O impacto da indução enzimática

no tratamento da epilepsia
Profa. Dra. Katia Lin
CRM-SC 9197

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologia e Neurofisiologia Clínica.

Centro de Epilepsia de Santa Catarina (CEPESC). Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
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O impacto da
indução enzimática
no tratamento
da epilepsia
Profa. Dra. Katia Lin
CRM-SC 9197
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologia e Neurofisiologia Clínica.
Centro de Epilepsia de Santa Catarina (CEPESC). Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

introdução
A epilepsia é um dos distúrbios neurológi- cos são a base do tratamento antiepiléptico
cos mais comuns, correspondendo à segun- para a grande maioria dos indivíduos com
da doença neurológica mais vista na aten- epilepsia. Atualmente, há no Brasil, mais
ção primária de saúde, estando à frente das de 20 opções de fármacos antiepilépticos e
doenças cerebrovasculares. Cerca de 65 mi- até 25% dos pacientes com epilepsia fazem
lhões de pessoas em todo o mundo sofrem uso de dois ou mais fármacos antiepilépti-
de epilepsia. Se levarmos em conta o censo cos diária e cronicamente, proporção que
nacional do Instituto Brasileiro de Geogra- aumenta para 75% se considerarmos os pa-
fia e Estatística (IBGE) do ano de 2010, a cientes com epilepsia farmacorresistentes
projeção populacional brasileira para 2017, atendidos em centros terciários de saúde.
e considerarmos a prevalência de epilepsia
em aproximadamente 2%, temos, pelo me- A indução enzimática foi inicialmente re-
nos, 4 milhões de pacientes com epilepsia conhecida como um fator complicador para
no Brasil. o tratamento das epilepsias há mais de 30
anos por Perucca (1978), embora somente
Desde a descoberta do brometo de potás- nas últimas décadas e com o advento de fár-
sio por Sir Charles Locock (Lancet, 1857) há macos antiepilépticos mais modernos é que
mais de 150 anos, os fármacos antiepilépti- esse assunto tem recebido mais atenção.

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O que é indução enzimática?

A biotransformação de qualquer medi- exógenas (xenobióticos) em humanos, cada
camento, vitaminas e outras substâncias uma sendo um produto de um gene espe-
exógenas (xenobióticos) ingeridos pelo in- cífico, com especificidade quanto ao subs-
divíduo, bem como substâncias endógenas trato e a via metabólica. Cada isoforma é
como hormônios, nos mais diversos órgãos, representada por três algarismos identifi-
mas predominantemente no fígado, é um cando sua família e sua subfamília: (1) um
dos determinantes mais importantes para número arábico representa a família; (2) as
seu perfil farmacocinético. O metabolismo letras A até E designam sua subfamília; (3)
dessas substâncias no interior do orga- outro número arábico designa a isoforma
nismo humano pode ser dividido em duas específica, produto de um gene único. Essas
categorias: enzimas estão localizadas no retículo endo-
plasmático e na membrana mitocondrial
•  Fase 1: oxidação, redução e hidrólise. no interior dos hepatócitos e, em menor
proporção, no intestino, rins, pulmões, pele
•  Fase 2: conjugação. e cérebro (Figura 1).

Enquanto processos oxidativos são media-

dos principalmente pelo sistema microsso-
mal hepático, através da família das enzi-
mas do citocromo P450 (CYP), as reações
20%
de conjugação são conduzidas pela enzima
uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferase
(UGT). A atividade tanto do CYP, quanto da 50%
UGT pode ser influenciada por fatores ge- 30%
néticos, ambientais (exógenos) e endógenos,
resultando em variações individuais signi-
ficativas no metabolismo dos fármacos.
  CYP3A4   CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6  Outros

O sistema CYP consiste em um conjunto

de enzimas oxidativas da superfamília das Figura 1. No fígado humano, as isoenzi-
hemoproteínas. Quinze isoenzimas CYP mas CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CY-
são as responsáveis pela metabolização de P3A4 são responsáveis pela biotrans-
substâncias endógenas (como hormônios) e formação de 80% dos xenobióticos.

