ciência

plural
DENOSUMABE E OSTEONECROSE DOS
MAXILARES: O QUE O CIRUGIÃO-DENTISTA
PRECISA SABER?
Denosumab and osteonecrosis of the jaws: what does the dental surgeon
need to know?

Denosumab y osteonecrosis de mandíbulas: ¿qué necesita saber el

cirujano dental?
Rebeca Carolina Moraes Dantas ● Cirurgiã-dentista do Instituto Federal de
Educação, Ciência e Tecnologia Baiano ● Docente do curso de Odontologia da
Faculdade de Ilhéus ● E-mail: [email protected]
Aline Santos da Silva ● Discente do curso de Odontologia da Faculdade de Ilhéus ●
Centro de Ensino Superior ● Ilhéus/Bahia ● E-mail: [email protected]

Autora correspondente:
Rebeca Carolina Moraes Dantas ● E-mail: [email protected]

Submetido: 31/05/2022
Aprovado: 30/09/2022

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 1

 ciência
plural
RESUMO
Introdução: O Denosumabe é um fármaco antirreabsortivo indicado para o tratamento
de osteoporose e doenças ósseas metastáticas. O seu uso está associado ao
desenvolvimento de reações adversas em diferentes órgãos, como a osteonecrose dos
maxilares, que é o evento adverso de interesse odontológico. Objetivo: Realizar um
levantamento bibliográfico sobre o mecanismo de ação do Denosumabe no tecido
ósseo e destacar a importância do cirurgião-dentista na prevenção, no diagnóstico e
tratamento da osteonecrose nos maxilares. Metodologia: Trata-se de uma revisão
integrativa elaborada em duas etapas: inicialmente realizou-se uma busca de artigos
publicados entre os anos 2010 a 2022, sobre a osteonecrose em pacientes que fazem uso
do Denosumabe nas plataformas de dados Pubmed, Scielo e Biblioteca Virtual em
Saúde. Posteriormente, foi feita uma seleção de partes relevantes para a pesquisa, uma
leitura analítica e a organização das informações coletadas pertinentes a cada tópico
da pesquisa. Resultados: O Denosumabe inibe a ligação da citocina RANKL ao seu
receptor RANK, tal mecanismo de ação reduz o processo de reabsorção óssea
execessiva. As osteonecroses podem apresentar-se em diferentes níveis de
estadiamento e caracterizam-se como área de exposição óssea necrótica na região
maxilofacial, permanecendo por mais de oito semanas e sem histórico de radioterapia
ou doença metastática evidentes nos maxilares. Alguns fatores predispõem o
desenvolvimento das osteonecroses, entre eles: procedimentos odontológicos
cirúrgicos. Ainda não existe um protocolo de tratamento definitivo, entretanto,
modalidades terapêuticas coadjuvantes são administradas de acordo com a condição
clínica do paciente. Conclusões: O exame clínico deve ser minucioso, atentando-se a
qualquer alteração na cavidade bucal, às doenças preexistentes e às medicações
utilizadas pelo paciente. Em todos os casos deve-se, realizar orientações de higiene
oral e adequação do meio bucal previamente ao tratamento oncológico e ao uso de
drogas antirreabsortivas.

Palavras-Chave: Osteonecrose; Denosumabe; Maxilares; Neoplasias; Osteoporose

ABSTRACT

Introduction: Denosumab is an antiresorptive drug indicated for the treatment of

osteoporosis and metastatic bone diseases. Its use is associated with the development
of adverse reactions in different organs, such as osteonecrosis of the jaws, which is an
adverse event of dental interest. Objective: Conduct a bibliographic survey on the
mechanism of action of Denosumab in bone tissue and to highlight the importance of
the dentist in the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis in the jaws.
Methodology: This is an integrative review carried out in two stages: initially, a search
was carried out for articles published between the years 2010 to 2022, on osteonecrosis
in patients using Denosumab in the data platforms Pubmed, Scielo and Virtual Health
Library (BVS). Subsequently, a selection of relevant parts for the research was made,
an analytical reading and the organization of the collected information pertinent to
each research theme was carried out. Results: The Denosumab inhibits the binding of
the RANKL cytokine to its RANK receptor, this mechanism of action reduces the

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 2

 ciência
plural
process of excessive bone resorption. Osteonecrosis can present at different staging
levels and are characterized as an area of necrotic bone exposure in the maxillofacial
region, lasting for more than eight weeks and without a history of radiotherapy or
evident metastatic disease in the jaws. Some factors predispose the development of
osteonecrosis, including: surgical dental procedures. There is still no definitive
treatment protocol, however, supporting therapeutic modalities are administered
according to the patient's clinical condition. Conclusions: The clinical examination
must be thorough, paying attention to any changes in the oral cavity, pre existing
diseases and medications used by the patient. In all cases, guidelines on oral hygiene
and adequacy of the oral environment should be carried out prior to oncological
treatment and the use of antiresorptive drugs.

