Teorica
Teorica
Teorica
Hematopoiese
Definições
Hematologia
Ramo da medicina que lida com o diagnóstico e tratamento
de doenças do sangue e dos tecidos formadores de sangue
Importante:
– Distinguir o “normal” do “patológico”
– Classificar o “patológico” em relação ao “normal”
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01/10/2017
Definições
Hematopoiese
• Processo de produção do sangue
• Inclui:
– Eritropoiese – produção de glóbulos vermelhos
– Mielopoiese – produção de granulócitos e monócitos
– Linfopoiese – produção de linfócitos
– Trombopoiese/Trombocitopoiese – produção de plaquetas
Locais de Hematopoiese
Pré-natal:
• Saco vitelino, fígado, baço, medula óssea
Infância:
• Medula óssea de todos os ossos
Adulto:
• Progressiva substituição da medula óssea por
gordura (até 50%)
• Hematopoiese confinada ao esqueleto axial
(diploë, esterno, costelas, vértebras, íliacos) e
epífises proximais dos fémures e úmeros
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01/10/2017
Locais de Hematopoiese
Hematopoiese
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01/10/2017
• Características:
– Auto-renovação, divisão celular assimétrica
– Proliferação
– Diferenciação, em células progenitoras
• Capacidade:
– Mobilização: circulação pelo corpo no sangue
– “Homing”: circulação de regresso à medula
Estroma medular
Estroma medular
• Células do estroma
– Stem cell mesenquimais, adipócitos, fibroblastos,
osteoblastos, células endoteliais, macrófagos
– Secretam factores de crescimento e a matriz extracelular
• Matriz extracelular
– Colagénio, glicoproteínas (fibronectina, trombospondina),
glicosaminoglicanos (ácido hialurónico, derivados de
condroitina)
• Rede microvascular
Nicho
• Microambiente especial que suporta a sobrevivência,
proliferação e auto-renovação das stem cell
• Formado por matriz de estroma delimitado por:
– Endotélio – nicho vascular
– Osteoblastos – nicho osteoblástico ou endosteal
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01/10/2017
Regulação da Hematopoiese
• Regulam:
– Proliferação e diferenciação das células progenitoras hematopoiéticas
– Função das células maduras do sangue
• Ações:
– Proliferação, diferenciação e maturação celular
– Prevenção da apoptose
– Alterar a função de células maduras
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01/10/2017
• Locais de ação:
– Células do estroma
– Stem cell pluripotenciais
– Células progenitoras multipotenciais
– Células progenitoras comprometidas
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01/10/2017
Transdução de sinal
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01/10/2017
Apoptose
• É a morte celular programada
• É um processo regulado de ativação
de proteínas intracelulares (caspases)
que resulta na morte da célula
Biliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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08/10/2017
Hemograma
Hemograma
• É a avaliação quantitativa e, em certa medida,
qualitativa das células do sangue
– Avaliação quantitativa exacta das células, hemoglobina,
volumes…
– Avaliação qualitativa menos precisa: subtipos celulares,
anormalidade morfológicas
1
08/10/2017
Hemograma
• Valores de referência:
– Variam com: sexo, idade, ocupação, constituição
física, background genético e adaptação à dieta e
ambiente (principalmente a altitude)
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08/10/2017
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08/10/2017
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08/10/2017
Definições
• “Inversão de fórmula”
– É um termo impreciso, deve ser evitado o seu uso
– Corresponde a quando há mais linfócitos do que neutrófilos, em
termos relativos
– Deve ser substituído pelo termo mais correcto:
• Neutropenia ou linfocitose
Definições
• Anemia – definições:
– Redução da concentração de hemoglobina no sangue abaixo do
normal para a idade e sexo
– Condição em que o número de glóbulos vermelhos ou a sua
capacidade de transporte de oxigénio é insuficiente para as
necessidades fisiológicas, que variam com idade, sexo, altitude,
hábitos tabágicos e gravidez (OMS)
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08/10/2017
Definições
• Tamanho dos GV – VCM
– Macrocitose – aumento do tamanho – VCM >95-98fL
– Normocitose – tamanho normal
– Microcitose – diminuição do tamanho – VCM <80-82fL
Bibliografia
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08/10/2017
Hemograma 1
Mulher, 31 A V. referência
Eritr x1012/L 4,06 3,80-4,80
Hemoglobina g/L 99 120-150
VCM fL 78,6 83,0-101,0 • Anemia
HCM pg 24,4 27,0-32,0 • Microcitose
CHCM g/L 310,0 315,0-345,0 • Hipocromia
RDW % 20,7 11,6-14,0 • RDW aumentado
Retic x109/L --- ---
Leucócitos x109/L 8,1 4,0-10,0
Neut x109/L 5,6 2,0-7,0
Linf x109/L 2,0 1,5-4,0
Mono x109/L 0,5 0,2-1,0 Anemia Microcítica
Eos x109/L 0,1 <0,4 Hipocrómica
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 183 150-400
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08/10/2017
Hemograma 2
Mulher, 43 A V. referência
Eritr x1012/L 5,40 3,80-4,80
Hemoglobina g/L 107 120-150
VCM fL 60,5 83,0-101,0 • Anemia
HCM pg 19,8 27,0-32,0 • Microcitose
CHCM g/L 328,0 315,0-345,0 • “Normocromia”
RDW % 16,4 11,6-14,0 • RDW aumentado
Retic x109/L 78,1 (1,5%) 50,0-100,0
Leucócitos x109/L 8,1 4,0-10,0
Neut x109/L 5,0 2,0-7,0
Linf x109/L 2,0 1,5-4,0
Mono x109/L 0,8 0,2-1,0 Anemia Microcítica
Eos x109/L 0,2 <0,4
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 272 150-400
Hemograma 3
Mulher, 75 A V. referência
Eritr x1012/L 1,05 4,60-5,20 • Anemia
Hemoglobina g/L 46 115-155 • Macrocitose
VCM 127,7 77,0-95,0
fL
• RDW aumentado
HCM 44,4 25,0-33,0
pg
• Leucopenia
CHCM 347,0 310,0-370,0
g/L
• Neutropenia
RDW % 20,6 11,5-14,5 • Trombocitopenia
Retic x109/L --- ---
Leucócitos x109/L 3,6 4,0-10,0
Neut x109/L 1,3 1,8-8,0
Linf x109/L 2,1 1,0-5,0
Mono x109/L 0,1 <0,8 Pancitopenia, com
Eos x109/L 0,1 <0,5 Anemia Macrocítica
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 129 150-400
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08/10/2017
Hemograma 4
Mulher, 76 A V. referência
Eritr x1012/L 4,67 4,60-5,20
Hemoglobina g/L 132 115-155
VCM fL 83,9 77,0-95,0
HCM pg 28,2 25,0-33,0
• Trombocitopenia
CHCM g/L 337,0 310,0-370,0
RDW % 14,9 11,5-14,5
Retic x109/L --- ---
Leucócitos x109/L 6,0 4,0-10,0
Neut x109/L 2,9 1,8-8,0
Linf x109/L 2,3 1,0-5,0
Mono x109/L 0,7 <0,8 Trombocitopenia
Eos x109/L 0,1 <0,5
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 30 150-400
Hemograma 5
Homem, 46 A V. Referência
Eritr x1012/L 4,82 4,50-5,50
Hemoglobina g/L 139 130-170
VCM fL 88,6 83,0-101,0
HCM pg 28,9 27,0-32,0 • Eosinofilia
CHCM g/L 326,0 315,0-345,0
RDW % 14,6 11,5-14,5
Retic x109/L --- 50,0-100,0
Leucócitos x109/L 9,7 4,0-10,0
Neut x109/L 4,9 2,0-7,0
Linf x109/L 1,8 1,0-4,0
Mono x109/L 0,6 0,2-1,0 Eosinofilia
Eos x109/L 2,2 <0,4
Baso x109/L 0,0 <0,1
Plaquetas x109/L 323 150-400
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08/10/2017
Hemograma 6
Mulher, 75 A V. Referência
Eritr x1012/L 4,59 4,60-5,20
Hemoglobina g/L 129 115-155
VCM 86,9 77,0-95,0
fL
• Trombocitose
HCM pg 28,1 25,0-33,0
CHCM g/L 323,0 310,0-370,0
RDW % 14,3 11,5-14,5
Retic x109/L --- ---
Leucócitos x109/L 6,0 4,0-10,0
Neut x109/L 3,2 1,8-8,0
Linf x109/L 2,2 1,0-5,0
Mono x109/L 0,5 <0,8 Trombocitose
Eos x109/L 0,1 <0,5
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 832 150-400
Hemograma 7
Mulher, 68 A V. Referência • Anemia
Eritr x1012/L 3,43 4,60-5,20 • Normocitose
Hemoglobina g/L 98 115-155 • Leucocitose
VCM fL 90,0 77,0-95,0 • Neutrofilia (+++)
HCM pg 28,6 25,0-33,0 • Monocitose
CHCM g/L 318,0 310,0-370,0 • Eosinofilia
RDW % 16,6 11,5-14,5 • Basofilia
Retic x109/L 74,5 (2,2%) 50,0-100,0 • Trombocitose
Leucócitos x109/L 54,3 4,0-10,0
Neut x109/L 46,9 1,8-8,0 Anemia normocrómica
Linf x109/L 4,2 1,0-5,0 normocítica
Mono x109/L 1,4 <0,8
Bicitose (Leucocitose,
Eos x109/L 1,1 <0,5
Trombocitose)
Baso x109/L 0,6 <0.2
Plaquetas x109/L 839 150-400
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08/10/2017
Hemograma 8
Mulher, 59 A V. Referência
Eritr x1012/L 5,21 4,60-5,20
Hemoglobina g/L 160 115-155
VCM fL 90,8 77,0-95,0 • Eritrocitose
HCM 30,7 25,0-33,0
pg
• Leucocitose
CHCM 338,0 310,0-370,0
g/L
• Neutrofilia
RDW % 14,8 11,5-14,5 • Trombocitose
Retic x109/L --- 50,0-100,0
Leucócitos x109/L 17,5 4,0-10,0
Neut x109/L 14,5 1,8-8,0
Linf x109/L 2,1 1,0-5,0
Mono x109/L 0,9 <0,8 Pancitose
Eos x109/L 0,1 <0,5
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 1051 150-400
Hemograma 9
Homem, 55 A V. Referência
Eritr x1012/L 5,46 4,50-5,50
Hemoglobina g/L 152 130-170
VCM 83,3 83,0-101,0
fL
• “Inversão de Fórmula”
HCM 27,9 27,0-32,0
pg
• Leucocitose
CHCM 335,0 315,0-345,0
g/L
• Linfocitose
RDW % 13,5 11,5-14,5
Retic x109/L --- 50,0-100,0
Leucócitos x109/L 45,0 4,0-10,0
Neut x109/L 4,7 2,0-7,0
Linf x109/L 39,1 1,0-4,0
Mono x109/L 0,8 0,2-1,0 Linfocitose
Eos x109/L 0,3 <0,4
Baso x109/L 0,0 <0,1
Plaquetas x109/L 185 150-400
11
08/10/2017
Hemograma 10
Mulher, 24 A V. Referência
Eritr x1012/L 4,48 3,80-4,80
Hemoglobina g/L 136 120-150
VCM 87,7 83,0-101,0
fL
• “Inversão de Fórmula”
HCM 30,3 27,0-32,0
pg
• Leucopenia
CHCM 345,0 315,0-345,0
g/L
• Neutropenia (+++)
RDW % 11,9 11,6-14,0 • Linfopenia
Retic x109/L --- 50,0-100,0
Leucócitos x109/L 1,2 4,0-10,0
Neut x109/L 0,1 2,0-7,0
Linf x109/L 0,8 1,5-4,0
Mono x109/L 0,2 0,2-1,0 Bicitopenia (neutropenia
Eos x109/L 0,1 <0,4 e linfopenia)
Baso x109/L 0,0 <0.2
Plaquetas x109/L 234 150-400
Hemograma 11
Rapaz, 1A 3M V. Referência
Eritr x1012/L 4,60 4,00-5,20
Hemoglobina g/L 119 111-140
VCM fL 76,8 75,0-87,0
HCM pg 25,9 24,0-30,0
CHCM g/L 337,0 310,0-370,0 • “Inversão de Fórmula”
RDW % 12,7 11,5-14,5
Retic x109/L --- 50,0-100,0
Leucócitos x109/L 7,8 5,0-15,0
Neut x109/L 2,6 1,5-8,0
Linf x109/L 4,3 1,5-10,5
Mono x109/L 0,7 0,1-0,8 Hemograma normal
Eos x109/L 0,2 0,1-0,7
Baso x109/L 0,0 <0,2
Plaquetas x109/L 341 200-450
12
11/10/2017
Eritropoiese
Definições
Hematopoiese
• Processo de produção do sangue
• Inclui:
– Eritropoiese – produção de glóbulos vermelhos / eritrócitos
– Mielopoiese – produção de granulócitos e monócitos
– Linfopoiese – produção de linfócitos
– Trombopoiese/Trombocitopoiese – produção de plaquetas
1
11/10/2017
Hematopoiese
Células do sangue
2
11/10/2017
Eritropoiese
Factores de crescimento hematopoiético
• SCF
• IL-3
• GM-CSF
• Epo
Células
• Stem cell
• CFU-GEMM
(Célula progenitora)
• BFU-EMeg
(Burst-forming unit)
• BFU-E
• CFU-E
(colony-forming unit)
• Proeritroblasto
• …
Local:
• Nicho eritróide:
– Onde cerca de 30 células eritróides em vários estágios de desenvolvimento rodeiam um macrófago
Eritropoiese
Reticulócito
3
11/10/2017
Eritropoiese
• Amplificação
– Eritroblastos precoces
e intermédios
– 1 proeritroblasto
origina 16 eritrócitos
• Maturação
– Eritroblastos tardios
e reticulócitos
Eritroblastos
4
11/10/2017
Eritroblasto = Normoblasto
Eritropoietina (Epo)
A eritropoiese é regulada pela Epo
Síntese da Epo:
• Local de síntese
– 90% rim
– 10% fígado e noutros locais
5
11/10/2017
Eritropoietina
• Mecanismos de resposta à hipóxia:
– Aumento do factor de transcrição HIF α e β (Hipoxia Inducible Factors)
• Aumenta Epo aumento da eritropoiese
• Aumenta enzimas da via glicolítica mantém disponibilidade de energia
