A HERANÇA COMPLEXA DOS

DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS COMUNS

 Genética dos distúrbios comuns de Herança Complexa

• Muitas doenças parecem ocorrer mais frequentemente em parentes de

indivíduos afetados do que na população em geral;

• Geralmente não segue os padrões mendelianos ...

....e ocorre em consequência de complexas interações entre fatores

genéticos e ambientais e, por isso, são denominadas Herança multifatorial (ou
Complexa).
 A participação de mais de um par de genes

• Herança monogênica: um gene determinante.

• Herança oligogênica: poucos genes determinam o caráter.

• Herança poligênica: efeito combinado de vários genes e que pode ser:

• multifatorial: quando apresenta influência ambiental variável + ação de variantes genéticas

• complexa: devido às complexas interações entre diversos fatores genéticos e ambientais na agregação
familiar.
 Herança monogênica vs. herança poligênica
1. Características qualitativas (1 1. Características quantitativas (2 ou
gene). mais genes).
2. Distribuição descontínua. 2. Distribuição contínua.
3. Fenótipos de fácil 3. Fenótipos intermediários
reconhecimento. mensuráveis, distribuição
4. Pequeno efeito ambiental conforme curva normal.
(Penetrância?). 4. Influência marcante de fatores
5. Riscos de recorrência ambientais.
conhecidos. 5. Riscos empíricos (observações em
grandes amostras)
 Os poligenes na herança multifatorial ou complexa

• Podem ter efeito aditivo;

• Vários genes, um deles pode ter um efeito principal ou maior (cor, altura,
diâmetro corpóreo e cefálico e outros);

• Vários genes, com um efeito maior de 2 ou mais genes (diabetes melito

não dependente de insulina (tipo II);

• Efeitos de genes individuais como visto em gêmeos monozigóticos

(mutação somática / epigenética?).
 Exemplos de características POLIGÊNICAS

Características antropométricas e Características fenotípicas:

outras: Cor de cabelo, cor de pele, cor dos
peso, altura,diâmetro cefálico, olhos, tipo de cabelo,etc.
massa corporal, pressão arterial e
etc.

Malformações congênitas: Doenças e condições comuns:

Lábio leporino, palato fendido, pé Diabetes, hipertensão, obesidade,
torto congênito, defeitos cardíacos doença cardíaca, autismo, artrite
congênitos e etc. reumatóide e outras imunológicas,
transtornos psiquiátricos e etc.
 A curva normal (curva de Gauss) e efeito aditivo

• Qualquer medida fisiológica que pode ser mensurada é um

fenótipo quantitativo, com média e variância.
A altura: exemplo de distribuição normal gaussiana na
população!
 A variação normal gaussiana!

• Fundamental na clínica;

• Estaturas extremamente baixas ou altas, hipertensão, hipercolesterolemia e

obesidade são consideradas anormais quando se encontram fora da média;

• Logo, um valor será considerado anormal se estiver acima ou abaixo do

“valor normal ou médio” esperado para aquele sexo ou idade.
 Contribuição dos genes e do ambiente para as doenças
complexas

• Quanto mais relacionados na mesma família, mais alelos dois ind. terão em
comum (o contrário, é verdadeiro);

• Uma forma de avaliar essa relação é comparar a concordância da doença nos

parentes que estão mais ou menos relacionados com o probando;

• Quando os genes são importantes contribuintes para a doença, a freq. da

doença aumenta com o grau de parentesco.
 Contribuição dos genes e do ambiente para as doenças
complexas
Logo:
• Se um gene predispõe a uma doença, é esperado um
λ maior para gêmeos monozigóticos (compart.
máximo)...

... um menor para parentes de primeiro grau (ou

dizigóticos) ...