Keywords: Osteonecrosis; Denosumab; Jaws Neoplasms; Osteoporosis

RESUMEN

Introducción: Denosumab es un fármaco antirresortivo indicado para el tratamiento

de la osteoporosis y enfermedades óseas metastásicas. Su uso está asociado al
desarrollo de reacciones adversas en diferentes órganos, como la osteonecrosis de los
maxilares, que es un evento adverso de interés odontológico. Objetivo: Realizar un
levantamiento bibliográfico sobre el mecanismo de acción de Denosumab en el tejido
óseo y resaltar la importancia del odontólogo en la prevención, diagnóstico y
tratamiento de la osteonecrosis en los maxilares. Metodología: Esta es una revisión
integradora realizada en dos etapas: inicialmente se realizó una búsqueda de artículos
publicados entre los años 2010 a 2022, sobre osteonecrosis en pacientes usuarios de
Denosumab en las plataformas Pubmed, Scielo y Biblioteca Virtual en Salud (BVS).
Posteriormente, se realizó una selección de partes relevantes para la investigación, se
realizó una lectura analítica y la organización de la información recolectada relevante
para cada tema de investigación. Resultados: Denosumab inhibe la unión de la
citoquina RANKL a su receptor RANK, este mecanismo de acción reduce el proceso
de reabsorción ósea excesiva. La osteonecrosis puede presentarse en diferentes niveles
de estadificación y se caracterizan por un área de exposición ósea necrótica en la región
maxilofacial, con una duración mayor a ocho semanas y sin antecedentes de
radioterapia o enfermedad metastásica evidente en los maxilares. Algunos factores
predisponen al desarrollo de osteonecrosis, entre ellos: procedimientos quirúrgicos
dentales. Aún no existe un protocolo de tratamiento definitivo, sin embargo, se
administran modalidades terapéuticas de apoyo de acuerdo a la condición clínica del
paciente. Conclusiones: El examen clínico debe ser minucioso, prestando atención a
cualquier cambio en la cavidad bucal, enfermedades preexistentes y medicamentos
utilizados por el paciente. En todos los casos se deben realizar pautas de higiene bucal
y adecuación del medio bucal previo al tratamiento oncológico y al uso de fármacos
antirresortivos.

Palabras clave: Osteonecrosis; Denosumab; Mandíbulas Neoplasias; Osteoporosis

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 3

 ciência
plural
Introdução
O Denosumabe é um anticorpo monoclonal humano, altamente específico na
remodelação óssea e usado no tratamento de osteoporose e outras doenças
relacionadas aos ossos. Os osteoblastos expressam na sua superfície uma proteína
transmembranar conhecida como RANK-L, que interage com o receptor RANK
presente na superfície dos pré-osteoclastos. Este fármaco se liga ao RANK-L,
impedindo que este se ligue ao seu receptor RANK, inibindo reversivelmente a
osteoclastogênese e reduzindo o processo excessivo de reabsorção óssea1,2.
O Denosumabe tem seu uso indicado em diversas situações, tais como na
prevenção de dor óssea e fraturas secundárias a mieloma múltiplo ou metástases
ósseas de tumores sólidos, tumor de células gigantes do osso, hipercalcemia de
malignidade, mulheres na pós-menopausa com osteoporose de alto risco para fratura,
bem como homens com osteoporose com alto risco de fratura, osteoporose induzida
por glicocorticóides e perda óssea em pacientes com câncer de próstata e mama3,4,5.
Apesar do amplo espectro de atuação deste fármaco, o uso do Denosumabe
pode contribuir para o desenvolvimento de reações adversas, com frequências e
manifestações distintas, como exemplos: infecção do trato urinário, reação anafilática,
hipocalcemia, desconforto abdominal, erupção cutânea e dor musculoesquelética3,4,5.
Além disso, destacamos como principal evento adverso de interesse para a área
odontológica a osteonecrose nos maxilares6,7.
A osteonecrose dos maxilares relacionada à medicação caracteriza-se como uma
grave alteração ao tecido ósseo causada por diversos medicamentos antirreabsortivos
e antiangiogênicos, entre eles os bisfosfanatos, bevacizumab, sunitinib, ziv-
aflibercep8,9. De acordo com a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
(AAOMS)10, na sua última Position Paper, em 2014, a osteonecrose pode ser definida
como uma lesão de osso exposto ou osso que pode ser sondado através de uma fístula
intra ou extraoral, com duração superior a 8 semanas e sem histórico de radioterapia
ou doença metastática evidentes nos ossos gnáticos.
As lesões de osteonecrose são caracterizadas por diferentes níveis de
estadiamento, podendo apresentar uma variedade de sinais e sintomas e até mesmo
ser assintomática10. O diagnóstico da osteonecrose é estabelecido através dos achados
Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 4
 ciência
plural
clínicos, exames de imagens e histórico médico11. Apesar da baixa incidência, o risco
de desenvolver a osteonecrose geralmente está relacionado às comorbidades
sistêmicas, terapias concomitantes com corticosteroides, condição de saúde intraoral,
tratamentos dentários invasivos, estilo de vida e fatores genéticos. Além disso, a dose,
duração e frequência de exposição ao medicamento antirreabsortivo também devem
ser considerados como fatores de risco12,13.
Ainda não está claro na literatura científica à relação entre a osteonecrose
induzida pelo Denosumabe e a predisposição para os ossos maxilares, sendo incomum
ocorrer em outra estrutura óssea14. Assim como, não há relatos na literatura de um
tratamento específico para a osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos,
sendo empregadas modalidades terapêuticas conservadoras ou invasivas
coadjuvantes de acordo com o estadiamento do paciente15.
A partir disso, tornam-se indispensáveis às consultas odontológicas antes de
iniciar a terapia medicamentosa para a adequação do meio bucal e manutenção da
saúde oral do paciente12. Dessa forma, o presente estudo tem como finalidade revisar
a literatura científica atual sobre o mecanismo de ação do Denosumabe no tecido ósseo
e destacar a importância do cirurgião-dentista na prevenção, diagnóstico e tratamento
da osteonecrose nos maxilares.