• Aumenta receptor da transferrina mantém disponibilidade de Ferro
• Aumenta VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) promove angiogénese
• Regulação:
– A enzima PHD2 (prolil hidroxilase) hidroxila
os HIF permitindo a ligação da proteína VHL
(Von-Hippel-Lindau) com destruição dos HIF
– Durante a hipóxia são produzidos os HIF
α e β (Hipoxia Inducible Factors) que se ligam aos
HRE (Hypoxia-Responsive Element) na
extremidade 3’ do gene da Epo, aumentando
a transcrição e os níveis séricos da Epo
Eritropoietina
• Diminuída:
– Doença renal
6
11/10/2017
Eritropoietina
Glóbulo Vermelho
• Disco bicôncavo, 6-8 μm, sem núcleo
– Membrana lipídica suportada pelo citosqueleto
• Citoplasma repleto de Hemoglobina (Hb)
– Transporte: O2 pulmões tecidos; CO2 tecidos pulmões
7
11/10/2017
Hemoglobina (Hb)
• Cada GV tem ~640 milhões de moléculas de Hb
• Função:
– Transporte de O2 pulmões tecidos (++)
– Transporte de CO2 tecidos pulmões
Hemoglobina
8
11/10/2017
Hemoglobina
Síntese de Hb
• No citoplasma e mitocôndria (++)
• Necessita de:
• Cadeias globínicas α e β
• Protoporfirina
• Ferro para síntese do heme
Síntese do heme:
• Inicia-se com condensação de
Glicina + Succinil CoA, por ação da
enzima δ-ácido aminolevulânico
sintase (ALA)
• Necessita de presença de Vit B6
(piridoxina) como coenzima
9
11/10/2017
Hemoglobina
• Tipos de Hb no adulto
– Hb A (α2β2): 96-98% - é a Hb principal desde os 3-6 meses de idade
– Hb F (α2γ2): 0,5-0,8%
– Hb A2 (α2δ2): 1,5-3,2%
10
11/10/2017
Curva de dissociação do O2
Variação da SatO2 da Hb com PaO2
– P50 26,6mmHg (PaO2 com SatO2 50%)
Presença de 2,3-DPG:
– Curva sinusoidal
– Diminui afinidade da Hb pelo O2
Afinidade da Hb pelo O2
• ↓ - ↑ 2,3-DPG, H+, CO2; HbS
• ↑ - ↓ 2,3-DPG, H+, CO2; HbF
Metabolismo do GV
Glicose
– Entra no GV por transporte facilitado
– Produção ATP, NADH e NADPH
11
11/10/2017
Metabolismo do GV
Via Embden-Meyerhof Shunt hexose-monofosfato
Shunt Luebering-Rapoport
Metabolismo do GV
• Produção de 2,3-DPG
– Reduzir a afinidade da Hb pelo O2
12
11/10/2017
Membrana celular do GV
• Bicamada lipídica
• Proteínas de membrana (~50%)
• Esqueleto membranar e do GV:
– Interacção horizontal: Espectrina α/β, Anquirina, Proteína 4.1 e Actina
– Interacção vertical: Banda 3, Proteína 4.2
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
13
11/10/2017
Anemia
Anemia
• Definição:
– Redução da concentração de hemoglobina no sangue abaixo do normal
para a idade e sexo
– Condição em que o número de glóbulos vermelhos ou a sua capacidade
de transporte de oxigénio é insuficiente para satisfazer as necessidades
fisiológicas, que variam com idade, sexo, altitude, hábitos tabágicos e
gravidez (OMS)
• Em sentido estrito
– Anemia é a diminuição da massa eritrocitária
1
11/10/2017
Anemia
Factores de confusão no diagnóstico de anemia
• Alteração do volume de plasma circulante total
– ↓ vol. plasma (desidratação) ↑ Hb (pseudo-eritrocitose): Mascarar anemia
– ↑ volume plasma (gravidez) ↓ Hb (anemia): simula anemia (anemia fisiológica)
• Hemograma precoce em hemorragia aguda major
– ↓ volume total de sangue: hemograma inicial sem anemia
• Reposição de volume plasmático – em 24h
– Clínica inicial é de redução do volume de sangue e não de anemia
• Altitude, tabaco, patologia respiratória/cardíaca
• Erros na colheita e processamento da amostra:
– Má colheita, maus acessos venosos, acesso com soros (?), atraso a
processar amostra, mau armazenamento da amostra, coágulo
Anemia confirmada?
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11/10/2017
Hemograma
• Valores de referência:
– Variam com: sexo, idade, ocupação, constituição física,
background genético e adaptação à dieta e ambiente
(principalmente a altitude)
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11/10/2017
Anemia
Limite inferior da normalidade da Hb (“cutoff”) para definir anemia
• Recém-nascido: <140g/L
• 2 anos à puberdade: <110g/L
• Homem: <135g/L (OMS 130g/dL)
• Mulher: <115g/L (OMS 120g/dL)
Transfundir quando
sintomático
Epidemiologia
• Prevalência maior:
– Mulheres, crianças com <5 anos
• Frequência maior:
– Sul da Ásia, África sub-sahariana
• Principais causas:
– Anemia sideropénica, Síndromes drepanocíticos, Talassémia, Malária,
Anemia das D. Crónicas / Inflamatórias
4
11/10/2017
Clínica de anemia
• Palidez, cansaço fácil, prostração, taquicardia, palpitações, polipneia,
cefaleias, cardiomegalia e sopro cardíaco
– Nos idosos também pode cursar com: insuficiência cardíaca, angina de peito,
claudicação intermitente ou confusão
– Anemia severa de início súbito: hemorragia da retina
– Sinais específicos, associados a etiologias específicas
• Coiloníquia (unha em forma de colher) – anemia sideropénica
• Icterícia – anemia hemolítica ou megaloblástica
• Úlceras de perna – drepanocitose e outras anemias hemolíticas
• Deformidade óssea – Talassemia major
• Infeções frequentes ou equimoses espontâneas – sugere neutropenia ou trombocitopenia
num síndrome de falência medular
Clínica de anemia
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11/10/2017
Clínica de anemia
Sinais e sintomas da anemia variam com:
• Velocidade de início da anemia
– Aguda, subaguda, crónica (há adaptação)
• Gravidade da anemia (múltiplas classificações)
– Ligeira: 9,5-10,9g/dL
– Moderada: 8,0-9,4g/dL
– Severa: 6,5-7,9g/dL
– Risco de vida: <6,5g/dL
• Idade: idosos com menor tolerância à anemia
• Curva de dissociação do O2
– ↑ 2,3-DPG desvio para a direita (liberta O2 mais rápido)
• Comorbilidades: cardíaca e respiratória
– Menor tolerância à anemia
Classificação da anemia
Classificação da anemia (por parâmetros hematológicos: VCM, CHCM, [HCM])
– Macrocítica: VCM >95-98fL
– Normocítica Normocrómica: VCM 80-82 a 95-98fL, CHCM 31-36g/dL
– Microcítica: VCM <80-82fL
• Hipocrómica: CHCM <31g/dL
• Normocrómica: CHCM 31-36g/dL
Atenção às variações fisiológicas da Hb e VCM: idade, gravidez
– Esta classificação sugere o defeito primário
• Outros exames:
– Outros parâmetros hematológicos: leucócitos, plaquetas, reticulócitos
– Esfregaço de sangue periférico
– Estudo medular: morfologia, citoquímica, biópsia osteo-medular,
imunohistoquímica, imunofenotipagem, citogenética, biologia molecular
6
11/10/2017
Classificação da anemia
Classificação da anemia
• Anemia
–Hipocrómica/Microcítica
• VCM <80fL
• HCM <27pg
–Normocítica/normocrómica
• VCM 80-95fL
• HCM >27pg
–Macrocítica
• VCM >95fL
– Megaloblástica: VCM >110-120fL
• HCM (…pg)
7
11/10/2017
Classificação da anemia
• Hipocrómica/Microcítica
– Congénita: Talassémia, A. Sideroblástica, algumas Hb instáveis
– Adquirida: A. Sideropénica, A.D. Inflamatórias (alguns), Intoxicação Chumbo (Pb)
• Normocrómica/normocítica
– Congénita: A. Hemolíticas (Enzima, Membrana, Hb variantes)
– Adquiridas: Hemorragia aguda, Hiperesplenismo, A.D. Renal, Falência medular
• Macrocítica
– Megaloblástica
• Congénita: Anomalias metabolismo Vit B12/Ác Fól
• Adquirida: Défice de Vit B12/Ác Fól
– Não megaloblástica
• Congénita: S. Falência medular (CDA, ABD), algumas A. Hemolíticas
• Adquiridas: SMD, A. Aplástica, D. Hepática/Alcoolismo, Hipotiroidismo,
Fármacos/Tóxicos
Outros exames
• Outros parâmetros hematológicos:
– Leucócitos e plaquetas:
• Diminuídos (bi/pancitopenia): falência medular, hiperesplenismo
• Aumentados ou Nº normal: hemólise, hemorragia, infeção, leucemia
– Reticulócitos:
• Normal: 0,5-2,5% (50-150x109/L)
• Aumento: resposta esperada à anemia
– Aumento de Epo em 6h, aumento de reticulócitos em 2-3 dias até máximo aos 6-10 dias, até resolver anemia
• Diminuição: resposta medular inadequada à anemia ou sem estímulo por Epo
8
11/10/2017
• Avaliação da
morfologia do
sangue periférico
• Método fácil,
rápido, barato e
muito informativo
• Permite fazer
rastreio rápido das
alterações
hematológicas na
rotina do
laboratório
• Com limitações
para o diagnóstico
completo
9
11/10/2017
10
11/10/2017
Estudo medular
• Indicado no caso de citopenia inexplicada, suspeita de infiltração da medula
ou suspeita de infeção
• Aspirado medular (medulograma, mielograma)
– É inserida agulha dentro do osso e aspirado sangue medular
– Estudos:
• Morfologia: celularidade, morfologia celular, infiltração por células estranhas
• Citoquímica
• Citogenética: Cariótipo e FISH
• Imunofenotipagem
• Biologia molecular: PCR
• Culturas microbiológicas
• Biópsia osteo-medular
– É inserida agulha dentro do osso e retirado fragmento de osso
– Estudos:
• Avaliação morfológica da estrutura do tecido
– Permite melhor avaliação da celularidade medular
– Detecta pequenos infiltrados de células anómalas
• Imunohistoquímica
11
11/10/2017
Estudo medular
12
11/10/2017
Estudo medular
Avaliação da Eritropoiese
Eritropoiese:
• Eritropoiese não é inteiramente eficiente (é ineficaz)
– 10-15% dos eritroblastos morrem na medula sem produzir GV – habitual
• Eritropoiese ineficaz
– Este processo está aumentado em muitas anemias crónicas
– Exames:
• Aumento da Bilirrubina (Brb) indirecta – por destruição do grupo heme
• Aumento da Lactato Desidrogenase (LDH) – por destruição celular
Avaliação da Eritropoiese:
• Hemograma: Hb e reticulócitos
– Reticulócitos avaliam a eritropoiese eficaz:
• Reticulócitos aumentam em proporção com o grau de anemia
• Se reticulócitos baixos para o grau de anemia: eritropoiese ineficaz
• Medula:
– Avalia celularidade medular e relação mielóide/eritróide
13
11/10/2017
Avaliação da Eritropoiese
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
14
24/11/2017
Anemia hipocrómica
Principais causas:
• Anemia sideropénica
• Talassemia (α ou β)
• Anemia da inflamação/neoplasia
(doenças crónicas)
• IRIDA
• Anemias sideroblásticas (algumas)
• Intoxicação por Chumbo
1
24/11/2017
Ferro
Metabolismo do Ferro
Distribuição e transporte do Ferro
• Transferrina (Tf)
– Transporta 2 átomos de ferro para os tecidos com receptores de
transferrina (TfR1), especialmente os eritroblastos na medula óssea
– O ferro é transportado na forma férrica (Fe3+)
– A molécula de Tf é reutilizada
– No final da vida dos GV eles são destruídos pelos macrófagos do sistema
retículo-endotelial (SRE) e o ferro libertado da Hb, entrando no plasma e
sendo transportado pela Tf
• Origem do ferro transportado na Transferrina (Tf)
– Reutilização do ferro da Hb – Maioria
– Absorção intestinal do ferro da dieta no duodeno e jejuno, na forma ferrosa
2
24/11/2017
Metabolismo do Ferro
Ciclo do Ferro
3
24/11/2017
Metabolismo do Ferro
Depósitos de ferro
4
24/11/2017
Metabolismo do Ferro
Regulação da síntese de ferritina e TfR1
• Síntese de ferritina (depósitos Fe), TfR1 (entrada
Fe na célula), ALA-S (síntese heme) e DMT-1
(entrada Fe) estão ligadas aos depósitos
existentes de ferro
• Mecanismo:
– IRP (Iron Regulatory Protein) ligam ao IRE
(Iron Response Elements) na sideropenia
– Os IRE localizados no mRNA em 5’
bloqueiam a translação do mRNA; os IRE
em 3’ estabilizam e facilitam a translação do
mRNA
• Sobrecarga de ferro:
– Aumenta ferritina; diminui TfR1 e DMT-1
• Défice de ferro:
– Aumenta TfR1; diminui ferritina e ALA-S
Metabolismo do Ferro
Hepcidina
• É polipéptido produzido no fígado
• Função: acelerar a degradação do
mRNA da ferroportin (exportador
transmembranar de Fe) inibindo a
libertação de Fe dos macrófagos e
das células epiteliais intestinais
