Revista Eletrônica Acervo Científico | ISSN 2595-7899

Inibidores de Bomba de Prótons: vantagens e desvantagens do

uso prolongado

Proton Pump Inhibitors: advantages and disadvantages of long-term use

Inhibidores de la Bomba de Protones: ventajas y desventajas del uso a largo plazo

Ludimilla Santos Araújo1*, Beatriz Moura Araujo2, Carolina Siqueira Guimarães3, Danielle Naara
Silva Fróes1, Elen Carolina Silva Maia3, Gabriela Hoffmann4, Jennifer Nicole Padua Kinsler5, Tamara
Ribeiro de Oliveira6, Túlio Ribeiro de Oliveira7, Nestor Augusto Avelino Leite8.

RESUMO
Objetivo: Descrever as principais indicações, bem como as possíveis desvantagens do uso prolongado dos
Inibidores de Bomba de Prótons (IBPs), a partir de uma revisão narrativa da literatura atual. Revisão
Bibliográfica: Os IBPs são fármacos que levam ao bloqueio da secreção gástrica, com a finalidade de
aumentar o pH do suco gástrico, através da inibição da enzima H+/K+-ATPase. Dessa forma, os IBPs são
considerados eficazes, desde que ingeridos da forma correta, em tratamentos de distúrbios gastrointestinais,
como a úlcera péptica. O uso prolongado desses inibidores sem reavaliação médica contribui para o
surgimento de efeitos adversos, bem como aumentar o risco de dependência, podendo levar, também, à
Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) ou também chamada de hipergastrinemia, além de interações
farmacocinéticas e polifarmácia. Considerações finais: Não há dúvidas acerca da eficácia dos IBPs no
tratamento e prevenção de distúrbios gástricos. Entretanto, sua elevada prevalência de uso reforça a
importância do manejo adequado e reavaliação médica, incluindo a desprescrição quando não houver
indicação para o uso, de forma a reduzir a ocorrência dos efeitos adversos relacionados ao uso desse fármaco
a longo prazo.
Palavras-chave: Ácido gástrico, Inibidores de bomba de prótons, Efeitos adversos de longa duração, Eficácia.

ABSTRACT
Objective: To describe the main indications, as well as the possible disadvantages of the prolonged use of
Proton Pumb Inhibitors (PPIs), based on a review of the current scientific literature. Literature review: PPIs
are drugs that blocks gastric secretion, with the aim of increasing the pH of the gastric juice, through the
inhibition of the enzyme H+/K+-ATPase. Thus, PPIs are considered effective, as long as they are ingested
correctly, in the treatment of gastrointestinal disorders, such as peptic ulcers. The prolonged inhibitors usage
without medical reassessment contributes to the emergence of adverse effects, as well as increasing the risk
of dependence, which can also lead to Zollinger-Ellison (ZES), also called Hypergastrinemia, in addition to
pharmacokinetic interactions and polypharmacy. Final considerations: There is no doubt about the
effectiveness of PPIs in the treatment and prevention of gastric disorders. However, its high prevalence of use
reinforces the importance of proper management and medical reassessment, including deprescription when
there is no indication for use, in order to reduce the occurrence of adverse effects related to the long-term use
of this drug.
Key words: Gastric acid, Proton pump inhibitors, Long term adverse effects, Efficacy.

1 Centro Universitário Atenas (UniAtenas), Paracatu – MG. *E-mail: [email protected]

2 Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos Porto (ITPAC-PORTO), Porto Nacional – TO.
3 Faculdade de Minas (FAMINAS-BH), Belo Horizonte – MG.
4 Universidade Comunitária da Região de Chapecó (Unochapecó), Chapecó – SC.
5 Universidade Vila Velha (UVV), Vitória – ES.
6 Universidade Municipal de São Caetano do Sul (USCS), São Caetano do Sul – SP.
7 Faculdade de Medicina de Barbacena (FAME/FUNJOBE), Barbacena – MG.
8 Faculdade de Medicina de Campos (FMC), Campos dos Goytacazes – RJ.

