EXERCÍCIO DE APRENDIZAGEM 2

RESPOSTA INATA E COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE

Grupo 2G: Letícia Luzardo Starling, Mateus Morum Machado, Aline Oliveira de
Castro, João Victor de Oliveira Maldonado e Mateus Macedo Margato.

A imunidade inata constitui a primeira linha de resposta contra patógenos, sendo

também capaz de responder aos danos ou mudanças metabólicas prejudiciais que ocorrem
nos tecidos. Em uma infecção, seus mecanismos podem inicialmente sinalizar a presença de
alterações nos tecidos causadas por micro-organismos ou mesmo sinalizar diretamente a
presença deste. Essa resposta auxilia no controle ou na contenção inicial do patógeno e na
indução da resposta adaptativa específica subsequente por meio da apresentação de antígenos
ou ainda pela sinalização por meio de citocinas. Diante disso, podemos exemplificar o papel da
resposta inata com a ilustração abaixo que mostra uma infecção de pele pela bactéria
Staphylococcus ​(Veja a descrição).

Figura 01. Resposta inata contra a bactéria ​Staphylococcus sp​.

 1. Quando uma ferida se abre, quebrando a barreira natural da superfície da pele,
no local vários patógenos podem ganhar a derme onde encontraram células da resposta
inata, tais como células dendríticas, macrófagos, mastócitos e basófilos. Entre os
patógenos, as bactérias do gênero ​Staphylococcus ​são as principais envolvidas em
infecções de pele, causando acnes, furúnculos e celulites. São bactérias ​gram-negativas
e que possuem ​manose​ como seu principal PAMP.

A questão está equivocada, pois as bactérias do gênero Staphylococcus são

gram-positivas e não gram-negativas, como o texto propõe. Além disso, o principal PAMP das
bactérias gram-positivas é o ácido teicoico, não as manoses - que são, na verdade, a principal
PAMP dos fungos.

A questão pode ser reescrita desta forma:

"Quando uma ferida se abre, quebrando a barreira natural da superfície da pele, no

local vários patógenos podem ganhar a derme onde encontraram células da resposta inata, tais
como células dendríticas, macrófagos, mastócitos e basófilos. Entre os patógenos, as bactérias
do gênero ​Staphylococcus s​ ão as principais envolvidas em infecções de pele, causando acnes,
furúnculos e celulites. São bactérias gram-positivo e que possuem ácido teicoico como seu
principal PAMP."

2. Entre as primeiras células que realizam a resposta inata no local de infecção,

por bactérias como a Staphylococcus, está a célula dendrítica, que emite pseudópodes
para realizar a ​pinocitose, processo muito importante para a captura de patógenos. Neste
processo, o ​pinossomo ​se funde com o ​complexo de golgi e após a fusão, enzimas
lisossomais realizam a degradação do patógeno. Também participam neste processo as
enzimas ​NAPpH oxidase que a partir da arginina e oxigênio produz óxido nítrico (NO) e a
iNOS responsável pela produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Tanto o NO
quanto o ​EROS são potentes agentes microbicidas e também auxiliam na ativação de
células, na resposta do endotélio e na neurotransmissão.

O item é incorreto, pois a célula dendrítica captura patógenos através da fagocitose e

não da pinocitose. Assim, o fagossomo se une com o lisossomo - e não com o complexo de
golgi - para a digestão do patógeno. Além disso, como enzimas auxiliares temos a NADpH
oxidase (e não a NAPpH, como cita o texto) e a iNOS - sendo a NADpH responsável por
espécies reativas de oxigênio e a iNOS responsável pela produção do óxido nítrico a partir da
arginina, embora no texto tais funções estejam trocadas. Além disso, as espécies reativas de
oxigênio não podem ser consideradas benéficas ao organismo pois são extremamente instáveis
e reativas, podendo ocasionar mutações e doenças.

Pode-se reescrever a questão da seguinte maneira:

 "Entre as primeiras células que realizam a resposta inata no local de infecção, por
bactérias como a Staphylococcus, está a célula dendrítica, que emite pseudópodes para
realizar a fagocitose, processo muito importante para a captura de patógenos. Neste processo,
o fagossomo se funde com o lisossomo e após a fusão, enzimas lisossomais realizam a
degradação do patógeno. Também participam neste processo as enzimas iNOS que a partir da
arginina produzem óxido nítrico (NO), e a NADpH, oxidase responsável pela produção de
espécies reativas de oxigênio (EROs). O NO é potente agente microbicida e também auxilia na
ativação de células, na resposta do endotélio e na neurotransmissão."

