ANÁLISE DE DADOS DE SOBREVIDA PARA PACIENTES COM

CÂNCER NA MAMA: UMA APLICAÇÃO ASSUMINDO MODELOS DE

FRAÇÃO DE CURA SOB O ENFOQUE BAYESIANO

Tatiana Reis ICUMA1

Isabela Panzeri Carlotti BUZATTO2
Daniel Guimarães TIEZZI2
Jorge Alberto ACHCAR1

 RESUMO: O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo (WORLD
CANCER REPORT 2014 a, b). A evolução do tratamento do câncer da mama permite uma vida
mais longa para as pacientes. Neste artigo, será considerado um estudo com um conjunto de
dados relacionados a um estudo realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil, com pacientes em estágios II e III de câncer
de mama HER2 atendidos na Divisão de Câncer de mama do HCFMRP- USP no período de
2008 a 2012, passando por quimioterapia neoadjuvante associado com o medicamento
Herceptin®. O principal objetivo deste estudo é verificar se há diferenças significativas nos
tempos de sobrevida das pacientes que receberam, pelo menos, quatro ciclos de Herceptin® e as
que receberam menos ciclos da medicação durante a meodjuvância. Como objetivo secundário,
será verificado se algumas covariáveis observadas (idade, estágio da doença, tipo de cirurgia,
resposta patológica completa, positividade para receptor de estrogênio ou positividade para
receptor) apresentam efeitos significativos sobre os tempos de sobrevivência das pacientes (SLD:
sobrevida livre da doença e ST: sobrevida total, ambas em meses). Para isso, são discutidas as
vantagens de um modelo estatístico com fração de curas em termos de ajuste aos dados quando
comparado com modelos tradicionais baseados na distribuição Weibull sem fração de curas sob
um enfoque clássico ou Bayesiano onde é feito um estudo comparativo. Sumários a posteriori de
interesse são obtidos usando métodos MCMC (Markov Chain Monte Carlo) existentes.
 PALAVRAS-CHAVE: Dados censurados; covariáveis; modelos de fração de curas; dados de
câncer de mama; análise Bayesiana.

1 Introdução

A cada ano estima-se que cerca de um milhão e meio de novos casos de câncer de
mama são diagnosticados em todo o mundo. É a forma de câncer mais comum em
mulheres, compreendendo 25% de todos os tipos de câncer (WORLD CANCER

1
Universidade de São Paulo - USP, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Departamento de Medicina
Social, CEP: 14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil. E-mail: [email protected]; [email protected]
2
Universidade de São Paulo - USP, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Departamento de Ginecologia e
Obstetrícia, CEP: 14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil. E-mail: [email protected];
[email protected]

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REPORT 2014 a, b; WORLD CANCER REPORT, 2008, KELSEY, 1993). Nos Estados
Unidos, é a segunda maior causa de óbitos por câncer, sendo estimado que uma em cada
oito mulheres desenvolva a doença em sua vida (DE SANTIS et al., 2014). Sua incidência
no Brasil é de aproximadamente 56,09 casos para 100 mil mulheres (INCA, 2012;
TIEZZI, 2009).
Nos estudos em oncologia, muitas vezes o interesse do pesquisador é voltado a
variáveis que representam o tempo até a ocorrência de um evento, como o tempo até uma
recidiva da doença ou o tempo até o óbito.
As técnicas estatísticas de análise de sobrevivência são comumente utilizadas nestes
estudos, com destaque ao modelo de riscos proporcionais de Cox (COX, 1972), aos
modelos paramétricos baseados na distribuição de Weibull (ver, por exemplo, LAWLESS,
1982) e testes não paramétricos de comparações entre curvas de sobrevida, como os testes
de Wilcoxon e do log-rank (ver, por exemplo, LEE e WENYUWANG, 2003). Na prática,
em algumas situações não se verifica o pressuposto de riscos proporcionais, como
assumido no modelo de Cox e assim outros modelos devem ser considerados na análise
dos dados. Outra situação comum na análise de dados de sobrevivência: parte dos
indivíduos não é suscetível ao evento de interesse. Nesses casos, modelos que incluem
uma fração de cura são mais adequados à estrutura dos dados.
Neste artigo, considera-se uma aplicação relacionada a um estudo realizado no
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Ribeirão
Preto, referente a 54 pacientes do sexo feminino com câncer da mama localmente
avançado (Estágio II e III) com super expressão do HER-2 (HER-2 positivo) atendidas no
Ambulatório de Mastologia do HCFMRP-USP no período de 2008 a 2012, submetidas à
quimioterapia neoadjuvante (Tabela 1, apêndice). O principal objetivo deste estudo é
verificar se existem diferenças significativas nos os tempos de sobrevida das pacientes
que receberam pelo menos quatro ciclos de Herceptin® uma droga antes da cirurgia ou
menos de quatro ciclos. O trastuzumabe (nome comercial da droga Herceptin®) é um
anticorpo monoclonal, derivado do DNA recombinante ligado com alta afinidade ao
Receptor do Fator de Crescimento Epidermal Humano 2 (HER2). O Herceptin® é um pó
estéril, amarelado, sem conservantes e liofilizado para administração intravenosa.
Segundo o órgão europeu ”European Medicines Agency” o Herceptin® é utilizado no
tratamento de vários tipos de câncer: câncer da mama em fase precoce (quando o câncer
se alastrou no interior da mama ou para as glândulas debaixo do braço mas não se alastrou
a outras partes do corpo) após cirurgia, quimioterapia ou radioterapia. Pode também ser
usado em uma fase prévia do tratamento, em associação com quimioterapia. No caso de
tumores localmente avançados (incluindo os inflamatórios) ou com mais de 2 cm de
largura, o Herceptin® é utilizado antes da cirurgia em associação com quimioterapia e,
novamente após a cirurgia, em monoterapia; câncer da mama metastático (câncer que se
alastrou a outras partes do corpo). É utilizado em monoterapia em doentes que não tenham
respondido a tratamentos anteriores. O Herceptin® é também utilizado em associação com
outros medicamentos contra o câncer. O Herceptin® pode igualmente ser utilizado para
câncer gástrico (câncer do estômago) metastático, em associação com outros
medicamentos. O Herceptin® só pode ser utilizado após ter sido demonstrado que o câncer
apresenta “superexpressão” do HER2. (http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/
document_library/EPAR_Summary_for_the_public/human/ 000278/WC500049819.pdf).
Como objetivos secundários têm-se interesse em verificar se as covariáveis
observadas (Idade, Estágio da doença, Tipo de cirurgia, Resposta patológica completa,

670 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

Positividade para receptor de Estrogênio ou Positividade para receptor de Progesterona)
têm efeitos significativos sobre os tempos de sobrevivência das pacientes (SLD: sobrevida
livre da doença e ST: sobrevida total, ambas em meses). Além disso, são discutidas as
vantagens de um modelo com fração de cura em termos de ajuste aos dados quando
comparado com modelos tradicionais baseados na distribuição Weibull sem fração de
curas sob um enfoque clássico ou Bayesiano. Outro ponto de interesse: são feitas algumas
comparações entre o enfoque clássico e o enfoque Bayesiano usando técnicas de
simulação de amostras para a distribuição a posteriori de interesse na obtenção das
inferências de interesse.