Metodologia
Trata-se de um estudo de revisão integrativa elaborado nas seguintes etapas:
inicialmente foi realizada uma busca sistemática de artigos, publicados entre os anos
2010 a 2022, pois o medicamento Denosumabe foi aprovado e registrado pela Agência
europeia de medicamentos (EMA) em 26/05/2010, sob o número
EMEA/H/C/001120. Três bases de dados eletrônicas Pubmed, Scielo, Biblioteca
Virtual de Saúde (BVS) foram utilizadas para pesquisar artigos relevantes ao tema e,
além destas plataformas de pesquisas, foram utilizados informativos sobre o
medicamento elaborados pela agência europeia de medicamentos (EMA). Os
descritores para a busca textual foram os seguintes: Osteonecrose, Denosumabe,
Maxilares, Neoplasias e Osteoporose. Com o objetivo de alcançar maior número de

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 5

 ciência
plural
artigos, também foram utilizados, nas plataformas eletrônicas, os mesmos descritores
na língua inglesa: Osteonecrosis, Denosumab, Jaws, Neoplasms, Osteoporosis.
As combinações das palavras-chaves e de termos controlados (MESH) foram
utilizadas da seguinte forma, com o objetivo de identificar registros relevantes para
este estudo: “Osteonecrosis” OR “Bone Necroses” OR “Bisphosphonate Related
Osteonecrosis of the Jaw” AND “Denosumab” OR “Prolia” AND “Jaws” OR “Oral
and Maxillofacial Surgeons” OR “Maxillary Fractures” AND “Neoplasms” OR “Breast
Carcinoma In Situ” OR “Tumor” AND “Osteoporosis” OR “Bone Loss”OR
“Postmenopausal”.
Inicialmente foram selecionados 32 artigos de acordo com os descritores para a
elaboração desta pesquisa, sendo 23 na base de dados da Pubmed, e 1 na plataforma
Scielo, 6 na BVS e 2 artigos relacionados a descrição do medicamento elaborado pela
agência europeia de medicamentos.
Utilizou-se como critérios de inclusão a seleção de artigos publicados em Inglês
e Português, artigos de pesquisa original e casos clínicos sobre o tema proposto. Além
disso, foram excluídos do estudo artigo em duplicata nas diferentes bases de dados,
artigos que não se referiam ao tema de acordo com os descritores selecionados, as
cartas ao editor, os artigos de opinião, revisão de literatura e os trabalhos
experimentais.
Em seguida, foram excluídos os artigos pelo título, pelo resumo e pelo texto
completo após uma leitura dos artigos na íntegra. Por fim, foram organizadas as
informações coletadas pertinentes a cada tópico da pesquisa, de modo que permitiu a
obtenção de resultados e uma análise descritiva dos dados.

Resultados
De acordo com a metodologia descrita, a busca inicial resultou em 32 artigos,
sendo que 6 trabalhos foram removidos, pois estavam em duplicata. Após a aplicação
dos critérios de inclusão e exclusão, 3 pesquisas foram eliminadas deste estudo. Em
seguida, foram selecionados 23 artigos para leitura completa e a amostra final desta
revisão foi constituída por 2 artigos, sendo 1 relato de caso e outro um estudo
retrospectivo multicêntrico, cujo objetivo principal foi avaliar as características

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 6

 ciência
plural
clínicas, evolução, fator de risco mais comum e as abordagens terapêuticas que
levaram a resolução completa das lesões de osteonecrose associadas ao uso do
Denosumabe. O fluxograma com as estratégias de busca para elaboração deste estudo
e os resultados com a amostra final estão interpretados e apresentados,
respectivamente, na figura 1 e no quadro 1.