3. A célula dendrítica após o mecanismo de fagocitose, entra no vaso linfático e

passa a expressar grande quantidade de moléculas de ​HLA F com epítopos do
Staphylococcus e também aumenta a expressão do coestimulador ​CD8. Estas duas
moléculas de membrana ​(HLA F e CD8) são importantes para apresentação de antígenos
extracelulares para os linfócitos T auxiliares que estão nos linfonodos mais próximos.

O item acima está errado pois a célula dendrítica expressará HLA de classe 2, sendo o
HLA F citado no texto um gene codificante de MHC de classe 1. Além disso, o coestimulador
dos linfócitos T é o B7, enquanto o CD4 será expresso na superfície dos linfócitos e se ligará à
cadeia constante do HLA de classe 2, estabilizando o complexo.

O item poderia ser reescrito da seguinte forma:

"A célula dendrítica, após o mecanismo de fagocitose, entra no vaso linfático e passa a
expressar grande quantidade de moléculas de HLA de classe 2 com epítopos do
Staphylococcus e também aumenta a expressão do coestimulador CD4. Estas duas moléculas
de membrana (HLA II e CD4) são importantes para apresentação de antígenos extracelulares
para os linfócitos T auxiliares que estão nos linfonodos mais próximos."

4. A bactéria Staphylococcus pode ser capturada pelos neutrófilos que são

células ​residentes em grande quantidade na derme. Também realizam a fagocitose;
porém, ​sua principal função é de apresentação de antígenos para linfócitos T virgens​;
uma vez que, esse mecanismo compensa a ​dificuldade dos neutrófilos em produzir
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio para degradar o patógeno. Os neutrófilos
podem liberar o conteúdo dos seus grânulos para a destruição de patógenos, caso não
consiga realizar a fagocitose, ou ainda podem liberar “nets” que auxiliam a captura de
patógenos.

A questão está errada pois os neutrófilos não são residentes em grande quantidade na
derme; eles circulam na corrente sanguínea e migram por quimiotaxia aos sítios de inflamação,
sobrevivendo por cerca de 6 a 8 horas. Ademais, os neutrófilos não são células apresentadoras
de antígeno profissionais como o texto sugere - na verdade, a sua principal função é a
fagocitose de microrganismos nocivos ou liberação de substâncias citotóxicas para a
eliminação dos mesmos. Por fim, outro erro é a suposta dificuldade dos neutrófilos em produzir
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio para degradar o patógeno - já que os neutrófilos
produzem tais substâncias (como ácido hipocloroso, hidroxilas, peróxidos e superóxidos)
normalmente, por suas características microbicidas.

A questão poderia ser reescrita da seguinte maneira:

"A bactéria Staphylococcus pode ser capturada pelos neutrófilos, que são células
presentes no sangue circulante e que migram para os tecidos por quimiotaxia. Também
realizam a fagocitose; porém, ​sua principal função é de apresentação de antígenos para
linfócitos T virgens​; uma vez que, esse mecanismo compensa a ​dificuldade dos neutrófilos em
produzir espécies reativas de oxigênio e nitrogênio para degradar o patógeno. Os neutrófilos
podem liberar o conteúdo dos seus grânulos para a destruição de patógenos, caso não consiga
realizar a fagocitose, ou ainda podem liberar “nets” que auxiliam a captura de patógenos. "

5. Um importante mecanismo da resposta inata é sua capacidade de induzir a

resposta adaptativa. Após a degradação do patógeno, os peptídeos resultantes da
digestão enzimática no fagolisossomo são montados nas fendas formadas pelas regiões
α1 e ​α2 das moléculas de MHC de classe 2 (MHC2) e transportados desta forma para a
superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs). Os MHCs do tipo 2
responsáveis pela apresentação de antígenos são ​HLA-A, HLA-B e HLA-C que são
expressos de forma codominante. É importante salientar que qualquer uma das APCs,
além do neutrófilo​, realizam a apresentação de antígenos aos linfócitos T virgens, sendo
esta apresentação realizada inicialmente ​no local de entrada​ do patógeno.

A questão possui alguns erros - o primeiro deles é que a fenda do antígeno no MHC de
classe 2 é formada pelas regiões Alfa 1 e Beta 1 (sendo Alfa 2 e Beta 2 as formadoras dessa
região apenas nos MHC do tipo 1). Em adição, os MHCs do tipo 2 responsáveis pela
apresentação de antígenos são dos tipos DP, DQ e DR, sendo os HLA A, B e C referentes a
MHCs do tipo 1. Outra informação equivocada é a de que os neutrófilos atuam como Células
Apresentadoras de Antígenos profissionais, quando as células que se encaixam nessa
categoria são células dendríticas, linfócitos B e macrófagos. E, por fim, o texto afirma que a
apresentação de antígenos é realizada no local de entrada do patógeno quando sabemos de
que tal ação realiza-se no momento do encontro entre a APC e o linfócito T imaturo - ou seja,
nos linfonodos ou no baço.

