BIOQUÍMICA - ÁREA 5

VINICIUS DINIZ LIMA

AMINOÁCIDOS
METABOLISMO E
INTEGRAÇÃO METABÓLICA
___

INTRODUÇÃO AO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS

As proteínas são as biomoléculas mais importantes do nosso organismo, são um produto da
transcrição gênica. São moléculas complexas que assumem conformações tridimensionais
que lhes garantem funções diversas. Existem proteínas de função:

1 - Estrutural (colágeno, alfa-queratina)

2 - Motora (actina, miosina)

3 - Hormonal (insulina)

4 - Enzimática
5 - Imunológica (anticorpos)

6 - Transporte (hemoglobina)

7 - Reserva (caseína do leite, ovoalbumina do ovo)

8 - Nucleoproteínas (histonas e proteínas de transcrição gênica)

9 - de Membrana (receptores, carreadores)

Classificação dos aminoácidos

Os aminoácidos são constituídos por um carbono central, um grupamento alfamino, um alfa

carboxila e um hidrogênio, e o que os diferencia é o radical R.

A classificação que veremos será de acordo com a sua

a) necessidade na dieta;
b) destino metabólico da cadeia carbonada do aminoácido.

Quanto à necessidade, podemos separá-los em essenciais e não-essenciais. Os

não-essenciais são os que o organismo consegue sintetizar. A Tirosina é um caso especial,
pois é formada a partir de um aminoácido essencial, a Fenilalanina. A Cisteína também
entra no caso especial, pois o enxofre do grupamento SH é obtido a partir da Metionina (um
aminoácido essencial).

Os aminoácidos essenciais são aqueles que precisamos obter através da alimentação. A

Arginina é um caso especial, pois é necessária durante o crescimento (infância e
recuperação tecidual).

Quanto ao destino metabólico da cadeia carbonada, eles podem ser classificados em:

a) glicogênicos (cuja cadeia vai gerar glicose) - em verde

b) cetogênicos (cuja cadeia vai formar corpos cetônicos ou lipídios) - em lilás
c) glicocetogênicos (geram tanto corpos cetônicos, lipídios e glicose) - em rosa
Fontes e Destinos dos Aminoácidos

Ao contrário dos lipídios e glicídios, os aminoácidos não são armazenados pois não existe
uma proteína de função de reserva. Esse conjunto de aminoácidos livres é chamado de
POOL de aminoácidos, e existe em todas as células. Ele será abastecido pelas proteínas da
dieta, síntese dos aminoácidos não essenciais e degradação das proteínas endógenas.

Os aminoácidos são então utilizados para produzir proteínas endógenas, compostos

nitrogenados não-protéicos (Heme, creatina, neurotransmissores, purinas, pirimidinas,
melanina, outros compostos). Podem ainda ter uma separação da cadeia carbonada e do
grupamento amino. A cadeia pode servir para fornecer energia celular, formar glicose, ou
armazenar glicose como glicogênio, ou formar ac graxos e triglicerídeos, e o grupo amino
será eliminado na forma de ureia, para manter o balanço nitrogenado.

Pool de aminoácidos
É a quantidade de aminoácidos livres presente no organismo como um todo (célula +
sangue + fluídos extracelular = 90 a 100 g). Em um indivíduo adulto saudável, a saída e
entrada de aminoácidos desse pool é constante, mantendo o balanço nitrogenado. Esse pool
pode ser alimentado por degradação de proteínas endógenas (~400 g/dia), proteínas da
dieta (~0,8g/kg de peso/dia) e síntese de aminoácidos não-essenciais (variável)

Destinos dos aminoácidos

Podem ser utilizados para ressintetizar proteínas corporais (~400g/dia, esse processo é o
tal do TURNOVER protéico, já que há um balanço na formação/degradação das proteínas,
simultaneamente) e na síntese de compostos nitrogenados (todos se originam dos
aminoácidos [~30 g/día]). Além disso, pode ser utilizado para a produção de energia,
síntese de glicose e lipídios (de 20 a 30% dos aminoácidos do pool vão ser gastos aqui). A
cadeia carbonada pode então servir para produção de energia, que é quando o que sobra da
biosíntese é oxidado (principal local de oxidação de aminoácidos é o FÍGADO, mas a maioria
dos tecidos pode usar aminoácidos ramificados para formar energía).

A Cadeia carbonada pode servir pra 3 coisas:

a) Formar glicose na gliconeogênese no fígado em jejum, ou reservada como

glicogênio no estado alimentado, para segurar os carbonos que vem nos
aminoácidos.
 b) Pode formar corpos cetônicos (em jejum no fígado), ácidos graxos (TAG, para
reservar a cadeia carbonada dos aminoácidos quando se tem dieta rica em proteína)
e esteróides (variável).

c) CO2 + H20 (sobra da biosíntese)

Valor biológico das proteínas

-> é uma medida da habilidade das proteínas em fornecer aminoácidos essenciais

requeridos para o TURNOVER protéico
-> proteína de alta qualidade contém todos os aminoácidos essenciais na quantidade
necessária para o organismo)

-> dois fatores influenciam a qualidade das proteínas:

a) Digestibilidade - medida percentual da proteína ingerida que é digerida e

efetivamente absorvida. Depende da fonte da proteína e de outros alimentos
ingeridos com a proteína
b) Composição dos aminoácidos - para a síntese proteica, a célula deve ter todos os
aminoácidos necessários disponíveis simultaneamente.
Aminoácido Limitante
-> o fornecimento de quantidades suficientes dos 9 aminoácidos essenciais para a síntese
proteica previne a proteólise de proteínas endógenas

-> um aminoácido essencial fornecido em quantidade insuficiente é chamado de

aminoácido limitante

-> quatro aminoácidos têm maior possibilidade de serem limitantes: Triptofano, Lisina,
Metionina e Treonina

Proteína de origem animal

Em geral (leite, queijo, iogurte, peixe, carne bovina, aves, ovos) têm alta qualidade, pois
contém todos os aminoácidos essenciais em proporções similares às requeridas para
síntese de proteínas teciduais humanas. A gelatina é uma exceção, pois falta Triptofano, não
podendo, portanto, suportar o crescimento e a saúde como única fonte protéica da dieta.
Além disso, as proteínas animais têm alta digestibilidade (de 90 a 99%).

Proteína de origem vegetal

Em geral, são de qualidade inferior, pois tendem a ser limitadas em um ou outro aminoácido
essencial. Proteínas de diferentes fontes vegetais devem ser combinadas para garantir um
valor nutricional equivalente ao de uma proteína animal (estratégia dos
vegetarianos/veganos). Além disso, as proteínas vegetais têm baixa digestibilidade (70 a
90% para a maioria, e 90% para soja e leguminosas).

Proteínas de referência
É o padrão de comparação para medir a qualidade de outras proteínas. No passado, a
ovoalbumina era usada como referência, e recebeu o valor 100. O valor biológico foi
atribuído com base nas necessidades das crianças em idade pré-escolar. (colocar tabela
depois).

Agências governamentais adotam o PDCAAS, que é um índice que mede o perfil de

aminoácidos essenciais e a digestibilidade das proteínas.
A medida da qualidade da proteína é avaliada pela comparação do escore dos aminoácidos
de uma proteína com as necessidades de aminoácidos de crianças em idade pré-escolar, e
então corrigido pela digestibilidade da proteína. Ao comparar a composição de uma
proteína alimentar com a necessidade de aminoácidos de uma criança se revela o
aminoácido limitante dessa proteína, sendo atribuído um score que é multiplicado pelo %
de digestibilidade da proteína do alimento.

Dietas Vegetarianas
Apresentam dificuldade em obter calorias, devido a diferença entre densidade calórica
entre frutas/vegetais e carnes (frutas e vegetais tem densidade calórica menor) e também
há diferenças na qualidade (aminoácidos + digestibilidade) e na quantidade de proteínas
(cada 100g de vegetal tem 1-2g de proteína, enquanto carne tem de 15-30g).

Para garantir calorias e proteínas suficientes para esse grupo de pessoas, é preciso se
planejar uma dieta seguindo alguns princípios:

-> incluir ovos e leite sempre que possível (excelentes fontes de proteína de alta qualidade,
calorias e vitamina B12)

-> incluir quantidades liberais de alimentos vegetais com alta densidade calórica (nozes,
grãos, feijões secos, frutas secas)

-> incluir quantidades liberais de alimentos vegetais ricos em proteínas que tenham
padrões de aminoácidos complementares (duas ou mais proteínas da dieta cujos grupos de
aminoácidos se complementam). Um exemplo seria a combinação de leguminosas (alta
qualidade de Ile e Lys, que falta nos cereais) com cereais (ricos em Met e Trp, pobres nas
leguminosas).

Os vegetarianos podem ingerir todos os aminoácidos que necessitam ao longo do dia, se

ingerirem uma grande variedade de cereais, leguminosas, nozes, hortaliças e sementes.

Requerimentos Protéicos
-> recomendado para não-vegetarianos = 0,8g/kg/dia -> homem adulto de 70kg ~58 g ao
dia

-> crianças = 1,6-2,4g/kg/dia

-> mulheres grávidas = adicional de 10g ao dia

-> mulheres lactantes = adicional de 15g ao dia

-> atletas = 1g/kg/dia (??? os cara comem muito mais que isso)

Importante ressaltar que não há vantagem fisiológica com o consumo superior ao

recomendado. O excesso calórico gera energia ou ácidos graxos.

O requerimento diário é influenciado pelo consumo de carboidratos: em baixo consumo,

uma quantidade substancial de aminoácidos fará gliconeogênese. Pode-se dizer que o
consumo de carboidratos irá determinar quanto de aminoácido irá para a síntese proteica e
quanto vai para gliconeogênese.

Balanço Nitrogenado
É a relação entre a ingestão de nitrogênio, principalmente em forma de proteína, e a
excreção de nitrogênio, principalmente na forma de proteína não digerida nas fezes e ureia
e amônia na urina.

Um indivíduo saudável com dieta balanceada está em equilíbrio nitrogenado, com as perdas
reguladas pela digestão. 90% é excretado na urina e 10% nas fezes.

No equilíbrio, a ingestão é igual a excreção; No balanço positivo, a ingestão é maior que a

excreção, ou seja, há um aumento final na proteína corporal (ocorre no crescimento,
gestação e lactação e adultos convalescentes); No balanço negativo, a ingestão é menor que
a excreção, devido a ingestão insuficiente de proteínas ou jejum, uma vez que os aa’s usados
para produção de energia e biossíntese não são repostos (ocorre no caso do trauma, quando
há destruição tecidual, infecção, cirurgia, queimaduras, tudo que causa um estado
metabólico aumentado devido ao stress)

Balanço negativo:

Dieta pobre em proteínas

1) KWASHIORKOR - ocorre quando a privação de proteína é maior do que a redução total de

calorias;

-> É frequente em bebês e crianças de até 3 anos, que recebem dieta predominantemente de
carboidratos;

-> Sintomas = crescimento atrofiado, edema (inchaço ocorre devido a redução da albumina
sérica, devido a dificuldade de fazer síntese proteica, a albumina é a proteína que mantém a
pressão osmótica sanguínea, então, devido a falta de albumina, ocorre acúmulo de líquido
intersticial, causando edema), lesões de pele, anorexia, esteatose hepática (fígado
gorduroso, ocorre acumulo de TAG no fígado devido ao alto consumo de carbo e deficiência
proteica. O alto consumo faz com que as reservas de glicogênio sejam repostas, a cadeia
carbonada fica conservada em forma de TGC, que não consegue sair do fígado para o tecido
adiposo pq nao consegue sintetizar o VLDL, que é responsável pelo transporte do tgc p tec
adiposo), descoloração do cabelo devido a falta de melanina, que é produzida a partir dos
aminoácidos, bem como apatia, melancolia, irritabilidade e tristeza devido a falta de
neurotransmissores.