SUBMETIDO EM: 8/2021 | ACEITO EM: 8/2021 | PUBLICADO EM: 8/2021

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RESUMEN
Objetivo: Describir las principales indicaciones, así como las posibles desventajas del uso prolongado de
Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), a partir de una revisión narrativa de la literatura actual. Revisión
de la literatura: Los IBP son fármacos que bloquean la secreción gástrica, con el propósito de incrementar
el pH del jugo gástrico, mediante la inhibición de la enzima H+/K+-ATPasa. Por tanto, los IBP se consideran
eficaces, siempre que se ingieran correctamente, en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, como las
úlceras pépticas. El uso prolongado de estos inhibidores sin reevaluación médica contribuye a la aparición de
efectos adversos, además de aumentar el riesgo de dependencia, que también puede conducir al Síndrome
de Zollinger-Ellison (ZES) o también llamado hipergastrinemia, además de interacciones farmacocinéticas y
polifarmacia. Consideraciones finales: No hay duda de la eficacia de los IBP en el tratamiento y prevención
de los trastornos gástricos. Sin embargo, su alta prevalencia de uso refuerza la importancia del manejo
adecuado y la reevaluación médica, incluida la deprescripción cuando no hay indicación de uso, con el fin de
reducir la aparición de efectos adversos relacionados con el uso a largo plazo de este fármaco.
Palabras clave: Ácido gástrico, Inhibidores de la bomba de protones, Efectos adversos a largo plazo, Eficacia.

INTRODUÇÃO
Os Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs) são fármacos que apresentam como mecanismo de ação a
inibição da enzima H+/K+-ATPase no estômago, levando ao bloqueio da secreção gástrica. Fisiologicamente,
a partir dos estímulos distintos de três substâncias, há a ativação da enzima desta enzima, uma bomba de
prótons, acarretando a secreção de Ácido Clorídrico (HCl) no lúmen estomacal ao ocorrer o processo da troca
de hidrogênio e potássio, consumindo Adenosina Trifosfato (ATP). Diante disso, para aumentar o pH do suco
gástrico, os fármacos IBP atuam impedindo a ação da enzima fundindo seu receptor com resíduos de cisteína.
Após a inibição da bomba de prótons, não é possível a sua regeneração, e a produção de ácido poderá ser
efetiva somente após a síntese de uma nova enzima, o que garante o potencial de ação do fármaco entre 24
a 48 horas de ação (MORSCHEL CF, et al., 2018).
Por serem a classe de medicamentos antagonistas da produção de ácido gástrico mais potente, os IBPs
estão entre as drogas mais prescritas atualmente. Seis IBPs são aprovados pela a Food & Drug Administration
(FDA), agência federal do departamento de saúde dos Estados Unidos: Omeprazol, Lansoprazol,
Dexlansoprazol, Esomeprazol, Pantoprazol e Rabeprazol. Esses fármacos são atualmente utilizados para
tratar doenças do refluxo gastroesofágico, dispepsia, infecção por Helicobacter pylori, esofagite de refluxo,
úlcera péptica, entre outras condições (BOGHOSSIAN TA, et al., 2017; BRISEBOIS S, et al., 2018).
Apesar da eficácia comprovada dessa categoria farmacológica, muitos trabalhos científicos expõem
potenciais riscos causados pelo seu uso prolongado. Dentre eles, destacam-se a perda da densidade óssea
e consequente risco de fratura, deficiência da vitamina B12, hipomagnesemia, deficiência de ferro, doença
renal, demência e infecção por Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile (BRISEBOIS S, et al., 2018).
Por ser uma classe medicamentosa de redução de secreção de ácidos, seu uso prolongado, sem a devida
reavaliação, contribui para a polifarmácia e está associado a frequentes interações medicamentosas, sendo
que aproximadamente 25 a 70% dos consumidores fazem uso inadequado desses medicamentos
(BOGHOSSIAN TA, et al., 2017). Dentre as diversas outras alterações clínicas, os pacientes expostos ao uso
prolongado de IBPs também podem apresentar efeito rebound ao suspender o tratamento, ou seja, há o
ressurgimento de sintomas que estavam suprimidos durante o uso do medicamento, acarretando em
hipersecreção e, posteriormente, dependência (CUNHA N e MACHADO AP, et al., 2018).
Na população idosa, os IBPs são comumente utilizados para a minimização dos desconfortos alimentares
através da supressão gástrica e a elevação do pH estomacal, possuindo sua eficácia comprovada em
tratamentos de distúrbios relacionados ao aumento da acidez gástrica. No entanto, nessa população, cerca
de 40% dos indivíduos usam IBPs sem a real necessidade e, aproximadamente, 60% desenvolvem
dependência (COSTA SL, et al., 2021). Devido a ascensão da prescrição e do uso impróprio dessa categoria
de medicamentos, manifesta-se a necessidade da ampliação do estudo dos efeitos do uso contínuo dos
medicamentos IBPs (MORSCHEL CF, et al., 2018).