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A UGT expressa-se como duas famílias – enzimático, o processo de perda de indução

UGT1 e UGT2 – no fígado e no intestino também será gradativo.
humanos, estando envolvida no metabo-
lismo de substâncias endógenas, como hor- Como o uso de fármacos antiepilépticos é,
mônios sexuais masculinos e femininos, na grande maioria das vezes, prolongado,
eicosanoides, bilirrubina, tiroxina e ácido podendo perdurar por toda uma vida, não
araquidônico. somente a combinação de fármacos antie-
pilépticos poderá ocorrer ao longo da vida,
A indução enzimática ocorre, portanto, como também o surgimento de comorbida-
quando um fármaco indutor enzimático des clínicas (diabetes, doenças cardiovas-
(Tabela 1) se liga a receptores de determi- culares, distúrbios psiquiátricos etc.), sujei-
nada isoenzima CYP estimulando seu fun- tando o paciente à politerapia e a todas as
cionamento através do aumento da trans- consequências inerentes à interação medi-
crição gênica e da síntese dessa isoenzima. camentosa. Desse modo, o conhecimento
dos principais medicamentos indutores en-
Esse processo é gradual e dose-dependen- zimáticos e suas interações medicamento-
te, ocorrendo ao longo de dias ou semanas. sas clinicamente relevantes é fundamental
Por outro lado, após a retirada do indutor para uma boa prática médica.

Tabela 1. Fármacos antiepilépticos indutores enzimáticos.

Neutros Indutores fracos Indutores potentes

Clonazepam Clobazam Carbamazepina

Etossuximida Lamotrigina Fenitoína

Gabapentina Topiramato Fenobarbital

Lacosamida Oxcarbazepina

Levetiracetam Primidona

Valproato

Vigabatrina

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Mecanismos e exemplos de indução enzimática

A indução metabólica do sistema CYP re- de sua depuração renal. As isoformas do
sulta na aceleração da biotransformação de CYP são variáveis de indivíduo para indiví-
seus substratos, reduzindo seus níveis séri- duo e estão sujeitas a importantes diferen-
cos e facilitando sua excreção (Tabelas 2 e ças entre sexo e etnia, de acordo com as ca-
3). Em última análise, a indução enzimática racterísticas genéticas de seus citocromos.
possibilita, através da regulação ascenden-
te e da proliferação de isoenzimas CYP es- Por exemplo, o CYP2C19 exibe polimorfis-
pecíficas, ao fígado desintoxicar não só os mo genético, com cerca de 5% dos caucasia-
fármacos antiepilépticos, substratos dessa nos e 20% da população asiática apresen-
isoenzima, mas também hormônios e subs- tando atividade insuficiente dessa isoforma
tâncias químicas nocivas como carcinóge- específica, estando sujeitos a sinais de in-
nos e pesticidas, estimulando sua elimina- toxicação mesmo com doses habituais de
ção do organismo. fenitoína (substrato do CYP2C19) que deixa
de ser biotransformado apropriadamente,
Os fármacos são eliminados do organismo acumulando-se no organismo.
através da excreção renal em sua forma
inalterada ou através de sua biotransfor- A interação medicamentosa pode resultar
mação hepática em um ou mais metabóli- tanto da indução quanto da inibição dessas
tos, que podem ser ativos ou não, seguidos enzimas hepáticas. O grau de indução ou

Tabela 2. Fármacos indutores enzimáticos e seus alvos CYP.

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4

Carbamazepina Carbamazepina Carbamazepina Carbamazepina

Fenitoína Fenitoína Prednisona Fenitoína

Fenobarbital Fenobarbital Rifampicina Fenobarbital

Ritonavir Rifampicina Topiramato

Rifampicina Oxcarbazepina

Omeprazol Dexametasona

Adaptado de Brodie MJ, et al., 2013.

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Tabela 3. Principais isoenzimas CYP responsáveis pela

metabolização dos medicamentos mais utilizados (seus substratos).

Amitriptilina Cafeína Clomipramina Clozapina

CYP1A2 Ciclobenzaprina Estradiol Haloperidol Imipramina

Teofilina Verapamil Varfarina Zolmitriptano

Diclofenaco Ibuprofeno Naproxeno Glipizida

Losartana Glibenclamida Amitriptilina Fenobarbital

CYP2C9
Fenitoína Valproato Fluoxetina Fluvastatina

Rosiglitazona Tamoxifeno Varfarina

Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Diazepam

Fenitoína Fenobarbital Amitriptilina Carisoprodol

CYP2C19 Citalopram Clomipramina Clopidogrel Ciclofosfamida

Imipramina Nelfinavir Progesterona Propranolol

Valproato Varfarina

Tamoxifeno Carvedilol Metoprolol Amitriptilina

Clomipramina Fluoxetina Imipramina Paroxetina

Haloperidol Risperidona Clorfeniramina Clorpromazina

CYP2D6
Clonidina Codeína Donepezila Duloxetina

Fluvoxamina Metoclopramida Nortriptilina Propranolol

Tramadol Venlafaxina

Amiodarona Anticoncepcionais Hormônios endógenos Benzodiazepínicos

Carbamazepina Etossuximida Cetoconazol Corticoides

Albendazol Claritromicina Zolpidem Alprazolam

Diazepam Midazolam Amitriptilina Clomipramina

Clozapina Haloperidol Imipramina Mirtazapina

CYP3A4 Quetiapina Risperidona Sertralina Ciclosporina

Tacrolimo Indinavir Ritonavir Saquinavir

Ziprasidona Anlodipino Diltiazem Nifedipino

Verapamil Atorvastatina Lovastatina Sinvastatina

Estradiol Progesterona Testosterona Dapsona

Fentanila Metadona Sildenafila

Adaptado de Brodie MJ, et al., 2013.