2 Materiais e métodos

Cada paciente foi acompanhada desde a data de entrada no estudo (entre os anos de
2008 e 2012) até a data de encerramento (01/01/2014). Todas as pacientes receberam o
medicamento Herceptin® sendo que 39 das pacientes em estudo receberam pelo menos 4
ciclos do medicamento antes da cirurgia, enquanto que 15 receberam menos do que 4
ciclos do medicamento pré-cirurgia. Os dados desse estudo apresentam duas variáveis
respostas de interesse para cada paciente: o tempo de sobrevida livre da doença (SLD) (a
paciente pode apresentar recidiva ou não) e o tempo de sobrevida total (ST) (óbito por
câncer de mama ou sobrevida até o último tempo de seguimento), dados em meses. São as
colunas “Recid” e “Óbito” do Anexo 1. Além disso, o Anexo 1 contêm as informações de
censuras associadas respectivamente aos tempos livres da doença e aos tempos de
sobrevida total. No anexo 1 as dicotomizações das covariáveis, como por exemplo, idade
e hercept foram feitas a partir de critérios estabelecidos por pesquisadores da área de
oncologia.
A distribuição de Weibull (1951) tem sido muito utilizada na análise de dados
médicos (ver, por exemplo, COX e OAKES, 1984; COLOSIMO e GIOLO, 2006) e
industriais (ver, por exemplo; NELSON, 2004; LAWLESS, 1982; MEEKER e
ESCOBAR, 1998) dada a sua grande flexibilidade de ajuste.
Inicialmente é assumida uma análise de dados baseada em uma distribuição de
Weibull com dois parâmetros desprezando a possível presença de uma fração de cura na
amostra. Sua função densidade de probabilidade é dada por:

(1)

em que, ti > 0 denota os tempos de sobrevida. Os parâmetros λ e denotam

respectivamente, os parâmetros de escala e de forma para a distribuição. Diferentes
valores de levam a diferentes formas para a distribuição o que a torna muito flexível na
análise de dados para tempos de sobrevivência. O principal objetivo da análise de
sobrevivência é estimar a função de sobrevivência, convencionalmente denotada por S e
definida por:
(2)

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em que t* é um tempo qualquer fixado, T é o tempo de sobrevivência, e P denota
probabilidade de um evento. Assumindo a distribuição de Weibull descrita em (1), tem-se
que,

(3)

A função de risco h(t) ou taxa instantânea de falha, da distribuição de Weibull (ver,

por exemplo, Lawless, 1982) é dada de h(t) = f(t)/S(t) por:

(4)

Observar que se α =1, temos a distribuição exponencial, isto é, a distribuição

exponencial é um caso particular da distribuição de Weibull. A função de risco h(t) dada
por (4) é estritamente crescente para α > 1, estritamente decrescente para α < 1 e constante
para α = 1. Assim, observa-se uma grande flexibilidade de ajuste aos dados. A média e a
variância da distribuição de Weibull com densidade dada por (1) são dadas
respectivamente por:

(5)

em que (.) denota uma função gama, .

2.1 Modelo de Weibull com fração de cura

De acordo com Maller e Zhou (1996), em um modelo de fração de cura assume-se

que certa fração p de indivíduos na população é curada ou nunca observou o evento de
interesse, logo (1-p) é a fração de indivíduos não curados, portanto a função de
sobrevivência nesse caso pode ser escrita considerando uma mistura, ou seja,

(6)

em que é o parâmetro de mistura (proporção de imunes) e é a função de

sobrevivência basal para a população de indivíduos não curados (indivíduos suscetíveis).
Considerando uma amostra aleatória de tempos de sobrevida ,a
contribuição do i-ésimo indivíduo para a função de verossimilhança é dada por:

(7)

em que é a variável indicadora de censura, ou seja, quando o tempo de

sobrevivência é completo e quando o tempo é censurado para o i-ésimo indivíduo.
A partir da função de sobrevivência definida em (6), é possível obter a função
densidade de probabilidade, utilizando o resultado , dada por:

672 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

 (8)
em que é a função densidade de probabilidade para os indivíduos suscetíveis.
Substituindo a função de densidade (8) e a função de sobrevivência (6) na função de
verossimilhança (7) obtêm-se a seguinte função de verossimilhança para o modelo de
mistura com fração de cura (ou longa duração):
(9)
Portanto a função log-verossimilhança considerando todas as observações é dada
por:

(10)

em que, é o número de observações não censuradas.

Uma possibilidade para a análise dos dados é assumir uma distribuição de Weibull
para indivíduos suscetíveis com função de densidade de probabilidade dada por:
(11)
e função de sobrevivência .
Supondo o modelo de misturas (6), o logaritmo da função de verossimilhança para
, e é dado por:

(12)
,
em que , ,
e
Na presença de um vetor de covariáveis que afeta os parâmetros p e
, mas não afeta o parâmetro de forma , assume-se o seguinte modelo de regressão:

e . (13)

2.2 Modelo de regressão de Weibull sem fração de cura

Assumir um modelo de regressão de Weibull para os tempos de sobrevida livre da

doença ou tempos totais de sobrevida definido por:

(14)

em que ti denotam os tempos de sobrevida livre da doença ou tempos totais, i = 1, ... , n;

β0, β1, β2 , β3 , β4 , β5 , β6 e β7 são parâmetros de regressão.
O parâmetro está relacionado com o parâmetro de forma da distribuição de
Weibull (1) pela relação = 1/α. O termo εi em (14) é uma quantidade aleatória com