para o sangue (diminui Fe)
• Controlo da expressão:
– Envolve HJV, BMP, HFE, TfR2, TfR1,
Matriptase, Eritroferrona e GDF 15
– Aumenta hepcidina
• Inflamação, Saturação da Tf
– Diminui hepcidina
• Eritroblastos, Hipóxia, Epo, Matriptase
• Défice de ferro:
– Aumenta Matriptase; diminui
hepcidina; aumenta Fe
5
24/11/2017
Metabolismo do Ferro
Ferro da dieta
• Ferro presente na dieta: Hidróxidos férricos,
Proteína-férrica e Complexos proteína-heme
Absorção do ferro
• Ocorre no duodeno e jejuno
• Ferro orgânico:
– Parcialmente absorvido como heme
– Parcialmente degradado a Fe inorgânico
• Ferro inorgânico:
– Pior absorção
– Absorção melhorada com ácidos e redutores
Metabolismo do Ferro
Absorção do ferro
Entrada do Fe no enterócito
• Heme
– Absorvido em receptor ainda não identificado,
na membrana apical do enterócito
– Depois é digerido para libertar o Fe
• Ferro inorgânico
– Reduzido por ferrireductase (Fe3+ Fe2+)
– Transportado para o interior do enterócito
através da proteína DMT-1
Saída do Fe do enterócito para o plasma
• Ferroportin (Fpn):
– Transportador de Fe na superfície basolateral
do enterócito para o plasma
– A ferrioxidase Hephaestin (Fe2+ Fe3+) oxida
o Fe previamente à sua ligação à Tf
Regulação da absorção do Fe no enterócito
• Ajuste dos níveis de DMT-1 e Fpn:
– DMT-1 por IRP/IRE; Fpn pela hepcidina
6
24/11/2017
Metabolismo do Ferro
Deficiência de Ferro
Sideropenia
• Deficiência de ferro sem anemia
– Ausência de depósitos de ferro no SRE
– Sem anemia, com parâmetros eritrocitários normais
– Pode ter sintomas
• Anemia sideropénica / ferropénica
– Anemia por falta de ferro
– Com sintomas de anemia
Clínica
• Sinais e sintomas de anemia:
– Palidez, cansaço fácil, prostração, taquicardia,
palpitações, polipneia, cefaleias, cardiomegalia e
sopro cardíaco
• Outros:
– Glossite (inflamação da língua), Estomatite angular,
Coiloníquia (unha em forma de colher), pica (desejo/apetite por
comer substâncias não comestíveis – gelo, terra), fadiga, queda
de cabelo, unhas frágeis, S.Plummer-Vinson (disfagia,
glossite, queilite)
– Crianças: irritabilidade, insónia, atraso do
desenvolvimento psico-motor, atraso cognitivo
7
24/11/2017
Deficiência de Ferro
Deficiência de Ferro
Causas de deficiência de ferro
• Países desenvolvidos – Défice de aporte:
• Homem adulto demora 8 anos a apresentar
– Perdas crónica de sangue (principal causa): anemia sideropénica por erros alimentares –
• Uterinas raro
• Gastro-intestinais
– Malabsorção:
– Aumento de necessidades: • Enteropatia induzida por glúten, gastrectomia
• Infância parcial/total e atrofia gástrica (auto-imune ou por
– Recém-nascidos: apenas com reservas por atraso na
H.pylori)
clampagem do cordão umbilical e destruição dos GV
em excesso
– 3 a 6 meses: tendência para balanço de Fe negativo
pelo crescimento
– >6 meses: uso de leite de fórmula suplementado e
• Países sub-desenvolvidos
diversificação alimentar reduz risco de sideropenia (?) – Défice de aporte: ingestão de dietas pobres
• Adolescência: crescimento em Fe toda a vida (cereais e vegetais)
• Gravidez: aumento das necessidades – Parasitas: ténias, Schistosomiase
– Aumento da massa eritrocitária em ~35%, transferência
de ~300mg de Fe para o feto e pelas perdas de sangue
– Mulheres jovens: gravidezes repetidas,
no parto crescimento, menorragia
• Lactação: aumento das necessidades
• Mulheres menstruadas
– Aumento das necessidades
– Menorragia (perda de >=80mL por ciclo) – perdas
500mL sangue = ~250mg Fe
8
24/11/2017
Deficiência de Ferro
Deficiência de Ferro
Achados laboratoriais
• Hemograma e esfregaço de sangue periférico (ESP)
– Diminuição do VCM, HCM e CHCM prévia ao surgimento da anemia
agravamento dos parâmetros eritrocitários juntamente com a anemia
– Reticulócitos são baixos para o grau de anemia
– Trombocitose ligeira se ainda mantiver hemorragia
– ESP:
• Microcitose, hipocromia, GV em alvo e GV em charuto
• Dimorfismo se:
– Sideropenia associada a défice de ácido fólico ou vitamina B12
– Sideropenia em tratamento com ferro
– Após transfusão
9
24/11/2017
10
24/11/2017
Deficiência de Ferro
Depósitos de ferro medular
• Avaliação medular não é essencial, apenas indicada em
casos complicados
• Ausência de depósitos de ferro (macrófagos / SRE) e dos
eritroblastos (Eritron) Normal
Sideropenia
Normal Sideropenia
Deficiência de Ferro
Achados laboratoriais
• Ferro e Capacidade Total de Fixação do Ferro (CTFF)
– Ferro e saturação de transferrina (sTf) diminuídas, CTFF aumentada
• Ferritina (sérica)
– Uma pequena porção da ferritina circula no soro, em proporção com os depósitos
de ferro (SRE)
– Diminuída na sideropenia
– Aumentada na sobrecarga
de Fe, inflamação ou lesão
tecidular
– Normal ou aumentada na
anemia de doenças crónicas
• Protoporfirina-Zinco (ZPP)
aumentada
11
24/11/2017
Deficiência de Ferro
• Outras causas:
– Estudo urinário: Hematúria, hemossiderinúria
– Estudo pulmonar (Rx tórax): hemossiderose pulmonar
Deficiência de Ferro
Investigação da causa de deficiência de ferro
12
24/11/2017
Deficiência de Ferro
Tratamento
• Tratamento da causa subjacente
Ferro oral
13
24/11/2017
Deficiência de Ferro
Tratamento
• Tratamento com ferro parentérico:
– Indicações:
• Situações com elevadas necessidades de ferro: hemorragia GI, menorragia severa,
hemodiálise crónica, terapêutica com Epo
• Quando ferro oral é ineficaz (malabsorção) ou desadequado (D.Crohn)
– Cálculo de dose com base no peso e grau de anemia
– Várias preparações: Carboximaltose férrica (Ferinject), Ferro isomaltosido
(Monofar), Ferro dextrano, Hidróxido de ferro-sacarose (Venofer)…
– Reacções adversas: hipersensibilidade/anafilaxia… [hidrocortisona, adrenalina]
– A resposta hematológica é tão rápida como na forma oral, mas repõe
reservas mais rapidamente
IRIDA
14
24/11/2017
Anemia Sideroblástica
• É anemia refractária com >=15% de
sideroblastos em anel na medula
– Sideroblastos em anel são
eritroblastos anormais com grânulos
de ferro em torno do núcleo (em vez de
alguns grânulos distribuídos aleatoriamente pelo
citoplasma)
• Habitualmente associa-se a
hiperplasia eritróide e eritropoiese
ineficaz
• Classificação:
– Hereditárias
• Ligada ao X, AR, AD, Mitocondriais
– Adquiridas
• Primárias (SMD-ARSA), Secundárias
• Tratamento:
– Tratamentos diversos: Piridoxina (B6),
Ácido fólico (B9), Epo, transfusão de CE
15
24/11/2017
Anemia sideroblástica
16
24/11/2017
Importância do receptor solúvel da transferrina (sTfR) e do Índice sTfR/Log Ferritina (aumentado se sideropenia)
A Protoporfirina-Zinco não distingue Anemia sideropénica de Anemia das Doenças Crónicas
17
24/11/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
18
19/10/2017
Sobrecarga de Ferro
• Hemossiderose:
– Acumulação excessiva de Fe nos tecidos, de forma focal ou generalizada, sem
lesão tecidular associada
– Alguns autores limitam este termo à acumulação de Fe no SRE
• Hemocromatose
– Acumulação excessiva de Fe nos tecidos, generalizada, com lesão tecidular
associada
– Em geral utiliza-se o termo apenas nas formas hereditárias (HFE, não-HFE e outras)
1
19/10/2017
Sobrecarga de Ferro
2
19/10/2017
3
19/10/2017
Biópsia hepática
Parênquima hepático
Parênquima hepático
Sistema Retículo-Endotelial
Avaliação de
depósitos de Fe:
• Seta verde:
normal
• Seta vermelha:
sobrecarga de Fe
4
19/10/2017
Clínica
Clínica
5
19/10/2017
Clínica
Hemocromatose Hereditária
6
19/10/2017
• Diagnóstico:
– Suspeito: aumento de Fe
sérico, Ferritina e sTf
– Confirmado: pesquisa
mutação HFE
• Avaliação de órgãos:
– Biópsia hepática
– RMN T2* hepática e
cardíaca
• Tratamento:
– Flebotomias
7
19/10/2017
• Tipo 2 (Juvenil)
– AR. Genes: Hemojuvelin (HFE2), Hepcidin (HAMP)
– Diminuição da hepcidin aumento (severo) do Fe. Manifesta-se na 2ª ou 3ª década de vida
– Tratamento: flebotomias e/ou quelantes de ferro
• Tipo 3
– AR. Gene: TFR2
– Diminuição da hepcidin aumento do Fe. Fenótipo semelhante à HH HFE
– Tratamento: flebotomias
• Tipo 4
– Autossómica Dominante (AD). Gene: Ferroportin (FPN)
– Subtipos:
• 4a (típica): mutação FPN com perda de função (FPN não se localiza na membrana) Fe acumula-se nos
macrófagos aumento de Ferritina, sTf normal/baixa
• 4b (atípica): mutação FPN com ganho de função (diminui/impede a ligação da hepcidin) Fe exportado
para o plasma e acumulado nos hepatócitos (severo) aumento de Ferritina e sTf
– Tratamento: flebotomias; não indicado regime intensivo de flebotomias no tipo 4a
Hemocromatose Hereditária
Algoritmo diagnóstico
e terapêutco
8
19/10/2017
• Sobrecarga de Fe:
– Secundária a transfusão
– Aumento de absorção de Fe
• Eritropoiese ineficaz hepcidina diminuída
• Tratamento
– Quelação de Fe
9
19/10/2017
• Hemocromatose neonatal
– Sobrecarga de Fe ao nascimento, que pode ocorrer in utero
– Elevada sobrecarga de Fe do parênquima de vários órgãos, com falência hepática irreversível
– Provável causa imunológica por alo-anticorpo de especificidade desconhecida
– Tratamento: infusão de imunoglobulina na gravidez; transplante hepático
• Atransferrinemia
– AR, rara
– Com hipotransferrinemia severa (ausência de Tf seria incompatível com a vida), anemia hipocrómica
severa e com depósitos de Fe não ligados à transferrina (NTBI) no parênquima
– Tratamento: Plasma ou infusões de transferrina
10
19/10/2017
• Aceruloplasminemia
– Doença genética rara, AR, do grupo de Neurodegeneração com Acumulação Cerebral de
Ferro (Neurodegeneration with brain iron accumulation – NIBIA) com acumulação de Fe em áreas
específicas do cérebro
– Há deficiência de Ferroxidase, por mutações da Ceruloplasmina
– Apresentação com meia idade, com progressiva degeneração da retina e gânglios basais e
Diabetes mellitus. Acumulação de Fe no fígado, pâncreas e cérebro; e em menor quantidade
no coração, rins, tiróide, baço e retina
– Anemia ligeira, Fe sérico diminuído, CTFF normal e Ferritina normal/aumentada
– Tratamento: sem tratamento eficaz a reduzir a neurodegeneração; em estudo uso de
quelantes de Fe em baixa dose
Tratamento
• Aumentar eliminação:
– Flebotomias: se não houver anemia
– Quelação do Fe: com ou sem anemia
11
19/10/2017
Quelação do Ferro
• Deferoxamina (DFO)
– Maior afinidade para Fe, eliminação do Fe nas fezes e urina
– Boa actuação na sobrecarga hepática
– Bons resultados em associação com DFP
– Desvantagens: Via sc/iv, infusões prolongadas – menor compliance
• Deferiprona (DFP)
– Boa penetração nos tecidos, boa quelação cardíaca
– Bons resultados em associação com DFO
– Via oral, 3 tomas/dia, eliminação do Fe na urina
– Desvantagens: Agranulocitose, alt hepáticas, controlo analítico 2/2 semanas
• Deferasirox (DFX)
– Via oral, 1 toma diária, boa tolerabilidade, cómodo – 1ª escolha
– Poucos efeitos adversos, ligeiros: ↑ Creat, alt. Hepáticas, rash cutâneo
– Eliminação do Fe nas fezes
– Desvantagens: vigilância da função renal
Quelação do Ferro
12
19/10/2017
Quelação do Ferro
Quelação do Ferro
• Quelação na Talassemia major:
– Início após transfusão de 10-15 concentrados de eritrócitos
– Ferritina-alvo: 1000-1500µg/L
– Importante melhoria da esperança de vida dos doentes
13
19/10/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
• Mobarra N et al. A Review on Iron Chelators in Treatment of
Iron Overload Syndromes. Int J Hematol Oncol Stem Cell
Res. 2016 Oct 1;10(4):239-247.