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Nessa perspectiva, e considerando a relevância do assunto, o presente trabalho teve como objetivo revisar
e discutir as principais indicações e possíveis desvantagens do uso prolongado dos IBPs, a partir da análise
da produção científica atual sobre o tema. A partir disso, protocolos podem ser melhor estruturados e novos
estudos sobre a temática fomentados.

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

A produção de HCl no estômago acontece por meio da bomba de prótons, através da substituição de íons
potássio (K+) e liberação de íons hidrogênio (H+). Os IBPs atuam se ligando de forma irreversível a essa
bomba por meio da ligação covalente, o que inibe a produção do HCl (NOVOTNY M, et al., 2019).
Esses medicamentos são pró fármacos, dessa forma devem ser administrados pelo menos 30 minutos
antes da alimentação, pois esta irá estimular a produção da gastrina que ativará a bomba H+/K+ ATPase, o
que tornará o ambiente ácido e possibilitará a ativação do fármaco. Além disso, a meia vida plasmática dura
entre uma e duas horas, sendo rapidamente absorvidos após a administração, com metabolização através
das enzimas hepáticas do citocromo P450 (SALGADO AL, et al., 2019).
Os IBPs, em suas diferentes fórmulas, são ácidos fracos que compartilham a mesma estrutura básica de
suas moléculas, diferenciando-se entre si apenas em seus radicais (MORSCHEL CF, et al., 2018). O primeiro
medicamento da classe, o omeprazol, foi introduzido em 1989 e em seguida foram lançados o lansoprazol,
rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol e dexlansoprazol. O omeprazol e o pantoprazol são os medicamentos
mais usuais, mas não, necessariamente, os mais eficazes. O esomeprazol e o dexlansoprazol aparecem à
margem contrária, exibindo indicativos farmacocinéticos melhores (BARBOSA MA, et al., 2020).
Os IBPs podem ser adquiridos sem receita médica em vários países e estima-se que até 10% da
população mundial faz uso de algum tipo de IBP. No Brasil, essa classe tem o estatuto de medicamentos de
prescrição obrigatória, mas é prática habitual que sejam vendidos em farmácias sem a exigência de prescrição
médica, uma vez que fármacos são os supressores mais potentes da secreção de ácido gástrico,
independentemente de outros fatores estimuladores (ARRAIS PD, et al., 2016; CAMILO SP, et al., 2020).
Esses medicamentos exercem um papel importante no manejo de doenças pépticas relacionadas à acidez
gástrica. Assim, a terapia com os IBPs é indicada em situações clínicas como a doença ulcerosa péptica, na
qual eles são considerados a droga anti-secretora de primeira linha para o tratamento; na Doença do Refluxo
Gastroesofágico (DRGE), incluindo o tratamento da esofagite erosiva ou esôfago de Barrett; na síndrome de
Zollinger-Ellison, onde os IBPs são utilizados frequentemente em altas doses, necessárias para controlar a
hipersecreção de ácido proveniente dos tumores; na prevenção primária de úlceras gastroduodenais
associadas ao uso de Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs); e na erradicação do Helicobacter pylori
(ZATERKA S, et al., 2019; WOLFE MM, et al., 2020).
Além dos IBPs, existem também outras classes de medicamentos que atuam como antagonistas da
produção do ácido gástrico, por exemplo os bloqueadores de H2, antiácidos e prostaglandinas, sendo também
responsáveis por reduzirem a acidez gástrica. Eles são utilizados no tratamento de determinadas doenças
como a infecção por Helicobacter pylori, úlcera péptica, doença de refluxo gastroesofágico e muitas outras
formas de gastrite. Todos possuem diferentes formas de atuação no organismo (VAKIL NB, 2020).
Existem alguns fatores que prejudicam a resposta adequada dos IBPs, apesar da sua eficácia geral
comprovada, como a meia-vida plasmática curta e a administração pré-prandial obrigatória. Isso leva,
frequentemente, ao uso da medicação duas vezes ao dia para evitar surtos, principalmente à noite, devido a
recuperação da liberação de ácido clorídrico. Ainda assim, vários pacientes permanecem com sintomas
noturnos mesmo com a dosagem duplicada (STRAND DS, et. al., 2017).
Além disso, a literatura mostra que cerca de 50% dos pacientes não tomam os IBPs entre 30 e 60 minutos
antes da primeira refeição do dia, conforme recomendado, e isso prejudica o efeito pleno do medicamento.
Constatou-se, ainda, que fatores intrínsecos como distúrbios de motilidade no trato gastrointestinal,
hipersensibilidade visceral e refluxo duodeno-gastro-esofágico também contribuem para essa limitação. Além