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distribuição de valor extremo (ver NELSON, 2004 ou LAWLESS, 1982) também definida
como distribuição de valor extremo de tipo I (mínimo) ou distribuição de Gumbel (ver,
GUMBEL, 1954) com função densidade de probabilidade dada por:
(15)
Também observar que o parâmetro de escala λ definido em (1) está relacionado com
as covariáveis a partir da relação,

(16)

Isto é, o modelo de regressão definido por (14) define um modelo de regressão no

parâmetro de escala (ver, por exemplo, COLOSIMO e GIOLO, 2006) assumindo mesmo
parâmetro de forma.
Para o modelo de regressão (14), usualmente estima-se os parâmetros de regressão
β0, β1, β2, β3, β4, β5, β6 e β7 e o parâmetro usando métodos de máxima verossimilhança
(ver por exemplo, MOOD et al., 1974). Estimadores de máxima verossimilhança para os
parâmetros β0, β1, β2 , β3 , β4 , β5 , β6 , β7 e são obtidos maximizando-se a função de
verossimilhança, L(θ) = Π f(εi), em que f(εi) = exp[εi - exp(εi)], i=1,...,n, θ = (β0, β1, β2 ,
β3 , β4 , β5 , β6 , β7, ) e,

(17)
.
Na obtenção de inferências estatísticas para os modelos propostos são considerados
métodos clássicos baseados em estimação de máxima verossimilhança para os parâmetros
do modelo e resultados assintóticos na obtenção de intervalos de confiança e testes de
hipóteses e métodos Bayesianos.
Os métodos Bayesianos são uma boa alternativa para os modelos de regressão na
presença de fração de cura e dados censurados (ver, por exemplo, PAULINO et al., 2003),
pois os métodos clássicos baseados na distribuição normal assintótica para os estimadores
de máxima verossimilhança podem não ser muito precisos com tamanhos amostrais não
muito grandes e grande proporção de dados censurados. Além disso, consideram-se
métodos de simulação MCMC (Monte Carlo em Cadeias de Markov) para a obtenção de
sumários a posteriori de interesse (ver, por exemplo, GELFAND e SMITH, 1990;
CASELA e GEORGE, 1992; CHIB e GREENBERG, 1995) com o uso do software
OpenBugs (SPIEGELHALTER et al., 2003).

3 Resultados e discussões

Na Figura 1 são apresentados os gráficos dos estimadores não paramétricos de

Kaplan-Meier (1958) para as funções de sobrevivência dos tempos livres da doença e
tempos de sobrevida total obtidos usando o software R (R CORE TEAM, 2015). Por esses
gráficos observa-se que a função de sobrevivência decresce ao longo do período de
seguimento, mas este decréscimo torna-se mais lento até tornar-se constante. A presença
deste “platô” à direita das curvas de sobrevida sugere que em uma parte dos indivíduos
amostrados não haverá recidiva da doença, enquanto uma parte dos mesmos indivíduos
não deverá morrer devido ao câncer de mama (não necessariamente os mesmos

674 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

indivíduos). Este comportamento da curva de Kaplan-Meier sugere a presença de uma
fração de cura, ou seja, uma proporção de indivíduos em que o evento de interesse não
ocorrerá. Dessa forma conclui-se que o modelo de fração de cura é o modelo mais
apropriado para a análise dos dados.

Figura 1 - Estimadores de Kaplan-Meier: (a) Tempos de sobrevida livre da doença, (b) Tempos de
sobrevida total.

3.1 Análise clássica

Inicialmente apresentam-se os resultados de uma análise clássica assumindo a

distribuição de Weibull na presença ou não de covariáveis e sem fração de cura.

3.1.1 Distribuição de Weibull sem presença de covariáveis

Assumindo a distribuição de Weibull (1), os estimadores para os parâmetros e
podem ser obtidos usando o método de máxima verossimilhança, maximizando a função
de verossimilhança na presença de dados censurados usando métodos numéricos.
Usando o software Minitab®, versão 16, encontram-se os estimadores de máxima
verossimilhança (EMV) e algumas estatísticas de interesse dadas na Tabela 1. Dos
resultados da Tabela 1, observa-se que o tempo médio estimado de sobrevida livre da
doença é 73,05 meses e o tempo mediano estimado de sobrevida livre da doença é 68,26
meses. Da mesma forma observa-se que o tempo médio estimado de sobrevida total é
96,61 meses e o tempo mediano estimado de sobrevida total é 94,34 meses.
Nos tempos de sobrevida livre da doença, 37 pacientes não apresentaram o evento de
interesse, isto é, aproximadamente 71% da amostra e nos tempos totais de sobrevida, 45
pacientes não apresentaram o evento de interesse, isto é, aproximadamente 86% da
amostra. Esses resultados sugerem um modelo com a fração de cura.
A partir de gráficos de probabilidade para a distribuição de Weibull obtidos pelo
software Minitab®, versão 16 (não apresentados por economia de espaço) observa-se bom

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ajuste (pontos próximos da reta) da distribuição de Weibull aos dados (tempos livres da
doença e tempos totais).
Tabela 1 - EMV para os parâmetros da distribuição de Weibull. Tempos de sobrevida
livre da doença
Estimadores de Máxima Verossimilhança
Intervalo de Confiança (95%)
Parâmetro Estimativa Erro Padrão
Limite Inferior Limite Superior
α 1,95 0,4189 1,2795 2,9709
λ 82,38 14,0980 58,9076 115,2130
Características da Distribuição
Média 73,05 12,7516 51,8838 102,850
Desvio Padrão 39,07 13,0767 20,2750 75,2910
Mediana 68,26 10,1620 50,9898 91,3920
Primeiro Quartil 43,48 5,8942 33,3372 56,7150
Terceiro Quartil 97,41 19,0841 66,3476 143,0080
Amplitude Interquartil 53,93 16,9049 29,1709 99,6860
Tempos de sobrevida totais
Intervalo de Confiança (95%)
Parâmetro Estimativa Erro Padrão
Limite Inferior Limite Superior
α 2,57 0,78450 1,4119 4,6741
λ 108,81 26,8791 67,0495 176,579
Características da Distribuição
Média 96,61 23,2029 60,3397 154,69
Desvio Padrão 40,35 19,6078 15,5641 104,587
Mediana 94,34 20,1528 62,0696 143,395
Primeiro Quartil 67,00 10,4177 49,395 90,8666
Terceiro Quartil 123,56 34,4959 71,4906 213,561
Amplitude Interquartil 56,57 27,2469 22,0071 145,4

3.1.2 Modelo de regressão de Weibull na presença de covariáveis

Assumir o modelo de regressão de Weibull introduzido na seção 2 para os tempos
livres da doença e tempos totais de sobrevida.
Os estimadores de máxima verossimilhança para os parâmetros do modelo são
apresentados na Tabela 2 (uso do software Minitab®, versão 16).
Dos resultados da Tabela 2, observa-se que todas as covariáveis não mostram efeitos
significativos para os tempos livres da doença e para os tempos totais, pois todos os
intervalos de confiança para os parâmetros de regressão correspondentes contém o valor
zero. Além disso, nenhum valor-p é inferior do que 0,05 (nível de significância usual), o
que comprova a não significância de todas as covariáveis.
É importante salientar que para os dados da Tabela 1, há uma grande proporção
de dados censurados (71%), o que pode dificultar a descoberta de possíveis covariáveis
significativas afetando os tempos de sobrevida livres da doença ou tempos totais.