...e continua a diminuir a medida que diminui o

parentesco (ou compartilhamento de alelos).
 Concordância e Discordância para a doença

• Concordância: quando dois indivíduos na mesma família tem a

mesma doença.
• *pode ocorrer mesmo quando os dois parentes afetados “tem diferentes genótipos de
predisposição – ou seja, não são monozigóticos”;

• Discordância: quando apenas um membro da família é afetado;

• *isso pode ser explicado pelo fato de apresentarem o mesmo genótipo, mas com diferentes
exposições.
 Concordância da doença em gêmeos

Os estudos de gêmeos consistem, em geral, em comparações entre gêmeos MZ e DZ.

Caso os dois membros de um par de gêmeos compartilhem uma característica (p.ex.,

uma fissura labial), diz-se que eles são concordantes.

Se não houver esse compartilhamento, eles serão discordantes.

Para uma característica determinada completamente por genes, os gêmeos MZ

deverão ser sempre concordantes e os gêmeos DZ poderão ser menos concordantes.
 Concordância da doença em gêmeos Monozigóticos
• Se um gêmeo MZ tem anemia falciforme, o outro também deverá ter (100%);

• Mas se um MZ tem diabetes mellitus tipo I, apenas 40% dos outros gêmeos
também terão diabetes.

Logo, a concordância da doença menor que 100% em gêmeos MZ é uma forte

evidência de que fatores não-genéticos tem papel importante na doença! –
(EXPOSIÇÕES A INFECÇÕES OU DIETA, MUTAÇÕES SOMÁTICAS, EFEITOS DO
ENVELHECIMENTO ou alterações epigenéticas na expressão gênica)
 Correlação da doença em gêmeos Monozigóticos

A estimativa de concordância não seria apropriada para características quantitativas, como

pressão arterial ou estatura. Nesses casos usa-se o coeficiente de correlação intraclasses.

Esse valor estatístico varia entre −1,0 e +1,0 e mede o grau de homogeneidade de uma
característica em uma amostra de indivíduos.

Por exemplo, podemos querer avaliar o grau de similaridade entre gêmeos para uma
característica como a estatura.

As medições são obtidas em um grupo de gêmeos e os coeficientes de correlação são

estimados separadamente para a amostra de MZ e para a amostra de DZ.
 Estudos com gêmeos mono e dizigóticos

• É uma maneira de separar as influências genéticas das ambientais;

• Gêmeos DZ que foram criados juntos permitem aos geneticistas medir a concordância da
doença em parentes que cresceram em ambientes similares, mas que não compartilham
todos os genes;

• Gêmeos MZ permitem comparar parentes com o mesmo genoma que podem ou não ter sido
criados no mesmo ambiente;

• O estudo com gêmeos foi crucial no estudo genótipo/ambiente!

 Gêmeos MZ criados separadamente
Usado para pesquisas dos distúrbios psiquiátricos e alimentares, onde se
acredita que a influencia ambiental da família tenha papel chave;

Em estudo de alcoolismo, 5 de 6 pares de gêmeos MZ separados tiveram uma

taxa tão alta quanto em gêmeos MZ criados juntos sugerindo forte incidência
genética!
*Estes dados foram compilados de várias fontes e representam, principalmente, populações dos EUA e da
Europa. A herdabilidade é estimada usando-se a fórmula 2(Cmz – Cdz). **Uma vez que se trata de
características quantitativas, são dados os coeficientes de correlação, em vez dos índices de concordância.
***Várias estimativas de herdabilidade excedem 1,0. Uma vez que é impossível que uma característica com
variância > 100% seja geneticamente determinada, esses valores indicam a influência de outros fatores,
como aqueles compartilhados no meio ambiente DZ, dizigóticos; QI, quociente de inteligência; MZ,
monozigóticos.
As taxas de concordância para doenças contagiosas, como o sarampo, são muito similares
em gêmeos MZ e DZ. Isso é esperado porque a maioria das doenças contagiosas dificilmente
é muito influenciada por genes.

Por outro lado, as taxas de concordância para a esquizofrenia são similares

entre gêmeos MZ e DZ, indicando um componente genético considerável para essa doença.