Uma possível reescrita seria:

"Um importante mecanismo da resposta inata é sua capacidade de induzir a resposta

adaptativa. Após a degradação do patógeno, os peptídeos resultantes da digestão enzimática
no fagolisossomo são montados nas fendas formadas pelas regiões α1 e Beta 1 das moléculas
de MHC de classe 2 (MHC2) e transportados desta forma para a superfície das células
apresentadoras de antígenos (APCs). Os MHCs do tipo 2 responsáveis pela apresentação de
antígenos são dos tipos DP, DQ e DR, que são expressos de forma codominante. É importante
salientar que qualquer uma das APCs realiza a apresentação de antígenos aos linfócitos T
virgens, sendo esta apresentação realizada inicialmente nos linfonodos ou no baço."

6. A célula apresentada é claramente um ​eosinófilo ​na derme e que tem por

função principal reconhecer bactérias como o Staphylococcus no seu receptor de
membrana ​IgM​.

A questão está errada pois a célula apresentada na imagem não é um eosinófilo, mas
sim um basófilo, o qual efetua a resposta imune ao fazer com que o antígeno degranule, o que
o torna vulnerável aos agentes do meio externo. Além disso, seu receptor de membrana é o
IgE e não o IgM, que é um anticorpo produzido por plasmócitos.

O item pode ser reescrito assim:

"A célula apresentada é claramente um basófilo na derme e que tem por função
​ o seu receptor de membrana IgE."
principal reconhecer bactérias como o Staphylococcus n

7. O ​eosinófilo ​da figura é uma célula que em resposta à presença de patógenos

como o Staphylococcus produzirá anticorpos ​IgG de baixa avidez para facilitar a
eliminação da bactéria via fagocitose.

O erro do item é afirmar que os eosinófilos são responsáveis pela produção de

anticorpos, porém os leucócitos responsáveis pela produção deles são os linfócitos B.
Ademais, ao especificar os anticorpos aos de baixa avidez, apenas os linfócitos B tipo 1
poderiam ser mencionados. Outro equívoco do item foi afirmar que os anticorpos de baixa
avidez são os IgG e não os IgM.

Dessa forma, uma possível reescrita seria:

"O linfócito B tipo 1 é uma célula que em resposta à presença de patógenos como o
Staphylococcus ​produzirá anticorpos IgM de baixa avidez para facilitar a eliminação da
bactéria via fagocitose.​ "

8. Na derme também se encontram macrófagos. Estes assim como os outros

fagócitos podem reconhecer os ​DAMPS ​do estafilococo utilizando seus receptores de
superfície. Por exemplo, os receptores NOD (NODr) são receptores de ​membrana
capazes de reconhecer o lipopolissacarídeo de bactérias. No caso dos estafilococos, o
ácido tecoico, que é um dos ​DAMPS ​mais abundante na parede de gram-positivas, pode
se ligar ao receptor TOLL (TLR) presente na superfície do macrófago.

Ao afirmar que o estafilococo possui um DAMPs, o enunciado comete um equívoco pois

os DAMPs são característicos de moléculas não estranhas ao nosso organismo que estão em
uma situação de perigo, como moléculas que evidenciam o envelhecimento celular ou que não
deveriam estar no meio extracelular - logo, como o estafilococos são estranhos ao nosso
 organismos eles possuem PAMPs (receptores associados a padrões de patógenos). Além
disso, o item afirma que os receptores NOD são receptores de membrana, o que está errado,
uma vez que ele são receptores citosólicos responsáveis pela percepção de PAMPs presentes
em parasitas intracelulares, assim, os receptores NOD são receptores intracelulares.

Assim, o item poderia ser reescrito como:

"Na derme também se encontram macrófagos. Estes assim como os outros fagócitos
podem reconhecer os PAMPS do estafilococo utilizando seus receptores de superfície. Por
exemplo, os receptores NOD (NODr) são receptores intracelulares capazes de reconhecer o
lipopolissacarídeo de bactérias. No caso dos estafilococos, o ácido tecoico, que é um dos
PAMPS mais abundante na parede de gram-positivas, pode se ligar ao receptor TOLL (TLR)
presente na superfície do macrófago."