676 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

Tabela 2 - EMV para os parâmetros de regressão de Weibull. Tempos de sobrevida livre
da doença

Intervalo de Confiança (95%)

Parâmetro Estimativa Erro Padrão Z P
Limite Inferior Limite Superior
4,60 1,6835 2,73 0,006 1,2992 7,8985
0,33 0,3030 1,09 0,277 -0,2651 0,9238
0,08 0,4250 0,19 0,846 -0,7508 0,9154
-0,20 0,5770 -0,35 0,725 -1,3341 0,9277
-0,18 0,3207 -0,55 0,581 -0,8056 0,4518
0,23 0,3063 0,74 0,462 -0,3752 0,8255
0,14 0,3774 0,36 0,715 -0,6021 0,8775
0,19 0,4567 0,41 0,679 -0,7065 1,0839
1,94 0,4233 1,2663 2,9766
Tempos totais de sobrevida
Intervalo de Confiança (95%)
Parâmetro Estimativa Erro Padrão Z P
Limite Inferior Limite Superior
25,96 3511,26 0,01 0,994 -6855,98 6907,89
-0,16 0,32 -0,51 0,612 -0,79 0,47
-0,30 0,43 -0,71 0,478 -1,14 0,53
-5,03 1136,11 0,00 0,996 -2231,78 2221,71
-6,10 843,87 -0,01 0,994 -1660,05 1647,85
0,27 0,36 0,74 0,458 -0,44 0,98
-0,24 0,34 -0,69 0,489 -0,91 0,43
0,75 0,47 1,57 0,115 -0,18 1,68
2,82 0,90 1,51 5,27
(Z: estatística normal padronizada; P: valor-p)

Na Figura 2, tem-se os gráficos dos resíduos padronizados para o modelo de

regressão de Weibull. Desses gráficos, observa-se um ajuste razoável do modelo de
regressão de Weibull aos dados (tempos livres da doença e tempos totais).
Na análise de sobrevivência com dados médicos é comum essa dificuldade, pois
estes dados geralmente possuem uma grande proporção de censuras e diversas covariáveis
de interesse. Por isso a necessidade cada vez maior de modelos e técnicas estatísticas mais
poderosas para analisar dados com estas características.
Outra possibilidade na procura de possíveis melhores inferências (maior precisão dos
estimadores dos parâmetros do modelo, maior sensibilidade de detecção de possíveis
efeitos das covariáveis na resposta de interesse) é reanalisar os dados sob o enfoque
Bayesiano (ver, por exemplo, PAULINO et al., 2003).

Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016 677

 Gráfico de probabilidade para os resíduos da sobrevida livre da doença
99
Estatísticas
Parâmetro de forma 0,0000000
90 Parâmetro de escala 1,00000
80 Média -0,577216
70 Desvio Padrão 1,28255
60 Mediana -0,366513
50
IQR 1,57253
40
Completos 15
Percentual

30 Censurados 37
20

10

3
2

1
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
Resíduos padronizados

Figura 2 - Gráficos dos resíduos padronizados para a regressão de Weibull (tempos livres da
doença e tempos totais).

3.2 Análise Bayesiana

3.2.1 Distribuição de Weibull sem fração de curas e sem a presença de covariáveis

Assumir uma distribuição de Weibull sem a presença de covariáveis considerando
métodos MCMC (Monte Carlo em Cadeias de Markov) (ver, por exemplo, GELFAND e
SMITH, 1990; CASELA e GEORGE, 1992; CHIB e GREENBERG, 1995) com o uso do
software OpenBugs versão 3.2.2 (SPIEGELHALTER et al., 2003). No software
OpenBugs a densidade da distribuição de Weibull é dada em uma forma reparametrizada
de (1), isto é:
f(t)= αθtα-1*exp{- θtα}, onde θ = 1/ λα. (18)
Para esta análise Bayesiana considera-se distribuições a priori gama G(0,1; 0,1) não
informativas para α e θ, onde G(a, b) denota uma distribuição gama com média igual à a/b
e variância igual à a/b2. Na simulação de amostras da distribuição a posteriori para α e θ,
considera-se uma amostra de aquecimento “burn-in sample” de tamanho 1.000 para
eliminar o efeito do valor inicial no processo iterativo; após essa amostra de aquecimento,
foram geradas outras 600.000 amostras tomando amostras de 100 em 100, totalizando
uma amostra final de tamanho 6.000 que será utilizada para obter as quantidades a
posteriori de interesse.
Na Tabela 3, são apresentados os sumários a posteriori de interesse. Observar que
nessa análise duas observações foram eliminadas por conter dados faltantes (ver Tabela
1). Utilizando distribuições a priori não informativas o tempo médio estimado de
sobrevida livre da doença é de 81,71 meses (resultado próximo do obtido usando
inferência clássica). O tempo médio estimado de sobrevida total é de 139,10 meses.