2) MARASMO - ocorre quando a privação calórica é superior a redução de proteínas;

-> ocorre em crianças de até 2 anos, que recebem dieta pobre em proteínas e calorias (fome
por escassez de alimento)

-> Sintomas = grave perda de peso, crescimento inferior a 60% do peso ideal, perda
muscular, fraqueza, ansiedade, apatia e anemia.
Estados hipercatabólicos

- Cirurgias
- traumas
- queimaduras
- infecções
- stress

Se caracterizam por aumento na mobilização de “combustíveis” e balanço nitrogenado

negativo.

Nesses estados, glicogênio, gorduras e proteínas serão mobilizados para manutenção das
funções teciduais normais, como suprir energia, resposta imune, proliferação celular.

Essas situações levam a liberação de:

cortisol pela adrenal - promove aumento de degradação de proteínas teciduais,

aumentando [] de aminoácidos livres, que serão utilizados para sintetizar proteínas
específicas e no catabolismo, onde a cadeia carbonada é separada do grupamento amino,
que vai ser liberado na ureia (aumenta o ciclo da ureia). Cortisol + glucagon promovem a
gliconeogênese hepática, e a cadeia carbonada dos aminoácidos pode ser utilizada aqui, ou
formar energia

adrenalina pela adrenal

Glucagon pelas alfa-pancreáticas

Os 3, juntos, fazem a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, que são importantes
para fornecer energia para os tecidos, produzir corpos cetônicos e sustentar a
gliconeogênese hepática.

(inserir resumo das condições que alteram o balanço nitrogenado)

DIGESTÃO DE PROTEÍNAS E ABSORÇÃO DE AA’S
A quantidade diária de proteína da dieta a ser ingerida varia de 70-100g. Entre 35-200 g de
proteínas endógenas (provenientes de enzimas digestivas e células descamadas) podem ser
digeridas diariamente.

A digestão e absorção de proteínas são processos muito eficientes, uma vez que apenas 1-2g
de nitrogênio/dia são perdidos nas fezes (6-12g de proteína)

Locais de digestão
A digestão das proteínas inicia no estômago, a partir da pepsina, e finaliza no intestino
delgado, graças a ação das proteases pancreáticas em conjunto com as enzimas produzidas
pela célula da mucosa intestinal.

Enzimas digestivas
As enzimas são produzidas no estômago, pâncreas e intestino delgado.

No estômago e pâncreas, ocorre a produção de zimogênios (formas inativas das enzimas),

que precisam passar por clivagem proteolítica para ter um segmento removido e assim ser
convertido na enzima ativa.

No intestino delgado, na membrana de borda em escova, as enzimas já estão sintetizadas

nas suas formas ativas.
A presença de proteínas na dieta estimula as células da mucosa gástrica a produzir
GASTRINA, que estimula a secreção de HCl pelas células parietais e pepsinogênio pelas
células principais do estômago. Esse pH baixo promove a desnaturação das proteínas da
dieta, facilitando a ação das proteases, mata bactérias e também promove a transformação
do pepsinogênio em pepsina. No pH ácido, o pepsinogênio assume uma forma
autocatalítica, removendo um segmento de 42 aminoácidos e se convertendo em pepsina.

A digestão gástrica gera fragmentos peptídicos grandes, peptídeos menores e poucos

aminoácidos livres. Os aminoácidos livres são importantes no estímulo para iniciar a fase
pancreática da digestão de proteínas, por meio da liberação de colecistoquinina.

As células endócrinas do intestino delgado superior irão secretar 2 hormônios:

Colecistoquinina em resposta ao estímulo de aminoácidos e lipídios. Ela diminui a

motilidade estomacal, e promove a produção de enteropeptidase pelas células epiteliais do
duodeno, além da secreção de enzimas pancreáticas no suco pancreático

Secretina em resposta ao estímulo do pH do quimo, que estimula a liberação de bicarbonato

pelo suco pancreático, que é importante para tamponar o pH ácido do quimo, para que as
enzimas pancreáticas e do epitélio intestinal possam funcionar corretamente.

A colecistoquinina, além de estimular as células epiteliais a produzirem e liberarem a

enzima enteropeptidase, também estimulam as células acinares pancreáticas a produzirem
e liberarem enzimas digestivas no suco pancreático, entre elas, o tripsinogênio,
quimiotripsinogênio, proelastase e procarboxipeptidase.

A enteropeptidase desencadeia a transformação desses zimogênios em suas formas

biologicamente ativas. Ela faz com que o tripsinogênio vire tripsina, e a tripsina auxilia
moléculas de tripsinogênio a virar tripsina, além de auxiliar os outros zimogênios a
produzirem suas formas ativas.

Quimotripsinogênio vira quimotripsina

Proelastase vira elastase

Procarboxipeptidase vira carboxipeptidase

Todas as conversões envolvem modificações na estrutura primária das enzimas.

Uma protease sozinha não é suficiente para digerir uma proteína, ou seja, devem agir em
conjunto, uma vez que possuem especificidades diferentes!!

Após a digestão pelo estômago e no lúmen do intestino, temos a formação de produtos, os

quais 40% são aminoácidos livres e 60% são dipeptídeos e tripeptídeos, que sofrem ação
de di e tripeptidases intracelulares, e os aminoácidos liberados por ação das peptidases
serão liberados para o organismo.

Anormalidades na digestão de proteínas

Na insuficiência pancreática (pancreatite crônica, fibrose cística, remoção cirúrgica do
pâncreas), haverá a digestão incompleta de proteínas e lipídios, que acabam por serem
eliminadas nas fezes + esteatorréia.

Doença celíaca: patologia autoimune caracterizada por prejuízos na absorção proteica

devido a lesão do intestino delgado, mediada pelo sistema imunológico, em resposta à
intolerância à uma fração de uma proteína chamada glúten.

-> o glúten é encontrado nos cereais trigo, cevada, centeio, mas não no arroz e milho

-> frequência desta doença em caucasianos é de 1/250 indivíduos

-> parece ser causada por uma deficiência em uma peptidase da borda em escova, que
resulta na digestão incompleta do glúten. Peptídeos remanescentes, com 7 a 18 resíduos
contendo motivos PSQQ ou QQP, parecem ser tóxicos para a mucosa intestinal. Tais
peptídeos são produzidos em concentrações muito maiores durante a digestão do glúten em
pacientes celíacos.
-> a presença desses peptídeos aumenta a permeabilidade da barreira mucosa, aumentando
a resposta imune e inflamatória, mediadas por células T, aos derivados do glúten e outros
peptídeos que chegam às células imunológicas.

-> a resposta inflamatória reduz a área de superfície digestiva da mucosa intestinal e a

capacidade de digestão da borda em escova.

Absorção de aminoácidos
Somente fetos, recém-nascidos e lactentes jovens são capazes de captar algumas proteínas
sem digestão prévia (pinocitose)

Di e tripeptídeos contendo Pro, Hy-Pro ou aminoácidos comuns (como a beta-alanina,

presente na carne do frango) são absorvidos e liberados intactos no sangue portal. Os
demais peptídeos pequenos, que correspondem ao maior produto da digestão, são
degradados por peptidases intracelulares.

Os aminoácidos são absorvidos a partir do lúmen intestinal por 2 sistemas de transporte:

a) transporte ativo secundário dependente de sódio (maior parte)

b) transporte facilitado
c) transporte via ciclo do gama-glutamil (via de salvação de cisteína)

A maior parte dos aminoácidos é transportada por mais de um sistema

Os aminoácidos são absorvidos do lúmen intestinal para dentro da célula do epitélio

intestinal principalmente por cotransporte com o sódio. No entanto, podem ser
transportados por carreadores de transporte facilitado.

São 7 os tipos de transportadores da borda em escova:

1. aminoácidos neutros, cadeia pequena ou apolar (Serina, Thr, Ala)

2. aminoácidos neutros de cadeia lateral aromática ou hidrofóbica (Phe, Tyr, Met, Val,
Leu, Ile)
3. Iminoácidos (Pro e Hy-Pro)
4. Beta-alanina e taurina
5. aminoácidos básicos e cistina (Lys, Arg e Cys-Cys)
6. aminoácidos ácidos (Glu e Asp)
 7. pequenos peptídeos (di e tri)

O que garante o gradiente de sódio e possibilita a absorção de aminoácidos é a sua

exportação para o lado de fora via bomba de sódio-potássio ATPase. Uma vez absorvidos,
eles caem na circulação porta e vão para o fígado, onde fica a pool de aminoácidos. Lá no
fígado eles podem ser metabolizados, participando do turnover proteico ou da síntese de
glicose ou da síntese de TAG e VLDL para o tecido adiposo ou fornecer ATP para células
hepáticas ou formar compostos nitrogenados. Os aminoácidos podem seguir na circulação
geral, sendo absorvidos pelos tecidos extra hepáticos, podendo ser utilizados na síntese
proteica.

No caso dos aminoácidos ramificados, Valina, Leucina e Isoleucina, que não são utilizados
pelo fígado para energia ou compostos nitrogenados, são encaminhados para os tecidos
extra hepáticos, onde participarão do turnover ou fornecerão energia para o músculo.

A absorção dos aminoácidos pelos tecidos vai ser feita por isoformas semelhantes àquelas
encontradas no epitélio intestinal, tanto no lado luminal quanto no lado seroso. Ou seja, fica
assim:

No intestino:

- mucosa (luminal) = principalmente transporte ativo secundário (Sódio)

- serosa (contra-luminal) = transporte facilitado
Outros tecidos:

- transporte ativo secundário (Sódio)

- difusão facilitada (em menor quantidade)

Cistinúria
Defeito genético no transportador B0,+ , que se expressa nas células epiteliais intestinais e
renais. Há falha na absorção intestinal e reabsorção glomerular de Cistina, ornitina, arginina
e lisina (COAL a sigla). Isso causa má absorção desses aminoácidos do lúmen intestinal,
além do aumento desses quatro aminoácidos na urina (hiperaminoacidúria). Os pacientes
não apresentam manifestação de deficiência pois os aminoácidos são não-essenciais, ou
seja, o organismo consegue sintetizar. Em relação à lisina, não se sabe por que não há
sintoma de deficiência, uma vez que ela é um aminoácido essencial.