A correlação de MZ para dermatóglifos (impressões digitais), uma série de marcas

determinadas quase que totalmente por genes tem alta concordância.
As correlações e as taxas de concordância em gêmeos MZ e DZ podem ser usadas para
medir a herdabilidade de características multifatoriais.

A herdabilidade é a porcentagem da contribuição dos genes na variação populacional da

característica.

Uma fórmula simples para estimar a herdabilidade (h) a partir de correlações de gêmeos ou
de taxas de concordância é a seguinte:

Onde CMZ é a taxa de concordância (ou correlação intraclasses) para gêmeos MZ e CDZ é a
taxa de concordância (ou correlação intraclasses) para gêmeos DZ.
 Risco de recorrência da doença

Para a maioria das doenças multifatoriais os riscos empíricos (baseados na

observação direta dos dados) já foram obtidos.

Para estimá-los, uma grande série de famílias foi examinada, nas quais um filho
desenvolveu a doença (o probando).

Então, os irmãos de cada probando foram examinados para se calcular a

porcentagem dos que também desenvolveram a doença.
 Risco de recorrência conhecidos

Para uma característica multifatorial, o risco de recorrência (%) diminuirá rapidamente nos parentes
mais remotos de um probando.
Risco de recorrência da doença
 Risco de recorrência da doença

Às vezes, é difícil diferenciar doenças poligênicas ou multifatoriais das doenças

monogênicas com penetrância incompleta ou expressividade variável.

São necessários grandes conjuntos de dados satisfatórios de histórico familial

para fazer essa distinção.

Normalmente, são aplicados vários critérios para definir uma herança

multifatorial.
 Critérios para o risco de recorrência da doença
Os riscos de recorrência aumentam em geral se:

1 - outros familiares forem afetados (o risco é tanto maior quanto mais próximo
for o parentesco com o afetado);
Exemplo: risco de recorrência de um irmão para lábio leporino
• 4% se tiver um irmão afetado
• 10% se tiver dois irmãos afetados.

Em outras palavras, essa família tem mais fatores de risco (genéticos e/ou
ambientais) e maior probabilidade de ter uma criança afetada.
 Risco de recorrência da doença

2 - o probando afetado for do sexo menos geralmente afetado.

estreitamento ou obstrução do
piloro, a área entre o estômago e o
intestino.

é muito mais comum nos homens

do que nas mulheres, afetando um
em cada 200 homens e uma em
cada 1.000 mulheres.
 Risco de recorrência da doença
3 - O risco de recorrência para a doença, em geral, diminui acentuadamente em parentes mais
distantes;

Embora o risco de recorrência para doenças monogênicas diminua em 50% em cada grau de
parentesco (ou seja, uma doença autossômica dominante tem risco de recorrência de 50% para a prole das pessoas afetadas, 25%
para sobrinhos ou sobrinhas, 12,5% para primos em primeiro grau, e assim por diante), ele diminui muito mais
rapidamente para as doenças multifatoriais.

Isso reflete o fato de que muitos fatores genéticos e ambientais devam se combinar para
produzir uma característica.
Risco de recorrência da doença
 Risco de recorrência da doença
4 - se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior
(indica que a pessoa afetada está em um EXTREMO DA DISTRIBUIÇÃO DE
SUSCETIBILIDADE)

Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina (em geral mais

grave e mais raro):
• Se for Unilateral: 4%
• Se for Bilateral: 8,2%

• O risco para doenças monogênicas não muda

 O Modelo do Limiar

Várias doenças não seguem uma distribuição normal.

Em vez disso, parece que elas estão presentes ou ausentes nos indivíduos (estenose do
piloro, por exemplo).

Contudo, essas doenças também não seguem os padrões esperados das doenças
monogênicas.

Uma explicação normalmente usada é a de que existe uma distribuição de

suscetibilidade para essas doenças em uma população
 O Modelo do Limiar

As pessoas posicionadas na extremidade inferior da curva de

distribuição têm baixo risco de desenvolver a doença porque têm
poucos alelos ou fatores ambientais que causariam a doença.