9. Quando os receptores de reconhecimento de padrões presente na membrana

dos fagócitos, como por exemplo o macrófago, ligam-se aos PAMPS dos patógenos,
começa então uma série de sinalizações intracelulares que culminam, dentre outros
mecanismos, na produção de citocinas. Na resposta inata, a citocina TNF estimula a
ativação de ​eosinófilos e a expressão de moléculas de HLA-DP, DQ e DR em ​neutrófilos​.
Já a ​IL-10 é uma importante quimiocina recrutadora de neutrófilos. Um último exemplo do
papel das citocinas na resposta inata é a da ​IL-12​, que age estimulando o endotélio
vascular a expressar adesinas para recrutamento de leucócitos.

O item está errado pois o fator de necrose tumoral - o TNF - na realidade estimula a
ativação dos macrófagos, fazendo com que eles fiquem mais eficientes, agressivos e que
expressem mais moléculas de HLA-DP, DQ e DR, ou seja, de HLA do tipo II. Ademais, o
enunciado afirma que o TNF estimula os eosinófilos e os neutrófilos, que expressam o MHC de
classe II, o que está duplamente errado, já que são os macrófagos os principais influenciados
por essa citocina e experientes de CPH II. Além disso, a interleucina 8 é a quimiocina mais
importante recrutadora de neutrófilos, enquanto que a IL-10 é uma depressora da resposta
imunológica, cuja principal função é inibir a síntese de outras interleucinas, como a 2 e a 12.
Outro erro do enunciado é visto quando ele afirma que a interleucina 12 age estimulando o
endotélio vascular a expressar mais adesinas, quando na verdade essa função é delegada a
interleucina 1, e a principal função da 12 é de estimular as células NK e o IFN-gama.

A questão pode ser reescrita da seguinte forma:

"Quando os receptores de reconhecimento de padrões presente na membrana dos

fagócitos, como por exemplo o macrófago, ligam-se aos PAMPS dos patógenos, começa então
uma série de sinalizações intracelulares que culminam, dentre outros mecanismos, na
produção de citocinas. Na resposta inata, a citocina TNF estimula a ativação e a expressão de
moléculas de HLA-DP, DQ e DR em macrófagos. Já a IL - 8 é uma importante quimiocina
recrutadora de neutrófilos. Um último exemplo do papel das citocinas na resposta inata é a da
IL-1, que age estimulando o endotélio vascular a expressar adesinas para recrutamento de
leucócitos. "

10. Com a persistência da bactéria no sítio de infecção, a resposta inata

desencadeada irá estimular o recrutamento de outras células inatas e posteriormente
células da imunidade adaptativa. O recrutamento de leucócitos é uma característica
importante do sistema imunitário e como exemplificado nesta figura, ele pode começar
pela atividade de citocinas inflamatórias sobre as células endoteliais. O endotélio
estimulado por citocinas como a ​IL-12 ​irá expressar em sua superfície proteoglicanos.
Os neutrófilos possuem o receptor selectina que se liga ao proteoglicano e assim ocorre
a adesão inicial que interrompe o fluxo normal do neutrófilo no vaso sanguíneo.

Novamente temos aqui uma questão que confunde a função da interleucina 1 com a 12,
o correto seria novamente a citação da Il-1, cuja função é de ativação, por meio da expressão
de adesinas de membranas, do endotélio vascular para iniciar o processo de rolamento. Já a
função da Il - 12 é mais relacionada com a secreção de interferon gama pelos linfócitos
periféricos, a ativação de células natural killers, seleção de isotipos de imunoglobulinas e inibe a
síntese de IgE.

Pode-se reescrever o item da seguinte maneira:

"Com a persistência da bactéria no sítio de infecção, a resposta inata desencadeada irá

estimular o recrutamento de outras células inatas e posteriormente células da imunidade
adaptativa. O recrutamento de leucócitos é uma característica importante do sistema imunitário
e como exemplificado nesta figura, ele pode começar pela atividade de citocinas inflamatórias
sobre as células endoteliais. O endotélio estimulado por citocinas como a IL-1 ​irá expressar
proteoglicanos em sua superfície. Os neutrófilos possuem o receptor selectina que se liga ao
proteoglicano e assim ocorre a adesão inicial que interrompe o fluxo normal do neutrófilo no
vaso sanguíneo."

11. No início da ligação do neutrófilo ocorre um rolamento desta célula sobre o

endotélio. As proteínas responsáveis por este rolamento são a ​ICAM ​no neutrófilo que
se liga à ​integrina ​de forma instável e fraca.

