Metabolismo de lípidos

BQ 11
1. Digestão, absorção e transporte
1.1. Metabolismo na mucosa intestinal.
1.2. Biossíntese dos quilomícrons.
2. Metabolismo dos Ácidos Gordos
2.1. Oxidação dos ácidos gordos:
Oxidação de ácidos gordos saturado com número par de
carbonos.
Oxidação de ácidos gordos saturado com número ímpar de
carbonos.
Oxidação de ácidos gordos insaturados.
3. Metabolismo do colesterol
3.1. Lipoproteínas - transporte do colesterol
3.2. Biossíntese do colesterol
3.3. Degradação do colesterol
Metabolismo na mucosa intestinal - Digestão
 Dos 60 a 150 g de lípidos ingeridos diariamente,
cerca de 90% são constituídos de triglicéridos e
10% correspondem ao fosfolipídos, colesterol,
ésteres de colesterol e ácidos gordos livres.
 Como os triglicéridos são altamente hidrofóbicos,
os organismos tiveram que desenvolver
adaptações relacionadas à acessibilidade dos
substratos às enzimas digestivas e a tendência de
formar complexos que dificultam o contacto com
a superfície celular.
Essas adaptações incluem:

1. Aumento da área de interface entre as fases

aquosas e lipídicas na forma de pequenas gotículas.

2. Solubilização dos lípidos pela acção de detergentes

(sais biliares - são moléculas anfipáticas que actuam
na solubilização dos glóbulos de gordura – são
derivados do colesterol).