Figura 1. Fluxograma das estratégias de busca para elaboração deste estudo. Itabuna-
BA, 2022.

23 Pubmed
1 Scielo
Artigos selecionados
6 BVS
n = 32
2 agência europeia de
medicamentos

Aplicação dos critérios

Remoção de duplicata
de inclusão/exclusão
n=6
n=3

Artigos selecionados
Amostra final
para leitura na íntegra
n =2
n = 23

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 7

 ciência
plural
Quadro 1. Descrição dos dados dos artigos que compõem a amostra. Itabuna-BA, 2022

Autor/Ano Título Objetivo Resultados Conclusão

T Osteonecrose Avaliar os Constataram que A extração

Hasegawa da fatores de amputação dentária não
et al . 2018 mandibula risco para radicular, terapia deve
relacionada osteonecrose imunossupressora, necessariamente
ao em pacientes extração de dentes ser adiada em
denosumabe: com câncer mandibulares, pacientes com
um estudo que extração de dentes câncer. A eficácia
retrospectivo receberam com inflamação de uma pausa de
altas doses pré-existente e medicamentos
de tratamento com de curto prazo
denosumabe antirreabsortivos não foi
ou maior duração (≥ 8 confirmada, pois
bisfosfanatos. meses) de alta dose as férias de
foram todos medicamentos
significativamente não tiveram
associados com impacto
osteonecrose. significativo na
incidência de
osteonecrose. A
extração do
dente pode ser
aceitável durante
a terapia com
altas doses de
BMA até 8 meses
após o início.
Duininck, Maxillary Relatar Foram observados O tratamento
J.M. et al. osteonecrosis processo de vários locais de consistiu em
2018 after cicatrização osso necrótico administração
denosumab deficiente exposto com intravenosa de
treatment após secreção purulenta, antibióticos com
múltiplas e possível fratura sequestrectomia
extrações de Le Fort 1 na consecutiva da
dentoalveolar maxila. maxila sob
em paciente anestesia geral.
em uso de
Denosumabe.

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 8

 ciência
plural
Discussão
Mecanismo de Ação do Denosumabe
A descoberta das citocinas RANK e RANK-L e o seu papel na
osteoclastogênese levaram ao desenvolvimento do Denosumabe, um fármaco
antirreabsortivo que apresenta um mecanismo de ação altamente especifico. Os
osteoblastos expressam na sua superfície uma proteína transmenbranar conhecida
como RANK-L que interage com o receptor RANK presente na superfície dos pré-
osteoclastos. O fármaco se liga ao RANK-L impedindo que este se ligue ao seu receptor
RANK. Essa ligação inibi, reversivelmente, a sobrevivência, diferenciação e atividade
dos osteoclastos e, portanto reduz o processo excessivo de reabsorção óssea16.
Propriedades Farmacocinéticas
De acordo com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA, 2021)3,4, o
Denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) produzido a partir de um
linha de células de mamíferos (células de ovário de hamster) por tecnologia de DNA
recombinante. Diante disso, tal fármaco é removido do organismo por meio de uma
via de eliminação de imunoglobulina através do sistema reticuloendotelial. Uma vez
que os anticorpos monoclonais não são eliminados através das vias metabólicas
hepáticas, a farmacocinética da droga não é afetada em pacientes com insuficiência
hepática18. Portanto, o torna menos nefrotóxico sendo, possivelmente, a droga de
escolha para pacientes renais ou doenças com propensão à disfunção renal, como
câncer de células renais e câncer de próstata1.
A biodisponibilidade do Denosumabe subcutâneo é de 62% e as concentrações
séricas foram detectáveis 1 hora após uma única dose do medicamento17. Em
comparação com os bisfosfanatos, os inibidores do ligante RANK não se ligam ao
tecido ósseo, seus efeitos na remodelação óssea permanecem por 6 meses após a
interrupção do tratamento e no maximo a meia vida é de 32 dias,enquanto quea meia
vida dos bisfosfanatos são de 10 anos1,10.