Devido à insolubilidade da cistina e a incapacidade de reabsorver, vai haver acúmulo de

cistina e subsequente precipitação de pedras de cistina (cálculo de cistina) no trato urinário
(rim, ureter e bexiga) Isso pode levar a uma obstrução genitourinária, obstrução dos
ureteres, dor severa e cólica renal.

A cistinúria ocorre numa frequência de 1/7.000 indivíduos, sendo o erro genético mais
comum da absorção de aminoácidos. A hidratação oral é parte importante do tratamento da
doença.

Doença de Hartnup
Doença autossômica recessiva, relativamente rara.

É causada por defeitos genéticos no transportador ATBo, presente nas células epiteliais
intestinais e renais, que transporta os aminoácidos essenciais Ile, Leu, Phe, Thr, Trp e Val, e
os aminoácidos não-essenciais Ala, Ser e Tyr. Há uma má-absorção dos aminoácidos, além
do aumento deles na urina (hiperaminoacidúria neutra).

Apesar disso, recém-nascidos identificados com essa doença são quase sempre
clinicamente normais. Porém, alguns pacientes desenvolvem sintomas dermatológicos e
neurológicos (ataxia cerebelar) semelhantes à pelagra, devido, respectivamente, à
deficiência de Triptofano no plasma e aos produtos de degradação bacteriana do Triptofano
no intestino. Tudo deve-se a falha de síntese de NAD(P) a partir do Triptofano. Sinais
clínicos são variáveis, indicando a existência de mecanismos compensatórios para a
absorção de aminoácidos neutros.

Importante salientar que não há hiperaminoacidemia nem na cistinúria nem na de Hartnup,

devido à falha na absorção intestinal e reabsorção dos aminoácidos do filtrado glomerular
para o sangue. Nessas doenças, a maior parte dos aminoácidos afetados será excretada na
urina, por isso há hiperaminoacidúria. Vale ressaltar que a concentração plasmática dos
aminoácidos não-essenciais é normal.

Ciclo do gama-Glutamil
É utilizado no intestino e nos rins para absorção de aminoácidos. Não é o principal, contudo.

O ciclo parte da cisteína e do glutamato, que se unem para formar o dipeptídeo

gama-glutamil-cisteína, que se une à uma glicina, para formar o tripeptídeo GLUTATIONA.
Ela é fundamental para as células, pois irá combater a formação dos radicais livres (EROS)
do oxigênio. Esse meio ciclo ocorre na maioria das células, com objetivo de sintetizar
glutationa.

Nos intestinos e nos rins, 2 proteínas se expressam:

- 5-oxoprolinase
- gama-glutamil-transpeptidase

O aminoácido que deve ser absorvido vai unir-se à glutationa por meio da transpeptidase,
formando um complexo. Esse complexo é então desmembrado em Cisteinil Glicina, que
depois é separado em cisteína e glicina, para fechar o ciclo, e gama-glutamil-aminoácido,
que é o glutamato + um aminoácido que está sendo absorvido. A 5-oxoprolinase é a
responsável pelo desmembramento desse gama-glutamil-aminoácido, liberando glutamato
para formar glutationa de novo e o aminoácido, que agora vai poder ir pra corrente
sanguínea.

REMOÇÃO DO NITROGÊNIO DOS AA’S

Os aminoácidos livres podem sofrer inúmeras reações, mas apenas 2 estão relacionadas ao
metabolismo do nitrogênio:

1) Transaminação - reversível, no citosol de todas as células (em especial fígado, rins,

intestino e músculo), principal forma de remoção do grupamento amino dos aa’s,
transfere grupo amino de um aminoácido para um alfa-cetoácido, utiliza piridoxal
fosfato como coenzima, envolvida na síntese e degradação de aminoácidos.
2) Desaminação - Se o aminoácido perder o seu grupamento amino, ele irá virar o seu
alfa-cetoácido correspondente. Se o alfa-cetoácido receber um grupamento amino,
vira o aminoácido correspondente (ex: se o Aspartato perder um grupamento amino,
ele vira Oxaloacetato, e se o Oxaloacetato receber um grupamento amino, ele vira
Aspartato).
As reações de transaminação são catalisadas por transaminases, e transferem um
grupamento amino de um aminoácido para um alfa-cetoácido. Essas reações envolvem um
cofator chamado PLP e são REVERSÍVEIS.

Geralmente, o alfa-cetoácido receptor é o alfa-cetoglutarato, que vira Glutamato (o

aminoácido central do metabolismo do nitrogênio).

Durante a degradação de aminoácidos, existe a produção de Alanina, que transfere seu

grupamento amino para o alfa-cetoglutarato via TGP, gerando Glutamato. Por desaminação,
o glutamato pode liberar amônia para formar ureia, ou, pela TGO, transfere o grupamento
amino para o oxaloacetato, gerando Aspartato, que será o doador do segundo nitrogênio
para a formação da ureia.

Por outro lado, durante a síntese proteica, aspartato e glutamato podem, por
transaminação, gerar glutamato e alanina.

A coenzima necessária para o funcionamento da transaminação é o Piridoxal Fosfato (B6),

que está amplamente distribuída nos alimentos (trigo, aveia, milho, nozes, carnes, gema do
ovo).
Transaminases de importância em diagnóstico
Interessante saber que as transaminases são de grande importância para diagnóstico de
determinadas patologias.

TGP - presente predominantemente no fígado, sua identificação em maior concentração no

plasma celular ajuda a identificar doenças hepatocelulares. Na hepatite viral, a relação
TGP/TGO é >1.

TGO - presente em grande quantidade nos tecidos metabólicos, como músculo cardíaco e
esquelético, pode ser utilizada para avaliar doenças hepatocelulares e cardiopatia oclusiva
coronariana. Numa hepatite não viral, a relação TGO/TGP é >1.

Desaminação Oxidativa
Reações de remoção do grupamento amino dos aminoácidos.

Em especial, a GDH é de grande importância para o metabolismo do nitrogênio. Ela catalisa

uma reação reversível, utiliza como coenzimas o NAD/NADP, é de alta atividade, resulta na
liberação de grupo amino como amônia livre, ocorre especialmente no fígado e rins e
fornece alfa-cetoácidos para o metabolismo energético e amônia, que irá doar o primeiro
nitrogênio para a formação da uréia.

O glutamato é o único aminoácido que sofre rápida desaminação oxidativa, pela ação da
GDP, liberando o íon amônia na forma livre. Essa amônia vai doar o primeiro nitrogênio no
ciclo da uréia.

No processo contrário, de síntese proteica, ocorre o contrário, uma aminação redutora. O

alfa-cetoglutarato se incorpora na amônia livre, virando Glutamato, e esse processo envolve
a redução do alfa-cetoglutarato, e o agente redutor é o NADPH.

Essa ação conjunta da transaminação e desaminação do Glutamato é chamada de

TRANSDESAMINAÇÃO. Lembrando que alguns aminoácidos sofrem desaminação direta
oxidativa direta.

O alfa-cetoglutarato, geralmente pela TGO, recebe o grupamento amino do aspartato para

formar Glutamato, ou pela ação contrária da GDH, se converte em Glutamato. Esse
glutamato pode transferir o grupamento amino para outros alfa-cetoácidos gerando
diferentes aminoácidos que serão utilizados no turnover protéico.

Os aminoácidos, por transaminação, formam Glutamato, e o glutamato, por GDH, libera o

íon amônia. O glutamato, pela TGO, gera aspartato, que será o fornecedor do segundo
nitrogênio no ciclo da uréia.

Quando a célula necessita de energia, os aminoácidos são degradados por

TRANSDESAMINAÇÃO, liberando a cadeia carbonada para a produção de ATP. A glutamato
desidrogenase é quem regula essa atividade.

Transporte da Amônia
Existem várias fontes de amônia no nosso organismo, mas o principal são os aminoácidos. A
Glutamina também é um aminoácido importante, que pode transportar a amônia, e, por
desaminação, também o libera para formar uréia no fígado. A glutamina pode ser formada
no músculo, durante o catabolismo de aminoácidos ramificados. A Asparagina, a Histidina,
A Treonina e a Serina podem formar amônia.
No cérebro e músculo, o ciclo das purinas e pirimidinas podem liberar amônia, que será
transportada via glutamina para o fígado. Bactérias intestinais podem produzir amônia a
partir da urease.

Toxicidade da Amônia
O fígado é eficiente na conversão de amônia em uréia. Porém, quando há uma disfunção
hepática, o ciclo da ureia não funciona adequadamente, acumulando a concentração de
amônia na corrente sanguínea. Normalmente, a concentração é 5-35 micromol/L de sangue.
Na disfunção, pode chegar a >1000 micromol/L de sangue. A hiperamonemia é tóxica para
nosso organismo. As bases moleculares não estão totalmente compreendidas, o que se sabe
é que a amônia passa a barreira hemato-encefálica, e é NEUROTÓXICA. Os astrócitos captam
a amônia, e o cérebro, na tentativa de se livrar dela, vai realizar aminação redutora do
alfa-cetoglutarato via GDH. A amônia se liga ao alfa-cetoglutarato via GDH, formando
glutamato. O glutamato, pela glutamina-sintetase, vai gerar glutamina. O glutamato, ao invés
de funcionar para neurotransmissão ou síntese de gaba, é desviado para formar glutamina.
Assim, temos uma depleção do ATP, redução da concentração de Glutamato e GABA, edema
encefálico, aumento da pressão intracraniana e coma;

Fontes do Transporte de Amônia

A amônia pode ser transportada na corrente sanguínea de 2 formas principais:

1) Glutamina: do metabolismo tecidual dos aminoácidos para o fígado, rins e intestino

- aminoácido neutro;
- não-tóxico;
- maior concentração no plasma sanguíneo;
- sintetizada pela Glutamina Sintetase;
- principal forma de transporte de amônia para o fígado (formar uréia);
- o excedente pode ir para o intestino (fonte de energia) ou rins (libera amônia,
formando sais biliares com ácidos metabólicos “tamponando” a urina e
contrabalanceado a acidose)
- a Glutaminase libera amônia na mitocôndria
2) Alanina - do metabolismo do músculo em exercício para o fígado
CICLO DA URÉIA
Importante ressaltar que, além do ciclo da uréia, o fígado é responsável por inúmeras
funções:

- sede central de recebimento e reciclagem para o corpo;

- inativação e detoxificação de compostos xenobióticos e metabólitos;
- regulação da glicemia;
- síntese e exportação de colesterol e TAG;
- síntese de compostos nitrogenados como heme, sais biliares, creatina, purinas e
pirimidinas;
- formação de corpos cetônicos;
- biossíntese de nucleotídeos;
- síntese de proteínas sanguíneas;
- síntese de glicoproteínas e proteoglicanos;
- via das pentoses devido à grande demanda de NADPH

Agora, quando ocorre o ciclo da uréia?

1) Dieta rica em proteínas: reações de transaminação ocorrem no sentido de

degradação dos aminoácidos para remover os grupamentos amino e formar
glutamato (aminoácido mais abundante no SNC, neurotransmissor excitatório).
Consequentemente, a reação da GDH ocorre no sentido de desaminação oxidativa do
glutamato e formação de amônia. A cadeia carbonada dos aminoácidos vai formar
glicose e VLDL no fígado. O grupo amino gera uréia.