678 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

 Tabela 3 - Sumários a posteriori de interesse. Tempos de sobrevida livre da doença.
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
α 1,84 0,3717 1,12 2,64
λ 90,84 20,2915 65,79 144,10
Média 81,71 20,2226 58,27 139,62
θ 0,0007 0,0014 0,00001 0,00418
Tempos totais de sobrevida
α 2,12 0,607 1,117 3,48
λ 153,20 86,34 84,56 344,1
Média 139,10 92,61 75,5 327,3
θ 0,000256 0,000688 0,000000136 0,001977

3.2.2 Modelo de Weibull com fração de cura sem a presença de covariáveis

Para uma análise Bayesiana dos tempos de sobrevida livre da doença ou tempos
totais de sobrevida assume-se agora uma distribuição de Weibull sem a presença de
covariáveis e na presença de fração de cura. São consideradas as seguintes distribuições a
priori: α ~ Gama(1,1), ~ Beta(70,30) e θ ~ U(0,300), onde U(a,b) denota uma
distribuição uniforme no intervalo (a,b) e Beta(a,b) denota uma distribuição beta com
média igual à a/(a+b) e variância igual áab/[(a+b)2(a+b+1)]. Observar que os hiper-
parâmetros da distribuição beta dados por a=70 e b=30 foram escolhidos levando a uma
priori informativa (uso de métodos Bayesianos empíricos, ver, por exemplo, Carlin e
Louis, 2002) para , com média igual à 0,70 (um valor próximo da proporção observada
de dados censurados, interpretados como pacientes imunes ou curados).
Na simulação de amostras da distribuição a posteriori de interesse, foi considerada
uma amostra de aquecimento “burn-in sample” de tamanho 1.000; a seguir foram geradas
outras 600.000 amostras tomando amostras de 100 em 100 totalizando uma amostra final
de tamanho 6.000 que será utilizada para obter as quantidades a posteriori de interesse. Na
Tabela 4, são apresentados os sumários a posteriori de interesse.
Tabela 4 - Sumários a posteriori de interesse modelo com fração de cura sem covariáveis.
Tempos de sobrevida livre da doença
Intervalo de Credib (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
2,52 0,5685 1,508 3,771
42,94 6,5655 32,97 58,51
0,67 0,0409 0,5825 0,7411
Tempos totais de sobrevida
2,52 0,850 1,095 4,359
60,34 19,650 39,850 109,300
p 0,83 0,035 0,760 0,896
Sendo assim, as funções de sobrevivência sob uma abordagem Bayesiana
considerando os modelos de Weibull sem e com fração de cura (ver estimadores
Bayesianos nas Tabelas 3 e 4) são dadas, respectivamente (tempos livres da doença) por:

Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016 679

  Weibull sem fração de cura:
 Weibull com fração cura:

Da mesma forma temos para os tempos totais de sobrevida,

 Weibull sem fração de cura:

 Weibull com fração cura:

Na Figura 3 são apresentados os gráficos das funções de sobrevivência estimadas

considerando os estimadores Kaplan-Meier, Weibull Bayesiano sem e com presença de
fração de cura. Observa-se excelente ajuste do modelo de Weibull na presença de fração
de cura, especialmente para tempos de sobrevida grandes. Isso não ocorre com o modelo
de Weibull sem a presença de fração de cura.

Figura 3 - Gráficos da função de sobrevivência estimada – Kaplan e Meier, Weibull Bayesiano

sem e com fração de cura (tempos de sobrevida livre da doença e tempos totais de
sobrevida).

3.2.3 Modelo de Weibull na presença de covariáveis e sem fração de cura para o

tempo de sobrevida livre da doença

Considerar agora uma análise Bayesiana dos dados (SLD) assumindo uma
distribuição de Weibull com densidade f(t) = αθtα-1*exp{-θtα}, na presença de covariáveis
e o modelo de regressão dado por:

(19)

Assumindo distribuições a priori não-informativas normais N(0,1) para todos os

parâmetros de regressão βr, r = 0, 1, 2,...,7; uma priori Gama(1,1) para o parâmetro de
forma α e usando o software OpenBugs, versão 3.2.2 (burn-in sample =1.000 e 6.000

680 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

amostras finais tomadas de 100 em 100), tem-se na Tabela 5 os sumários a posteriori de
interesse.
Tabela 5 - Sumários a posteriori de interesse - Tempos de sobrevida livre da doença -
Modelo de regressão sem fração de cura
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
α 1,26 0,2569 0,7973 1,8050
-1,40 0,9062 -3,1800 0,3691
-0,62 0,4736 -1,5390 0,3062
-0,86 0,6658 -2,2810 0,3722
-1,01 0,4422 -1,8710 -0,1220
0,18 0,4889 -0,7601 1,1610
-0,61 0,4891 -1,5890 0,3473
-0,34 0,5584 -1,4510 0,7302
-0,49 0,6271 -1,7700 0,7180

Dos resultados da Tabela 5, a covariável estágio tem efeito significativo (intervalo

de credibilidade para o parâmetro de regressão β3 não inclui o valor zero) no tempo de
sobrevida livre da doença. Observa-se que o modelo Bayesiano é mais sensível para
detectar covariáveis significativas mesmo assumindo distribuições a priori não
informativas para os parâmetros do modelo, pois o modelo de regressão sob o enfoque
clássico mostrou não significância para todas as covariáveis (ver Tabela 3).

3.2.4 Modelo de Weibull com fração de cura e com covariáveis afetando o

parâmetro de escala da distribuição Weibull para o tempo de sobrevida livre
da doença

Considerar agora uma análise Bayesiana dos dados assumindo uma distribuição de
Weibull na presença de covariáveis, fração de cura e o modelo de regressão afetando o
parâmetro de escala da distribuição Weibull θ dado por (19).
Assumindo distribuições a priori não-informativas normais N(0,1) para todos os
parâmetros de regressão βr, r = 0, 1, 2,...,7; θ ~ Gama(1,1), ~ Beta(70,30) e usando o
software OpenBugs, versão 3.2.2, (burn-in sample =1.000 e 6.000 amostras finais
tomadas de 100 em 100), tem-se na Tabela 6 os sumários a posteriori de interesse.
Dos resultados da Tabela 6, também se observa que a covariável estágio tem um
efeito significativo (intervalo de credibilidade para o parâmetro de regressão β3
correspondente não inclui o valor zero).
Considerar uma análise Bayesiana dos tempos de sobrevida livre da doença
assumindo uma distribuição de Weibull na presença de covariáveis, fração de cura e os
modelos de regressão afetando o parâmetro de escala da distribuição Weibull dado por
(19) e o modelo para a fração de cura , dado por:

(20)

Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016 681

Tabela 6 - Sumários a posteriori de interesse – Tempo de sobrevida livre da doença
(Modelo de regressão na presença de fração de curas afetando o parâmetro de
escala)
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
0,93 0,8956 -0,8246 2,6940
-0,08 0,3585 -0,7525 0,6769
0,40 0,5216 -0,5865 1,5180
0,79 0,3697 0,0622 1,5090
-0,32 0,4163 -1,1710 0,5006
0,54 0,3811 -0,1921 1,3150
0,48 0,4443 -0,3829 1,3940
0,23 0,4823 -0,6975 1,2290
1,94 0,5117 1,0960 3,0770
p 0,66 0,0422 0,5743 0,7381