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disso, aproximadamente metade dos pacientes que possuem DRGE não erosiva continuam sintomáticos
mesmo com o uso de IBP (STRAND DS, et. al., 2017).
Diante disso, vários esforços têm sido feitos para melhorar essa classe de medicamentos, como a
implementação de tecnologias para prolongar a atividade dos IBPs convencionais e desenvolvimento de
novos IBPs de longa duração. Além disso, têm sido estudadas medidas para evitar a necessidade da
administração antes de refeições, como a associação de um estimulador de secreção ácido gástrico, como o
ácido succínico, junto ao IBP. Um ensaio pré-clínico mostrou que a terapia combinada de ácido succínico
associado ao omeprazol demonstrou um controle noturno do pH estomacal superior à terapia isolada com
omeprazol (STRAND DS, et al., 2017; CHOWERS Y, et al., 2012).
Existem algumas situações crônicas que justificam o uso contínuo de IBPs. Porém, para a maioria dos
pacientes cujos sintomas gastrintestinais são persistentes, é possível o tratamento intermitente com essas
drogas. Assim, pesquisas têm reforçado acerca de possíveis riscos relacionados ao uso contínuo dos IBPs,
sem que haja reavaliação médica, e que contribuem para a polifarmácia, maior risco de interação
medicamentosa e eventos adversos (BRISEBOIS S, et al., 2018).
O uso crônico dos IBPs pode levar ao efeito rebound, que pode acontecer com todas as drogas
supressoras da acidez gástrica, como antiácidos, antagonistas do receptor H2 e os IBPs. Estudos clínicos
evidenciaram que houve hipersecreção ácida após a interrupção do uso de IBPs, principalmente quando
ocorreu de forma abrupta. Em decorrência disso, muitos pacientes desenvolvem dependência dessas drogas,
o que explica o grande aumento de prescrições de IBPs nos últimos anos e o uso prolongado indevidamente.
Estudos têm mostrado que a utilização de IBPs sem prescrição adequada pode chegar a 65% dos indivíduos
que utilizam esses medicamentos (HELGADOTTIR HH e BJORNSSON ES, 2019; CUNHA N e MACHADO
AP, 2018).
Outro efeito da terapia a longo prazo é a hipergastrinemia causada por um feedback negativo entre o pH
intragástrico e a célula G antral (CAMILO SP, et al., 2020). A hipergastrinemia aumenta o risco de desenvolver
tumores carcinóides, devido a ação trófica da gastrina em excesso, levando a hiperplasia de células
enterocromafins-like e hipertrofia de células parietais. Estudos de base populacional mostraram uma forte
relação entre o uso indiscriminado dos IBPs a longo prazo e aumento da incidência de tumores carcinóides
gástricos (CHEUNG KS, et al., 2018; BRUSSELAERS N, et al., 2017). Entretanto, não é bem estabelecido se
a gastrina isoladamente induz ao câncer gástrico ou se age como um cofator de alterações pré-malignas já
existentes (HELGADOTTIR H e BJORNSSON ES, 2019).
Pesquisas têm mostrado, ainda, que podem ocorrer interações farmacocinéticas dos IBPs com outros tipos
de fármacos. Entre estes, cita-se os antiagregantes plaquetários como o clopidogrel, que apesar de ainda não
terem evidências bem estabelecidas, é recomendado cautela na utilização a longo prazo dos IBPs. Essa
recomendação é baseada na metabolização dos IBPs pela via do citocromo P450 2C19 (CYP2C19) o que
pode afetar a conversão hepática do clopidogrel em seu metabólito ativo devido ao bloqueio dessa via
(HELGADOTTIR H e BJORNSSON ES, 2019). Reforça-se, entretanto, que o lansoprazol, dexlansoprazol e
pantoprazol possuem outras vias de metabolização da via CYP2C19, sendo recomendado a utilização
preferencial de um deles em doentes que possuam riscos cardiovasculares e façam uso do clopidogrel
(CUNHA N e MACHADO AP, 2018).
Alguns estudos recentes demonstraram uma interferência dos IBPs em antiagregantes plaquetários não
dependentes da ativação pelo CYP2C19, como o ticagrelor e aspirina. Acredita-se que o mecanismo nesse
caso ocorra devido a uma disfunção endotelial causada pelos IBPs que leva a diminuição de óxido nítrico.
Dessa forma, é recomendado evitar o uso concomitante de IBPs e drogas que também causem
hipomagnesemia, como digoxina e diuréticos (CUNHA N e MACHADO AP, 2018; STRAND DS, et al., 2017).
Outros possíveis riscos relacionados ao uso contínuo dos IBPs relacionam-se a prejuízos ao metabolismo
ósseo com aumento do risco de fraturas, deficiências nutricionais, infecções, doença renal e demência. Além
disso, sabe-se que o uso crônico e em altas doses dos IBPs, pode afetar a absorção de micronutrientes como
o cálcio, magnésio, vitamina B12, entre outros (GRAHAM DY e TANSEL A, 2018; BRISEBOIS S, et al., 2018;
BOGHOSSIAN TA, et al., 2017).