14
19/10/2017
Anemia macrocítica
Anemia macrocítica
1
19/10/2017
Anemia megaloblástica
Anemia megaloblástica
2
19/10/2017
Vitamina B12
• Sintetizada por microorganismos; não em humanos
• Humanos obtêm Vitamina B12:
– Ao ingerir alimentos de origem animal: fígado, carne, peixe, lacticínios
– Por produção interna pela flora intestinal
– Ao ingerir comida contaminada com bactérias
• Constituição:
– Pequeno grupo de compostos – cobalaminas – com a mesma
estrutura
– Estrutura: átomo de cobalto no centro de um anel de corrina
ligado a um nucleótido (base 5,6-dimetilbenzimidazol e açúcar fosforilado
ribose-5-fosfato) e a um radical(ciano, hidroxi, metil e deoxiadenosil)
• Formas:
– Metilcobalamina (metil B12) – principal forma no plasma humano e
citoplasma
– Deoxiadenosilcobalamina (ado B12) – principal forma nos tecidos
humanos e na natureza
– Hidroxicobalamina (hidroxi B12) – em pequenas quantidades, é a
principal forma usada no tratamento
Vitamina B12
3
19/10/2017
– Haptocorrina (HC):
• Transporte de Vitamina B12 no plasma, não para a medula óssea – funcionalmente inactiva
• Principal transportador de Vitamina B12
• É glicoproteína principalmente sintetizada por granulócitos e macrófagos. Nas Neoplasias
Mieloproliferativas, com aumento da produção de granulócitos, os níveis plasmáticos de
haptocorrina e Vitamina B12 aumentam consideravelmente
4
19/10/2017
Ácido Fólico
5
19/10/2017
Ácido Fólico
Ácido Fólico
6
19/10/2017
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19/10/2017
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19/10/2017
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19/10/2017
11
19/10/2017
• Mecanismo (incerto):
– Acumulação de homocisteína (Hcy) e S-adenosil
Hcy perturba a metilação de proteínas e lípidos
• Aumento do risco de DTN
– Quanto mais baixo o ácido fólico e vit B12
– Polimorfismo 5,10-MTHFR 677C>T (reduz 5,10-
MTHF a metil-THF) provoca aumento de Hcy
• Prevenção:
– Suplementação com ácido fólico na concepção e
início da gravidez reduz risco em 75%
12
19/10/2017
• Anemia macrocítica (VCM > (95) 98fL), podendo atingir 120-140fL, com
macrócitos tipicamente ovais
– Se sideropenia concomitante o VCM pode ser normal (mas com RDW muito elevado)
• Reticulócitos diminuídos, com leucócitos e plaquetas moderadamente baixos
• Presença de muitos neutrófilos hipersegmentados (6 ou mais lobos)
• Medula óssea:
– Hipercelular
– Eritroblastos grandes e com cromatina aberta e fina, com normal hemoglobinização
do citoplasma
– Característicos metamielócitos gigantes e com formas anormais
• Aumento da Bilirrubina não conjugada (Brb I) e Lactato Desidrogenase (LDH),
como sinal de destruição celular na medula (diseritropoiese)
13
19/10/2017
14
19/10/2017
15
19/10/2017
Anemia megaloblástica
16
19/10/2017
Anemia macrocítica
Diagnóstico diferencial:
• História clínica e exame objetivo:
– Dieta, fármacos, consumo de álcool, história familiar, história de malabsorção, presença de
doenças auto-imunes ou outras associações com anemia perniciosa, doenças ou cirurgias
gastro-intestinais prévias
– Presença de icterícia, glossite ou neuropatia
• Laboratório
– Forma dos macrócitos (são ovais na anemia megaloblástica), presença de neutrófilos
hipersegmentados, leucopenia, trombocitopenia e alterações típicas da medula óssea
– Doseamento de ácido fólico e vitamina B12
– Exclusão de alcoolismo (principalmente se não houver anemia) e testes hepáticos
– Função tiroideia
– Estudo medular para excluir: mielodisplasia, aplasia e mieloma múltiplo
17
19/10/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
• Dacie and Lewis Practical Haematology, Barbara J. Bain, 12ª
Edição, 2016
18
29/10/2017
Anemia hemolítica:
Membranopatias
Enzimopatias
1
29/10/2017
Anemias hemolíticas
• Hemólise compensada:
– Destruição de GV (hemólise) compensada através da hiperplasia eritropoiética e
extensão anatómica da medula óssea vermelha pelo ossos – SEM anemia
• A medula óssea normal do adulto pode produzir até 6-8 vezes mais GV do que o normal,
compensando uma redução da vida média dos GV dos 120 até 30 dias, sem haver
anemia, mas com reticulocitose, desde que a eritropoiese seja eficaz
2
29/10/2017
• Hereditárias
– Membranopatias, enzimopatias e hemoglobinopatias
– Em geral estão associadas a defeito intrínseco ou intracorpuscular dos GV
• Adquiridas
– Imune (auto e alo-imune), Síndromes de fragmentação eritrocitária, Hemoglobinúria da marcha,
Infeções, Agentes físicos e químicos, Anemias hemolíticas secundárias (D. renal e hepática),
Hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN)
– Em geral estão associada a defeito extrínseco, extracorpuscular ou ambiental dos GV;
excepto a HPN que é defeito adquirido e intracorpuscular, associado a hipoplasia medular
3
29/10/2017
Laboratório
• Aumento de produção de GV
– Reticulocitose
– Medula óssea com hiperplasia eritróide: relação mielóide:eritróide diminui para ≤1:1 (N: 2:1 a 12:1)
• GV danificados
– Morfologia: microesferócitos, eliptócitos, GV fragmentados
– Fragilidade osmótica
– Testes específicos de enzimas, proteínas ou de DNA
4
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• Membranopatias
• Enzimopatias
• Hemoglobinopatias
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Membranopatias
• Esferocitose hereditária
• Eliptocitose hereditária
– Piropoiquilocitose hereditária
Esferocitose Hereditária
A Esferocitose Hereditária (EH) é a anemia
hemolítica (AH) hereditária mais comum nos
norte-europeus
Patogenia
• Defeito de proteínas de membrana envolvidas nas
interacções verticais (Banda 3, Prot 4.2)
• Os GV produzidos com a normal morfologia de disco
bicôncavo vão perdendo porções de membrana que não
está bem suportada pelo esqueleto e vão ficando esféricos
ao passarem no baço e SRE (perda de área de superfície em
relação ao volume)
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Esferocitose Hereditária
Clínica
• Doença autossómica dominante (AD) com expressão variável, raramente é
autossómica recessiva (AR)
• Características:
– Anemia, surge desde a infância até à idade adulta
– Icterícia flutuante, mais marcada se associada a S. Gilbert (defeito hepático de conjugação da bilirrubina)
– Esplenomegália, presente na maioria dos doentes
– Litíase biliar frequente (pela hemólise crónica)
– Crises aplásticas (anemia agravada), usualmente desencadeadas por infeção Parvovirus B19
Achados hematológicos
– Anemia é usual, a sua gravidade é similar entre familiares
– Aparente microcitose
– Reticulocitose 5-20%
– Esfregaço de sangue periférico (ESP) com microsferócitos hipercrómicos
Esferocitose Hereditária
Investigação
• Teste de Eosina-Maleimida (EMA) por citometria de fluxo
– Teste rápido e fidedigno para detetar deficiência de proteínas de
membrana
• Estudo molecular e Electroforese de proteínas de membrana
– Apenas efectuados em casos de difícil diagnóstico
• Teste de Fragilidade Osmótica (FO)
– Mostrava aumento da fragilidade dos GV com soluções hipotónicas, foi
substituído pelo EMA
• Outros testes: AGLT, Crioteste – medem fragilidade dos GV
• Teste Coombs Directo (Teste de Antiglobulina direta – TAD)
– É negativo
Tratamento
• Esplenectomia laparoscópica
– Indicações: anemia sintomática, litíase biliar sintomática, úlceras de
perna e atraso de crescimento
• Colecistectomia
– A realizar junto com a esplenectomia se litíase biliar sintomática
• Ácido fólico
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29/10/2017
Piropoiquilocitose Hereditária
• É forma severa de anemia hemolítica no caso de doentes com homozigotia ou
heterozigotia composta para Eliptocitose Hereditária
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29/10/2017
Enzimopatias
Principais vias metabólicas no GV (sem ciclo Krebs)
– Via Embden-Meyerhof (90% glicólise)
• Produz ATP e NADH
– Shunt hexose-monofosfato (10% da glicólise)
• Produz NADPH
– Shunt Luebering-Rapoport
• Produz 2,3-DPG
Principais Enzimopatias
• Défices da via da hexose-monofosfato
– Défice de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD)
– Outros
• Défices da via Embden-Meyerhof
– Défice de Piruvato Kinase (PK)
– Outros
• Outros
Metabolismo do GV
Via Embden-Meyerhof Shunt hexose-monofosfato
PK
Shunt Luebering-Rapoport
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29/10/2017
Défice de G6PD
Epidemiologia
• Descritas variantes normais do gene G6PD, as
mais comuns sendo a tipo B (Ocidente) e tipo
A (África)
• Descritas mais de 400 variantes com atividade
enzimática diminuída
• >400 milhões de pessoas com défice de G6PD
no mundo
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29/10/2017
Clínica
• Em geral é assintomática entre crises
hemolíticas
• Manifestações variam com grau do défice:
– Anemia hemolítica aguda após exposição a
stress oxidativo (favas [com o oxidante divicina],
infeções, fármacos)
• Rápido surgimento de hemólise intravascular com
hemoglobinúria
– Icterícia neonatal
– Raramente como anemia hemolítica congénita
não-esferocítica (nos casos de défice severo pode haver
hemólise crónica)
Défice de G6PD
Diagnóstico
• Feito durante crise hemolítica ou estudos
familiares
• Entre crises hemolíticas o hemograma e ESP
são normais
• Durante a crise hemolítica, ESP:
– GV fragmentados e contraídos, “bite cells”,
“blister cells”, corpos de Heinz (Hb oxidada
desnaturada)
– Reticulocitose, aumento de bilirrubina e LDH
– Haptoglobina diminuída
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29/10/2017
Défice de G6PD
Tratamento
• Fase aguda:
– Parar fármaco / alimento desencadeante
– Tratar infeção
– Reforço da hidratação
– Considerar transfusão de concentrados de eritrócitos (anemia muito severa, sintomática)
– Ácido fólico
– Nos recém-nascidos com icterícia neonatal considerar fototerapia e/ou transfusão-permuta
• Fora de crise:
– Evitar fármacos e alimentos desencadeantes
– (estudos familiares)
Défice de PK
• Doença autossómica recessiva, descritas >100 mutações
– Afeta homozigóticos ou heterozigóticos compostos
• Existe diminuição da produção de ATP, GV ficam mais rígidos e há hemólise
• Anemia é de gravidade variável (40-100g/L)
– Mas a anemia é relativamente bem tolerada pois há um aumento do 2,3-DPG que diminui a
afinidade pelo O2 e aumenta a entrega de O2 dos GV para os tecidos
• Clínica:
– Icterícia e litíase biliar são frequentes
– Anemia
– Sobrecarga de ferro
• ESP:
– Poiquilocitose, “prickle cells” (após esplenectomia)
• Diagnóstico:
– Doseamento enzimático
• Tratamento
– Esplenectomia pode melhorar anemia
– Quelantes de ferro
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29/10/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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29/10/2017
Anemia hemolítica:
Adquirida