3.2.5 Modelo de Weibull com fração de cura com covariáveis afetando o parâmetro
de escala da distribuição Weibull e a probabilidade de cura para o tempo de
sobrevida livre da doença

Assumindo distribuições a priori não-informativas normais N(0,1) para todos os

parâmetros de regressão , ; r = 0, 1, 2,...,7 e ~ Gama(1,1) e usando o software
OpenBugs (burn-in sample =1.000 e 6.000 amostras finais tomadas de 100 em 100),
temos na Tabela 7, os sumários a posteriori de interesse.
Tabela 7 - Sumários a posteriori de interesse – Tempo de sobrevida livre da doença -
Modelos de regressão afetando parâmetro de escala da distribuição Weibull e a
fração de cura
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
0,05 0,9623 -1,8350 1,8970
0,22 0,9528 -1,7280 2,0480
-0,12 0,9283 -1,9680 1,6770
-0,61 0,6212 -1,9360 0,4957
-0,06 0,9323 -1,9330 1,7260
0,00 0,9300 -1,9020 1,7820
-0,15 0,9509 -1,9850 1,7190
0,04 0,9526 -1,8600 1,8500
1,11 0,9333 -0,7087 2,9540
0,32 0,4848 -0,5951 1,3140
0,52 0,5931 -0,5760 1,7580
0,77 0,3861 0,0097 1,5350
-0,24 0,4839 -1,1760 0,7276
0,52 0,4599 -0,3784 1,4320
0,39 0,5120 -0,6171 1,3970
0,32 0,5483 -0,7373 1,4100
1,54 0,4563 0,8375 2,6090

682 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

 Dos resultados da Tabela 7, observa-se que a covariável estágio tem efeito
significativo (intervalo de credibilidade do parâmetro de regressão não inclui o valor
zero).

3.2.6 Modelo de Weibull na presença de covariáveis sem fração de cura para o

tempo de sobrevida total (ST)
Considerar uma análise Bayesiana dos tempos de sobrevida total assumindo uma
distribuição de Weibull (ver seção 2) na presença de covariáveis e o modelo de regressão
dado por (19).
Assumindo distribuições a priori não-informativas normais N(0,1) para todos os
parâmetros de regressão βr , r = 0, 1, 2,...,7; uma priori Gama(1,1) para o parâmetro de
forma α e usando o software OpenBugs, versão 3.2.2 (burn-in sample = 1.000 e 6.000
amostras finais tomadas de 100 em 100), tem-se na Tabela 8 os sumários a posteriori de
interesse.
Dos resultados da Tabela 8, observa-se que nenhuma covariável mostrou efeito
significativo, pois os intervalos de credibilidade 95% para todos os parâmetros de
regressão incluem o valor zero. O modelo de regressão Weibull (19) não detectou
nenhuma covariável que afete o tempo de sobrevida total das pacientes.
Tabela 8 - Sumários a posteriori de interesse - Tempo de sobrevida total - Modelo de
regressão
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
α 1,53 0,4528 0,7313 2,5030
-5,88 2,3360 -10,3100 -1,2930
-0,07 0,6505 -1,3240 1,2430
-0,43 0,7706 -2,0050 1,0360
-0,70 0,7007 -1,9590 0,7388
1,00 0,6971 -0,3052 2,4290
-0,57 0,6555 -1,8560 0,6831
0,02 0,6662 -1,2950 1,3150
-0,72 0,7373 -2,2180 0,6894

3.2.7 Modelo Weibull com fração de cura e com covariáveis afetando o parâmetro
de escala da distribuição Weibull para o tempo de sobrevida total (ST)

Considerar agora uma análise Bayesiana dos tempos de sobrevida total

assumindo uma distribuição de Weibull na presença de covariáveis, fração de curas e o
modelo de regressão afetando o parâmetro de escala da distribuição Weibull (19).
Assumindo distribuições a priori não-informativas normais N(0,1) para todos os
parâmetros de regressão βr , r = 0, 1, 2,...,7; γ ~ Gama(1,1), p ~ Beta(86,14) e usando o
software OpenBugs, versão 3.2.2 (burn-in sample=1.000 e 6.000 amostras finais tomadas
de 100 em 100), são apresentados na Tabela 9 os sumários a posteriori de interesse.

Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016 683

 Dos resultados da Tabela 9, observa-se que todas as covariáveis não mostram
efeitos significativos, pois os intervalos de credibilidade 95% para todos os parâmetros de
regressão incluem o valor zero.

Tabela 9 - Sumários a posteriori de interesse - tempo de sobrevida total - Modelo de

regressão na presença de fração de cura afetando o parâmetro de escala
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
β0 0,48 0,9666 -1,3980 2,3230
β1 0,05 0,5617 -1,0700 1,1780
β2 0,51 0,6053 -0,6691 1,7740
β3 0,97 0,4926 -0,0120 1,9210
β4 -0,33 0,9468 -2,0480 1,7200
β5 0,10 0,5777 -0,9722 1,3220
β6 0,62 0,5320 -0,4528 1,7130
β7 0,19 0,6149 -0,9521 1,5190
θ 2,25 0,9291 0,8718 4,5130
p 0,84 0,0330 0,7677 0,8965

3.2.8 Modelo Weibull com fração de cura e com covariáveis afetando o parâmetro
de escala da distribuição Weibull e a probabilidade de cura para o tempo de
sobrevida total (ST)
Considerar agora uma análise Bayesiana dos tempos de sobrevida total assumindo
uma distribuição de Weibull na presença de covariáveis, fração de curas e os modelos de
regressão afetando parâmetro de escala da distribuição Weibull e a fração de cura, dados
por (19 e 20).
Assumindo distribuições a priori não-informativas normais N(0,1) para todos os
parâmetros de regressão , ; r = 0, 1, 2,...,7 e θ ~ Gama(1,1) e usando o software
OpenBugs (burn-in sample = 1.000 e 6.000 amostras finais tomadas de 100 em 100), são
apresentados na Tabela 10, os sumários a posteriori de interesse.
Dos resultados da Tabela 10, observa-se que a covariável estágio tem efeito
significativo (intervalo de credibilidade para o parâmetro de regressão não inclui o
valor zero).