Indicação e Contra-Indicação

O Denosumab é o principio ativo encontrado comercialmente como Prolia® e

Xgeva®. A forma Prolia® é apresentada em dose de 60mg/ml que deve ser

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 9

 ciência
plural
administrado de 6 em 6 meses e Xgeva® está disponível na concentração de 120mg/ml
administrado mensalmente em ambiente intra-hospitalar. Ambas as concentrações
devem ser aplicadas por injeção única via subcutânea na coxa, abdômen ou na região
posterior do braço5,14.
O Denosumabe foi aprovado para o gerenciamento de patologias ósseas
induzidas pelas atividades osteoclásticas. A forma Prolia® quando administrado
reduz o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e do quadril em mulheres na pós-
menopausa com osteoporose, em homens com câncer de próstata associada à ablação
hormonal e em pacientes submetidos a tratamento da perda óssea associada a
terapêutica adrenocorticosteroide sistémica3. O fármaco Xgeva®, promove a
prevenção de eventos relacionado ao esqueleto (fraturas patológicas, radiação óssea,
compressão medular ou cirurgia óssea) em adultos com doenças ósseas malignas
avançadas e para tratamento de adultos e de adolescentes com maturidade esquelética
com tumor de células gigantes do osso irressecável4.
Segundo a Agência Europeia de Medicamentos (2021)3,4, ambas as formas não
devem ser utilizadas em pacientes que tem hipersensibilidade as substâncias ativas
que compõe a droga, pacientes com predisposição à hipocalcemia e em crianças e
adolescentes menores de 18 anos de idade.

Efeitos adversos

As reações adversas identificadas nos ensaios clínicos e na experiência de pós-

comercialização com Prolia® e Xgeva® respectivamente, são apresentadas abaixo nos
quadros 2 e 3.
Utilizou-se a seguinte convenção para a classificação das reações adversas :
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000,
< 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000) e desconhecido (não
pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 10

 ciência
plural
Quadro 2: Reações adversas de ensaios clínicos de fase II e III em doentes com
osteoporose e com câncer da mama ou da próstata a receber terapêutica de ablação
hormonal; e/ou de notificações espontâneas.

Fonte: Agência Europeia de Medicamentos

Quadro 3. Descreve as reações adversas notificadas em doentes com neoplasias

avançadas com envolvimento ósseo, mieloma múltiplo, ou com tumor de células
gigantes do osso.

Fonte: Agência Europeia de Medicamentos

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 11

 ciência
plural
Osteonecrose
A Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (AAOMS) na sua
última Position Paper, de 2014, caracteriza a osteonecrose como lesão de osso exposto
ou fístula que persistiu por mais de oito semanas em pacientes submetidos a
tratamento com agentes antirreabsortivos ou antiangiogênicos e sem histórico de
radioterapia ou doença metastática evidentes nos maxilares. De acordo com as
características desta patologia foi elaborado um sistema de estadiamento a fim de
direcionar as diretrizes de tratamento, em pacientes que usam medicamentos
antirreabsortivos10. O quadro 4 mostra as manifestações clínicas e alterações
radiográficas e as medidas de tratamento em cada estágio da doença.
Quadro 4. Descreve o sistema de estadiamento, que caracteriza as lesões de
osteonecrose.
Estadiamento Características Clínicas Achados radiográficos Tratamento

Nenhum tratamento
é indicado.
Não apresenta osso necrótico Sem evidências de Entretanto, o
Paciente em aparente e encontra-se alterações radiográficas. paciente deve ser
risco assintomático orientado sobre a
importância da
higiene bucal.
Reabsorção ou perda
Sem evidências de necrose óssea alveolar, mudanças Gerenciamento
óssea, mas apresenta sintomas no padrão trabecular de sistêmico, incluindo
inespecíficos. tecido ósseo denso, o uso de analgésicos
Estágio 0 regiões de osteosclerose, e antibióticos.
espessamento do espaço
do ligamento
periodontal.

Recomendar o uso de
Osso exposto e necrótico, ou enxaguatório bucal
fístula que sonda o osso em Apresentam achados antibacteriano,
pacientes assintomáticos e radiográficos acompanhamento
Estágio 1 sem evidência de infecção. mencionados no estágio 0 clínico trimestral,
localizados na região do orientação de higiene
osso alveolar. oral e nenhum
tratamento cirúrgico
imediato é requerido.
Osso exposto e necrótico, ou Uso de enxaguatório
fístulas que sondam o osso, bucal antibacteriano
com evidência de infecção, Apresentam achados associado com
dor e eritema na região do radiográficos terapia antibiótica,
Estágio 2 osso exposto com ou sem mencionados no estágio 0 controle da dor e
drenagem. localizados na região do desbridamento para
osso alveolar. aliviar a irritação dos

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 12

 ciência
plural
tecidos moles e
controle da infecção.

Além das características do Colutório

estádio 2 o paciente apresenta antibacteriano,
um ou mais das seguintes Apresentam achados desbridamento
características: osso necrótico radiográficos incluindo ressecção
exposto que se estende além mencionados no estágio 0 cirúrgica e
da região do osso alveolar, localizados na região do antibioticoterapia
Estágio 3 fratura patológica, fístula osso alveolar. para paliação de
extra-oral, comunicação oral longo prazo da
antral ou oral nasal, osteólise infecção e da dor.
estendendo-se até a borda
inferior do mandíbula ou
assoalho do seio nasal.
Fonte: adaptado de RUGGIERO et al., 2014