2) Dieta pobre em proteínas: quando não temos quantidades suficientes de

aminoácidos para a demanda, a reação da transaminase se processa no sentido de
formação de aminoácidos a partir do glutamato. O glutamato é gerado pela ação da
GDH a partir de uma aminação redutora do alfa-cetoglutarato. A velocidade do ciclo
de uréia é reduzida.
 3) Restrição calórica (jejum, anorexia, desnutrição): os aminoácidos teciduais são
degradados para fornecer cadeia carbonada para gliconeogênese e cetogênese
hepática, havendo remoção do grupamento amino, formação de amônia e
consequentemente uréia.
4) Depleção proteica (jejum prolongado, má-absorção e desnutrição severa): redução
da gliconeogênese e as proteínas são poupadas. Há redução no ciclo da uréia.

5) Exercício intenso: quando há proteólise e catabolismo de aminoácidos, há produção

de uréia.

Origem dos Nitrogênios da Uréia

O glutamato tem papel central no metabolismo do nitrogênio, na formação de uréia. Ele é
produzido pela transaminação dos aminoácidos celulares, liberando amônia graças a
desaminação oxidativa catalisada pela GDH. A amônia liberada é quem dá o primeiro
nitrogênio para a molécula de uréia. O glutamato pode sofrer transaminação via TGO,
entregando o grupamento amino para o oxaloacetato, gerando Aspartato, que vai entregar o
segundo nitrogênio da molécula de uréia.

A amônia tem várias fontes, mas as principais seriam:

- desaminação da glutamina
- metabolismo das bactérias intestinais

(colocar imagem com fontes de NH4)

Reações do Ciclo da Uréia

O ciclo se inicia pela síntese de carbamoilfosfato!

1) Carbamoilfosfato é produzido a partir do bicarbonato, que tem origem no C02 do

ciclo de Krebs, que será unido ao fosfato do ATP e a amônia livre. Reação catalisada
pela carbamoil-fosfato-sintetase-1, na matriz mitocondrial.
2) O carbamoilfosfato se une à Ornitina, pela ação da enzima ornitina-transcarbamilase,
formando a Citrulina, também na matriz mitocondrial.
 3) Uma vez formada, a Citrulina vai para o citosol, onde se condensa com o Aspartato,
formando o Arginino-Succinato, pela arginina-succinato-sintetase, que usa também
ATP.
4) O arginino-succinato sofre ação da arginino-succinase, liberando Fumarato (que vai
pro ciclo de Krebs ou produzir glicose) e Arginina (que vai produzir proteínas ou
seguir no ciclo da uréia)
5) A Arginina sofre ação da arginase, que quebra a ligação, liberando a uréia e Ornitina,
que vai entrar na mitocôndria novamente, voltando para o ciclo (2ª reação).

Na produção de uréia, utilizamos 2 ATP para produzir carbamoilfosfato, e 2 ATPs gastos

para condensar a Citrulina com o Aspartato (1 ATP é convertido em ADP + PPi, e depois
ocorre a hidrólise do PPi em 2 fosfatos inorgânicos, contando como 2 ATPs). Totalizando 4
ATPs gastos para a produção de uréia pelo ciclo.

Quando o fumarato retorna ao ciclo de Krebs em forma de Malato e regenera o

Oxaloacetato, ele libera um NADH que vai gerar ~3 ATPs, ou seja, há um certo
equilíbrio/compensação.
Relação entre Ciclo da Uréia e Krebs
Se dá a partir do circuito aspartato-arginino-succinato.

O aspartato é o produzido por transaminação via TGO do glutamato e Oxalacetato. O

aspartato sai da mitocôndria e se condensa com a Citrulina, intermediário do ciclo da uréia,
formando o arginino-succinato. Esse composto, por meio da arginino-succinase, forma
Arginina e Fumarato, que pode retornar ao ciclo de Krebs, sob ação da fumarase-citosólica,
convertendo-se em Malato (para que haja transporte para dentro da mitocôndria). A
arginina formada segue no ciclo da uréia, regenerando depois a Ornitina, que entra na
mitocôndria e forma, junto com o carbamoilfosfato, a Citrulina. Outra possibilidade para o
Fumarato é a geração de glicose, já que, ao se converter em Malato, ele vira um precursor da
gliconeogênese hepática.
Regulação do Ciclo da Uréia

Pode se dar por:

1) Disponibilidade de substrato: quanto maior a velocidade de produção de amônia,

maior a velocidade de produção de uréia
2) Indução gênica a longo prazo: indução da síntese das enzimas do ciclo da uréia
(dieta altamente proteica/jejum)
3) Regulação alostérica a curto prazo: ativação alostérica da
carbamoil-fosfato-sintetase (CPS1) por N-acetilglutamato (só tem função de regular
o ciclo). O N-acetilglutamato é gerado a partir da Acetil-CoA e Glutamato, pela ação
da enzima N-acetilglutamato-sintase, que depende dos níveis de Acetil-CoA,
Glutamato e Arginina (que é o ativador alostérico da enzima)

Deficiências de Enzimas no Ciclo da Uréia

As enzimas deficientes podem ser:
 1) Carbamoil-fosfato-sintetase
2) Ornitina-transcarbamoilase (mais comum)
3) Argininosuccinato-sintetase
4) Argininosuccinato liase
5) Arginase (mais raro)

São geralmente fatais em bebês, porém existem adultos com deficiência parcial dessas
enzimas, que podem causar hiperamonemia e encefalopatia.

O tratamento para os pacientes inclui limitar a ingestão de aminoácidos e substituí-los, se

necessário, por alfa-cetoácidos equivalentes, limitar a formação potencial de amônia, por
meio da levulose (as bactérias intestinais metabolizam esse composto, produzindo ácidos,
que vão protonar o NH3, convertendo-o em íon amônio, sendo excretado nas fezes.

Além disso, pode-se usar antibióticos para reduzir o número de bactérias intestinais que
produzem amônia.

Por fim, podemos remover o excesso de amônia com o uso de compostos aromáticos
(benzoato e fenilacetato), que ligam-se covalentemente aos aminoácidos e produzem
moléculas que contém nitrogênio, que são excretadas na urina.

SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE AMINOÁCIDOS

Começando pelos cofatores importantes no metabolismo das cadeias carbonadas dos
aminoácidos:

1) Piridoxal Fosfato (PLP) - vit B6: amplamente distribuída nos alimentos (trigo, aveia,
milho, amendoim, gema do ovo e carnes). O piridoxal-fosfato é uma coenzima
extremamente importante, e é necessário para:

- síntese, catabolismo e interconversão de aminoácidos

- síntese de NT - serotonina e norepinefrina
- síntese de esfingolipídios necessários para formação da bainha de mielina
- síntese de ALA (ácido aminolevulínico), precursor do grupamento Heme
- estabilização da glicogênio-fosforilase, uma vez que está ligado
covalentemente à enzima
Acredita-se que essas funções do PLP expliquem a irritabilidade e depressão em
deficiências leves e a neuropatia e convulsões em deficiências severas, a anemia e
alterações no metabolismo da glicose. O PLP pode participar de descarboxilações,
beta-eliminações e transaminações.

Algumas vias catabólicas dos aminoácidos necessitam um rearranjo químico, por reações
de transferência de unidades de um carbono, e utilizam esses cofatores:

2) Biotina: envolvida em reações de carboxilação, onde o carbono é entregue ao

substrato na sua forma mais oxidada (CO2). No metabolismo dos aminoácidos, ela
participa da reação da propionil-CoA-carboxilase, que envolve o metabolismo de
Metionina, Isoleucina, Valina e Treonina. Estes aminoácidos vão se converter em
proprionil-CoA, que será carboxilado, junto da biotina, em Metilmalonil-CoA, que se
converterá em Succinil-CoA, que pode gerar energia ou glicose. A biotina está
amplamente distribuída nos alimentos.

3) Tetrahidrofolato: produzido a partir do ácido fólico, e é a principal forma de

transporte de 1 carbono no nosso organismo. Os folatos são sintetizados por
bactérias e plantas, e estão presentes na nossa dieta nos vegetais folhosos, frutas e
legumes. Estão associados a resíduos de glutamato, formando poliglutamatodifolato.
Na membrana de borda em escova existe a folato-conjugase, que remove os resíduos
de glutamato, formando o monoglutamatodifolato, que será absorvido. No interior
do enterócito, o folato sofre ação da diidrofolato-redutase, sendo convertido em
diidrofolato e podendo ser convertido novamente, pela mesma enzima, à
tetrahidrofolato (FH4), especialmente na forma de metiltetrahidrofolato. Aí ele cai
na circulação porta, e metade do folato é estocado no fígado, onde é conjugado
novamente com o glutamato, formando o poliglutamato tetrahidrofolato. A outra
metade cai na corrente sanguínea associado à albumina para ser distribuído para os
tecidos. Pode ser eliminado na urina ou na bile, onde pode ser reabsorvido pela
circulação entero-hepática.

Ligações de um carbono: não entendi, perguntar depois

 O tetrahidrofolato está envolvido no metabolismo de compostos de 1 carbono. Ele
recebe unidades de um carbono de doadores Serina, Glicina, Histidina, Formaldeído
e Formato, e os transfere para intermediários da síntese de aminoácidos, purinas e
timidina, além de participar na metilação da B12.

O desenvolvimento fetal do tubo neural depende do ácido fólico, e é ele que evita a
espinha bífida e outros defeitos do tubo neural. A ingestão recomendada para
grávidas é de 400 microgramas por dia.

O ácido fólico está presente nos vegetais folhosos verdes, fígado, cereais integrais,
legumes e algumas frutas (interessante notar que o cozimento prolongado pode
inativar mais de 90% do conteúdo de folato). Além disso, o ácido fólico pode ser
sintetizado por bactérias. O uso de sulfas impede o crescimento e a divisão celular
das bactérias por interferir na produção de folato.

Um bloqueio na síntese de timidina ou bases púricas por deficiência de folato ou

fármacos, resulta numa taxa reduzida de divisão celular e crescimento. Os fármacos
5-fluorouracil e Metotrexato são anti-neoplásicos. O 5-FU inibe a timidilato-sintase, e
o Metotrexato é um análogo do folato, ele inibe a diidrofolato-redutase.

4) Cobalamina: é a vitamina B12, de estrutura complexa com o cobalto no meio. A

unidade de 1 carbono transportada pela cobalamina é o grupamento metil, então
quem reage é o cobalto, formando a metilcobalamina.

É sintetizada por microorganismos, não está presente nos vegetais. Se obtém por
meio da flora bacteriana ou alimentos de origem animal. O fígado armazena
suprimento de B12 por até 6 anos, ou seja, é raro uma deficiência. Necessita de um
fator intrínseco (glicoproteína) para sua absorção. Uma deficiência na síntese desse
fator leva a anemia perniciosa.