3. Presença de proteínas de protecção e activação de

uma das enzimas que degradam os triglicéridos.
O processo de digestão dos triglicéridos envolve cinco fases:
1. Hidrólise: Os fosfolípidos são hidrossolúveis por lipases
específicas. Na língua são produzidas lipases estáveis em
ácido e a digestão é iniciada no estômago. A principal enzima
envolvida é a lipase pancreática.
2. Solubilização por sais biliares e transporte ao lúmen
intestinal para a superfície celular. As micelas são o principal
veículo que desloca os lípidos do lúmen para a superfície
celular, onde ocorre a absorção. Esse transporte ocorre por
difusão passiva.
3. Captação de ácidos gordos livres e
monoacilgliceróis pela célula intestinal e ressíntese de
triglicéridos.
4. Acondicionamento de triglicéridos recém
sintetizados ao nível de mucosa intestinal em
lipoproteínas chamadas quilomícrons.
5. Exocitose dos quilomícrons pelas células e
liberação na linfa.
A degradação dos lipídos no organismo e feita por
enzimas específicas denominada de lipases.
• Boca: Apesar da identificação de uma lipase lingual
secretada pelas células da base da língua, não há a
digestão salivar dos lípidos devido a não haver um
refluxo para a boca.
• Estomago: Dessa forma, a identificação de uma
lipase gástrica provavelmente corresponde àquela
secretada pela língua. Porém, o pH extremamente
ácido do estômago dificulta acção integral desta
lipase gástrica, diminuindo a velocidade de sua ação
enzimática, havendo apenas a quebra de algumas
ligações de ésteres de ácidos gordos de cadeia curta.
• A acção gástrica na digestão dos lipídos, portanto,
está relacionada com os movimentos peristálticos
do estômago, produzindo uma emulsificação dos
lipídos, dispersando-os de maneira equivalente pelo
bolo alimentar.
• Intestino: Na verdade o processo de emulsificação
dos lipídos ocorre no duodeno, assim:
A chegada do bolo alimentar acidificado (presença de
gordura e proteína) no duodeno induz a liberação
do hormona digestiva colecistocinina (um peptídeo
de 33 AAs, também chamado pancreozimina) que,
por sua vez, promove a contração da vesícula biliar,
liberando a bile (sais biliares) para o duodeno. Os
ácidos biliares são derivados do colesterol e
sintetizados no fígado.
Sais biliares fazem a emulsificação da gordura, para
que a enzima lipase pancreática possa agir quebrando
as triglicérides em diglicérides e ácidos graxos livres, os
diglicérides sofrem uma nova ação da lipase dando
origem a monoglicérides, ácidos graxos e glicerol.
A colecistocinina possui, ainda, função de estímular o
pâncreas para a liberação do suco pancreático,
juntamente com outro hormona liberada pelo duodeno, a
secretina (auxilia a neutralização do pH do conteúdo
intestinal, ao estimular o pâncreas a secretar uma solução
rica em bicarbonato).
O suco pancreático possui várias enzimas digestivas
(principalmente proteases e carboidratases) sendo a
lipase pancreática a responsável pela hidrólise das
ligações ésteres dos lipídos liberando grande quantidades
de colesterol, ácidos gordos, glicerol e algumas moléculas
de mono-acil-gliceróis.
 Metabolismo na mucosa intestinal –
Absorção e Transporte
No duodeno os lipídos livres (ác. gordos livres,
colesterol livre e 2-acilgliceróis) são, emulsificados
pelos sais biliares formando as micelas (são os
principais veículos no movimento dos lípidos livres
para as células da mucosa intestinal onde ocorre a
absorção) e são
absorvidos pela mucosa
intestinal que promove
a liberação da porção
polar hidrófila para a
circulação porta
hepática (fígado).
Micela Micela - É uma
estrutura esférica
formada no lúmem
intestinal depois da
ingestão de gordura.
Possuí uma membrana
semelhante à das
células, e é formada
por fosfolipídio,
entretanto possui
apenas uma camada e
apoprotéinas
impregnadas.
Na célula da mucosa intestinal, o destino dos ácidos gordos
absorvidos é determinado pelo comprimento de suas
cadeias carbonadas:
1 - Ácidos gordos de cadeia curta (2-10 C) são
hidrossolúveis, sendo directamente liberados para o sangue
portal sem alterações e transportados ao fígado unidos à
albumina e entram directamente nas células musculares ou
adipócitos adjacentes.
2 - Os ácidos gordos de cadeia longa são convertidos
novamente em triglicéridos e agrupados com o colesterol,
fosfolipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas) que
os tornam hidrossolúveis. Esses agregados lipoprotéicos são
denominados quilomícrons e são liberados para os vasos
linfáticos intestinais daí para o sangue.
• Esses quilomícrons são captados por vários tecidos,
principalmente, o adiposo e o muscular e a
lipoproteína-lipase é ativada, e os triglicéridos dos
quilomícrons é degradado a ácidos gordos livres e
glicerol.
• Os adipócitos reesterificam os ácidos gordos livres,
produzindo triglicéridos (novamente), que são
armazenados.
 Reservas lipídicas
 Os triglicéridos depositados em adipócitos representam
a principal reserva do organismo (a oxidação completa
dos ácidos gordos até CO2 e H2O é 9 kcal/g de gordura,
comparado a 4 kcal/g de carbohidratos).
 Os ácidos gordos livres movem-se através da
membrana celular do adipócito e ligam-se à albumina
no plasma, que os transportam aos tecidos, se
difundem para as células e são oxidados para obtenção
de energia.
 A maioria das células pode oxidar ácidos gordos para
produzir energia, com excepção do cérebro e outros
tecidos nervosos, eritrócitos e medula adrenal não
utilizam ácidos gordos plasmáticos para obter energia.
 O glicerol é transportado até o fígado, onde é
fosforilado e utilizado novamente.
 1.2. Biossíntese dos quilomícrons
• Lipoproteínas plasmáticas são complexos
compostos de proteínas e lípidos que formam
agregados hidrossolúveis.
• Cada tipo tem massa molecular, tamanho,
densidade, composição química e função
característica.
• As proteínas são Apo-proteínas, que são típicas
para cada lipoproteína.
• As Lipoproteínas são sintetizadas no fígado e no
intestino. Quilomícrons e VLDL contém o mais
elevado nível de triglicéridos - são os mais
importantes transportadores de energia.
 Estrutura Geral das Lipoproteínas:
• Na parte central há lípidos neutros: ésteres colesterol e
ésteres glicerol (gorduras).
• Ao redor existe uma camada de apoproteínas e lípidos
anfipáticos (monocamada lipídica), contendo colesterol
livre (não esterificado) e Lecitina (fosfadilcolina). As
densidades são inversamente proporcional ao teor de
lipídos: quanto mais lípidos, menos a densidade.
• As Apo-proteínas pertencem a classes designadas por letras
(A, B, C, D e E). Os membros de cada classe recebem
números romanos (I, II, etc).
 Funções das Lipoproteínas:
1. Transporte de lípidos exógenos.
2. Transporte de lípidos endógenos.
3. Transporte reverso do Colesterol.
Principais Lipoproteínas
 Principais Lipoproteínas