684 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

Tabela 10 - Sumários a posteriori de interesse - tempo de sobrevida total - modelos de
regressão afetando parâmetro de escala da distribuição Weibull e a fração de
cura
Intervalo de Credibilidade (95%)
Média Desvio Padrão
Limite Inferior Limite Superior
0,23 0,9730 -1,6980 2,1140
-0,03 0,9333 -1,8910 1,7760
0,03 0,8987 -1,6890 1,7340
-0,17 0,7217 -1,7820 1,0820
-0,50 0,9942 -2,4110 1,4790
0,32 0,9498 -1,6030 2,0760
-0,36 0,9344 -2,1460 1,5000
0,19 0,9811 -1,7850 2,0760
0,87 0,9749 -1,0440 2,7060
0,11 0,6219 -1,0720 1,3650
0,54 0,6835 -0,7076 1,9840
1,13 0,4875 0,1646 2,0770
-0,65 0,8564 -2,1670 1,2760
0,37 0,6786 -0,9687 1,7370
0,33 0,6548 -0,9529 1,6490
0,50 0,6867 -0,8443 1,9080
1,80 0,7722 0,7507 3,7380

4 Resultados e discussão
O uso de modelos de fração de cura pode ser de grande interesse na análise de dados
de sobrevida para pacientes com câncer de mama, dado que novas terapias levam a
tempos de sobrevida maiores ou mesmo a cura de muitas pacientes, sendo assim em uma
grande parcela da amostra não ocorre o evento de interesse. Dessa forma, modelos
tradicionais sem a presença de fração de cura sob o enfoque clássico ou Bayesiano podem
não ser apropriados. Esses resultados são de grande interesse médico.
O uso de métodos Bayesianos tem crescido de forma substancial na análise de dados
médicos de sobrevivência na presença de censuras e covariáveis, especialmente usando
métodos MCMC de simulação de amostras da distribuição a posteriori de interesse para
determinar os sumários a posteriori de interesse com o uso do software OpenBugs, na
obtenção de inferências muito precisas que independem do tamanho amostral. É
importante salientar que os métodos clássicos usualmente baseados na distribuição normal
assintótica para os estimadores de máxima verossimilhança podem não ser muito precisos
com tamanhos amostrais não muito grandes e grande proporção de dados censurados,
especialmente com modelos na presença de fração de cura.
A análise dos dois tempos de sobrevida disponíveis deste estudo não evidenciou
diferença significativa nos tempos de sobrevida das pacientes que receberam pelo menos
quatro ciclos de Herceptin® antes da cirurgia ou menos de quatro ciclos.
Os modelos Weibull sob enfoque clássico na presença de covariáveis obtiveram
desempenho inferior em termos de sensibilidade na determinação de fatores significativos
nos tempos de sobrevida das pacientes com câncer na mama em relação aos modelos
Bayesianos apresentados neste artigo. Os modelos Bayesianos se ajustam melhor aos

Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016 685

dados desse estudo, possibilitando a detecção de fatores relevantes que afetam os tempos
de sobrevida das pacientes, tanto até a recidiva da doença quanto até o óbito.
Os modelos Bayesianos com fração de cura demonstraram serem bastante sensíveis
para detectar covariáveis significativas e podem ser muito úteis na pesquisa médica de
novas terapias para pacientes com câncer na mama, pois as probabilidades de cura podem
ser estimadas para cada paciente (valores fixados das covariáveis), possibilitando ao
médico, uma classificação de pacientes com maiores ou menores chances de cura.
Em ambos os tempos de sobrevida (SLD e ST) a covariável estágio se mostrou
significativa um efeito esperado pelos pesquisadores médicos e não detectado pelo
modelo clássico; gráficos com as curvas de Kaplan-Meier estimadas encontram-se na
Figura 4.

Figura 4. Estimadores de Kaplan-Meier da covariável estágio: (a) Tempo de sobrevida livre da

doença, (b) Tempo de sobrevida total.

Nos tempos de sobrevida livre da doença, estágio foi significativa nos modelos
Weibull (Bayesiano) sem a presença de fração de cura, no modelo Weibull com fração de
cura afetando o parâmetro de escala e no modelo Weibull Bayesiano com fração de cura
afetando o parâmetro de escala e a probabilidade de cura. No modelo Weibull (Bayesiano)
sem a presença de fração de cura, o tempo mediano de sobrevida livre da doença de
pacientes do estágio 2 é 2,77 vezes maior do que o tempo mediano de pacientes do estágio
3, os outros modelos estimaram este tempo mediano como 2,20 vezes e 2,15 vezes
respectivamente. Dos resultados da análise do tempo de sobrevida total, o modelo Weibull
Bayesiano com fração de cura afetando o parâmetro de escala e a probabilidade de cura
traz evidências de que a covariável estágio afeta o tempo de sobrevida total das pacientes,
estimando que o tempo mediano de sobrevida de pacientes do estágio 2 é 3,09 vezes
maior do que pacientes do estágio 3. Todas as outras covariáveis do estudo não
apresentaram evidências de influencia nos tempos de sobrevida das pacientes.
É interessante observar que outras distribuições paramétricas para dados de
sobrevivência poderiam ser usados na análise desses dados, mas a distribuição Weibull
apresentou um bom ajuste para os dados da Tabela 1. Nessa direção podemos mencionar
várias distribuições exponenciais generalizadas (ver, por exemplo, MUDHOLKAR e
SRIVASTAVA, 1993; GUPTA e KUNDU, 1999, 2007; RAQAB e AHSANULLAH,

686 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

2001; RAQAB, 2002; SARHAN, 2007; CARRASCO et al., 2008; ACHCAR e BOLETA,
2009).
Outra possibilidade que poderia ser uma sugestão de estudo seria a análise dos
tempos de sobrevida livre da doença e tempos de sobrevida total usando distribuições de
sobrevivência bivariadas (ver por exemplo, ARNOLD e STRAUSS, 1988; MARSHALL
e OLKIN, 1967; SARKAR, 1987; BLOCK e BASU, 1974).
Para finalizar a discussão dos resultados obtidos é importante reenfatizar que o
estudo realizado nesse artigo para dados de câncer da mama, poderia ser de grande
interesse para pesquisadores médicos que trabalham com dados de câncer, pois o uso de
modelos de fração de cura sob o enfoque Bayesiano pode ser uma alternativa promissora
dada a eficácia de novas terapias recentes que tem prolongado a sobrevida dos pacientes e
muitas vezes levando à cura. Esses modelos são amplamente pesquisados e propostos pela
comunidade estatística, mas muitas vezes de pouco conhecimento pela comunidade
médica que muitas vezes fica restrita ao uso de técnicas não-paramétricas de comparação
de curvas de sobrevida e/ou o uso do modelo de riscos proporcionais de Cox.