Pode ser ingerida livre ou ligada à proteínas. Se estiver ligada à proteínas, elas serão
degradadas por proteases digestivas. Uma vez livre, a cobalamina liga-se à
haptocorrina, liberada pela mucosa intestinal. As proteases pancreáticas
encarregam-se de degradar a haptocorrina e liberar a cobalamina, que se liga ao
fator intrínseco, produzido pelas células parietais do estômago. Esse complexo será
absorvido. Uma vez no interior do enterócito, a cobalamina se liga à
transcobalamina-2, e 50% da cobalamina associada será captada pelo fígado, e o
restante pelos demais tecidos.

A cobalamina participa de apenas 2 reações no nosso organismo, uma como

metilcobalamina (na formação da metionina, que depois se converte em
S-adenosil-metionina) e outra como adenosilcobalamina (convertendo o
metilmalonil-CoA em Succinil-CoA)

A deficiência de vitamina B12 implica um acúmulo de metilmalonil-CoA, que pode

contribuir para os sintomas neuropsiquiátricos presentes na deficiência vitamínica,
que inclui confusão mental, depressão e diminuição da função intelectual.

Evidências demonstram que o aumento na concentração de metilmalonil-CoA

interfere na formação da bainha de mielina e na produção de energia, uma vez que o
metilmalonil-CoA é inibidor da Succinato-desidrogenase.
A cobalamina é importante na transformação da homocisteína em metionina. Nesse
caso, temos a metilcobalamina transferindo o grupamento metil para a
homocisteína. A metilcobalamina é formada pelo metiltetrahidrofolato, ou seja, na
ausência de B12, há um acúmulo de metiltetrahidrofolato, diminuindo a quantidade
de formiltetrahidrofolato, importante para a síntese das purinas, e do
metilenotetrahidrofolato, importante para síntese de timidina. Consequentemente,
há uma diminuição da síntese de DNA nas células precursoras eritropoiéticas,
 causando ANEMIA MEGALOBLÁSTICA, onde há liberação de megaloblastos (células
imaturas com citoplasma abundante)

5) S-Adenosilmetionina (SAM ou AdoMet): A grande maioria das reações de

metiltransferase utilizam a SAM como doadora (por ser 1000x mais reativa que o
H4-folato).

A SAM é produzida a partir da Metionina e da Adenosina, que tem origem no ATP. A

enzima que catalisa a reação é a metionina-adenosiltransferase.

Existe uma relação entre FH4, B12 e SAM: A formação do SAM depende da B12 que
depende do FH4. O metiltetrahidrofolato doa seu grupo metil para cobalamina,
formando metilcobalamina, que entrega seu grupo metil para homocisteína, para
formar a metionina. A metionina recebe o grupamento adenosil do ATP, formando a
SAM, que vai entregar seu grupamento metil para uma molécula precursora,
formando um produto metilado.

A SAM está envolvida na formação de epinefrina, creatina, nucleotídeos metilados,

melatonina, e todos os compostos têm origem nos aminoácidos.

A metionina é produzida pela metilação da homocisteína (que já vimos) ou a partir

da Betaína, que é um produto da degradação da Colina. Uma vez produzida, a
metionina recebe o adenosil, formando a SAM.

Quando a SAM entrega seu grupamento metil para os substratos, ela gera produtos
metilados e S-Adenosil-Homocisteína, que é degradada em Adenosina e
Homocisteína.
A homocisteína pode formar mais metionina ou a Cisteína, que é um aminoácido
não-essencial.

Quando há uma falha na B12 ou FH4, há um acúmulo de cisteína, e acaba inibindo

sua produção a partir de homocisteína, então, haverá um acúmulo de homocisteína,
que cai na corrente sanguínea.

A hiperhomocisteinemia está relacionada a doenças cardiovasculares e neurológicas.

 Pode ser causada por falha de FH4, B12 ou mutação na cistationa-beta-sintase, que é
a enzima que converte a cistationina em cisteína.

Existe ainda uma menor via de produção de metionina no fígado:

A colina, um produto da fosfatidilcolina, produz betaína, que pode metilar a

homocisteína, gerando metionina.

Existe, ainda, um cofator que não está relacionado nem ao rearranjo nem ao metabolismo
da cadeia carbonada (perguntar isso pra prof, pq ela que separou):

Tetrahidrobiopterina (BH4):

- Formada a partir do GTP

- Cofator necessário em reações de hidroxilação
- Envolvido no metabolismo de Fenilalanina, Tirosina e Triptofano

A fenilalanina (essencial) produz a tirosina, por meio da fenilalanina-hidroxilase, que

necessita da BH4 como fornecedora de hidrogênios para hidroxilação da tirosina. O doador
de oxigênio é o O2. Um átomo de oxigênio é usado para hidroxilar a fenilalanina, gerando
tirosina, e o outro átomo é reduzido à H20.

Quando a BH4 entrega seus hidrogênios para formar tirosina, ela se converte em
dihidrobiopterina, que poderá gerar novamente BH4 a partir da
dihidrobiopterina-redutase, que vai receber hidrogênios especialmente do NADPH.

Vias Individuais de Degradação

O destino catabólico dos aminoácidos depende do estado fisiológico do indivíduo, as vias
catabólicas convergem para 6 produtos de degradação:

- Piruvato
- Intermediários do Krebs: alfa-cetoglutarato, oxalacetato, succinil-CoA, fumarato
- Acetil-CoA
Esses 6 produtos podem entrar no Krebs para serem oxidados a CO2 e H20 (CO2 usado pela
piruvato carboxilase pra formar oxaloacetato, e H20 usada na primeira reação do Krebs,
para formar CITRATO), ou então, os aminoácidos glicogênicos podem ser desviados para
formar glicose, já que geram oxalacetato direta ou indiretamente (no fígado).

No caso dos aminoácidos cetogênicos, podem ser desviados para produzir corpos cetônicos
(no fígado).

Destinos da Cadeia Carbonada dos 6 grupos de Aminoácidos

1) Aminoácidos que são convertidos em Piruvato (Alanina, Cisteína, Glicina, Serina,
Treonina e Triptofano)

- A alanina, por transaminação, gera piruvato.

- O triptofano gera alanina, que vira piruvato. É um aminoácido glicocetogênico.
- Acetoacetil-CoA, durante a transformação de triptofano em alanina.
- Cisteína perde o átomo de enxofre e, por transaminação, gera piruvato.
- Serina sofre ação da serina-desidratase (requer PLP), gerando piruvato.
- Glicina pode converter-se em Serina, numa reação que requer FH4.
- Treonina pode virar glicina, que vira Serina e depois piruvato. Aqui, tem geração de
Acetil-CoA. Outra possibilidade é a sua conversão em Succinil-CoA (uma das rotas +
importantes)

2) Aminoácidos que são convertidos em Oxalacetato (Asparagina e Aspartato)

- Asparagina, que vira aspartato por desaminação via asparaginase.

- Aspartato, por transaminação, via TGO, produz Oxalacetato.

3) Aminoácidos que se convertem em Fumarato (Aspartato, Fenilalanina, Tirosina)

- Aspartato, por meio do ciclo da uréia, se converte em fumarato.

- Fenilalanina, por ação da fenilalanina-hidroxilase, será hidroxilada à tirosina.
- Tirosina, por uma série de etapas, vira fumarato. Durante essas etapas, há a
 formação de Acetoacetato. Fenilalanina e tirosina são, portanto, glicocetogênicos.

Uma deficiência na conversão de fenilalanina em tirosina causa a Fenilcetonúria.

A fenilcetonúria é o erro inato do metabolismo dos aminoácidos mais comum, e sua

incidência é de 1/15.000 nascimentos. A fenilcetonúria clássica (tipo I) é causada pela
deficiência de fenilalanina-hidroxilase, e se caracteriza por hiperfenilalaninemia e a
fenilalanina também estará elevada nos tecidos e na urina. Na fenilcetonúria, a Tirosina
estará deficiente, já que ela é formada pela ação da fenilalanina-hidroxilase.

A hiperfenilalaninemia pode ser causada também por qualquer deficiência na síntese de

tetrahidrobiopterina, que é o cofator da fenilalanina-hidroxilase, ou pela deficiência de
dihidrobiopterina-redutase, que forma a tetrahidrobiopterina. Nesses casos, temos a
fenilcetonúria não-clássica, mas quando a concentração de fenilalanina no sangue não é tão
elevada, chamaremos a anormalidade de hiperfenilalaninemia não-fenilcetonúria.

Importante ressaltar que a tetrahidrobiopterina também é importante na síntese de

catecolaminas, a partir da Tirosina, pela tirosina-hidroxilase, e na síntese de serotonina a
partir de Triptofano.

4) Aminoácidos que são convertidos em Succinil-CoA (Isoleucina, Valina, Metionina e

Treonina)

- Treonina, principal rota de degradação nos humanos é essa (?)

- Valina
-Metionina
-Isoleucina

Inicialmente todos geram Propionil-CoA, para depois dar origem ao Succinil-CoA,

que pode seguir no Krebs para gerar energia ou gliconeogênese.

Durante a conversão de isoleucina em propionil-CoA, há a formação de Acetil-CoA.

A valina e a isoleucina são aminoácidos ramificados.
 5) Aminoácidos que são convertidos em alfa-cetoglutarato (Glutamina, Glutamato,
Prolina, Arginina, Histidina)

- Arginina
- Histidina, com participação do tetrahidrofolato
- Prolina e Glutamina pela ação da glutaminase geram glutamato, que irá formar
alfa-cetoglutarato por transaminação ou desaminação via glutamato-DH.

6) Aminoácidos que se convertem em Acetil-CoA (Fenilalanina, Tirosina, Triptofano,

Lisina, Isoleucina, Treonina e Leucina)

- Fenilalanina, vira tirosina, e depois acetoacetato, que forma acetoacetil-CoA e

depois acetil-CoA
- Triptofano e Lisina formam acetoacetil-CoA, que depois vira Acetil-CoA
- Isoleucina, Leucina e Treonina formam acetil-CoA diretamente
- Leucina pode também formar acetoacetato

Todos os aminoácidos, com exceção da Lisina e Leucina (exclusivamente

cetogênicos), são glicocetogênicos.

Metabolismo dos Aminoácidos de Cadeia Ramificada

A Leucina, a Valina e a Isoleucina são utilizados como fonte de energia pelos tecidos
extra-hepáticos, como músculo esquelético, cérebro, rins e tecido adiposo.

1) Esses tecidos expressam transaminases que promovem transaminação dos aminoácidos

gerando ácido capróico a partir da Leucina e ácido valérico a partir da Valina e Isoleucina.

2) Esses alfa-cetoácidos sofrerão descarboxilação oxidativa pelo complexo desidrogenase

dos alfa-cetoácidos de cadeia ramificada (similar ao complexo piruvato-dh e
alfa-cetoglutarato-dh).