VLDL - Very Low Density Lipoproteins

Lipoproteina de Muito Baixa Densidade
IDL – Intermediate Density Lipoproteins
Lipoproteina de Densidade Intermediária
LDL - Low Density Lipoproteins
Lipoproteina de Baixa Densidade
HDL - High Density Lipoproteins
Lipoproteina de alta Densidade
Principais Lipoproteínas
 1.2. Biossíntese dos quilomícrons
Enzimas:
Lecitina Colesterol aciltransferase (LCAT):
Transfere o acil sn2 da lecitina para o colesterol, gerando
éster de colesterol (EC) e lisolecitina.
A reação transforma a molécula polar do colesterol (externo)
em um éster apolar (que migra para o parte central da
lipoproteína).
Lipoproteína lipase (LPL):
Hidrolisa triglicerídos (TAGs) de VLDL e quilomicrons.
Gera AG + glicerol a nível tecidual. É uma lipase sensível à
heparina: após injeção heparina, aumenta a atividade da LDL,
pelo deslocamento de seu sítio normal pelo ligante
(heparina).
Lipase hepática:
Hidrolisa triglicéridos e fosfolipídos da HDL (e IDL) nos
sinusóides hepáticos.
1.2. Biossíntese dos quilomícrons - Metabolismo
 Os quilomicrons realizam o transporte de lipídos
exógenos.
 Eles são constituídos pela proteínas Apo B48, Apo
A-I, A-II e Apo A-IV que são geradas no enterócito
(no retículo endoplasmático rugoso) e combinam-se
com colesterol, fosfolípidos e triglicerídos
(gorduras) que estão sendo absorvidos. Assim
formados, os quilomícrons vão para vesículas
secretórias, lançadas do enterócitos e captadas pelo
sistema linfático.
 O revestimento superficial do quilomícron é
formado por fosfolípidos, colesterol livre, Apo B48,
A-I, A-II e A-IV.
1.2. Biossíntese dos quilomícrons - Metabolismo
 Quilomícrons são gigantescos, refratam a luz
(aspecto leitoso "quiloso"), são quase só lipídicos
(98 %) com apenas 2% proteína.

 Quilomicrons interagem com HDL, de quem

recebem Apo E e Apo C-II. A Apo C-II ativa a LPL,
que hidrolisa seus triglicéridos; o que sobra são
"quilomícrons remanescentes", que contém ainda
lípidos da dieta e são captados pelo fígado (e
sofrem afinal acção da lipase lisossômica hepática).
 2. Oxidação de ácidos gordos
A maior parte da reserva energética do organismo encontra-
se armazenada sob a forma de triglicéridos. Estes podem ser
hidrolizados (degradados) por lipases a glicerol e ácidos
gordos.
O glicerol pode seguir para a glicólise depois de
oxidado a dihidroxiacetona fosfatada na face externa
da membrana interna da mitocôndria. Os dois
electrões libertados nesta oxidação são recebidos
pela ubiquinona (Q), que os transfere para a cadeia
transportadora de electrões.
Balanço Energético Da
Degradação do glicerol

22ATP
=?
2. Oxidação de ácidos gordos - Beta-oxidação
Os ácidos gordos (AG) terão um destino diferente: a β-
oxidação (ocorre na mitocôndria).
Nas mitocôndrias os AG são degradados por oxidação em
uma seqüência repetitiva de reações que produzem
moléculas de acetil−CoA e liberam energia, este mecanismo
é conhecido como β –oxidação.
Na β–oxidação os AG são degradados pela remoção de
unidades de 2C que se ligam a acil-CoA formando acetil-CoA,
que posteriormente é oxidado a CO2 e H2O no ciclo de Krebs e
fosforilação oxidativa.
Em cada ciclo da β−oxidação, forma-se uma molécula de
acetil−CoA, 1 de FADH2 e 1 de NADH.
Obs: Durante o jejum prolongado, tecido é capaz de utilizar os
AG como fonte de energia, excepto o nervoso e eritrócitos.
 Beta-oxidação

Assim, cada sequência da beta-oxidação que gera

acetil-CoA, FADH2 e NADH, pode ser representada,
segundo Lynen, por uma hélice em que cada espiral
corresponde a um encurtamento de 2 átomos de
carbono no ácido gordo, libertados sob a forma de
acetil-CoA.
Antes de serem
oxidados os AG têm de
ser activados o que
requer energia (ATP) e
ocorre na membrana
mitocondrial externa
ou seja ocorre no
citossol, assim, o AG é
convertido num
derivado CoA pela acil-
CoA gordo sintetase
(tiocinase) formando a
acil-CoA gordo.
O ácido gordo (acil-CoA gordo) deve ser transportado
através da MMI (membrana interna da mitocôndria) por
um transportador específico denominado carnitina - o
processo de transporte é denominado lançadeira da
carnitina.
  Beta-oxidação de ácidos gordos saturados