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29/10/2017
• Imunes
– Auto-imunes
• Ac a quente
• Ac a frio
– Alo-imunes
– Induzidas por fármacos
• Síndromes de fragmentação eritrocitária
• Hemoglobinúria da marcha
• Infeções
• Agentes físicos e químicos
• Anemias hemolíticas secundárias: D. renal e hepática
• Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)
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29/10/2017
• Mecanismo
– GV cobertos de Imunoglobulina (maioria é IgG) ou Complemento (C3d) ou IgG + C3d, a 37ºC
• Perda de parte da membrana dos GV ao passar no SRE GV esféricos (esferócitos)
– Destruição dos GV
• Cobertos de Ig – destruição extravascular no baço
• Cobertos de C3 (+/- Ig) – destruição extravascular no SRE, preferencialmente no fígado. Pode associar
destruição intravascular dos GV
• Clínica
– Apresentação como anemia hemolítica (AH) de gravidade variável, em qualquer idade e sexo
– Em geral com esplenomegalia
– Evolução com surtos e remissões
– Pode ocorrer isolada ou associada a outras patologias: D. auto-imunes, LLC, Linfomas, fármacos
• Se ocorrer associada a Trombocitopenia Imune (PTI) chama-se Síndrome de Evans (AH + PTI)
• Se for secundária a Lupus Eritematoso Sistémico (LES) os GV estão cobertos de Ig e C3d
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29/10/2017
• Laboratório
– Alterações hematológicas e bioquímicas típicas
de AH extravascular
• Anemia, reticulocitose, aumento de bilirrubina e LDH
• Sangue periférico com esferocitose proeminente
• Em casos severos pode haver eritroblastos
– TAD positivo por IgG, IgG + C3d ou por IgA
– Os Ac presentes nos GV e no plasma são
mais facilmente detetáveis a 37ºC
– Ac pode ter especificidade para grupo Rh
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29/10/2017
• Mecanismo
– Ligação de IgM aos GV a <22ºC (T óptima de ligação 0-4ºC) nas zonas periféricas/frias do corpo
• IgM faz fixação do complemento ao GV, mas nas zonas mais quentes do corpo há eluição do IgM
– Anticorpo
• É crioaglutinina que provoca aglutinação dos GV e, ocasionalmente, hemólise
• Monoclonal: D. primária de aglutininas a frio e D. Linfoproliferativas
• Policlonal: resposta transitória a infeções EBV e Mycoplasma
• Especificidade anti-I, excepto na Mononucleose Infecciosa (EBV) onde é anti-i
– Destruição dos GV
• GV cobertos de C3 ou C4 (sem IgM) – destruição intra e extravascular (SRE, preferencialmente no fígado)
Definições:
• Crioglobulina: proteína que precipita com o frio
• Crioaglutinina: proteína que aglutina com o frio
• Criohemolisina: proteína que hemolisa com o frio
• Laboratório
– Semelhante à AHAI a quente
• Anemia, reticulocitose, aumento de bilirrubina e LDH
– Sangue periférico com esferocitose menos proeminente
– TAD positivo apenas por C3d
– Medula pode ter nódulos de linfócitos monoclonais
• Morfologicamente semelhantes a Linfoma Linfoplasmacítico, mas sem mutação MYD88
• É doença indolente, mas pode transformar-se em Linfoma agressivo importante excluir Linfoma
• Tratamento
– Manter o doente quente (principalmente no Inverno)
– Fármacos úteis: Rituximab + Fludarabina, Rituximab + Bendamustina, Bortezomib. Corticóides não são úteis
– Esplenectomia não indicada, excepto se esplenomegalia massiva
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29/10/2017
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29/10/2017
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29/10/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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08/11/2017
Distúrbios genéticos da
Hemoglobina
- Hb variantes
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08/11/2017
• Definições:
– Hemoglobinopatias
• Em geral: qualquer alteração qualitativa ou quantitativa da Hemoglobina (Hb)
• Uso em sentido estrito: Alterações qualitativas da Hb: alterações estruturais da
globina (troca de a.a.) – são variantes de Hb
– Síntese de Hb anormal
– Talassemias
• Alterações quantitativas da Hb – défice total ou parcial da síntese da globina
– Redução da síntese de globinas α e β
Síntese de Hemoglobina
Tipos de Hb no embrião
• Hb Gower 1, Portland, Gower 2 e F
Tipo de Hb no feto
• Hb F
Tipos de Hb no adulto
• Hb A (α2β2): 96-98%
• Hb F (α2γ2): 0,5-0,8%
• Hb A2 (α2δ2): 1,5-3,2%
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08/11/2017
Síntese de Hemoglobina
Aspetos moleculares
• Genes globínicos
– Cromossoma (Cr) 16: ζ e α (Cluster α)
• 2 cópias do gene globínico α (α1 e α2),
com ambas as cópias ativas
– Cr 11: ε, γ, δ e β (Cluster β)
• 2 cadeias γ (Gγ e Aγ) que diferem no a.a. Glicina ou
Alanina na posição 136
– Todos constituídos por 3 exões e 2 intrões
• Regulados por ativadores de transcrição (5’ ou 3’) e
LCR (Locus Control Region, em 5’)
• Transcrição
• Splicing: intrões iniciam com dinucleótido G-T e
terminam com dinucleótido A-G
• Poliadenilação em 3’ estabilização do mRNA
Anomalias da hemoglobina
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08/11/2017
Drepanocitose
Fisiopatologia
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08/11/2017
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Clínica: anemia hemolítica (AH) crónica, com crises hemolíticas, vaso-oclusivas e aplásicas
• Por destruição dos drepanócitos:
– AH extravascular: maior captação no sistema retículo endotelial (SRE)
– AH intravascular: aumento da lise por complemento e rotura pela membrana do GV ser mais rígida (menos deformável)
– Crise de aplasia por infeção
– Crise megaloblástica por défice de ácido fólico
Desencadeantes de crise:
• Por vaso-oclusão (crónica ou em crises): - Infeções
– Dor - Desidratação
– Atraso no crescimento - Desoxigenação: altitude,
– Lesão de órgãos (enfartes): cirurgias, parto, estase na circulação,
• Cérebro: convulsões, défice neurológico grave, incluindo coma
frio, exercício físico violento
• Osso: áreas de enfarte em vértebras, necrose da cabeça do fémur - Acidose
• Coronárias: cardiopatia isquémica, insuficiência cardíaca
• Pulmão: insuficiência respiratória crónica, fibrose
• Fígado: enfartes hepáticos, colelitíase
• Baço: múltiplos enfartes com perda da função do baço (“auto-esplenectomia” ou asplenia funcional)
• Rim: enfartes medulares e papilares com hipostenúria (diminuição da capacidade de concentrar a urina)
• Olho: retinopatia
• Genitais: priapismo (erecção involuntária, permanente e dolorosa),com risco de impotência
• Pele: úlceras crónicas, sobretudo pré-tibiais/tornozelo
• Circulação esplâncnica: dor abdominal
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Anemia: anemia hemolítica (AH) crónica, com crises hemolíticas, vaso-oclusivas e aplásicas
• Bem tolerada pois a HbS é de baixa afinidad
Crises:
• Vaso-oclusivas:
– Dolorosas: vértebras, dedos (dactilite), outras
– Viscerais: enfarte e acumulação de sangue nos tecidos (agrava anemia)
• Síndrome torácico agudo (STA). É a principal causa de morte (crianças e adultos). Clínica: dispneia, dor
torácica, hipoxémia e infiltrados pulmonares. Tratamento: analgesia, O2, ventilação, transfusão-permuta
• Sequestro esplénico: comum nas crianças. Clínica: baço a aumentar, anemia a agravar e dor abdominal.
Tratamento: transfusão, pode ser necessária esplenectomia
• Aplásticas: infecção (Parvovirus B19), défice ácido fólico. Clínica: agravamento rápido da
anemia com reticulócitos diminuídos. Tratamento: transfusão e ácido fólico
• Hemolíticas: aumento da hemólise e reticulócitos, anemia agravada e, acompanhada de dor
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08/11/2017
Síndrome mão-pé
Síndrome mão-pé: Dactilite e assimetria do tamanho dos dedos por enfarte ósseo
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08/11/2017
Úlcera de perna
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08/11/2017
Úlcera de perna
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Laboratório:
• Anemia com Hb 60-90g/L, com pouca/nenhuma clínica (Hb de baixa afinidade)
• ESP: presença de drepanócitos, policromasia. Pode ter sinais de hiposplenismo:
corpos de Howell-Jolly
• Testes de rastreio: teste de falciformação (positivo quando sangue é desoxigenado)
• Estudo de Hemoglobinas: electroforese / HPLC
– Presença de Hb S
– Percentagem variável de Hb F
– Se homozigotia Hb SS não há Hb A
– Detecta a presença de outras Hb variantes (heterozigotia composta)
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08/11/2017
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Síndromes drepanocíticos
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08/11/2017
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Tratamento
• Profilaxia! – evitar os desencadeantes: desidratação, anóxia, infeções, estase, frio ou calor extremos
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Tratamento
• Gravidez e anestesia:
– Discutível a necessidade de transfusão
– Na gravidez deve-se fazer transfusão se: história obstétrica significativa ou crises frequentes
– Na anestesia: cuidados para evitar hipoxemia, frio e acidose
• Transfusões:
– Atrás referido: “top-up” e transfusão-permuta
– Hipertransfusão: transfusão regular de CE para inibir a eritropoiese do doente, risco de
sobrecarga de Fe com eventual necessidade de quelação do Fe
• Hidroxiureia (Hidroxicarbamida):
– Indicada na drepanocitose moderada a severa: 3 ou mais crises/ano ou lesão de órgão
– Mecanismos:
• Inibe a redutase de ribonucleótidos com paragem na fase S mielossupressão eritropoiese de stress aumenta Hb F
• Aumento do conteúdo em água dos GV, aumento da deformabilidade dos GV e diminuição da adesão endotelial
– Laboratório: aumenta Hb, VCM, Hb F e Células F; diminui Leucócitos, Plaquetas, reticulócitos
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08/11/2017
Drepanocitose – homozigotia Hb SS
Tratamento:
• Transplante alogénico de
progenitores hematopoiéticos:
– Mortalidade 10%, cura 80%. Apenas
indicado nas formas mais severas de
doença
• Novos fármacos: em
desenvolvimento
Traço drepanocítico
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08/11/2017
Variantes de Hemoglobina
Outras variantes de Hb
• Combinação de HbS com outra anomalias da Hb (cadeias β)
– S / β-tal: síndrome drepanocítico, com microcitose e hipocromia
– S / C: síndrome drepanocítico, maior tendência para trombose
• HbC (cadeias β)
– Portadores: ESP com alguns GV em alvo
– Homozigóticos: Hb cristaliza, ligeira AH, com GV em alvo e micro-esferócitos
• HbD (cadeias β): portadores sem alterações, homozigotos com ligeira AH
• HbE (cadeias β): homozigotos com ligeira anemia microcitica hipocrómica
• Hb instáveis: Hb Köln…
– Raras, com AH crónica, intravascular, de gravidade variável
• Policitemia familiar: Hb de alta afinidade (Hb Cheasepeak..)