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inibição varia de acordo com a substância A comorbidade psiquiátrica é comum em

e sua concentração, seja ela endógena, seja pacientes com epilepsia, sendo frequente
exógena, e é isoforma-específico. o uso concomitante de medicamentos an-
tidepressivos e antipsicóticos com fárma-
Interações medicamentosas nas quais a cos antiepilépticos nesses pacientes. Uma
metabolização de um fármaco é inibida vez que esses medicamentos psicotrópicos
causam o seu acúmulo no organismo e são geralmente metabolizados pelo sis-
consequente aumento da intensidade e du- tema CYP, sabe-se atualmente que o uso
ração de seus efeitos biológicos. Por outro concomitante de fármacos antiepilépticos
lado, sua indução, ou seja, uma aceleração indutores enzimáticos é capaz de reduzir
em sua metabolização, levando à redução os níveis séricos de antidepressivos tricí-
de seus níveis séricos, resulta, em última clicos, inibidores seletivos da recaptação
instância, em perda de eficácia da substân- de serotonina, inibidores da recaptação da
cia induzida. serotonina e noradrenalina e antipsicóticos
típicos e atípicos em até 25% a 50%. No caso
Alguns fármacos antiepilépticos, como a particular do haloperidol, seu uso concomi-
carbamazepina, são capazes de autoin- tante com a carbamazepina pode reduzir
dução, isto é, a carbamazepina induz seu seus níveis séricos em até 50% a 60%.
próprio metabolismo de forma que, aproxi-
madamente três a quatro semanas depois Outro exemplo de indução enzimática clini-
do início de sua administração há redução camente relevante se dá pelo uso concomi-
gradual de seus níveis séricos, e sua dose tante de fármacos antiepilépticos indutores
deve ser aumentada para se evitar crises enzimáticos e agentes quimioterápicos.
epilépticas. Numerosos estudos têm demonstrado que
crianças com leucemia linfoblástica aguda
O topiramato é frequentemente considera- possuem três vezes mais chances de reci-
do um fármaco não indutor enzimático; no diva tumoral e pior sobrevida associados ao
entanto, estudos clínicos têm demonstrado uso concomitante de teniposídeo e meto-
indução enzimática de substâncias como trexato com fármacos antiepilépticos indu-
o estradiol em pacientes com epilepsia do tores enzimáticos. Além disso, falhas tera-
sexo feminino em uso de topiramato, sen- pêuticas têm sido observadas também com
do dose-dependente com relevância clínica o uso concomitante de agentes imunossu-
quando se utiliza doses maiores que 200 pressores e terapia antirretroviral e fárma-
mg de topiramato ao dia. cos antiepilépticos indutores enzimáticos.

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Vale destacar que pacientes com epilepsia K etc.) e distúrbios hormonais (hipotiroidis-
em uso de fármacos antiepilépticos indu- mo subclínico, disfunção sexual, redução
tores enzimáticos estão sujeitos também a da fertilidade etc.) em virtude de redução
deficiências vitamínicas (vitamina D, vita- dos níveis séricos e aumento da eliminação
minas do complexo B, ácido fólico, vitamina de vitaminas e hormônios endógenos.