Não há relatos na literatura de um tratamento específico para osteonecrose,

entretanto o cirurgião-dentista pode optar por modalidades terapêuticas
conservadoras ou invasivas coadjuvantes de acordo com as características clínicas
apresentada pelo paciente. Diante disso, a Associação Americana de Cirurgiões Oral e
Maxilofacial (AAOMS) recomenda as abordagens de tratamento que foram elaboradas
por Ruggiero et al. (2014)10, conforme apresentadas no quadro 4.
Além destas recomendações terapêuticas, há relatos de estratégias de
tratamento complementares e eficazes usadas nos últimos 10 anos, tais como:
antibioticoterapia, cirurgias ressectivas, oxigenação hiperbárica, debridamento não
cirúrgico, óleo ozonizado, pentoxifilina e tocoferol, plasma rico em plaquetas, terapia
fotodinâmica e terapia a laser de baixa intensidade18,19.
Ainda são necessários ensaios clínicos e estudos que justifiquem a osteonecrose
induzida pelo Denosumabe ter predisposição diferencial para os maxilares, sendo
incomum ocorrer em outra estrutura óssea. Entretanto, a principal justificativa é o
aumento na taxa de remodelação óssea nos maxilares em comparação com outros
ossos no esqueleto. A literatura relata outras hipóteses no qual incluem: o osso
mandibular separado da cavidade bucal por uma camada delgada de mucosa,
microtraumas constante, remodelação óssea alterada, procedimentos odontológicos
invasivos como a cirurgia dentoalveolar, inibição da angiogênese, supressão da
imunidade inata ou adquirida e deficiência de vitamina D14,15.

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 13

 ciência
plural
Após a aprovação e comercialização do Denosumabe em 2010, o número de
casos relatados de osteonecrose vem aumentando de forma cumulativa. Segundo um
estudo realizado por Egloff-Juras et al (2017)14, a incidência de osteonecrose aumenta
com a duração do acompanhamento: 3% em 1 ano, 7% em 2 anos e 8% a partir de 30
meses. Henry et al (2011)20, verificou-se que a incidência de osteonecrose nos maxilares
ocorreu de forma cumaltiva comparando o ácido zelodrônico com o Denosumabe
respectivamente, 0,6% e 0,5% em 1 ano, 0,9% e 1,1% em 2 anos e 1,3% e 1,1% aos 3 anos.
Em um estudo clínico randomizado elaborado por Stopeck et al (2010)21,
comparou a eficácia entre o Denosumabe e o Ácido Zoledrônico para prevenir ou
retardar eventos relacionados ao esqueleto (SRE) em pacientes com câncer de mama
metastático. Dentre os efeitos adversos relatados, a osteonecrose mandibular ocorreu
com baixa frequência 2% com o uso do Denosumabe e 1,4% Ácido Zoledrônico.

Diagnóstico e Métodos de Diagnóstico

O diagnóstico da osteonecrose é estabelecido através dos achados clínicos,

exames de imagens apropariados e histórico médico11. Sinais e sintomas tais como
dor, mobilidade dentária, inchaço da mucosa, eritema, ulceração e parestesia podem
ocorrer antes do desenvolvimento da osteonecrose clinicamente detectável ou áreas de
osso necrótico e exposto podem permanecer assintomáticas por períodos prolongados
de semanas, meses ou até anos10.
Os exames de imagem, além de auxiliar na condução do tratamento são
ferramentas indispensáveis para confirmação das hipóteses diagnósticas. Até o
momento, nenhum sinal radiológico especifico da doença pode ser definido, embora
um volume crescente de evidências reconheça algumas características radiológicas
inespecíficas associadas à osteonecrose medicamentosa1,11.
De forma geral, trata-se de uma doença óssea que acomete com frequência os
tecidos moles, e, portanto requer métodos de imagem direcionados e de acordo com o
estágio da doença, tais como radiografia panorâmica, tomografia computadorizada,
em casos de diagnóstico duvidoso ressonância magnética, citilografia óssea,
tomografia por emissão de pósitrons, Marcador de Telopeptídeo de reticulação c-
terminal-CTX e biopsia que permite distinguir entre uma doença maligna e
osteonecrose11.

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 14

 ciência
plural
Fatores de Risco

A maioria dos casos de osteonecrose relatados na literatura apresentava relação

direta com fatores de risco sistêmicos e/ou locais. São eles: potência do medicamento,
via de administração e doses cumulativas de terapêutica de reabsorção óssea, terapias
concomitantes com corticosteroides, inibidores da angiogênese, quimioterapia,
radioterapia para cabeça e pescoço, hipertireoidismo, condições cormórbidas,
osteoporose, diálise, higiene oral deficiente, doença periodontal, procedimentos
odontológicos invasivos, história de doença dentária, trauma na mucosa pelo uso
próteses mal ajustadas, tabagismo, e idade avançada12.
De acordo com Hinchy et al (2013)15, intervenções dentárias invasivas, tais
como, extrações dentárias, cirurgia periodontal e colocação de implantes
osseointegrados são consideradas de alto risco para o desenvolvimento da
osteonecrose, logo devem ser evitados e de baixo risco ou insignificante por exemplo
profilaxia, restauração simples e tratamento endodôntico sem instrumentação
agressiva.
A osteonecrose relacionado ao uso do Denosumabe é mais prevalente em
locais de pós-cirurgia dentoalveolar6,7,22,23. Em alguns casos podem ser decorrentes de
traumas, presença de doença periodontal não tratada ou de forma espontânea11.