Agradecimentos
O presente trabalho foi realizado com apoio do CNPq, Conselho Nacional de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico – Brasil. Os autores agradecem às excelentes
sugestões apresentadas pelos revisores que levaram á grande melhoria na apresentação do
manuscrito.

ICUMA, T. R.; BUZZATTO, I. P. C.; TIEZZI, D. G.; ACHCAR, J. A. Analysis of survival data for
breast cancer patients: a case study assuming cure fraction models under the Bayesian approach.
Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016.
 ABSTRACT: Breast cancer is the second most common cancer in the world (WORLD CANCER
REPORT 2014 a, b). The evolution of the treatment of breast cancer allows a longer life for the
patients. In this article, it will be considered a study with a data set related to a study conducted
at the Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo, Ribeirão Preto,
Brazil, with patients in stages II and III of HER2 breast cancer treated at the HCFMRP USP
breast cancer division from 2008 to 2012, undergoing neoadjuvant chemotherapy combined with
Herceptin drug. The aim of this study is to verify that there are significant differences in survival
times of patients who received at least four cycles of Herceptin. As a secondary objective, it will
be checked if some observed covariates (age, stage of disease, type of surgery, pathologic
complete response, positive for estrogen receptor or positive for receptor have significant effects
on the patients survival times (SLD: free survival disease and ST: overall survival, both in
months) for this, we discuss the advantages of a statistical cure fraction model in terms of fit to
the data when compared with traditional models based on the Weibull distribution without cure
fraction under an classical or a Bayesian approach where a comparative study is done.
Posterior summaries of interest are obtained using existing MCMC methods (MCMC).
 KEYWORDS: Censored data; covariates; fraction models cures; breast cancer data; Bayesian
analysis.

Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016 687

Referências
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Recebido em 03.02.2016
Aprovado após revisão em 03.06.2016

690 Rev. Bras. Biom., Lavras, v.34, n.4, p.669-692, 2016

Anexo 1 - Dados de 54 pacientes com câncer de mama.

Ident Idade Hercep Est Cirur pCR Estr Proge Recid SLD Óbito ST
2 1 1 3 1 1 0 0 0 60 0 60
3 1 2 3 0 0 0 0 0 42 0 42
4 0 2 3 0 1 0 0 0 30 0 30
7 1 2 3 0 0 1 1 0 30 0 30
8 0 1 2 0 1 1 1 0 45 0 45
9 1 1 3 1 1 1 1 0 83 0 83
10 1 2 3 1 0 1 1 0 56 0 56
11 1 1 3 1 1 1 1 0 53 0 53
13 1 2 3 1 1 0 0 0 32 0 32
14 0 1 3 0 0 1 1 1 30 0 58
16 0 1 3 1 0 0 0 0 72 0 72
18 1 1 3 1 1 1 1 0 30 0 30
19 1 1 3 0 0 0 0 0 65 0 65
20 1 1 3 0 1 0 0 0 68 0 68
21 1 1 3 1 1 0 0 1 20 0 60
22 1 1 3 0 0 1 0 0 64 0 64
23 1 2 3 0 0 1 1 0 40 0 40
25 1 1 3 1 0 0 1 0 33 0 33
26 1 2 3 1 1 0 0 1 39 1 44
27 1 2 3 1 0 1 1 0 37 0 37
29 1 1 2 1 1 0 0 0 37 0 37
30 1 1 3 1 0 1 0 0 27 0 27
31 1 2 3 0 0 0 0 1 24 0 34
32 0 1 3 1 0 0 0 1 22 0 59
33 1 1 3 1 0 0 0 0 34 0 34
35 1 1 3 1 1 0 0 0 34 0 34
37 1 2 3 0 1 1 0 0 58 0 58
39 1 2 2 1 1 1 1 0 29 0 29
40 1 1 3 0 1 1 0 0 46 0 46
41 0 1 3 1 0 0 0 0 32 0 32
42 1 1 3 1 0 0 0 0 66 0 66
43 1 2 3 1 1 0 0 0 44 0 44
48 0 2 3 1 1 1 1 0 22 0 22
49 0 1 3 1 0 1 0 1 53 1 61
50 1 1 2 0 1 0 0 0 55 0 55
51 1 1 3 1 1 0 0 0 65 0 65
52 0 1 3 1 0 1 1 1 44 1 50
53 1 1 3 1 0 1 0 1 15 1 53
54 1 1 3 1 0 0 0 1 33 1 37
55 1 1 3 1 0 0 0 1 12 1 17
57 1 1 2 0 0 1 1 0 59 0 59
58 1 1 3 1 0 1 0 0 39 0 39
60 1 1 3 1 0 1 1 0 29 0 29
61 1 2 2 1 1 1 1 0 31 0 31
63 1 1 3 1 0 0 0 0 35 0 35
65 1 1 3 1 1 0 0 1 22 1 28
66 1 1 2 * * 0 0 * 8 1 8
68 1 1 3 1 0 0 0 * 22 0 22
70 0 1 3 0 0 0 0 1 47 0 62
71 0 1 2 1 0 0 0 0 25 0 25
72 0 1 3 1 1 0 0 1 48 0 58
73 1 1 3 1 0 1 1 1 49 0 83
74 1 1 2 0 1 0 0 1 31 0 41
75 1 2 2 0 1 1 1 0 16 0 16

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Foram utilizadas as seguintes codificações nas variáveis do anexo 1: Ident: Identificação
da Paciente, Idade: Idade da Paciente (0: ≤40 anos; 1:>40 anos), Hercep: Uso do
medicamento Herceptin® (1: ≥4 ciclos; 2: <4 ciclos), Est: Estágio da doença (2 ou 3),
Cirur: Tipo de cirurgia realizada na Paciente (1:radical; 0:conservadora), pCR: Resposta
Patológica Completa (1:Sim; 0:Não), Estr: Receptor de Estrogênio (1:positivo;
0:negativo), Proge: Receptor de Progesterona (1:positivo; 0:negativo), Recid: Recidiva
(1:Sim; 0:Não), SLD: Sobrevida livre da doença (em meses), Óbito: Óbito da paciente,
por câncer de mama (1:Sim; 0:Não), ST: Sobrevida total (em meses)

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