Aquelas mais próximas à extremidade superior da curva terão mais

genes causadores da doença e mais fatores ambientais e, portanto,
maior probabilidade de desenvolver a doença.

Para doenças multifatoriais que podem estar presentes ou

ausentes, acredita-se que um limiar de risco deva ser ultrapassado
antes que a doença se manifeste.
Conceito de limiar de risco poderia explicar o padrão de riscos de recorrência da estenose do
piloro entre irmãos;

Observe que os homens, tendo limiar mais baixo, sempre apresentam risco maior que as
mulheres.

Isso reflete o conceito de que as mulheres com limiar mais alto de risco devem ser expostas a
mais fatores genético e ambiental causadores do que os homens para desenvolver a doença.
Nessa situação, poderíamos esperar que a categoria de risco mais alto seria a de parentes
masculinos de probandos femininos;

Várias outras malformações congênitas seguem esse modelo e incluem: fissura de lábio e/ou de
palato isoladas, defeitos do tubo neural (anencefalia e espinha bífida), pé torto e algumas formas de
cardiopatias congênitas.
EXEMPLOS DE CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS
PARA AS QUAIS FATORES GENÉTICOS E
AMBIENTAIS ESPECÍFICOS SÃO CONHECIDOS
EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Trombose venosa”
• Ocorre na interação gene-gene;

• Na hipercoagulabilidade, além do fator genético, existe o fator “ambiental”

que aumentam o risco da doença;

• Uma trombose venosa cerebral pode ser iniciada na presença de uma

infecção ou tumor;

• Afeta jovens e adultos e tem alta taxa de mortalidade (5% a 30%)

EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Trombose venosa”

• Três fatores (2 genéticos e 1 ambiental) são responsáveis e podem aumentar

individualmente o risco para trombose venosa cerebral;

• 1- uma mutação de sentido trocado no fator V de coagulação

• 2- outro mutação na região 3’ do gene da protrombina - fator II;
• Uso de contraceptivos orais
EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Doença de Hirschsprung”

• Um conjunto complicado de interações de fatores genéticos;

• Anormalidade do desenvolvimento do sistema nervoso no intestino grosso –

ausência de peristalse, constipação severa, sintomas de obstrução e dilatação
massiva do cólon (megacólon);

• O padrão de hereditariedade da HSCR indica que o risco para irmãos é muito

alto;
EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Doença de Hirschsprung”
• Em muitas famílias, parece que a HSCR é herdada via mendeliana (autossômica
dominante?);

• Mas gêmeos MZ não apresentam concordância perfeita (1) ....

....sugerindo que mutações em muitos genes diferentes podem

causar a doença (epigenética??);

• HSCR pode surgir por mutação/epi no gene RET (10q11.2), um receptor de

tirosina quinase ou no gene GDNF (ligante de RET)....
EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Doença de Hirschsprung”
• ...em outras famílias a mutação é nos genes EDNRB e EDN3 – ou em ambos;

• A penetrância da doença parece incompleta;

• Em algumas famílias, a penetrância total parece requerer que o ind. tenha

mutações em todos os sítios;
EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Doença de Hirschsprung”
• A natureza multifatorial ficou clara quando pacientes de algumas famílias
apresentaram apenas um pequeno segmento do cólon afetado, enquanto
outros, apresentam todo o cólon comprometido;

• Além do mais, essa doença multifatorial resulta dos efeitos adicionais da

suscetibilidade dos alelos RET, EDNRB e um número de outros loci (ver figura
pizza).
Padrões de alelos compartilhados entre 67 pares de irmãos
em concordância para
“Doença de Hirschsprung”
EXEMPLOS DE CARACTERES MULTIFATORIAIS COM FATORES
AMBIENTAIS E GENÉTICOS CONHECIDOS
“Doença de Hirschsprung”
• Constipação severa,
alargamento e infecção do
cólon típicos da doença de
Hirschsprung!
 “Doença de Alzheimer”

doença neurodegenerativa que afeta 1% e 2% da pop.

dos EAU (este valor pode variar);

Responsável por mais de 60% a 70% de casos de

comprometimento cognitivo na população idosa;

Idade, gênero e histórico familiar são os fatores de

risco significativos (risco em mulheres é de 1 em 6, enquanto entre homens é de
1 em 11)
 “Doença de Alzheimer”

• É geneticamente heterogênea!