• Na beta-oxidação dos ácidos gordos saturados, são

retirados fragmentos de dois carbonos que são
sucessivamente removidos da extremidade carboxila
do acil-CoA gordo, produzindo acetil-CoA.
• Portanto, a beta-oxidação consiste em uma
sequência de 4 reacções que resultam no
encurtamento da cadeia de ácidos gordos em cada 2
carbonos.
 Beta-oxidação de ácidos gordos saturados

• As etapas da β−oxidação incluem uma oxidação

que produz FADH2, uma hidratação, uma segunda
oxidação que produz NADH e uma clivagem
tiolítica que libera uma molécula de acetil-CoA
(esta última reacção é irreversível).
• Cada molécula de acetil−CoA proveniente da
β−oxidação é metabolizada a CO2 e H2O no ciclo de
Krebs e fosforilação oxidativa, com a produção de
12 ATP.
As enzimas
da
b-oxidação

 Acil-CoA
desidrogenase
 Enoil-CoA
hidratase
 b-hidroxiacil-CoA
desidrogenase
 Acil-CoA
aciltransferase
(tiolase)
Balanço Energético Do Degradação do
acido esteárico 18C

146 ATP
=?
 Beta-oxidação de ácidos gordos saturados
• Os ácidos gordos saturados podem ter um nº par de
carbonos ou impar, Assim:
• Qual é o rendimento energético resultante da
oxidação de um ácido gordo com número par de
carbonos?
• Quantas voltas do ciclo de Lynen são necessárias
para a conversão total do ácido palmítico (16C) em
acetyl-CoA?
• Qual é o saldo de Acetil-CoA, NADH e FADH2?
 Produção de energia pela oxidação de ácidos gordos saturados

A oxidação de uma molécula de palmitoil-CoA

(16C) até CO2 e H2O gera:
8 acetil CoA (que um fornece 12 ATP)  96
ATP
7 NADH (cada um fornece 3 ATP)  21 ATP
7 FADH2 (cada um fornece 2 ATP)  14 ATP
Saldo final de ATP: 131 ATP

•Considerando que duas ligações de alta

energia são quebradas devido a reação da
tiocinase (na degradação do ácido gordo-
etapa de activação), a energia total é de 129
ATP.
 Oxidação de ácidos gordos saturado com
número ímpar de carbonos
• A -oxidação de um AG saturado com nº ímpar de Carbono
segue as mesmas etapas de reações que os AG com nº par de
carbono, até formar: propionil-CoA (3C) + Acetil-CoA (2 C).
• O propionil-CoA é degradado a succinil-CoA, que além de ser
um intermediário no ciclo de Krebs, é um precursor do hemo.
• O succinil-CoA é oxidado pelo ciclo de Krebs a malato, que
depois de passar para o citoplasma pode ser utilizado na
gluconeogénese. No citoplasma pode também ser
descarboxilado a piruvato pela enzima málica, com produção
simultânea de NADPH. O piruvato pode entrar na mitocôndria, e
ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs.
Metabolismo do propionil-CoA
O propionil-CoA é metabolizado
por uma rota de duas etapas:
1º - o propionil CoA é carboxilado,
formando metilmalonil CoA. (pela
enzima propionil CoA carboxilase – é
dependente de biotina, como todas as
carboxilases.
2º - os carbonos da metilmalonil-CoA
são rearranjados, formando succinil
CoA, (pela enzima metilmalonil CoA
mutase, que requer vitamina B12
(adenosilcobalamina) que entra no
ciclo de Krebs.
  Oxidação de ácidos gordos insaturados
• A oxidação de AG
insaturados fornecem
menos energia que a
oxidação dos ácidos
gordos saturados.

• Os AG insaturados são
menos reduzidos, e
portanto, menos
equivalentes redutores
podem ser produzidos.
  Oxidação de ácidos gordos insaturados
Os AG insaturados seguem um percurso semelhante, que os
AG saturados, embora novas enzimas sejam necessárias para
a oxidação na proximidade da ligação insaturada. No caso
desta ligação se localizar num C ímpar, intervém a Δ3, Δ2-
enoil-CoA isomerase. Esta enzima transfere a ligação dupla do
C3 para o C2, permitindo a continuação da β-oxidação. Neste
ciclo de β-oxidação não se forma FADH2.
  Oxidação de ácidos gordos insaturados

No caso da ligação dupla se localizar num C par, é

necessária a intervenção da 2,4-dienoil-CoA
reductase: a presença das ligações duplas conjugadas
faz com que a reacção de hidratação tenha mais
tendência a ocorrer no C4 do que no C correcto (C2).
A 2,4-dienoil-CoA reductase transforma as ligações
conjugadas Δ4, Δ2 numa única ligação dupla Δ3. Os
electrões necessários para esta conversão provêm do
NADPH. O processo continua seguidamente de forma
análoga à oxidação de AG insaturados em C ímpar.
 Oxidação de ácidos gordos insaturados
 3. Metabolismo do colesterol
O colesterol é um esterol,
derivado do
ciclopentanoperhidrofenantreno
e contém 27 C.
Função: componentes das
membranas celulares de
mamíferos, e o precursor de
hormonas esteróides, ácidos
biliares e vitaminas.
Transporte: transportado no
sangue principalmente pelas
Lipoproteínas.

