplo, a disposição de cinetócoros-irmãos de costas um para o outro, reduzindo a probabilidade de eles estarem voltados para o mesmo polo do fuso. As ligações incorretas que venham a acontecer são corrigidas por um sistema de tentativa e erro, o qual é baseado no seguinte princípio: ligações incorretas são instáveis, ao passo que ligações corretas são mais fortes. Após a ligação correta dos cromossomos ao fuso, eles são arrastados para trás e para frente, até que cheguem a uma posição equidistante entre os dois polos, na chamada placa metafásica. Uma das forças responsáveis por essa movimentação, puxa o cinetócoro e sua cromátide ao longo do microtúbulo em direção ao polo do fuso. Esta é produzida por proteínas do próprio cinetócoro. A energia que promove esse movimento é armazenada no microtúbulo e é liberada quando este se despolimeriza e vem da hidrólise de GTP. Uma segunda força que atua nessa movimentação é proporcionada pelo fluxo de microtúbulos, de tal modo que os próprios são puxados em direção aos polos do fuso e dissociados em sua extremidade menos. A terceira força de ação dos cromossomos, é a chamada força de ejeção polar, ou vento polar. Nesse processo, os motores de cinesina-4 e 10 orientados para a extremidade (+) nos braços cromossômicos interagem com microtúbulos interpolares e transportam os cromossomos para longe dos polos do fuso. Após todos esses processos que levam ao início da divisão celular até a metáfase, o clímax do ciclo celular é atingido com a separação das cromátides-irmãs na transição metáfase-anáfase. Esse evento é regulado pela M-Cdk, mas principalmente pelo complexo promotor de anáfase (APC/C), que desencadeia o processo que inicia a separação das cromátides, ao ubiquitinar várias proteínas reguladoras mitóticas, promovendo sua degradação. As coesinas mantêm as cromátides-irmãs unidas durante a metáfase e resistem as forças em direção aos polos que tentam separar essas cromátides. Durante a anáfase, ocorre a perda súbita dessa coesão, permitindo que as cromátides-irmãs se separem. Quem dá início a esse processo é o APC/C, pela marcação da proteína inibidora securina para a degradação. A securina inibe uma protease chamada separasse, que com a destruição da securina, fica livre para clivar subunidades de coesina. Com a parda da coesão entre as cromátides-irmãs, elas estão prontas para serem separadas. Os cromossomos se movem por meio de dois processos independentes e sobrepostos. O primeiro, denominado Anáfase A, envolve o movimento inicial dos cromossomos em direção aos polos acompanhado pelo encurtamento dos microtúbulos do cinetócoro. Já a o segundo processo, Anáfase B, é caracterizado pela separação dos próprios polos do fuso, que começa após as cromátides-irmãs terem se separado e os cromossomos terem se distanciado. A conclusão de uma anáfase normal depende da desfosforilação de substratos das Cdks, que na maioria das células resulta da destruição, dependente de APC/C e ciclinas. Ao final da anáfase, os cromossomos já estão segregados em dois grupos iguais em extremidades opostas da célula. Na fase final da mitose, a telófase, os dois conjuntos de DNA são empacotados em um par de núcleos-filhos. O primeiro evento característico da telófase é a despolimerização do fuso mitótico, seguida pela formação do envelope nuclear. Os complexos de poros nucleares são incorporados ao novo envelope, a lâmina nuclear se forma novamente e o envelope se torna de novo, contínuo com o retículo endoplasmático. Por fim, os cromossomos mitóticos são reorganizados em seu estado interfásico, possibilitando a retomada da transcrição gênica. O que esta agora para a conclusão da divisão celular é divisão do citoplasma ou citocinese. A citocinese finaliza o ciclo celular, dividindo a própria célula, no caso o seu citoplasma, em duas células-filhas idênticas à célula-mãe. Esse processo é dependente de um anel de filamentos de actina e miosina que se contrai ao final da mitose em um local equidistante dos cromossomos recém-segregados. Nas células animais, o posicionamento desse local onde o citoplasma começa a se separar, denominado anel contrátil, é determinado por sinais liberados por microtúbulos do fuso da anáfase. A desfosforilação de moléculas-alvo de Cdks, resultante da sua inativação na anáfase, desencadeia a citocinese no momento correto após a anáfase. Após a citocinese, a célula entra em um estado de G1, no qual se encontra estável e com baixa atividade de Cdks. Nesse momento, a célula aguarda por sinais para entrar em um novo ciclo celular. Além da mitose regular, existem também um tipo específico de divisão celular (nuclear) denominado meiose. Esse processo produz célula haploides, isto é que apresentam somente uma cópia de cada cromossomo. A reprodução sexuada depende desse processo para produzir gametas, ou seja, células com metade do número de cromossomos da espécie, que ao final do ciclo reprodutivo, se fundem para formar um zigoto diploide e darão origem a um