5% a 10% dos pacientes tem a doença familiar de início precoce (em geral segue padrão
autossômico dominante);

• De 15% a 25% tem a doença familiar de início tardio (com agregação familiar) e 75%
tem doença esporádica (não há agregação familiar).
 “Doença de Alzheimer”

Muitos genes de suscetibilidade já foram identificados.

Três deles (codificador da presenilina 1, da presenilina 2 e da proteína precursora β-

amiloide) causam DA de início precoce e afetam a clivagem proteína precursora amiloide.

O gene mais importante associado com Alzheimer de início tardio codifica a proteína da
apolipoproteína E.
 “Doença de Alzheimer” – Autossômica Dominante

Uma proteína precursora β-amiloide (APP) sofre clivagem

para produzir peptídeos de neuroproteção (Aβ40);

Em alguns casos são produzidos peptídeos de 42 a 43

aminoácidos (Aβ42/43) que são neurotóxicos;

Pacientes com DA tem um aumento significativo de

(Aβ42/43) nos seus cérebros podendo gerar as placas
amiloides;
 “Doença de Alzheimer” – Autossômica Dominante

Mutações nos genes PSEN1 e PSEN 2 (enhancers) (crom. 14 e 1) aumentam a produção

de Aβ42/43 com formação de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares;

• 1% dos casos de DA ocorrem em pacientes com síndrome de Down (APP ocorre no

21);

• Mutações no PSEN1 são completamente penetrantes (70% dos casos dominantes)

causando uma doença rapidamente progressiva, com idade de 45 anos;
 “Doença de Alzheimer” - Multifatorial?

A apolipoproteína E (ApoE) é sintetizada no fígado e cérebro, e está envolvida no

metabolismo de lipídios e reparo tissular.

Existem três alelos comuns no loco APOE: E2, E3, e E4.

A frequência do alelo E4 está significativamente aumentada em pacientes com

doença de Alzheimer, e predispõe em 12 vezes mais para nos homozigotos E4E4.
“Doença de Alzheimer”
DOENÇAS E TRANSTORNOS MULTIFATORIAIS
COMUNS COM UMA
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
 1- MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS MULTIFATORIAIS

Ocorre 1 para 50 nascidos vivos, e a maioria deles é considerada multifatorial.

Algumas das mais importantes malformações

congênitas com herança complexa são defeitos do: tubo
neural, fenda labial e malformações cardíacas
congênitas.

Genes específicos e fatores ambientais já foram

detectados em alguns casos;
 Defeitos do Tubo Neural (espinha bífida, anencefalia e encefalocele)

A prevalência em recém-nascidos é de um em 1.000 (mas vem

diminuindo nos EAU e Europa).

Os riscos de recorrência tendem a ser ligeiramente mais baixos em

populações com índices menores de prevalência desses defeitos....

...sugerindo que as principais formas de DTNs são causadas por fatores

semelhantes e compartilhados.
 Defeitos do Tubo Neural (anencefalia, espinha bífida e encefalocele)
Estima-se que cerca de 50% a 70% dos defeitos do tubo neural podem ser evitados
simplesmente pela ingestão de ácido fólico na dieta;

Estudo de bebês com DTN, sugeriu que suas mães eram homozigotas para o alelo mutante que
codifica a enzima MTHFR (essencial no metabolismo do ácido fólico/vit B9).

Entretanto, é provável que haja uma variação genética na resposta ao ácido fólico, o que ajuda a
explicar porque a maioria das mães com deficiência dessa vitamina não gera crianças com DTNs
(o contrário também é verdadeiro).
Acredita-se que os defeitos do tubo neural resultem
de uma combinação de fatores genéticos e ambientais.