• Hb baixa afinidade: Hb Kansas…
• Metahemoglobina congénita
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08/11/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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08/11/2017
Distúrbios genéticos da
Hemoglobina
- Talassemia
• Definições:
– Hemoglobinopatias
• Em geral: qualquer alteração qualitativa ou quantitativa da Hemoglobina (Hb)
• Uso em sentido estrito: Alterações qualitativas da Hb: alterações estruturais da
globina (troca de a.a.) – são variantes de Hb
– Síntese de Hb anormal
– Talassemias
• Alterações quantitativas da Hb – défice total ou parcial da síntese da globina
– Redução da síntese de globinas α e β
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08/11/2017
Talassemias
• Classificação
– Clínica
• Talassemia major – talassemia dependente de transfusão
• Talassemia intermédia – fenótipo intermédio, não transfusão-dependente
• Talassemia minor – portador assintomático, sem esplenomegalia
» Manifestações clínicas são dependentes da genética e balanço entre cadeias α e β
– Genética
• Nº de cópias dos genes: 4 cópias α; 2 cópias β
• Tipo de mutação: α0 e β0 sem actividade do gene; α+ e β+ com actividade do gene mutado
• Heterozigotia ou homozigotia para mutações
Talassemias – Classificação
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08/11/2017
α-Talassemia
• Causada por deleções ou mutações (mais raro) no gene da globina α
• A gravidade clínica está relacionada com quantos dos 4 gene da globina α
estão inativos ou ausentes:
– Hidropsia fetal:
• Ausência de cadeias α (--/--)
• Incompatível com a vida, morte in utero
– Doença da Hb H:
• 3 cadeias α ausentes (--/-α), Hb H (β4), Hb Barts (γ4) no feto
• Talassemia intermédia: anemia microcítica hipocrómica moderada
(Hb 70-110g/L), com esplenomegalia
– Traço talassémico:
• Ausência de 1 ou 2 cadeias α (-α/αα, --/αα, -α/-α)
• Talassemia minor: sem anemia, com microcitose e hipocromia,
aumento do número de eritrócitos (>5,5x109/L)
• Diagnóstico: Estudo de Hb normal, são necessários estudos genéticos
• Causas não deleccionais são raras:
– Hb Constant Spring: erro na translação
– Associação com atraso mental: mutações no Cr.16 (ATR-16) ou Cr.X (ATR-X)
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08/11/2017
Hidropsia fetal
Doença da Hb H
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08/11/2017
α-Talassemia – Genética
Aconselhamento genético
β-Talassemia
β-Talassemia major (anemia Mediterrânica, Anemia de Cooley)
• Ocorre em 25% dos casos quando ambos os progenitores têm traço talassémico
• β0/β0, β0/β+ ou alguns β+/β+
• Fisiopatologia:
– Escassa ou nenhuma produção de cadeias β – anemia
– Excesso de cadeias α precipitação de cadeias α eritropoiese ineficaz + hemólise
– Outras condições que alteram o fenótipo:
• Aumento da produção de cadeias α agrava fenótipo: triplicação α (ααα/αα ou ααα/ααα)
• Redução da produção de cadeias α melhora fenótipo: α-talassemia minor
• Aumento da produção de cadeias γ (HbF) melhora fenótipo (produz Hb F, reduz excesso de cadeias α):
– Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal (PHHF), Hidroxiureia
• Genética:
– Maioria são mutações pontuais:
• Homozigotia ou heterozigotia composta
– Deleções (raro):
• β (β-tal); β e δ (δβ-tal); β, δ e γ (γδβ-tal); β, δ, γ e ε (εγδβ-tal)
– Hb Lepore
• Gene de fusão δβ
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08/11/2017
β-Talassemia
Clínica
• Anemia severa
– Apresentação aos 3-6 meses (“switch” de Hb F para Hb A)
– Associa atraso de crescimento, palidez e distensão abdominal (hépato e/ou esplenomegália)
• Expansão óssea
– Pela intensa hiperplasia medular, provoca:
• Facies talassémica, bosseladura do crânio
• Estreitamento do córtex ósseo aumento do risco de fractura, aspecto “hair-on-end” no Rx do crânio
β-Talassemia
Clínica
• Infeções frequentes
– Anemia predispõe para infeções bacterianas
– Se esplenectomia: aumenta risco de infeção por pneumococos, meningococos e Haemophilus
– Se sobrecarga de ferro: aumento o risco de infeções bacterianas (Klebsiella…) e fúngicas
– Se sobrecarga de ferro a tomar Desferroxamina: aumento o risco de infeções por Yersinia enterocolitica
– Risco de transmissão de infeções víricas na transfusão (raro)
– Devido à redução da mortalidade por sobrecarga de ferro cardíaca, as infeções são cada vez
mais uma importante causa de mortalidade
• Osteoporose
– Pode ocorrer em doentes politransfundido. Mais frequente em diabéticos.
• Doença hepática
– Infeções víricas (HBV, HCV)
– Sobrecarga de ferro
• Carcinoma hepatocelular
– Incidência aumentada nas infeções HBV e/ou HCV crónicas e na sobrecarga de ferro
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β-Talassemia
Facies talassémica
Bosseladura do crânio
β-Talassemia
Aspecto “hair-on-end” no Rx do crânio
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β-Talassemia
RMN: Massas de tecido hematopoiético extramedular
β-Talassemia
Laboratório
• Anemia microcítica hipocrómica severa
• ESP: anisopoilocitose acentuada, eritroblastos, GV em alvo, pontuado basófilo
• Estudo de Hb (HPLC)
– Método de 1ª linha no diagnóstico de distúrbios das hemoglobinas
– Ausência total ou quase total de Hb A
– Quase toda a Hb presente é Hb F
– Hb A2 normal, diminuída ou ligeiramente aumentada
• Estudos genéticos
– Determinação da alteração genética
– Útil em diagnóstico pré-natal
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08/11/2017
β-Talassemia
β-Talassemia
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08/11/2017
β-Talassemia
Tratamento
• Transfusão regular de concentrados de eritrócitos (CE)
– Para manter Hb >100g/L (nas crianças) – transfusão 2-3 CE cada 4-6 semanas
• Quelação do ferro
• Ácido fólico
• Esplenectomia
– Pode ser necessária na esplenomegalia para reduzir necessidades transfusionais
– Adiar para após os 6 anos de idade pelo risco infecioso
– Fazer vacinação e antibioterapia profiláctica
• Terapêutica endócrina se necessário
– Se insuficiência pituitária, diabetes mellitus ou osteoporose
• Vacinação HBV
• Transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos (Alo-TPH)
– Possibilidade de cura ~80% em doentes jovens, bem quelados para o ferro, sem fibrose
hepática e sem hepatomegália
β-Talassemia – Genética
Aconselhamento genético
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08/11/2017
β-Talassemia
β-Talassemia minor
• É comum
• Assintomática
• Com ligeira anemia (Hb 100-102g/L), com microcitose e hipocromia,
aumento do número de eritrócitos (>5,5x10 9/L)
– Em geral um pouco mais severa do que o traço talassémico α
• Estudo de Hb: A2 >3,5%
• Deve ser feito aconselhamento genético do casal que pretenda ter filhos
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08/11/2017
• Hb Lepore
– Gene de fusão δβ
– Síntese ineficiente da Hb Lepore
– Heterozigóticos: talassemia minor
– Homozigóticos: talassemia intermédia
• Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal (PHHF)
– Grupo heterogéneo de patologia
– Com aumento da Hb F
• Diagnóstico pré-natal:
– Vilosidades coriónicas ou Líquido amniótico (ou sangue materno para pesquisa de DNA fetal)
– Estudo genético das alterações conhecidas
– Eventual possibilidade de diagnóstico pré-implantatório
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08/11/2017
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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08/11/2017
Porfirias
Hemoglobina
Síntese de Hb
• No citoplasma e mitocôndria
• Necessita de:
• Cadeias globínicas α e β
• Protoporfirina
• Ferro para síntese do heme
Síntese do heme:
• Inicia-se com condensação de
Glicina + Succinil CoA, por ação da
enzima δ-ácido aminolevulânico
sintase (ALA)
• Necessita de presença de Vit B6
(piridoxina) como coenzima
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08/11/2017
Porfirias
• Definição:
– Grupo de doenças metabólicas, hereditárias ou adquiridas, causadas pela deficiência na
biossíntese do heme
• Há acumulação de produtos intermédios da síntese do heme
Porfirias
Défice enzimático
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08/11/2017
Porfirias
Porfirias
Protoporfiria Eritropoiética (EPP)
• É a mais comum porfiria eritropoiética, autossómica dominante
• Défice da enzima Ferrochelatase (FECH), na mitocôndria
• Resulta num aumento de protoporfirina livre (não ligada ao zinco) na medula óssea,
eritrócitos, plasma e bílis, proveniente dos reticulócitos, e é eliminada na bílis e fezes
• Clínica com apresentação na infância, gravidade variável:
– Fotossensibilidade ausente/ligeira a moderada (é a 2ª mais comum porfiria cutânea)
– Ligeira hemólise, pode haver ligeira anemia microcítica hipocrómica
– A acumulação de protoporfirinas pode ocasionalmente levar a doença hepática severa
• Tratamento:
– Evitar a exposição à luz solar
– β-caroteno pode diminuir a fotossensibilidade
– Evitar a sideropenia, pois pode fazer aumentar a protoporfirina livre
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08/11/2017
Porfirias
Porfiria Eritropoiética Congénita (CEP ou Doença de Günther)
• É porfiria eritropoiética muito rara, autossómica recessiva
• Défice da enzima Uroporphyrinogen III synthase (UROS, URO3S), no citoplasma
• Resulta na grande acumulação de porfirinogénios, cuja espontânea oxidação em
porfirinas fotoactivas leva a fotossensibilidade e anemia hemolítica
• Há aumento de uroporfirina e coproporfirina (principalmente do tipo I) na medula óssea,
eritrócitos, plasma, urina e fezes
• Clínica com idade de apresentação e gravidade muito variáveis:
– Gravidade variável: desde hidrópsia fetal não imune até surgimento tardio de lesões cutâneas
– Pode ter fotossensibilidade cutânea e dermatite severas e desfigurantes
– Pode ter anemia hemolítica, com esplenomegalia
• Tratamento:
– Evitar a exposição à luz solar – parcialmente eficaz
– Esplenectomia – parcialmente eficaz
– Hipertransfusão para suprimir a eritropoiese, associada a quelação do ferro – eficaz
– Alo-transplante (Alo-TPH) – eficaz, com riscos
Porfirias
Porfiria Cutanea Tarda (PCT)
• É a mais comum porfiria hepática e cutânea, adquirida ou autossómica dominante
• Défice da enzima uroporphyrinogen decarboxilase (UROD) hepática, no citoplasma
• Tipos:
– Tipo 1 ou esporádica: adquirida, 80%, défice da enzima UROD no fígado
– Tipo 2: autossómica dominante, mutações no gene que codifica a UROD
– Tipo 3: rara, familiar, resulta de defeitos hereditários desconhecidos que afectam a actividade
hepática da UROD
• Resulta num grande aumento de porfirinas no fígado, plasma, urina e fezes
• Clínica com apresentação tardia (meia-idade e idoso), mais nos homens, com factores
desencadeantes
– Fotossensibilidade cutânea e dermatite
– Modesto aumento do ferro hepático
• Tratamento:
– Evitar a exposição à luz solar
– Flebotomias – eficaz
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Porfirias
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição, 2016
• Szlendak U, Bykowska K, Lipniacka A. Clinical, Biochemical and Molecular
Characteristics of the Main Types of Porphyria. Adv Clin Exp Med 2016, 25,
2, 361–368
• Sachar M, Anderson KE, Ma X. Protoporphyrin IX: the Good, the Bad and
the Ugly. J Pharmacol Exp Ther 356:267-275, Februray 2016
• Ramanujam VMS, Anderson KE. Porphyria Diagnostics – Part 1: A brief
overview of the porphyrias. Curr Protoc Hum Genet.; 86: 17.20.1-172026
• Besur S, Hou W, Schmeltzer P, Bonkovsky HL. Clinically Important Features
of Porphyrin and Heme Metabolism and the Porphyrias. Metabolites 2014,
4, 977-1006
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08/11/2017
Introdução
• Fagócitos
– Sistema imune inato: resposta rápida e inespecífica à infeção
– Células (série mielóide):
• Granulócitos: Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos
• Monócitos
• Linfócitos
– Sistema imune adaptativo: resposta antigénio (Ag) específica, com memória imunológica
– Células (série linfóide): Linfócitos
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Introdução
Leucócitos:
• Normal
• Patologia benigna dos leucócitos e variações do normal
– Série Mielóide
– Série Linfóide
• Patologia maligna dos leucócitos
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(“Inversão de fórmula”)
Granulócitos
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Granulócitos
Eosinófilos (Eos)
• Semelhantes a Neut, mas: até 3 lobos nucleares, com grânulos secundários maiores
e vermelhos (eosinófilos/acidófilos)
• Funções: exsudatos inflamatórios, alergia, defesa de parasitas, remoção de fibrina
Basófilos (Baso)
• Raros. Nos tecidos tornam-se mastócitos
• Têm locais de ligação a IgE; desgranulação associada à libertação de histamina
• Muitos grânulos secundários escuros (basófilos) que escondem o núcleo, com heparina
e histamina
Monócitos (Mono)
• Células maiores do que os outros leucócitos
• Núcleo central, oval ou indentado (reniforme ou forma de ferradura), com cromatina densa
• Citoplasma abundante azul-cinzento, com grânulos finos
Leucócitos
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Leucócitos
Hematopoiese
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Mielopoiese