3) Posteriormente, ocorre a desidrogenação, e teremos:

Acetoacetil-CoA a partir da Leucina
Propionil-CoA, precursor do Succinil-CoA, a partir de Valina e Isoleucina
Acetil-CoA, a partir da Isoleucina

Uma deficiência parcial ou completa do complexo desidrogenase dos alfa-cetoácidos de

cadeia ramificada leva ao desenvolvimento da doença “Xarope do Bordo”, que é
autossômica, recessiva e rara (1/185.000 casos). A doença leva a um acúmulo dos
alfa-cetoácidos e dos seus aminoácidos correspondentes no sangue e na urina, o que dá um
odor de xarope do bordo, daí o nome.

Quando não tratada, a doença leva ao desenvolvimento anormal do cérebro, deficiência

intelectual e morte no início da infância. O tratamento consiste numa restrição dietética dos
aminoácidos de cadeia ramificada.

A doença do xarope do bordo, assim como a fenilcetonúria, é detectada pelo teste do

pezinho.

Síntese dos Aminoácidos

Os aminoácidos não-essenciais são:

Nota-se que a Tirosina e a Cisteína são parcialmente não-essenciais, pois derivam de

aminoácidos essenciais.

Reações de síntese dos aminoácidos não-essenciais:

1) Alfa-cetoglutarato pode formar Glutamato por transaminação ou aminação redutora

via glutamato-DH. O glutamato é aminado à Glutamina pela glutamina-sintetase, e
 também pode gerar Prolina.

2) O oxaloacetato sofre transaminação via TGO, gerando Aspartato, que pode ser
aminado à Asparagina pela asparagina-sintetase (usando Glutamina como doadora
de amino)

3) O piruvato pode ser transaminado via TGP e gerar Alanina.

4) O 3-fosfoglicerato via reações sucessivas gera Serina. A serina é descarboxilada para

formar Glicina (reação que usa o tetrahidrofolato), que também pode ser formada
por Treonina. Além disso, a serina pode se unir à homocisteína, que tem origem na
metionina, para formar a Cistationina, que forma Cisteína.

5) A Arginina é formada no ciclo da uréia.

6) A fenilalanina, pela fenilalanina-hidroxilase, forma Tirosina.

Resumão com as possíveis deficiências enzimáticas (imagem HD pode dar zoom a vontade):
Compostos nitrogenados derivados dos aminoácidos são mostrados nos pequenos quadros
amarelos, além disso, a classificação dos aminoácidos está codificada por cores:

VERMELHO=glicogênicos; MARROM=glico e cetogênicos e VERDE= cetogênicos.

AZUL são os metabólitos para os quais converge o metabolismo dos aminoácidos.

SÍNTESE DE PRODUTOS ESPECIALIZADOS
A pool de aminoácidos pode, além das sínteses que já estudamos, gerar compostos
nitrogenados, na base de ~30g/dia.

A fenilalanina e a tirosina são glicocetogênicos, podendo formar fumarato ou acetoacetato.

Já vimos que a tirosina se forma a partir da hidroxilação da fenilalanina, pela
fenilalanina-hidroxilase.

A Tirosina origina:

- Catecolaminas (dopamina, epinefrina, norepinefrina), que são produzidas na medula

adrenal (epinefrina e norepinefrina) e nos neurônios (SNC, com a formação de
dopamina e norepinefrina). A síntese a partir de tirosina depende da ação da
Tirosina-hidroxilase, que usa como cofator a tetrahidrobiopterina. A conversão de
norepinefrina em epinefrina envolve a metilação da norepinefrina, e o doador de
metila é o S-adenosil-metionina.

No sistema nervoso, a dopamina e a norepinefrina funcionam como

neurotransmissores. Fora do sistema nervoso, funcionam como reguladores do
metabolismo, sendo liberadas em resposta a qualquer estímulo de estresse. Elas
promovem a preparação para luta ou fuga, aumentando a degradação de glicogênio,
triacilgliceróis, aumentando a pressão arterial e o débito cardíaco.

- Melanina, que é produzida no ouvido interno, na pele, no bulbo capilar, nas

membranas mucosas e na retina. Produzida em células chamadas melanócitos e
organelas específicas, os MELANOSSOMOS. A melanina é produzida a partir da
Tirosina, pela função da tirosinase, e a inatividade desta enzima causa Albinismo
completo ou óculo-cutâneo. No albinismo imperfeito completo, os indivíduos
possuem a enzima funcional, mas sintetizam pouquíssima melanina, provavelmente
por um defeito de transporte da tirosina do citosol para o melanossomo.

- Hormônios da tireóide, sintetizados na glândula tireoide, são a Tiroxina (T4) e a

triiodotironina (T3), gerados pela iodinação e acoplamento de duas moléculas de
tirosina enquanto estão ligadas a uma proteína chamada tireoglobulina. A
biossíntese dos hormônios depende do Iodo.
 A proteína tireoglobulina possui resíduos de tirosina que serão iodinados,
removidos da estrutura da proteína por proteólise, e irão se combinar para formar o
T4 e T3. Depois de oxidado, o Iodo pode associar-se a resíduos de tirosina da
tireoglobulina, formando o monoiodotirosina (1 iodo associado) ou diiodotirosina (2
iodos associados). Esses resíduos são removidos por proteólise, e 2 moléculas de
diiodotirosina podem se juntar e formar o T4, ou então 1 molécula de monoiodo +
diiodotirosina formam o T3.

A maioria das células, especialmente o fígado e rim, é capaz de incorporar o T4 e

realizar a retirada de uma molécula de iodo, produzindo aproximadamente ⅔ da
forma mais biologicamente ativa do hormônio, o T3.

Esses hormônios, no fígado, aumentam a glicólise; a síntese de colesterol e

conversão de colesterol em sais biliares; potencializar os efeitos da epinefrina,
aumentando sensibilidade do hepatócito para ações gliconeogênicas e
gliconeolíticas de epinefrina.

No pâncreas, eles aumentam a sensibilidade das células beta pancreáticas para

estímulos que promovem a liberação de insulina.

O Triptofano é um aminoácido essencial, glicocetogênico e 2% do triptofano é utilizado para

produzir NAD. Quanto mais altos os níveis de triptofano na dieta, menor será o
requerimento dietético de niacina, prevenindo assim os sintomas da PELAGRA (dermatite,
demência e diarréia). Ele origina:

- Serotonina, cuja formação requer tetrahidrobiopterina e piridoxal fosfato (B6). Ela é

produzida pelas células da mucosa intestinal, plaquetas e sistema nervoso central.
Tem função de vasoconstrição, percepção de dor, neurotransmissor no SNC e está
envolvida no comportamento e sensações de humor (dá a sensação de bem-estar).

- Melatonina, produzida a partir da serotonina, que será acetilada e metilada, e a

reação de metilação envolve o SAM. Ela é secretada pela glândula pineal, um órgão
vestigial do que foi o terceiro olho em animais inferiores, localizada no lado
posterior da cabeça. É controlada pela quantidade de luz percebida pelos olhos, por
isso é liberada à noite. Acredita-se que a melatonina regule o ritmo circadiano,
 podendo estar envolvida com funções sexuais, temperatura corporal, resposta
imune, antioxidante e longevidade.

Outros produtos formados a partir de aminoácidos:

- Creatina (Glicina, Arginina e Metionina [SAM]), é um composto nitrogenado

derivado de aminoácidos e a síntese de creatina se inicia nos rins e se completa no
fígado. A fosfocreatina é um derivado da creatina de alta energia, podendo gerar ATP
em nível de substrato, e tem rápida mobilização. A fosfocreatina é produzida no
músculo, cérebro e coração.

A síntese inicia nos rins: A glicina se condensa com uma porção da arginina,
formando o guanidinoacetato, pela ação da amidinotransferase. O guanidinoacetato
cai na corrente sanguínea, e vai até o fígado, para ser metilado pelo SAM, formando a
Creatina, pela ação da metiltransferase. A creatina vai pro sangue e é captada pelo
cérebro, músculo esquelético e coração. Pela ação da creatinacinase e do ATP, ela é
fosforilada à fosfocreatina. No músculo esquelético, a produção de fosfocreatina
ocorre imediatamente após o exercício, a partir do ATP que não foi utilizado na
contração muscular. Quando há uma explosão de atividade intensa, a fosfocreatina é
mobilizada, sendo uma maneira rápida de formação de ATP para as células
musculares. A enzima creatinacinase é uma proteína dimérica, formada por 2 tipos
de subunidades: B de brain ou M de muscle. Assim, podemos ter BB (cérebro, CPK
1), BM (Músculo cardíaco CPK2) e MM (Músculo esquelético CPK 3). A forma MB é
importante para diagnóstico de infarto do miocárdio (o aumento dos níveis
plasmáticos da enzima indica lesão tecidual). Tanto a creatina como a fosfocreatina
são espontaneamente degradadas à creatinina, e para manter os níveis suficientes,
precisamos de uma dieta rica em carnes e produtos lácticos, ou pela síntese
endógena, a partir da glicina, arginina e metionina. A creatinina é eliminada na urina,
de maneira muito eficiente pelos rins. Níveis sanguíneos elevados de creatinina
indicam disfunção renal.

A captação eficiente de creatina da dieta requer exercício constante, e sem ele a

suplementação tem pouco valor. A junção do suplemento com exercícios físicos
aumenta a massa muscular e o desempenho no trabalho de alta intensidade e curta
 duração.

- Carnitina (Lisina e SAM), uma molécula importante para o transporte de ácidos

graxos para o interior da mitocôndria, onde serão beta-oxidados (especial os de
cadeia longa). A carnitina é obtida da síntese endógena no rim e no fígado, ou pela
dieta de origem animal. A maior parte da carnitina vai para o músculo esquelético.

A carnitina é formada a partir da lisina e metionina (SAM)

- Glutationa (Glutamato, Cisteína e Glicina), um tripeptídeo composto pelo glutamato

e cisteína e depois incorporado pela Glicina, gastando ATP. É um importante
antioxidante presente nas nossas células, protegendo contra as ações tóxicas dos
radicais livres.

- GABA (Glutamato), pela glutamato-descarboxilase, com participação do PLP, produz

o GABA, que é o principal neurotransmissor inibitório do SNC.

- Histamina (Histidina), pela ação da histidina-descarboxilase, é descarboxilada à

histamina, com ajuda do PLP. Ocorre em basófilos e mastócitos, e a função é de
resposta imune e alérgica, além de ocorrer nos neurônios histaminérgicos, envolvida
na transmissão nervosa.

- Óxido nítrico (Arginina), uma substância gasosa cujo papel fisiológico foi descoberto
apenas na década de 80. Está envolvido na neurotransmissão, coagulação sanguínea
e controle de pressão arterial. A síntese de NO ocorre a partir da enzima NO-sintase
sobre a arginina, e depende de NADPH, FMN, FAD, tetrahidrobiopterina e
grupamento heme.

METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS
Um nucleotídeo é um nucleosídeo + 1, 2 ou 3 fosfatos. As pirimidinas e purinas darão
origem as bases pirimídicas e púricas;

As bases pirimídicas maiores são a Timina (T), Citosina (C) e Uracila (U);
As bases púricas maiores são a Adenina (A) e a Guanina (G);

As bases púricas menores são a Hipoxantina e a Xantina;

As aldopentoses que formam nucleosídeos são a D-ribose ou D-2-desoxirribose (que não

tem hidroxila no carbono 2); elas irão formar uma ligação glicosídica com o nitrogênio N1
das pirimidinas ou o nitrogênio N9 das purinas;

Metabolismo das Purinas e Pirimidinas

Os aminoácidos participam da Síntese “de novo” de purinas e pirimidinas. No caso das
purinas, a glicina colabora com o nitrogênio N7 e carbonos C5 e C4. O aspartato colabora
com o nitrogênio N1, e a glutamina com os nitrogênios N3 e N9.
Importante ressaltar que o tetrahidrofolato colabora com o carbono C2 e C8, e o
bicarbonato com o carbono C6.

No caso das pirimidinas, a glutamina colabora com o nitrogênio N3, o aspartato com os
carbonos C4, C5 e C6 e o nitrogênio N1, e o bicarbonato com o carbono C2.

A maior parte da síntese “de novo” das bases dos nucleotídeos púricos ocorre no fígado. O
cérebro também pode sintetizar quantidades expressivas. A síntese pode ocorrer, ainda, nos
neutrófilos e em outras células do sistema imunológico. As bases livres e os nucleosídeos
são transportados do fígado para outros tecidos via células vermelhas do sangue.

A fonte de ribose-5-fosfato para a formação de nucleosídeos vem do ciclo das pentoses. A

ribose-5-fosfato vai receber um pirufosfato do ATP, constituindo o
5-fosforibosil-1-pirofosfato (ou PRPP). O PRPP é a fonte ativa de ribose para formar
nucleosídeos, e a enzima que catalisa a reação é a PRPP-sintetase. Essa enzima não é etapa
exclusiva da síntese de purinas, pois o PRPP também é usado para formar pirimidinas e na
via de salvação de purinas e pirimidinas. A enzima é regulada por fosfato inorgânico, que
funciona como ativador, e é inibida por nucleosídeos púricos.

A etapa seguinte da biossíntese de nucleotídeos de purinas envolve a formação do IMP

(inosina-monofosfato, um nucleotídeo que contém a hipoxantina). O PRPP formado na
reação anterior vai receber um nitrogênio da glutamina, formando a 5-fosforibosil amina,
pela ação da glutamina-PRPP-amidotransferase. Essa enzima é de grande importância na
regulação do processo de formação de purinas. A glicina depois é incorporada na estrutura
da 5-fosforibosil amina, colaborando com o nitrogênio N7 e carbonos C4 e C5. Depois o
formiltetrahidrofolato vai constituir o carbono C8, a glutamina colabora com o nitrogênio
N3, o bicarbonato com o carbono C6, o aspartato com o nitrogênio N1, e um
formiltetrahidrofolato colabora com o carbono C2, formando a estrutura das purinas.

A formação de 5-fosforibosil amina pela glutamina-PRPP-amidotransferase é o passo

comprometido com a via de síntese de nucleotídeos (ETAPA EXCLUSIVA DA FORMAÇÃO DE
PURINAS, direciona o PRPP para formar nucleotídeos de purina). É inibida fortemente por
AMP, GMP e IMP. É controlada pela concentração intracelular de seus substratos (Glutamina
e PRPP).
A partir do IMP, formam-se ou o AMP ou o GMP. A partir desses, os demais nucleotídeos da
adenina e da guanina, respectivamente. Para formar o AMP, é incorporado ao IMP um
Aspartato, pela ação da adenilosuccinato-sintetase, doando o grupamento amino, saindo o
fumarato pela ação da adenil-succinase. Para formar GMP, o IMP é oxidado pela imp-dh (a
hipoxantina é oxidada) e depois a glutamina doa o grupamento amino pela ação da
GMP-sintetase. Em ambas as formações, existe gasto de energia.

Para formar ADP a partir de AMP, entra em ação a nucleosideomonofosfatocinase, e a

geração de ATP a partir de ADP é pela fosforilação oxidativa ou a nível de substrato.

A formação de GDP pela GMP ocorre também pela nucleosideomonofosfatocinase e a

produção de GTP ocorre pela nucleosideodifosfatocinase.

A formação de desoxirribonucleotídeos se dá pela enzima ribonucleotídeo-redutase, que vai

utilizar o NADPH como agente redutor.

Regulação da Biossíntese “de novo” de Nucleotídeos de Purinas

As enzimas que regulam a biossíntese de nucleotídeos de purinas são:

1) PRPP-sintetase - inibida por GDP e ADP.

2) Glutamina-fosforibosil-amidotransferase - inibida fortemente por GMP e AMP, mas
também pelo GDP, GTP, ADP e ATP.
3) IMP-desidrogenase - inibida por GMP.
4) Adelino-succinato-sintetase - inibida por AMP.

As sulfonamidas são análogos do ácido paraminobenzóico (PABA), que inibem

competitivamente a síntese bacteriana de ácido fólico. Assim, o medicamento reduz a
velocidade de produção de purinas em bactérias, não interferindo com as purinas humanas,
uma vez que humanos não produzem ácido fólico.

Análogos do ácido fólico (ex: metotrexato) inibem a redução de di-hidrofolato em

tetra-hidrofolato, reduzindo a síntese de purinas e a velocidade de replicação do DNA em
mamíferos. São úteis no tratamento de tumores de crescimento rápido.
Os inibidores de purinas são tóxicos para os tecidos humanos, afetando o feto e tecidos de
replicação rápida. Indivíduos sob medicação anti câncer podem apresentar anemia,
descamação da pele, distúrbios gastrointestinais, imunodeficiência e perda de cabelo.

O ácido micofenólico é um imunossupressor usado em pacientes transplantados, e funciona

como inibidor reversível da enzima que converte IMP em GMP. Essa droga priva os
linfócitos T e B, em rápida proliferação de GMP, já que as células não conseguem produzir
GMP em quantidades suficientes na via “de salvação”. Portanto, irão faltar componentes
chave para a síntese de DNA e RNA.

Síntese de Salvação
A via de salvação é a que permite a síntese de purinas a partir das purinas que resultam da
renovação normal do DNA e RNA, ou da pequena quantidade obtida na dieta que não foi
degradada. Essa via é importante no ENCÉFALO e para os LINFÓCITOS.

Em relação às purinas obtidas da dieta, o suco pancreático contém ribonucleases e

desoxirribonucleases para hidrolisar RNA e DNA da dieta, produzindo oligonucleotídeos.
Além disso, o pâncreas possui fosfodiesterases pancreáticas que hidrolisam os
oligonucleotídeos produzindo 3’ e 5'-monucleotídeos.

Nas células da mucosa intestinal, as nucleotidases removem o fosfato por hidrólise,

liberando nucleosídeos, que são degradados a bases livres.

A maior parte das bases púricas da dieta não é usada para formar ácidos nucléicos
teciduais. Ela é convertida em ácido úrico pelas células da mucosa intestinal.

A maior parte do ácido úrico entra na corrente sanguínea, sendo excretado na urina.

Purinas que resultam do metabolismo normal ou da dieta que não são degradadas podem
ser convertidas em nucleotídeos:

1) HIPOXANTINA, que vira IMP pela ação da

hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase (HGPRT).
 2) GUANINA, que vira GMP via HGTRP, para depois virar GTP por meio de quinases.

3) ADENINA, que vira AMP por meio da adenina-fosforribosiltransferase (APRT), para

depois virar ATP por meio de quinases.

Todas as enzimas utilizam PRPP como doador de ribose-5-fosfato, gerando também

pirofosfato (PPi), que depois é hidrolizado a 2 fosfatos inorgânicos, garantindo que as
reações sejam irreversíveis.

O AMP e o GMP produzidos podem sofrer ação de cinases para suas formas di e trifosfato. O
IMP pode seguir na via novamente para formar novamente GMP ou AMP.

Síndrome de Lesch-Nyhan: defeito na rota de salvação de purinas por meio da deficiência

de HGPRT, um distúrbio hereditário raro, levando ao aumento da produção de ácido úrico
(produto de degradação das purinas). A atividade de APRT nesses pacientes é
normal/elevada.

O aumento de ácido úrico (hiperuricemia) leva a insuficiência renal por depósitos de urato
de cálcio (pedras) nos rins (urolitíase), além do depósito de cristais de ureato nas
articulações e nos tecidos moles.

Além disso, pacientes que apresentam alterações neurológicas (retardo mental) e

auto-mutilação, ficam mordendo os lábios (0,2% da atividade da enzima). Produtos de
degradação de purinas podem ser tóxicos para o SNC em desenvolvimento. Com essa
deficiência, o PRPP não é utilizado e se acumula, diminuindo os níveis de IMP e GMP.

Degradação de Purinas
A formação do ácido úrico: inserir mega gráfico mostrando a rota desde o AMP pela guanina
e hipoxantina a xantina e ácido úrico.

GOTA: caracteriza-se por concentrações elevadas de ácido úrico no sangue (hiperuricemia),

devido a várias anomalias metabólicas que levam à superprodução ou baixa excreção de
ácido úrico. Hiperuricemia não é suficiente para causar Gota, mas Gota é sempre precedida
por hiperuricemia.

Funciona assim: cristais de urato monossódico se depositam nas articulações das

extremidades, causando inflamação e levando à artrite gotosa crônica. Massas nodulares de
urato monossódico (tofos) se depositam nos tecidos moles do corpo resultando em gota
tofácea crônica. Ocorre inchaço e aumento da sensibilidade. Ocorre nas extremidades
devido a menor temperatura nessas regiões. Pode ocorrer ainda urolitíase, que pode
obstruir os ureteres.

Como tratar? Alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, reduz a quantidade de urato de

sódio no sangue, prevenindo a cristalização das articulações: a quantidade de purinas sendo
degradada é distribuída em 3 produtos (xantina, hipoxantina e ácido úrico), ao invés de
apenas um. Assim, nenhum dos componentes excede a sua constante solubilidade, não
ocorrendo a precipitação, e os sintomas da gota desaparecem.

Biossíntese “de novo” de Nucleotídeos de Pirimidina

A pirimidina se origina no Aspartato. A carbamoil-fosfato-sintetase-2 participa da primeira
reação, sendo análoga a do ciclo da uréia. A reação é a reguladora do processo, e é inibida
por UTP e ativada por PRPP. Posteriormente, é incorporado o Aspartato, e o PRPP doa a
ribose-5-fosfato para formar UMP.
A partir do UMP temos o UTP, que é usado para formar RNA. (Não parece muito importante
já que ela falou em 3min desse negócio).
Síntese de “salvação” de Nucleotídeos de Pirimidina
Envolve a enzima nucleosídeo-pirimidina-fosforilase, que vai converter as bases Uracila e
Citosina nos respectivos Uridina e Citidina, que depois sofrem ação de quinases específicas
para formar seus nucleotídeos. A Timina sofre ação da timina-fosforilase, para formar a
Timidina, que, a partir de quinases específicas, vai formar o respectivo nucleotídeo.