Os riscos empíricos global de recorrência para irmãos

de crianças afetadas variam de 2% a 5%.

Na Hungria, os riscos de recorrência em irmãos foi de

3%, 12% e 25% após o nascimento de uma, duas e três
crianças afetadas, respectivamente.
 Fissura labial

A fissura de lábio e/ou palato é observada com frequência em crianças sindrômicas com a
trissomia do cromossomo 13 ou 21.

Alguns outros genes foram identificados como contribuintes para incidências isoladas de
fissuras (variações do genes IRF6, PVRL1 e MSX1).

quatro genes que codificam enzimas responsáveis por metabolizar o ácido fólico (genes
MTHFR, MTHFD1, MTR e RFC1), também apresenta relação.

Influências ambientais também podem causar fissuraslabiopalatinas? Um exemplo é a

mutação do gene PHF8, envolvido na regulação epigenética...
 Defeitos Cardíacos Congênitos (DCCs)

Ocorrem de 4 a 8 por 1.000 nascimentos;

Causas: anomalias cromossômicas, genéticas ou exposição à teratógenos como infecção por

rubéola ou diabetes materno;

Alguns defeitos cardíacos isolados são herdados como traços multifatoriais esporádicos e a
chance de outro filho nascer com o traço é praticamente igual ao da população;

A exposição materna ao ácido retinóico usado para o tratamento de acne, também pode
causar defeitos congênitos ao coração, ao pavilhão auricular e ao sistema nervoso central.
 Defeitos Cardíacos Congênitos (DCCs)

• Para lesões de fluxo, as razões do risco relativo λ para irmãos apoiam a agregação familiar, sugerindo
componente genético;
 2 - DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA

• Mata 500.000/ano nos EAU;

• Homens estão em maior risco

(estresse/alimentação/rotina);

• Papel da hereditariedade é forte;

• Fatores de risco são: hipertensão,

obesidade e diabetes
 2 - DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA

Vários fatores de risco para DAC já foram identificados, incluindo obesidade, tabagismo,
hipertensão, nível elevado de colesterol e outros..

Um avanço importante foi o isolamento e a clonagem do gene que codifica o receptor de
lipoproteína de baixa densidade (LDL).

A heterozigosidade para uma mutação nesse gene quase dobra os níveis de colesterol LDL e é
observada em cerca de uma em cada 500 pessoas.
2 - DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA

Ler COMENTÁRIO CLÍNICO 12-2

Hipercolesterolemia Familiar do
Livro Jorde!
 3 - ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

Se agregam em famílias.

O risco de apresentá-lo aumenta duas a três vezes caso um dos pais tenha sofrido um episódio.

 As taxas de concordância para AVC em gêmeos MZ e DZ foram de 10% e 5%, respectivamente.

Esses dados indicam que os genes podem influenciar a suscetibilidade individual a essa
doença.
 3 - HIPERTENSÃO

A herdabilidade geral nas famílias é de aproximadamente 30% a 50%.

 A herdabilidade em gêmeos tendem a ser mais altas (cerca de 60%) e podem estar
superestimadas por causa de similaridades maiores de ambiente dos gêmeos MZ, comparados
aos DZ.

A herdabilidade inferior a 100% indica que fatores ambientais também devem contribuir de
forma significativa para a variação da pressão arterial.
 3 - HIPERTENSÃO

Uma pequena porcentagem de casos de hipertensão resulta de doenças monogênicas raras

(TABELA):

1. como a síndrome de Liddle (baixo nível de aldosterona plasmática e hipertensão, causada

por mutações que alteram o canal de sódio epitelial ENaC) e

2. a síndrome de Gordon (hipertensão, nível elevado de potássio sérico e reabsorção renal

desal aumentada, causada por mutações nos genes WNK1 ou WNK4 de quinases)
 4 - CÂNCER

Já está bem estabelecido que muitos tipos importantes de câncer (como de mama, de cólon,
de próstata e de ovário) formam agregados familiares muito fortes.