Medidas preventivas

O manejo dos pacientes com osteonecrose deve ser preventivo, sendo ideal
realizar consultas odontológicas com o dentista experiente ou cirurgião
bucomaxilofacial antes de iniciar o tratamento com antirreabsortivo. Durante as
avaliações odontológicas, o profissional deve realizar exame clínico detalhado e
minucioso atentando-se a qualquer alteração na região intra ou extraoral, avaliação de
exames radiográficos, alertar o paciente do risco de desenvolver osteonecrose e dá
importância de manter uma higiene oral adequada14.
Caso o paciente necessite de procedimentos odontológicos invasivos, os riscos
e benefícios devem ser avaliados entre o cirurgião–dentista e o médico assistente. Tais
procedimentos incluem: tratamento de lesões cariosas extensas, extração de restos
radiculares, dente não restauráveis, terceiros molares semi-incluso, impactados

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 15

 ciência
plural
associados com cistos odontogênicos, remoção de patologias periapicais, de tórus e
exostoses15.
Os tratamentos permitidos em pacientes tratados com medicação
antirreabsortivas são: eliminação de bordas cortantes nos dentes, raspagem e
alisamento radicular, tratamento endodôntico, restaurações de rotina, colocação de
coroas e pontes e uso de anestesias locais quando necessário, reembasamento ou até
mesmo a confecção de uma nova peça protética. Entretanto, extrações dentárias,
colocação de implantes e cirurgia oral que expõe ou manipula osso são procedimentos
que devem ser evitados22.
Existem controvérsias e poucos suportes literários relacionados à suspensão do
medicamento Denosumabe ou outro antirreabsortivo. Em 2011, o Conselho da
Associação Dental Americana sobre assuntos científicos24, recomendou que pacientes
submetidos à terapêutica medicamentosa com Denosumabe, poderiam continuar a
terapia durante o tratamento odontológico invasivo. Em contrapartida, a Associação
Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (AAOMS) sugere a interrupção oral 3
meses antes e 3 meses após o procedimento cirúrgico a depender das condições
sistêmicas apresentadas pelo paciente10.
De acordo com a “International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw”,
procedimentos como limpeza, obturações e tratamento endodôntico devem ser
realizados normalmente sem que haja a interrupção do tratamento. Recomenda
também que as cirurgias dentárias devem ser concluídas e o hábito de fumar
interrompido antes de iniciar o tratamento com Denosumabe em pacientes com
câncer11.
Se o paciente desenvolver osteonecrose é recomendado que a terapia com
drogas antirreabsortivas seja interrompida de acordo com o médico prescritor até a
cicatrização completa do tecido mole14.

Conclusões
Embora o número de casos de ostenecrose relatados como efeito adverso pelo
uso do Denosumabe sejam considerados pequenos e acumulativos, quando ocorrem
provocam graves distúrbios funcionais, mastigatórios e mudanças significativas na

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 16

 ciência
plural
qualidade de vida dos pacientes. Por esse motivo, é essencial o cirurgião-dentista
buscar o conhecimento contínuo e atualizado sobre os critérios de diagnóstico e
protocolos de tratamento.
A osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos é uma patologia
desafiadora, pois carece de respostas sobre sua etiopatologia, tratamento, e forma de
prevenção. De acordo com a literatura atual, ainda não existe um tratamento
definitivo, entretanto, o cirurgião-dentista pode utilizar diferentes abordagens
cirúrgicas e não cirúrgicas para amenizar o quadro patológico do paciente ou evitar
futuras complicações e obter a reparação tecidual completa. A decisão sobre a melhor
abordagem para o tratamento de pacientes com osteonecrose, sempre deve ser feita
por uma equipe multidisciplinar considerando o estado geral do paciente e a relação
de risco/benefício.