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Quanto ao cálcio, acredita-se que a redução da secreção de ácido causada pelo medicamento prejudica
a absorção deste mineral, que pode relacionar-se à diminuição da densidade óssea e aumento do risco de
fraturas (STRAND DS, et al., 2017; HATEMI I e ESATOGLU SN, 2017; BRISEBOIS S, et al., 2018;
FOSSMARK R, et al., 2019). Mesmo esse mecanismo não sendo completamente elucidado, o FDA
determinou que todos os fabricantes dessa medicação revisassem e incluíssem em sua descrição sobre o
possível risco de fraturas de quadril, pulso e coluna quando usados mais de uma vez ao dia ou por tempo
superior a um ano (STRAND DS, et al., 2017).
Uma outra preocupação acerca da absorção de nutrientes é em relação a Vitamina B12. O ácido gástrico
é necessário para separar essa vitamina das proteínas dietéticas e esta clivagem é necessária para que,
posteriormente, essa vitamina possa se ligar ao fator intrínseco e estar disponível para absorção. Desta forma,
foi relatado que o risco desta inibição aumenta a partir de dois anos ou mais de uso de IBPs, contudo, concluiu-
se que não há evidência suficiente para que seja incluída como rotina de suplementação ou triagem, devendo
essa conduta ser discutida entre médicos e pacientes (BRISEBOIS S, et al., 2018).
Caso exista a diminuição da absorção da vitamina B12, seus efeitos podem ser graves se não for revertida
podendo levar a um quadro de declínio cognitivo e desenvolvendo a demência, afetando além de
mentalmente, o estado físico e social do indivíduo acometido. Também é possível desenvolver danos
neurológicos, anemia e outras complicações, desta forma, sendo de grande importância para a saúde.
(COSTA SL, et al., 2021; LAM JR, et al., 2013). Outros estudos afirmam que a demência pode ocorrer também
devido os IBPs atravessarem a barreira hematoencefálica causando acúmulo do peptídeo beta-amiloide,
substância envolvida na doença de Alzheimer. Esse acúmulo pode ocorrer, pois os IBPs impedem que a
substância seja degradada efetivamente ou devido interferência nas bombas de prótons das células
fagocitárias do Sistema Nervoso, a Microglia, também responsável por conter o acúmulo do peptídeo beta-
amilóide (COSTA SL, et al., 2021).
O magnésio é outro micronutriente que cuja redução na absorção é bem documentada em pacientes em
uso de IBPs, porém, essa ocorrência é rara e está mais relacionada a paciente em uso concomitante de
diuréticos. Em 2011, o FDA, alertou sobre o uso prolongado dos IBPs e a hipomagnesemia, recomendando
a rotina de investigação dos níveis para aqueles pacientes que farão tratamento prolongado e que utilizam
digoxina ou outros diuréticos (FOSSMARK R, et al., 2019; STRAND DS, et al., 2017). Além dos riscos do uso
concomitante de diuréticos para idades avançadas, pode haver, ainda, risco aumentado de hipomagnesemia
em indivíduos portadores de insuficiência renal crônica (HATEMI I e ESATOGLU SN; 2017).