Isso se deve ao compartilhamento tanto de genes quanto de fatores ambientais (dieta,

tabagismo, vírus e outros....)

Embora vários genes causadores de câncer tenham sido isolados, os fatores ambientais
também desempenham um papel fundamental na manifestação do câncer.
 4 - CÂNCER

A maioria dos tipos de cânceres (mais de 90%) não é herdada como condição mendeliana, sendo,
provavelmente, causada por uma interação complexa de alterações genéticas herdadas e
somáticas, além dos fatores ambientais.

1.Os fatores de risco não genéticos para câncer gástrico incluem a falta de atividade física e uma
dieta rica em gorduras e pobre em fibras.
2. Os fatores de risco não genéticos para câncer de pulmão inclui o tabagismo.
3. Os fatores de risco não genéticos para câncer de fígado inclui infecção viral/hepatite B/C.
 5- DIABETES
“Diabetes Melito Tipo 1”

• Existem dois tipos principais:

Tipo 1 (insulinodependente: DMID) – 10% de todos os casos
Tipo 2 (não insulinodependente: DMNID) – 80% a 90%

Agregação familiar é vista nos

dois tipos, mas em geral
apenas um tipo se manifesta
na família (ultimamente os
dois juntos);
 5- DIABETES
“Diabetes Melito Tipo 1”

Tipo 1 resulta da destruição autoimune de células β do pâncreas, que produz a insulina

(promove o ingresso da glicose na cel).

Irmãos das pessoas com esse tipo de diabetes enfrentam aumento substancial de risco: cerca
de 6%, em oposição ao risco entre 0,3% e 0,5% da população em geral.

O risco para a prole de mães diabéticas é apenas de 1% a 3%, mas sobe para 4% a 6% para a
prole de pais diabéticos (como homens e mulheres são afetados igualmente, não há modelo de
limiar para o sexo).
 5- DIABETES
“Diabetes Melito Tipo 1”
Estudos com gêmeos mostram que o risco empírico para gêmeos MZ com diabetes tipo 1 varia
de 30% a 50%.

Ao contrário, a taxa de concordância para gêmeos DZ varia de 5% a 10%.

O fato de o diabetes tipo 1 não ter 100% de concordância entre gêmeos idênticos indica que
fatores genéticos não são os únicos responsáveis pela doença.

Existe evidência de que infecções virais específicas contribuem para causar o diabetes tipo 1
em pelo menos algumas pessoas, possivelmente por ativarem uma resposta autoimune.
 O complexo principal de Histocompatibilidade e Diabetes
Tipo 1

• O principal fator genético no DiabetesT1 é o locus do MHC no cromossomo 5, que tem 3MB e é
o lócus mais polimórfico no genoma humano;

• O lócus tem mais de 200 genes conhecidos envolvidos em funções imunes e mais de 2 mil
alelos identificados;

• A principal associação no DT1 é com os alelos HLA-DR3 e HLA-DR4 (que ainda podem ser
subdivididos em uma dúzia ou mais de alelos diferentes no mesmo lócus);
 Outras associações genéticas no Diabetes Tipo 1

O gene da insulina, localizado no braço curto do

cromossomo 11, é outro candidato lógico para a
suscetibilidade ao diabetes tipo 1.

Polimorfismos desse gene e próximos a ele foram

testados e há uma forte associação de risco
relacionada com a variação alélica.
 Associações genéticas no Diabetes Tipo 2

As taxas de concordância entre gêmeos MZ são substancialmente mais altas do que aquelas do
diabetes tipo 1, frequentemente superando os 90%.

Os riscos empíricos de recorrência para parentes em primeiro grau de pacientes com diabetes
tipo 2 variam geralmente de 15% a 40%.
 Associações genéticas no Diabetes Tipo 2

O gene mais importante identificado até hoje é o TCF7L2, que codifica um fator de transcrição
envolvido na secreção de insulina.