O erro do item foi afirmar que a ligação feita pela molécula de ICAM é responsável por
proporcionar o rolamento do neutrófilo, porém a ICAM está associada a adesão firme do
neutrófilo ao endotélio, sendo essa ligação forte e estável responsável pela parada do
rolamento e não pela sua ocorrência. A ligação inicial entre o neutrófilo e o endotélio que
permite o rolamento é feita pelas selectinas que se liga ao endotélio por uma ligação fraca e
instável.

Assim, pode-se reescrevê-lo da seguinte maneira:

 "No início da ligação do neutrófilo ocorre um rolamento desta célula sobre o endotélio.
As proteínas responsáveis por este rolamento são a selectina no neutrófilo que se liga ao
endotélio de forma instável e fraca."

12. Adesão forte do neutrófilo com o endotélio ocorre somente quando a integrina
ICAM no neutrófilo se liga ao receptor de ​selectina no endotélio. Esta ligação também
permite a ​transmigração ​do neutrófilo através da parede do endotélio.

A ICAM-1 é uma proteína expressa na membrana de endoteliócitos que se liga a

integrina, proteína expressa na membrana de neutrófilos e outros leucócitos, forjando uma
ligação poderosa e estável que permite posteriormente a diapedese do neutrófilo através da
parede do endotélio. A ICAM diferentemente do que diz a afirmação é expressa pelo endotélio
vascular e não pelos neutrófilos, enquanto que os receptores de selectina não são capazes de
se ligar com as integrinas, sendo esse o trabalho justamente da ICAM. A diapedese é permitida
por essa ligação, uma vez que se não ocorresse a adesão, a diapedese não poderia acontecer,
mas não só essa ligação ajuda a diapedese, como também a expressão de PECAM - 1 pelas
células endoteliais, já a transmigração é um processo de movimentação dos neutrófilos pela
matriz extracelular, que não se conhece tão bem assim, mas primariamente não tem nenhuma
dessas proteínas envolvidas.

Nesse sentido, uma possível reescrita seria:

"A adesão forte do neutrófilo com o endotélio ocorre somente quando a integrina no
neutrófilo se liga ao receptor ICAM-1 no endotélio. Esta ligação também permite a diapedese
do neutrófilo através da parede do endotélio."

13. Os ​neutrófilos ao adentrarem o tecido se transformam em macrófagos.

Portanto, em um tecido inflamado os macrófagos são as primeiras células sanguíneas a
chegarem. Normalmente, no sítio de infecção os primeiros macrófagos ativos são do tipo
M2 capazes de responder com a produção de citocinas inflamatórias como TNF e
IL-1beta e estimular a chegada de mais células da resposta inata.

A questão está equivocada pois os neutrófilos são células finais, ou seja, não se
diferenciam em nenhuma outra depois de formadas, as células que se transformam em
macrófagos são, na realidade, monócitos. Além disso, os primeiros macrófagos ativos são do
tipo M1, e são capazes de responder a citocinas inflamatórias e ajudar a combater o patógeno
além de estimular mais a chegada de células da resposta inata, enquanto que os macrófagos
do tipo M2 são os macrófagos de “reconstrução” que ajudam na reparação do tecido,
estimulando a diferenciação de fibroblastos e a deposição de colágeno além de também
secretar algumas proteínas da matriz extracelular nova.
 Uma possível reescrita da questão seria:

"Os monócitos ao adentrarem o tecido se transformam em macrófagos. Portanto, em

um tecido inflamado os macrófagos são as primeiras células sanguíneas a chegarem.
Normalmente, no sítio de infecção os primeiros macrófagos ativos são do tipo M1 capazes de
responder com a produção de citocinas inflamatórias como TNF e IL-1beta e estimular a
chegada de mais células da resposta inata."

14. Além de células, também participam da resposta inata proteínas, tais como as
do complemento que são responsáveis por opsonizar o ​fagócito para estimulá-lo a
produzir mais espécies microbicidas, promovendo assim a degradação mais rápida do
patógeno.

A questão está equivocada pois o que o sistema do complemento faz, na realidade, é a

opsonização do patógeno, para que células fagocitárias reconheçam-no mais facilmente e
também podem interagir com fagócitos a fim de estimulá-los a produzir mais espécies
microbicidas e afins, promovendo mais rápido a degradação do patógeno.

Dessa forma, podemos reescrever o item assim:

"Além de células, também participam da resposta inata proteínas, tais como as do

complemento que são responsáveis por opsonizar o patógeno, e interagem com o fagócito
para estimulá-lo a produzir mais espécies microbicidas, promovendo assim a degradação mais
rápida do patógeno. "