Outro importante nutriente que sofre alteração em seu metabolismo é o ferro alimentar. O ácido gástrico
participa da conversão da forma de ferro férrico em ferroso, necessária para que ocorra a absorção desse
nutriente. Assim, o uso de IBPs pode estar associado ao desenvolvimento de anemia, astenia e outras
complicações relacionadas à deficiência de ferro (BRISEBOIS S, et al., 2018).
Em 1992, o uso dos IBPs também foi relacionado com o risco para doença renal aguda devido a ocorrência
de um caso de necrose tubular, associando ao resultado de dois grandes estudos observacionais que
relacionaram o IBP a Doença Renal Aguda (DRA) e Doença Renal Crônica (DRC), bem como a progressão
de DRC para terminal (BRISEBOIS S, et al., 2018). O mecanismo dessa associação ainda não foi totalmente
elucidado, mas considera-se que ao inibir as bombas de prótons gástricas, ocorre também a inibição da
bomba de prótons tubular renal. Sabe-se, ainda, que os IBPs são considerados uma das causas mais comuns
de Nefrite Intersticial Aguda (NIA) induzida por medicamentos (FOSSMARK R, et al., 2019).
Por fim, estudos também sugeriram que é possível que, ao reduzir-se a acidez estomacal, também é
reduzida a proteção contra bactérias, uma vez que um baixo pH é bactericida para diversas bactérias entéricas
como a Salmonella paratyphi, Salmonella Enteritidis e, em nível hospitalar, a Clostridium difficile. Dessa forma,
estas pesquisas concluíram que há uma associação contundente entre o uso de IBPs e a ocorrência de
infecções entéricas (ZATERKA S, et al., 2019; BRISEBOIS S, et al., 2018).
Assim, não há dúvidas acerca da eficácia dos IBPs no tratamento e prevenção de certas doenças, mas
também é bem instituído os prejuízos do uso indevido e por longos períodos. Assim sendo, é necessário que

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haja uma abordagem minuciosa seguindo as melhores evidências disponíveis para que os benefícios do uso
de IBP realmente superem os riscos, devendo ser desprescrito quando isso não acontecer (DHARMARAJAN
TS, 2021).

CONSIDERAÇÕES FINAIS
A partir da análise dos achados da literatura, foi possível verificar as principais indicações e as
desvantagens do uso prolongado dos IBPs. Uma vez que são fármacos de elevada prevalência de uso, estão,
frequentemente, associados à dependência medicamentosa, polifarmácia, bem como consequências
adversas devido ao uso prolongado. Dessa forma, reforça-se a necessidade de intervenções que visem
priorizar as principais indicações e doses adequadas desses medicamentos, com base no tratamento de
distúrbios gástricos. Além disso, o estímulo ao aprimoramento dos profissionais prescritores, bem como a
orientação ao público das consequências atribuídas ao uso prolongado de IBPs poderiam ser medidas
executadas, com o fito de reduzir os efeitos adversos provocados e garantir a aplicação correta destes
fármacos.

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