51
O colesterol absorvido se associa a apolipoproteínas
formando as Lipoproteínas plasmáticas.
 Lipoproteínas - são
complexos moleculares
de lípidos e proteínas
específicas denominadas
apolipoproteínas.
 Elas incluem:
quilomícron, VLDL, IDL,
LDL e HDL
As lipoproteínas funcionam para manter os lípidos
solúveis a medida que os transportam no plasma, até
aos tecidos. 52
 Lipoproteínas - transporte do colesterol
Quilomícrons
Sintetizados na mucosa intestinal à partir de lípidos da dieta
que desta forma são transportados aos outros tecidos
(Transporte de lípidos exógenos).

VLDL = lipoproteína de muito baixa densidade

Produzidas no fígado, constituídas 50% de triglicéridos, 40%
de colestrol e fosfolípidos e 10% de proteínas.
Função: Transporte de Lípidos Endógenos como triglicéridos
e colesterol do fígado para os tecidos periféricos (músculos e
para o tecido adiposo) ou são armazenados ou utilizados
como fonte de energia.
VLDL originam as IDL e LDL que são ricas em colesterol
ésteres de colesterol. 53
Lipoproteínas

HDL

O LDL transporta colesterol do fígado até os tecidos

periféricos, enquanto o HDL captura colesterol dos tecidos e
o transporta até o fígado, onde é convertido a ácidos biliares
54
 Lipoproteínas - transporte do colesterol
IDL = lipoproteínas de densidade intermediária
É uma LP intermediária do metabolismo entre a VLDL e a
LDL.
LDL = lipoproteínas de baixa densidade
É uma LP de baixo peso molecular, possui mais colesterol
e menos proteínas ou seja contém a maior parte do
colesterol circulante sob a forma de ésteres de colesterol
situados no centro da estrutura.
Função: transporta o colesterol e triglicéridos do
fígado e intestino delgado para os tecidos por isso são
chamadas “colesterol mau” porque tem a característica
de se juntar na parede dos vasos sanguíneos, o que pode
causar um entupimento das veias e/ou artérias e
posterior rompimento. 55
56
 Lipoproteínas- transporte do colesterol
HDL = lipoproteína de alta densidade
 Apo A-I e Apo A-II combinam-se com fosfolipídeos no
fígado e intestinos, sendo lançados no plasma na forma de
"HDL discóide" (HDL1).
 Interage com as células, recebendo colesterol, o que a
converte em HDL3 ("maduro") é rica em colesterol
esterificado.
 HDL3 troca ésteres de colesterol por triglicerídeos da VLDL,
com auxílio de "proteínas de transferência".
 Enriquecida com triglicerídeos, converte-se em HDL2, esta
é captada pelo fígado, podendo ser degradada ou liberada
na forma de HDL3 de novo.
 Função: removem o colestrol dos tecidos para o fígado, por
isso são chamadas “colesterol bom” ou seja faz o
Transporte Reverso do Colesterol.
57
 3.2. Biossíntese do colesterol

 Nos seres humanos, o colesterol pode ser

sintetizado a partir do acetil-CoA.

 O fígado, seguido do intestino, são os principais

locais da síntese do colesterol, podendo produzi-lo
em grandes quantidades.
 Pode também ser produzido nos testículos,
ovários e córtex adrenal.

58
3.2. Biossíntese do colesterol

• Ocorre no citoplasma
(2 NADPH)
com enzimas do
citoplasma e do retículo (3 ATP)

endoplasmático.
• Todos os átomos de
carbono são fornecidos (NADPH)

(NADPH)

pelo Acetil-CoA. + O2

• O NADPH fornece a
energia.
59
 Degradação do colesterol

• Em seres humanos o colesterol não pode ser

degradado a CO2 e H2O. O anel esterol intacto
pode ser eliminado:
 pela conversão em ácidos biliares, os quais
podem ser reabsorvidos e reutilizados, ou
podem ser excretados.
 pela secreção do colesterol na bílis, a qual
transporta-o ao intestino para eliminação – parte
do colesterol é modificada por bactérias
intestinais antes da excreção. 60