Referências

1. Uyanne J, Calhoun CC, Le AD. Antiresorptive drug-related osteonecrosis of

the jaw. Dent Clin North Am. 2014;58(2):369–84.
2. Voss PJ, Steybe D, Poxleitner P, Schmelzeisen R, Munzenmayer C, Fuellgraf H
et al. Osteonecrosis of the jaw in patients transitioning from bisphosphonates
to denosumab treatment for osteoporosis. Odontology. 2018 Oct 1;106(4):469–
80
3. Agência europeia de medicamentos. Ema.europa.eu/en [Internet]. Resumo
das características do medicamento,c2021-2022 [updated 2022 Jul 25; cited
2021 May 2]. Available from:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/prolia-
epar-product-information_pt.pdf
4. Agência europeia de medicamentos. Ema.europa.eu/en [Internet]. Resumo
das características do medicamento, c2021-2022 [updated 2022 Jul 25; cited
2021 May 2]. Available from:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xgeva-
epar-product-information_pt.pdf
5. Scott LJ, Muir VJ. Denosumab: in the prevention of skeletal-related events in
patients with bone metastases from solid tumours. Drugs. 2011;71(8):1059–69.
6. Bagan J, Peydró A, Calvo J, Leopoldo M, Jiménez Y, Bagan L. Medication-
related osteonecrosis of the jaw associated with bisphosphonates and
denosumab in osteoporosis. Oral Dis. 2016;22(4):324–9.
7. Aljohani S, Gaudin R, Weiser J, Tröltzsch M, Ehrenfeld M, Kaeppler G, et al.
Osteonecrosis of the jaw in patients treated with denosumab: A multicenter
case series. J Cranio-Maxillofacial Surg. 2018;46(9):1515–25.

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 17

 ciência
plural
8. Mawardi H, Enzinger P, McCleary N, Manon R, Villa A, Treister N, et al.
Osteonecrosis of the jaw associated with ziv-aflibercept. J Gastrointest Oncol.
2016;7(6):E81–7.
9. Vettori E, Pipinato G, Bussani R, Costantinides F, Nicolin V, et al. Therapeutic
Approach in the Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw:
Case Series of 3 Patients and State of the Art on Surgical Strategies. J oral
Maxillofac Res. 2021;12(2).
10. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, et al.
American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on
medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update. J Oral Maxillofac
Surg.2014 ;72(10):1938–56.
11. Campisi G, Mauceri R, Bertoldo F, Bettini G, Biasotto M, Colella G, et al.
Medication-related osteonecrosis of jaws (MRONJ) prevention and diagnosis:
Italian consensus update 2020. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(16):1–
15.
12. Khan AA, Morrison A, Kendler DL, Rizzoli R, Hanley DA, Felsenberg D, et al.
Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Application of the
International Recommendations for Management From the International Task
Force on ONJ. J Clin Densitom. 2017;20(1):8–24.
13. Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, et al.
Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of
the Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw. J Bone Miner
Metab 2016 351. 2016;35(1):6–19.
14. Egloff-Juras C, Gallois A, Salleron J, Massard V, Dolivet G, Guillet J, et al.
Denosumab-related osteonecrosis of the jaw: A retrospective study. J Oral
Pathol Med. 2018;47(1):66–70.
15. Hinchy N V, Jayaprakash V, Rossitto RA, Anders PL, Korff KC, Canallatos P,
et al. Osteonecrosis of the jaw – Prevention and treatment strategies for oral
health professionals. Oral Oncol. 2013;49(9):878–86.
16. Baron R, Ferrari S, Russell RGG. Denosumab and bisphosphonates: Different
mechanisms of action and effects. Bone. 2011;48(4):677–92.
17. Thumbigere-Math V, Michalowicz BS, Hodges JS, Tsai ML, Swenson KK,
Rockwell L, et al. Periodontal disease as a risk factor for bisphosphonate-
related osteonecrosis of the jaw. J Periodontol. 2014 ;85(2):226–33.
18. Nisi M, La Ferla F, Karapetsa D, Gennai S, Ramaglia L, Graziani F et al.
Conservative surgical management of patients with bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaws: a series of 120 patients. Br J Oral Maxillofac Surg.
2016;54(8):930–5.
19. Duininck J.M, de Lange J, Rozema FR, Dubois L. Maxillary osteonecrosis after
denosumab treatment. Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkunde.2018;
125(12):653-657.
20. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J, et al.
Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the
treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding
breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 Mar
20;29(9):1125–32.

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 18

 ciência
plural
21. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, De Boer RH et al.
Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone
metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-
blind study. J Clin Oncol. 2010 ;28(35):5132–9.
22. Bodem JP, Kargus S, Eckstein S, Saure D, Engel M, Hoffmann J, et al.
Incidence of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in high-risk
patients undergoing surgical tooth extraction. J Cranio-Maxillofacial Surg.
2015 May 1;43(4):510–4.
23. Hasegawa T, Hayashida S, Kondo E, Takeda Y, Miyamoto H, Kawaoka Y, et
al. Medication-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in cancer
patients: a multicenter retrospective study. Osteoporosis International.2018;
30(1):231-239
24. Hellstein JW, Adler RA, Edwards B, Jacobsen PL, Kalmar JR, Koka S, et
al.Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for
prevention and treatment of osteoporosis.The Journal Of The American
Dental Association.2011;142(11);1243-1251.

Revista Ciência Plural. 2022; 8(3): e29053 19