Degradação de Pirimidinas
Envolve primeiro a desfosforilação, para formar os respectivos nucleosídeos, que serão
quebrados, liberando ribose-1-fosfato ou desoxirribose-1-fosfato.

Lembrar do que tá em vermelho!!!

BIOSSÍNTESE DO GRUPAMENTO HEME
As porfirinas são compostos cíclicos que se ligam facilmente a íons metálicos, geralmente o
ferro, na forma ferrosa ou férrica.

O grupamento Heme é uma porfirina com um átomo de ferro na forma ferrosa, coordenado
no centro de um anel tetrapirrólico de protoporfirina IX (inserir imagem). Algumas infos:

- É a metaloporfirina mais abundante em humanos.

- É o grupo proteico da hemoglobina, mioglobina, citocromos, catalase, NO-sintetase e

peroxidase.

- Liga-se reversivelmente ao oxigênio molecular ou aceita e doa elétrons.

- A renovação de hemeproteínas encontra-se coordenada com a síntese e degradação

simultânea do heme, bem como a reciclagem dos seus íons de ferro.

- Pessoas saudáveis sintetizam em torno de 0,3g de Heme por dia.

Síntese do Heme
Os principais locais são:

1) Fígado, que contribui com aproximadamente 15% da síntese total, sintetizando

diversas proteínas, em especial os citocromos P450 e a catalase. Possui velocidade
de síntese variável de acordo com a demanda de Heme.
2) Células produtoras de eritrócitos da medula óssea (tecido eritróide), que contribui
com 80-85% da síntese total, sintetizando a Hemoglobina constantemente, se
equiparando à síntese de globina.

Tratando de compartimentos celulares, a síntese pode ocorrer:

1) Na mitocôndria ocorrem a reação inicial e os 3 últimos passos.

2) No citosol ocorrem os passos intermediários.

Reações de Síntese
Os precursores dessa síntese são a Glicina e o Succinil-CoA. Acontece assim:
Passo 1) O succinil-CoA se condensa com a Glicina para formar o ácido
delta-aminolevulínico (delta-ALA). Para formar uma molécula de Heme, precisamos de 8
moléculas de Glicina e 8 de Succinil-CoA. Essa reação é irreversível e catalisada em 2 etapas
pela enzima delta-aminolevulinato-sintase (ALAS). Essa enzima utiliza o PLP como
coenzima. A deficiência de B6 com frequência está associada à anemia microcítica
(eritrócitos pequenos) e hipocrômica (pouco corados). A ALAS é a enzima marca passo do
processo de formação do Heme, e existe em duas isoformas: ALAS1 e ALAS2.

OBS: A isoforma ALAS2 é exclusiva do tecido eritróide. Mutações com perda de função dessa
enzima causam anemia sideroblástica, que se caracteriza por eritroblastos anormais que
contêm numerosos grânulos de ferro depositados nas mitocôndrias. Em condições normais,
a ALAS2 é ativada quando ferro está presente: o mRNA da ALAS2 contém um
Elemento-Responsivo ao Ferro, que só se traduz na presença de Ferro.

A ALAS1 é expressa na maioria das células, e é inibida pelo Heme livre. Ou seja, o Heme
regula a sua própria síntese, ao inibir a síntese e atividade da ALAS (além de estimular
também a síntese de globina). A atividade da ALAS1 hepática é regulada por HEMINA.
Quando a produção do heme excede a de apoproteína, o Heme se converte em Hemina por
oxidação do ferro. A hemina então inibe a síntese e estabilização do mRNA da ALAS1, bem
como a importação mitocondrial da enzima. A administração de diversos fármacos promove
um aumento significativo na atividade de ALAS1, devido à necessidade de síntese de heme
para produzir o CIP450 (que faz a detoxificação das substâncias)

Passo 2) No citosol, 8 moléculas de delta-ALA se desidratam e se condensam para formar o

Porfobilinogênio, uma reação catalisada pela delta-ALA-desidratase (ou
Porfobilinogênio-sintase). Essa enzima contém zinco, e é sensível à inibição por metais
pesados, como o chumbo. Assim, a intoxicação por chumbo leva a um aumento de delta-ALA
e à anemia.

As moléculas de porfobilinogênio perdem o seu grupamento amino na forma de amônia, se

condensando para formar o pré-uroporfirinogênio, que se desidrata para formar o
uroporfirinogênio-3, que se descarboxila e gera o Coproporfirinogênio-3. Esse vai entrar na
mitocôndria, se descarboxila e se oxida para formar o Protoporfirinogênio, que irá se oxidar
à Protoporfirina, que vai receber o Ferro e formar o Heme. A última reação é catalisada pela
ferro-quelatase e inibida por chumbo.
Porfirias
O excesso de produção de porfirinas, porfirinogênios e seus precursores, que são
depositados nos tecidos ou excretados na urina e nas fezes, devido à uma deficiência na
produção do heme.

Nas porfirias primárias, a deficiência é causada por defeitos enzimáticos hereditários, que
agem sobre a síntese ou sobre a regulação dessa síntese.

Uma coproporfirinúria secundária pode ocorrer devido a uma moléstia hepática, acidose
diabética ou envenenamento (chumbo, benzol, álcool e tetracloretocarbono).

Quando o paciente produz excesso de porfirinogênio ou porfirina, ele apresenta

FOTOSSENSIBILIDADE.
Como? Os porfirinogênios vão se oxidar espontaneamente a porfirinas, que se acumulam na
pele. Essas porfirinas podem absorver a luz solar e reagir com o oxigênio molecular para
formar EROS, que podem danificar a membrana das células da pele, causando a liberação de
enzimas de lise a partir de lisossomos, tornando os indivíduos sensíveis.

As porfirias são classificadas dependendo do local onde ocorreu o defeito enzimático, como
Eritropoiéticas ou Hepáticas, e podem afetar a pele ou o sistema nervoso ou ambos.
Reações de Degradação do Heme
Aproximadamente 85% do heme se obtém dos eritrócitos envelhecidos, enquanto os outros
15% vêm da renovação de eritrócitos imaturos e citocromos de tecidos extra-eritróides. A
mioglobina possui um turnover muito lento para contribuir na degradação do heme. Ocorre
assim:

- Após 120 dias, ocorre a captação dos eritrócitos pelos macrofagos do sistema
reticuloendotelial (baço e células de Kupffer).
- A hemoglobina é degradada a globina e heme.
- A globina sofre proteólise e o heme será degradado à bilirrubina.
- Primeiro, o heme sofre ação da heme-oxigenase, virando biliverdina (requer NADPH
e O2). O CO e o Ferro são produtos dessa reação.
Posteriormente, a biliverdina, pela biliverdina-redutase (requer NADPH), é reduzida
à bilirrubina.
- A bilirrubina é transportada até o fígado pela albumina sérica, entra no fígado por
difusão facilitada e liga-se à proteína Ligandina.
- A enzima Glicuronil Bilirrubina-transferase vai conjugar a bilirrubina com o ácido
glucurónico, formando bilirrubina conjugada.
- A bilirrubina conjugada é excretada na bile e transportada até o intestino, onde as
bactérias intestinais vão remover o ácido glucurônico e a bilirrubina é reduzida à
urobilinogênio.
- Uma parte desse urobilinogênio é degradado pelas bactérias intestinais à
estercobilina (dá a cor marrom às fezes).
- A outra parte cai na circulação enteral-hepática e é captada pelo fígado, sendo
conjugada com o ácido glucurônico e excretada na bile (circulação entero-hepática
do urobilinogênio).
- Outra possibilidade é absorver, no cólon, o urobilinogênio, para o sangue, e
excretado pelos rins, e em seguida oxidado à urobilina (cor amarela do xixi), quando
em contato com o ar.

A bilirrubina é uma molécula hidrofóbica, por isso deve se associar à albumina para ser
transportada no sangue. Além disso, a junção dela com o ácido glucurônico é fundamental
para sua excreção. A conjugação torna a bilirrubina muito mais solúvel em ambiente
aquoso, facilitando a eliminação pela bile. O complexo albumina-bilirrubina não atravessa a
membrana glomerular do rim, nem é excretado na bile, por isso é importante conjugar a
bilirrubina.

No hepatócito, as cadeias laterais da bilirrubina são conjugadas formando o diglicuronídeo,

principal forma da bilirrubina excretada pela bile.

Icterícia
Refere-se a cor amarelada da pele, do leito ungueal e da esclera causada pela deposição de
bilirrubina nesses tecidos, secundária à hiperbilirrubinemia.

A maior parte da bilirrubina circulante é a desconjugada/indireta (70-95% do total).

A hiperbilirrubinemia pode ser:

- Indireta, causada pelo aumento da formação de bilirrubina, redução da captação

hepática de bilirrubina ou redução da conjugação da bilirrubina no fígado.
Exemplos: anemia hemolítica, anemia falciforme, hepatite, cirrose,
hiperbilirrubinemia neonatal

OBS: A icterícia neonatal ocorre em recém-nascidos (60% dos nascidos a termo e 80% dos
prematuros), devido a atividade reduzida da enzima hepática bilirrubina
glucoronil-transferase), pelo acúmulo de bilirrubina indireta. A bilirrubina indireta, quando
em concentração maior do que a de conjugação com a albumina, pode cruzar a barreira
hemato-encefálica e difundir-se para os núcleos da base, causando encefalopatia
(Kernicterus). Há a formação de agregados com fosfolipídios de membrana nos gânglios da
base, tronco cerebral e cerebelo, podendo levar ao comprometimento das funções
cerebrais, especialmente do sistema auditivo, e até a morte.

Para evitar o Kernicterus, os recém nascidos devem ser expostos à luz azul fluorescente,
que converte a bilirrubina indireta numa forma mais polar e solúvel em água. Esses
fotoisômeros podem ser excretados na urina e na bile.
 - Direta, causado por um distúrbio na excreção de bilirrubina pela bile ou distúrbio
extra-hepático do fluxo biliar. Exemplos: cálculos biliares, obstrução dos ductos
extra-hepáticos (tumor, inflamação, cálculos, etc.)

Deficiências Vitamínicas Relacionadas aos Eritrócitos

Na falta de:

- Ferro, há a síntese diminuída de heme e, consequentemente, de globina. As células

sanguíneas se dividem além da etapa normal na tentativa de atingir a concentração
apropriada, resultando em células pequenas demais (microcíticas) e pouco coradas,
devido a perda de hemoglobinas, gerando a Anemia Microcítica Hipocrômica.

- B9 ou Folato, haverá um aumento do metiltetrahidrofolato, diminuindo a quantidade

de FH4 e isso diminui a síntese de purinas e timidinas, diminuindo a síntese de DNA
nas células precursoras eritropoiéticas, causando anemia. A replicação do DNA e a
divisão nuclear não acompanham o ritmo de maturação citoplasmática, e o núcleo é
expulso antes de ocorrer todas as divisões celulares. Assim, o volume celular é maior
do que deveria e menos células são produzidas, gerando a Anemia Megaloblástica.

- B5 ou Pantotenato, há o comprometimento na formação de Succinil-CoA, também

causando anemia.

INTEGRAÇÃO METABÓLICA