• Factores de crescimento: SCF (Stem Cell Factor), IL-1, IL-3, IL-5, GM-CSF (Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor), M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor), G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor)
• Infeção Linf T e células dendríticas produzem fatores de crescimento leucocitose
Mielopoiese
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Granulopoiese
Granulopoiese
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Monócitos
• Em circulação 20-40h
• Distribuem-se pelos tecidos:
– Amadurecem em macrófagos (histiócitos) específicos do tecido
– Sobrevida nos tecidos é de meses a anos
– Podem-se auto-replicar-se
– Adquirem funções específicas de cada tecido
• Ex: Células Dendríticas – são APC (células apresentadoras de antigénio [Ag])
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• Adesão
• Quimiotaxia: mobilização celular e migração
– Atração do fagócito para as bactérias ou local da
inflamação através de substâncias libertadas pelos tecidos
destruídos e componentes do complemento
– Interação das moléculas de adesão leucocitárias com os
tecidos danificados
• Fagocitose
– Material estranho (bactérias, fungos), morto ou células
danificadas é fagocitado
– O reconhecimento do material é facilitado pela
opsonização com Ig ou complemento
– Processamento e apresentação de Ag nas moléculas HLA
• Bacteriólise e digestão:
– Mecanismo dependente de O2: a partir de O2 produz O2-, H2O2, etc
– Mecanismo independente de O2: Óxido Nítrico (NO), proteínas
bactericidas (Catepsina G, Lisozima, Elastase…)
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– Causa: falha no sistema de peroxidação (mutação nos genes da NADPH oxidase), não se produz O2-
nem H2O2, nem se ativam os mecanismos bactericidas dependentes destes produtos
– Só os microorganismos catalase negativos se conseguem destruir nesta doença, já que eles
próprios trazem o H2O2 que não podem destruir
– Nesta doença pode haver infeção por microrganismos catalase-positivos (a maioria das
bactérias e fungos: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Nocardia, aspergillus, Candida, etc)
• Os microrganismos são captados mas não lisados/destruídos
• Quando o granulócito morre os microrganismos saem para o exterior e propagam-se
– Tratamento:
• Profilaxia antibiótica (cotrimoxazol…) e antifúngica (com azois)
• Interferão γ (IFN-γ) – parece reforçar os mecanismos bactericidas não oxidativos
• Alo-TPH: pode ser curativo, mas apenas indicado se doente com infeções graves recorrentes e disponha
de dador compatível
• Doença de Chédiak-Higashi
– Doença, rara autossómica recessiva (AR), associada a mutações no gene CHS1/LYST (Cr.1)
– Caracterizada por: alteração da quimiotaxia e defeito na bacteriólise (pela falha nos grânulos verterem
o seu conteúdo no fagossoma)
– Alteração morfológica: hipogranularidade, mas com grânulos muito grandes (grânulos lisossómicos
gigantes) nos neutrófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos
– Quadro clínico:
• Albinismo oculocutâneo
• Fotofobia
• Neuropatia central e periférica
• Alterações hemorrágicas (púrpura trombopática por defeito na libertação dos grânulos plaquetares e trombocitopenia)
• Neutropenia
• Infeções graves recorrentes por Staphylococcus aureus
• Fase tardia “linfomatosa”, com adenopatias, hepatoesplenomegalia e pancitopenia que origina a morte
– Infiltração linfohistiocitária do fígado, gânglios e medula óssea, com hemofagocitose e pancitopenia
• etc
– Tratamento: alo-TPH
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– Anomalia de May-Hegglin
• Rara, autossómica dominante (AD)
• Neutrófilos com inclusões basófilas de RNA no citoplasma
• Associa trombocitopenia ligeira e plaquetas gigantes
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• Granulação tóxica
• Corpo de Döhle
• Neut hipersegmentado
• Anomalia de May-Hegglin
• Anomalia de Pelger-Huët
• S. Chédiak-Higashi
• Anomalia de Alder-Reilly
• Corpúsculo de Barr
• Anomalia de Pelger-Huët
• Anomalia de Alder-Reilly
• Anomalia de May-Hegglin
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08/11/2017
• Granulação tóxica
• Neut hipersegmentado
• S. Chédiak-Higashi
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• Esfregaço leucoeritroblástico
– Caracterizada pela presença de eritroblastos e
precursores de granulócitos no sangue periférico
– Causas: ver tabela
• Infiltração da medular, algumas doenças benignas ou malignas
Alterações quantitativas
dos granulócitos
Neutropenia
• Limite inferior da normalidade (LIN) dos
Neutrófilos nos adultos:
– Melanodérmicos e Médio Oriente: 1,5x109/L
– Restantes: 1,8x109/L
• Neutropenia:
– Definição: contagem de neutrófilos
<1,5x109/L
– Gravidade:
• Ligeira: 1,0-1,5x109/L
• Moderada: 0,5-1,0x109/L
• Severa: <0,5x109/L – risco elevado de infeções
de repetição
– Causas: ver tabela
• Agranulocitose:
– Diminuição de granulócitos: Neut, Eos e/ou Baso
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Neutropenia
• Neutropenia Étnica Benigna (NEB, racial, familiar)
– Nos melanodérmicos e Médio Oriente
– Com polimorfismo no recetor DARC (Duffy Antigen Chemokine Receptor):
• Impede Plasmodium vivax de usar este recetor para entrar nos GV seleção por resistência à malária
• Aumaento da marginação dos neutrófilos, que podem baixar contagem em 0,5x109/L sem efeitos clínicos
• Neutropenia Cíclica
– Rara, neutropenia severa e temporária a cada 3-4 semanas, alguns por mutação ELA2
– Monócitos aumentam quando neutrófilos baixam
Neutropenia
• Neutropenia Benigna Idiopática
– Aumento da marginação dos neutrófilos (NEB), outras causas
– Neutropenia Idiopática Crónica: neutropenia inexplicada, adquirida, não cíclica, inexplicada,
por provável mecanismo imune de inibição da mielopoiese
• Neutropenia auto-imune
– Por presença de auto-anticorpos contra Ag específicos de neutrófilos (NA, NB…)
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Neutropenia
• Clínica
– Associada a infeções da boca e garganta
– Pode ocorrer dor e ulceração intratável na boca, garganta,
pele e ânus
– Rápida progressão para sépsis
– Microrganismos considerados comensais podem tornar-se
patogénicos (Staphilococcus epidermidis, Gram negativos
intestinais)
Neutropenia
• Tratamento
– Se neutropenia induzida por fármaco: parar fármaco, os Neutrófilos recuperam em
1-2 semanas
– Se neutropenia crónica com infeção recorrente:
• Antibioterapia / antivírico / antifúngico empírico
• Ponderar profilaxia antibacteriana, antivírica e antifúngica – risco de surgirem resistências
– G-CSF: é eficaz em muitas das neutropenias crónicas benignas
– Se neutropenia auto-imune: corticoterapia ou esplenectomia
– Usar com cuidado:
• Corticóide: pode ser eficaz, mas reduz a função do neutrófilo
• Rituximab (mAb anti-CD20): pode ser eficaz, mas pode ser causa de neutropenia
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Agranulocitose
• Sinais de bom prognóstico na agranulocitose
– Hiperplasia de promielócitos na medula óssea
• Poderia confundir-se com paragem maturativa a este nível (sugeriria leucemia
mieloblástica aguda)
• É sinal de recuperação da medula que começa a produzir granulócitos
Alterações quantitativas
dos granulócitos
Monocitose
• Aumento dos monócitos no sangue
periférico acima de 0,8x109/L
• É condição rara
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• Síndrome Hipereosinofílico:
– Eos >1,5x109/L, durante 6 meses, associado a
lesão de órgão (válvulas cardíacas, SNC, pele,
pulmões)
– Em 25% dos casos há população clonal de Linf T
– Tratamento: Corticóides e citotóxicos
• Leucemia Eosinofílica Crónica (LEC):
– Semelhante ao S. hipereosinofílico, mas com
anomalia citogenética ou molecular clonal
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Basofilia
• Definição: contagem de Basófilos no sangue periférico >0,1x109/L
• É incomum
• Causas:
– Neoplasias mieloproliferativas: Leucemia Mielóide Crónica, Policitemia Vera
– Reactivas: mixedema, infeções víricas (varicela, varíola), colite ulcerosa
• Histiócitos
– São macrófagos tecidulares derivados da série mielóide
• Células dendríticas
– São células apresentadoras de Ag (APC) especializadas, com função de
apresentar Ag aos Linfócitos B e T
– Encontram-se na pele, gânglios linfáticos, baço e timo
– Incluem:
• Células derivadas da série mielóide
– como as Células de Langerhans, que estão presentes na pele e mucosas
– caracterizam-se pela presença de grânulos de Birbeck em forma de raquete, visíveis ao
microscópio electrónico nos neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e linfócitos
• Células derivadas da série linfóide
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Síndrome hemofagocítico
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D. Gaucher
• Autossómica recessiva
• Défice de glucocerebrosidase, acumula-
se Glucosilceramida
• 3 tipos:
– 1 – crónica do adulto
– 2 – aguda infantil neuropática
– 3 – subaguda neuropática
• Clínica D. Gaucher tipo 1:
– Hepato-esplenomegalia
– Anemia, trombocitopenia, leucopenia
– Atraso no crescimento e desenvolvimento
– Lesões ósseas – Deformidade em balão de
Erlenmeyer
– Presença de histiócitos sobrecarregados em
lípidos (células de Gaucher)
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
• Hematología – Manual básico razonado, Jesús F. San
Miguel, 4ª Edição, Elsevier España, 2015
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08/11/2017
Introdução
• Fagócitos
– Sistema imune inato: resposta rápida e inespecífica à infeção
– Células (série mielóide):
• Granulócitos: Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos
• Monócitos
• Linfócitos
– Sistema imune adaptativo: resposta antigénio (Ag) específica, com memória imunológica
– Células (série linfóide): Linfócitos
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Introdução
Leucócitos:
• Normal
• Patologia benigna dos leucócitos e variações do normal
– Série Mielóide
– Série Linfóide
• Patologia maligna dos leucócitos
Hematopoiese
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Linfócitos
• Linfócito
• Linfócito ativado
• Linfócito grande granular
• Plasmócito
Linfócitos
Na vida pós-natal:
• É nos órgãos linfóides primários que se
produzem e amadurecem os Linfócitos (Linf)
• É nos órgãos linfóides secundários que são
geradas respostas imunes específicas
Tecido linfóide
• Tecido linfóide primário:
– Medula óssea, timo
• Tecido linfóide secundário/periférico:
– Gânglios linfáticos, baço, tonsilas (amígdalas, adenóides),
placas de Peyer (no intestino delgado), tecido linfóide
associado à mucosa (MALT) nos tractos digestivo,
respiratório e urinário
• Linfócitos
– Medula: B > T; sangue periférico: T > B
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Linfócitos
Linfócitos B (LB, Linf B, células B, cél B)
• Amadurecem na MO, circulam no sangue periférico (SP) até haver
reconhecimento de antigénio (Ag)
• Têm receptor de célula B (B-cell receptor, BCR) que é uma Ig
(Imunoglobulina) ligada à membrana e se liga especificamente ao Ag
• Após ligar o Ag ativa vias de sinalização (PI3K PIP3 BTK e
AKT), com maturação em plasmócito e célula memória
– Inibição desta via permite tratar neoplasias de células B: Idelalisib inibe
PI3K (phophoinositide 3-kinase); Ibrutinib inibe BTK (Bruton tyrosine kinase)
• Os plasmócitos fazem “homing” para a MO e produzem Ig
– Características: núcleo redondo periférico, zona do Golgi adjacente ao
núcleo, citoplasma basófilo
Linfócitos
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Linfócitos
Linfócitos
Circulação de Linfócitos
• Os Linfócitos (Linf B, Linf T, Linf NK) que circulam no SP migram pelas vénulas
pós-capilares para os gânglios linfáticos (Gg, gg), baço ou medula
• Os Linf T fazem “homing” para zonas perifoliculares das zonas corticais dos
gânglios linfáticos (áreas paracorticais) e baínhas periarteriais em torno das
arteríolas centrais do baço
• Os Linf B acumulam-se seletivamente nos folículos dos Gg e baço
• Os Linfócitos retornam ao SP pela circulação linfática eferente e ducto
torácico
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Imunoglobulinas
• Imunoglobulinas (Ig, Ac) são um grupo de proteínas produzidas por
plasmócitos e Linfócitos B que ligam antigénios com especificidade
• Divididas em 5 subclasses ou isotipos:
– IgG: a mais comum (80% do total das Ig), 4 subclasses (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
– IgA: subdividida em 2 tipos, principal Ig nas secreções (tracto gastrointestinal, respiratório…)
– IgM: constituída por 5 subunidades, é a primeira Ig a ser produzida em resposta a um Ag, faz
switch para outra classe de Ig
– IgD: pequena fração do total das Ig
– IgE: pequena fração do total das Ig, envolvida na resposta de hipersensibilidade retardada
Imunoglobulinas
• Estrutura das Ig:
– 2 cadeias pesadas:
• Gama (γ) na IgG, alfa (α) na IgA, mu (µ) na IgM, delta
(δ) na IgD, épsilon (ε) na IgE
– 2 cadeias leves:
• Kapa (κ) ou Lambda (λ)
• Cada cadeia pesada e leve tem regiões
altamente variáveis, que conferem
especificidade à Ig, e região constante
• Cada Ig pode ser dividida em 2