Casos clínicos ilustrativos

•  Caso clínico 1

Masculino, 68 anos, contador aposentado, zimáticos (como carbamazepina, fenobar-

teve acidente vascular encefálico isquêmico bital e fenitoína) pode resultar em redução
prévio com hemiparesia no dimidio esquer- dos níveis plasmáticos da sinvastatina em
do, com predomínio braquiofacial, há dois até 75%. No caso da varfarina, há necessi-
anos, tendo como comorbidades dislipide- dade de se aumentar sua dose em até dez
mia e fibrilação atrial crônica, em uso de vezes para se obter o efeito desejado. Assim
varfarina 5 mg/dia e sinvastatina 20 mg/ sendo, o cuidado na retirada dos fármacos
dia. Há um mês, teve primeiro episódio de antiepilépticos indutores é também funda-
crise epiléptica do tipo focal evoluindo para mental, uma vez que o metabolismo do an-
tônico-clônica bilateral, iniciando com pa- ticoagulante será alentecido e, se sua dose
restesia seguido por clonias em mão esquer- não for reduzida, há risco de hemorragias
da e marcha jacksoniana envolvendo todo o maciças.
membro superior esquerdo e face ipsilateral,
com aproximadamente cinco minutos de du- De acordo com o guideline da International
ração. Segundo episódio, semelhante, há três League Against Epilepsy (ILAE) publicado
dias, motivando a atual consulta. Pergun- em 2013, que revisou a literatura de 1940
ta-se: qual fármaco antiepiléptico iniciar? a 2012 procurando responder à pergunta:
“Com base nas melhores evidências dispo-
A maioria das estatinas são extensamente níveis, qual é a monoterapia inicial ideal
metabolizadas pelo sistema CYP, bem como para pacientes com epilepsia recém-diag-
medicamentos anti-hipertensivos e varfa- nosticada ou não tratada?”, para idosos com
rina. Portanto, a prescrição concomitante crises focais, encontrou-se nível A de evi-
de fármacos antiepilépticos indutores en- dência para gabapentina ou lamotrigina.

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•  Caso clínico 2

Paciente feminina, 30 anos de idade, secre- queles contendo ≥ 50 mcg de estrógeno e/

tária, com diagnóstico recente de epilepsia ou complementação com método de barrei-
do lobo temporal por esclerose mesial tem- ra. O impacto dos fármacos antiepilépticos
poral, não deseja engravidar. Em uso de an- indutores enzimáticos em outras formas
ticoncepcional hormonal oral. Pergunta-se: de contracepção, como anel vaginal e ade-
qual fármaco antiepiléptico iniciar? sivos/patches hormonais, ainda precisa ser
esclarecido.

De acordo com o relatório “Tendências Por outro lado, é importante lembrar que
do uso de métodos anticoncepcionais no essa interação medicamentosa entre fár-
mundo – 2015” da Organização Mundial macos antiepilépticos e hormônios sexuais
da Saúde (ONU), 64% das mulheres em um pode ser bidirecional. A lamotrigina, por
relacionamento estável usaram métodos exemplo, sofre uma interação reversa com
anticoncepcionais para não engravidar e os anticoncepcionais orais, sendo que estes
cerca de 79% das mulheres no Brasil utili- últimos estimulam o metabolismo da lamo-
zaram métodos contraceptivos em 2015. Os trigina e reduzem sua concentração plas-
métodos mais utilizados para contracepção mática em até 40% a 65%.
no mundo foram, em ordem decrescente:
ligadura de trompas (28%), anticoncepcio- No caso dessa paciente, provavelmente em
nais orais, preservativos e vasectomia. uso de anticoncepcional oral de baixa do-
sagem hormonal (já que os anticoncepcio-
O uso combinado de fármacos antiepilépti- nais orais contendo ≥ 50 mcg de estrógeno
cos indutores enzimáticos e anticoncepcio- são dificilmente encontrados nas farmá-
nais orais pode levar a falhas na eficácia da cias, pois são menos utilizados por causa
contracepção hormonal. Desse modo, o mé- do aumento de risco trombogênico, cardio-
todo contraceptivo mais recomendado para vascular etc.), boas opções de fármacos an-
mulheres em uso de fármacos antiepilép- tiepilépticos seriam a lacosamida ou o leve-
ticos indutores enzimáticos é o dispositivo tiracetam, que são fármacos antiepilépticos
intrauterino (DIU). No caso de anticoncep- eficazes para o tratamento de crises focais e
cionais orais, recomenda-se a utilização da- não indutores enzimáticos (Tabela 1).

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Conclusão
A epilepsia é uma condição crônica, que re- o tratamento de comorbidades ao longo da
quer tratamento prolongado com fármacos vida. Deve ser lembrado que a possibilida-
antiepilépticos, os quais sujeitam os pacien- de de interação medicamentosa existe sem-
tes ao risco de interações medicamentosas pre que um segundo fármaco for utilizado
tanto entre os próprios fármacos antiepi- ou mesmo descontinuado no curso de um
lépticos quanto entre os fármacos antiepi- tratamento.
lépticos e outras medicações utilizadas para

Desse modo, o fármaco ideal deve ter as seguintes características:

Cinética linear,
Cem por cento de   com mínima Mínima ligação Ausência de
biodisponibilidade variabilidade a proteínas interações
oral. inter- e plasmáticas. medicamentosas.
intra-paciente.

Eliminação renal, sem necessidade

Meia-vida de 12 a 24 horas, permitindo
de biotransformação hepática para
o uso apenas uma a duas vezes por dia,
minimizar o potencial de interações
melhorando a adesão.
medicamentosas.

Referências bibliográficas e leitura complementar

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