Uma variante do TCF7L2 está associada a um aumento de 50% no risco de desenvolvimento de

diabetes tipo 2.
 6 - OBESIDADE

Existe uma forte correlação entre a obesidade dos pais e a dos filhos, sugerindo influência de
componentes genéticos.

Genes específicos e produtos gênicos envolvidos no controle do apetite e na suscetibilidade à

obesidade estão sendo estudados, como o da leptina, do seu receptor, o MC4R, e o gene FTO.
 7 – ALCOOLISMO

o risco de desenvolvimento do alcoolismo entre pessoas com um dos genitores afetado é 3x a

5x maior do que o das pessoas sem genitores afetados.

A maioria dos estudos com gêmeos mostrou taxas de concordância para gêmeos DZ inferiores
a 30% e para gêmeos MZ superiores a 60%.

Estudos de adoção revelaram que filhos de um progenitor alcoolista, mesmo quando criados
por pais não alcoolistas, têm risco 4x maior de desenvolver a doença.
 7 – ALCOOLISMO

Em especial, um alelo do gene ALDH2 (ALDH2*2) resulta em acúmulo excessivo de acetaldeído
e, por isso, há náusea, palpitações e vertigem.

Por causa desses efeitos desagradáveis, pessoas portadoras do alelo protetivo ALDH2*2 têm
menos probabilidade de se tornarem alcoolistas.

Associação com uma variante do gene do receptor dopaminérgico, subtipo 2 (DRD2 –alelo A1)
 8 - TRANSTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS

Os transtornos neuropsiquiátricos são o grupo multifatorial mais complexo e ainda menos
compreendido, afetando 4%? da população do mundo;

Inclui o autismo, esquizofrenia e doença bipolar (espectro amplo para todas);

A contribuição genética é confirmada pelo estudo em gêmeos MZ e estudo de adoção e revela

agregação familiar;
 esquizofrenia
Vários genes envolvidos no fenótipo (120 genes
em 2022) ;

Mas existe uma alta prevalência de esquizofrenia

nos portadores da deleção 22q11 (3Mb)
ocorrendo com a síndrome de
DiGeorge/velocardiofacial);

Outros casos estão associados a CNV

(duplicações e deleções) nos locus
1q21.1/15q11.2/15q13.3.
 esquizofrenia

Concordância em MZ é estimada ser de 40% a 60%;

Concordância em DZ é estimada ser de 10% a 16%;

A razão do risco de recorrência é elevada em parentes de primeiro e segundo graus (até

60%?);

Alguns genes envolvidos: COMT (catecol-O-metiltransferase, NRG1 (neuregulina 1) e DISC 1

(disrupção na esquizofrenia 1).
 transtorno bipolar

Concordância entre gêmeos MZ é de 62% e de DZ é de 8%;

Cromossomos potencialmente envolvidos:

11q21-25, 11q14.3 e 11q23.1
15q11-13, 15q22-24
cromossomo 21
 Xq28
 8p21
18q23, 18p11.3 e 18q21.1/ 9p24 e 1q42.1
 Transtornos do espectro autista (TEAs)

É predominantemente genético e epigenético (97% -2019) com herdabilidade de 81%?

Mais de mil genes podem estar envolvidos (1.089?) em quase todos os cromossomos (2, 3, 5,
11, 15, 16, 7, 17, 19, 22..múltiplos???) e sexual X;

É de 3 a 4x mais comum em homens do que em mulheres.

 Transtornos do espectro autista (TEAs)

o risco empírico de recorrência é substancialmente maior nos irmãos das mulheres com TEA.

estudos com gêmeos monozigóticos mostra 60% a 90% de concordância.

TEA é explicado mais por interações multigênicas, mutações mendelianas raras, epigenética,
imprinting genômico ou ambientais (deficiência de vitaminas/ácido fólico no pré-natal /8 semanas
de gestação??) com efeitos importantes;
Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)
Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)
Cap 12 – Genética Médica / Lynn B. Jorde, J.C. Carey,
M.J