novo indivíduo. Assim como na mitose, a célula começa o processo de meiose pela duplicação dos cromossomos na fase meiótica S, que tem como resultado pares de cromátides- irmãs finamente ligadas ao longo de todo seu comprimento por complexos de coesina. Contudo, na meiose, ocorrem dois ciclos sucessivos de segregação cromossômica. O primeiro deles (meiose I) segrega os cromossomos homólogos, deixando assim, a célula haploide e cumprindo o papel exclusivo desse tipo de divisão celular. Já na segunda divisão, chamada de meiose II, ocorre sem que haja mais replicação do material genético, de modo que as cromátides-irmãs são separadas e segregadas, assim como na mitose, para que sejam produzidos núcleos-filhos haploides. Durante a meiose, e essencial que os cromossomos homólogos se reconheçam e se associem fisicamente para que os homólogos parentais sejam biorientados fuso meiótico da primeira divisão. A justaposição dos homólogos ocorre durante a prófase I, um período bastante prolongado da meiose I. Nessa fase, os homólogos começam a se associar ao longo de seu comprimento em um processo chamado pareamento até que se tornam intimamente justapostos, formando uma estrutura única de quatro cromátides, denominada bivalente. Nesse momento ocorrem inúmeros eventos de recombinação devido a quebras na fita dupla do DNA em várias partes em cada cromátide irmã. O alinhamento dos cromossomos, denominado alinhamento pré-sináptico, é seguido por uma sinapse, na qual o centro axial de um homólogo se torna intimamente ligado ao centro axial de seu par, criando o chamado complexo sinaptonêmico. Nesse momento, ocorrem diversas modificações morfológicas que determinam a divisão da prófase meiótica em cinco fases: (1) Leptóteno: quando os homólogos se condensam e pareiam, iniciando a recombinação genética; (2) Zigóteno: o complexo sinaptonêmico começa a se formar em locais onde há a associação dos homólogos e ocorrem eventos de recombinação; (3) Paquíteno: o processo de formação está completo e os homólogos estão unidos por sinapses ao longo de todo seu comprimento; (4) Diplóteno: ocorre a desorganização dos complexos sinaptonêmicos, e simultaneamente a condensação e o encurtamentos dos cromossomos. Nessa fase, podemos ver os chamados quiasmas, os eventos individuais de recombinação por entrecruzamento entre cromátides não irmãs; (5) Diacinese. Na meiose I, diferentemente da mitose, ocorre a separação entre os cromossomos homólogos e não entre as cromátides irmãs. Essa diferença é consequência de três características exclusivas da meiose I: (1) Ambos os cinetócoros em um homólogo devem se ligar ao mesmo polo do fuso; (2) A recombinação por entrecruzamento gera uma forte ligação física entre os homólogos, permitindo a biorientação na placa equatorial do fuso; (3) A coesão é removida na anáfase I, apenas dos braços dos cromossomos, mas não das regiões próximas aos centrômeros. A perda dessa coesão desencadeia a separação homóloga no início da anáfase I. A recombinação por entrecruzamento, além de possibilitar a manutenção dos cromossomos homólogos juntos até que estes sejam segregados de forma adequada, também contribui para a diversidade genética dos gametas. Essa recombinação é altamente regulada: o número e a localização das quebras na fita dupla ao longo de cada cromossomo são controlados, assim como a probabilidade de uma quebra ser convertida em um ponto de entrecruzamento. As quebras não estão uniformemente distribuídas, elas se localizam em locais de alta probabilidade, onde o DNA está mais acessível, ou seja, regiões eucromáticas. Já em regiões de heterocromatina, onde o DNA está mais condensado, elas são mais raras. A distribuição dos cromossomos durante a meiose exige uma alta regulação dos processos que dividem os homólogos e posteriormente as cromátides-irmãs. Dessa forma é normal que ocorram erros durante essa divisão. Quando homólogos falham em se separar de forma correta, temos como resultado gametas haploides que não apresentam um cromossomo em particular ou ainda, gametas que apresentam uma cópia a mais de determinado cromossomo. Em animais pluricelulares, o tamanho, a divisão e a sobrevivência de uma célula são altamente controlados, assegurando que um organismo e seus órgãos atinjam e mantenham seus órgãos em um tamanho adequado. Existem três classes principais de moléculas de sinalização extracelular que regulam esses processos: (1) Mitógenos: estimulam a taxa de divisão celular removendo mecanismos moleculares intracelulares que restringem a progressão do ciclo celular; (2) Fatores de crescimento: promovem o crescimento celular pelo aumento da massa da célula, pela estimulação da síntese e inibição da degradação de macromoléculas. Para manter o tamanho de uma célula constante, células em proliferação empregam inúmeros mecanismos que asseguram o crescimento celular, coordenando-o com a divisão celular; (3) Fatores de sobrevivência: promovem a sobrevivência celular ao suprimir a apoptose.