fragmentos variáveis (Fab) e 1 fragmento
constante (Fc)
• Funções:
– Normal: defesa do organismo contra patogénicos
– Patológicas:
• Secreção de Ig monoclonal anómala (paraproteína),
como no Mieloma Múltiplo
• Ligação a células do sangue em doenças auto-imunes
(AHAI, PTI)
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Complemento
• É um grupo de proteínas plasmáticas que constitui um sistema enzimático de
amplificação capaz de lisar bactérias (ou GV) e de opsonizar (fazer
cobertura) das bactérias ou células para que possam ser fagocitadas
• Proteínas: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9
• A proteína C3 é a mais abundante (1,2g/L) e importante
• A fase inicial de opsonização por C3b por ocorrer de 2 vias:
– Via clássica: ativada por ligação de IgM ou IgG
– Via alternativa: mais rápida e é ativada por IgA,
Endotoxina (de bactérias Gram+) e outros fatores
• Patogenia:
– Os fagócitos têm recetores para C3b permitindo a
fagocitose de células opsonizadas com C3b
– C3b degrada-se em C3d, detectada pelo TAD
– Se se completar a sequência até C9 é gerada uma
fosfolipase ativa que provoca lise direta celular
– São gerados componentes ativos C3a e C5a que
estimulam fagocitose e podem provocar anafilaxia
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Resposta imune
Resposta imune
• Os Linf T não ligam Ag livres, apenas se ligados a HLA
(restrição a HLA):
– Linf T helper CD4+: ligam HLA-II (HLA-DP, -DQ e -DR)
• Linf T helper tipo 1 (Th1): produz IL-2, TNF-β e IFN-γ, úteis na
resposta imunitária mediada por células
• Linf T helper tipo 2 (Th2): produz IL-4 e IL-10, úteis na resposta
imunitária humoral (produção de Ig/Ac)
– Linf T citotóxico CD8+: ligam HLA-I (HLA-A, -B e -C)
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Resposta imune
• A resposta imune Ag-específica é gerada
nos órgãos linfáticos secundários e começa
após apresentação do Ag pelas APC
• Nos folículos primários (não estimulados) os
Linf B amadurecem, com formação de
folículos secundários com centro
germinativo (parte central) constituídos por
células dendríticas foliculares (FDC)
carregadas de Ag, Linf B e Linf T ativados
• Os Linf B em proliferação no centro
germinativo chamam-se centroblastos e
ocorre a mutação somática das regiões
variáveis dos genes das Ig
– A divisão dos centroblastos produz centrócitos que
vão ser selecionados
– Terminam a diferenciação como células de memória
ou plasmócitos
• Os plasmócitos migram para a MO e SRE
onde produzem Ac específicos
Resposta imune
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(“Inversão de fórmula”)
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Linfocitose
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Mononucleose Infecciosa
Linfócitos T atípicos/reactivos
Linfopenia
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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11/01/2018
Baço e adenopatias
Baço
Anatomia
• Faz parte do tecido linfoide
secundário
• Localizado no hipocôndrio esquerdo
(abaixo do rebordo costal esquerdo)
• Peso 150-250g
• Comprimento 5-13cm (varia com a altura)
• Normalmente não é palpável, mas
torna-se palpável se ultrapassar 14cm
1
11/01/2018
Circulação do baço
Entrada de sangue no baço:
• Artéria esplénica Artérias trabeculares
Arteríolas centrais cordões (sem endotélio, forma
um sistema sanguíneo aberto)
Polpa
• Vermelha (75%): cordões e seios venosos
• Branca (25%): arteríolas centrais, tecido
linfático associado à arteríola central
– Baínha linfática periarteriolar:
• Localizada em torno da arteríola central
• É equivalente à zona T dos gânglios linfáticos
– Folículos de células B
– Zonas marginal e perifolicular: ricas em macrófagos e
células dendríticas
Funções do baço
O baço é o maior filtro de sangue do corpo e algumas das suas funções derivam disso
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11/01/2018
Funções do baço
Funções do baço (2):
• Função hematopoiética
– O baço, como o fígado, intervém na hematopoiese normal entre os 3 a 7 meses de vida fetal
– Num adulto normal não existe hematopoiese no baço
– Em condições patológicas pode ser reestabelecida a hematopoiese extramedular no baço:
• Patologias: mielofibrose, anemia hemolítica crónica severa e anemias megaloblásticas
• Mecanismo: reativação de stem cell dormentes no baço ou “homing” das stem cell da medula para o baço
Imagiologia do baço
• Ecografia (+ doppler):
– Técnica mais utilizada: rápida, acessível, relativamente barata, sem emissão de radiações ionizantes
– Avalia tamanho e presença de nódulos esplénicos, fluxo de sangue e fígado
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11/01/2018
Imagiologia do baço
Ecografia
TAC
Eco TAC
TAC
Imagiologia do baço
PET-TAC
PET PET-CT
TAC
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11/01/2018
Esplenomegalia
• Definição de Esplenomegalia
– Em geral: aumento do baço
– Em particular: situações com baço clinicamente palpável (aumento real do tamanho do baço 2-3 vezes)
Esplenomegalia
Causas de
• Esplenomegalia:
– Hematológicas
– Hipertensão portal
– Tesaurismoses
– Doenças sistémicas
– Infeções
– Tropical
Mais frequentes no Ocidente: Mononucleose Infecciosa,
neoplasias hematológicas e Hipertensão Portal
Mais frequentes no mundo: Malaria, Schistossomiase
• Esplenomegalia gigante/massiva:
(ultrapassa o hemi-abdómen esquerdo, >20cm)
– Malária, Kala-azar (Leishmania), Schistossomiase
– Quisto hidático, D. Gaucher
– Talassemia major e intermedia
– Mielofibrose Primária, Leucemia Mielóide Crónica
– Leucemia Prolinfocítica, Tricoleucemia
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11/01/2018
Esplenomegalia
Síndrome de esplenomegalia tropical
(“Doença do baço grande”, “Esplenomegalia Criptogénica”, “Macroglobulinemia Africana”)
• Frequente em países com malária: Uganda, Nigéria, Nova Guiné, Congo
• Etiologia incerta, é provável que esteja relacionada com a malária
– Mas não relacionada com infeção ativa por malária; normalmente tem parasitémia escassa e não se
encontra o pigmento malárico em biópsias hepáticas e esplénicas
– É provável que seja uma resposta imune anormal à contínua presença de antigénio malárico, que resulta
numa doença linfoproliferativa reativa e relativamente benigna, que atinge principalmente o fígado e o baço
• Apresenta: esplenomegalia massiva, hepatomegalia, hipertensão portal, anemia severa, leucopenia,
elevação de IgM, elevado título de anticorpos anti-malária
• Tratamento: terapêutica anti-malária; esplenectomia resolve a pancitopenia mas aumenta o risco de
malária fulminante
Hiperesplenismo
• Esplenectomia:
– Está indicada se hiperesplenismo sintomático
– Rápida correção da citopenia após esplenectomia
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Hipoesplenismo
• Definição:
– Função esplénica diminuída ou ausente
• Causas:
– Exérese cirúrgica (esplenectomia)
– Enfartes esplénicos (Drepanocitose, Trombocitemia Essencial)
– Enteropatia induzida por glúten
– Amiloidose
– Agenesia esplénica
– Irradiação esplénica
Hipoesplenismo
Consequências do hipoesplenismo:
• Infeções que podem evoluir para sépsis grave
– Predominantemente por organismos encapsulados (pneumococos,
menigococos, Haemophilus…), que proliferam livremente sem serem
fagocitados pelo SRE do baço
– Deve fazer vacinação
– Deve fazer antibioterapia precoce de amplo espectro
– Informar doentes sobre necessidade de recorrer ao hospital no caso de
infeção
• Perda da função de reserva esplénica dos elementos
sanguíneos
– Leucocitose secundária: linfocitose e monocitose ligeiras, (neutrofilia)
– Trombocitose secundária aumento do risco trombótico
• Perda da função de controlo da integridade dos GV
(hemocaterese)
– Presença de GV de morfologia anómala no sangue periférico: acantócitos,
GV crenados, GV em alvo
– Presença de GV com corpos de Howell-Jolly, corpos de Heinz, corpos de
Pappenheimer (grânulos sideróticos)
– Eventual presença de eritroblastos (baço ajuda na extrusão do núcleo dos
eritroblastos)
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Hipoesplenismo
Esplenose:
• Definição:
– Localização heterotópica de tecido do baço
• Mecanismo:
– Após rotura do baço por traumatismos (acidente de viação…) pode haver disseminação de
tecido esplénico pela cavidade peritoneal ou noutras localizações extraperitoneais
• Consequência:
– O hipoesplenismo após esplenectomia é menor, pois existe tecido esplénico funcional
Esplenectomia
• Esplenectomia: remoção cirúrgica do baço
• Técnica cirúrgica: laparotomia ou
laparoscopia
• Indicações:
– Doenças hematológicas, rotura do baço,
tumores ou quistos esplénicos
– Actualmente a diminuir o número de cirurgias
pelos avanços no tratamento da trombocitopenia
imune, Linfomas, Leucemia Linfocítica Crónica e
Mielofibrose Primária
• Trombocitose pós-esplenectomia
– Pode ultrapassar Plaq 1000x109/L
– Pico às 1-2 semanas
– Com risco trombótico
– Pode necessitar de antiagregação (AAS) ou
anticoagulação (heparina de baixo peso molecular) na
fase inicial após esplenectomia
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Adenopatias
• Definição:
– Adenopatias = adenomegalias = linfadenopatias = linfadenomegalias
– Consiste no aumento do tamanho dos gânglios linfáticos
• Mecanismos de surgimento:
– Aumento dos folículos linfoides, por proliferação dos seus componentes:
• De origem reativa: infeciosa ou inflamatória (tuberculose, sarcoidose, colagenose, infeções bacterianas e víricas)
• De origem neoplásica: linfomas ou outras doenças linfoproliferativas, histiocitose maligna…
– Hiperplasia do sistema mononuclear fagocítico: tesaurismoses
– Infiltração de células estranhas: neoplasias
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Adenopatias
• Causas:
– Adenopatias localizadas: infeção, neoplasia
– Adenopatias generalizadas: infeção, doenças inflamatórias, neoplasia, fármacos
– Localização:
• Podem ser neoplásicas: supraclaviculares, mediastínicas e abdominais
• Frequentemente reativas: laterocervicais, retrocervicais
– Características:
• Com dor à pressão, calor e rubor (sinais inflamatórios) – provavelmente infecciosa
• Se é dura, grande e indolor – provavelmente neoplásica
• Se são generalizadas, deve pensar-se em:
– Doenças infeciosas com forte resposta imune: Toxoplasmose, Rubéula, Mononucleose Infecciosa, CMV…
– Neoplasias hematológicas linfoides: Doenças Linfoproliferativas crónicas, Linfomas de Hodgkin…
– Doenças auto-imunes: Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Artrite Reumatóide (AR), Poliarterite Nodosa…
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11/01/2018
• Abordagem de adenopatias
– 1. Anamnese (história clínica) minuciosa
• Idade: se for criança é mais provável ser reativo do que no adulto
• Contexto clínico global de surgimento da adenopatia:
– Repentino, febre, dor – processo infecioso
– Lento, adenopatias grandes, sem febre ou dor – neoplasia
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• Abordagem de adenopatias
– 3. Exames complementares de diagnóstico
• Hemograma com esfregaço de sangue periférico (ESP)
• Velocidade de Sedimentação (VS) e Proteína C Reativa (PCR)
• Provas microbiológias: culturas, mononucleose, toxoplasmose, HIV, teste Mantoux/IGRA…
• Exames de imagiologia para locais inacessíveis à palpação: radiografia, ecografia, TAC, PET-TAC…
• Estudos anátomo-patológicos – são diagnósticos:
– Biópsia incisional ou excisional de adenopatia/massa
» Escolher a adenopatia mais significativa (cervical/axilar vs inguinal, maior/indolor vs menor/dolorosa)
» Permite realizar exames de Anatomia Patológica, Imunofenotipagem (CMF), Citogenética e estudos moleculares
» É o principal exame de diagnóstico
– Punção aspirativa de agulha fina (PAAF):
» é rápida, inócua, de baixo custo e grande valor orientativo
» Mas obtém-se escasso material, insuficiente para imunofenotipagem, citogenética e estudos moleculares; não
conserva a estrutura do gânglio impedindo melhor caracterização histológica
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
• Hematología – Manual básico razonado, Jesús F. San Miguel,
4ª Edição, Elsevier España, 2015
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11/01/2018
Definições
• Doenças hemato-oncológicas
– Doenças clonais derivadas de uma
célula da medula óssea, timo ou
tecido linfóide periférico, que sofreu
uma alteração genética
• Alteração genética
– Mutação que condiciona vantagem
na sobrevivência do clone mutado
expansão do clone maligno
1
11/01/2018
• O cancro resulta da
acumulação de mutações
genéticas numa célula
– O número de mutações
presentes varia entre >100
até ~10, como nas doenças
hemato-oncológicas
– Fatores genéticos e
ambientais influenciam o
risco de surgimento de
cancro, mas o surgimento
de linfomas e leucemias
está relacionado com a
aquisição ao acaso de
alterações genéticas críticas
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11/01/2018
– Meio ambiente
• Químicos
• Fármacos
• Radiações ionizantes
• Infeções
– Radiações ionizantes
• A radiação é leucemogénica, principalmente se envolver a medula óssea
– Infeções
• Virus:
– HTLV-1 (Human T-Lymphotropic vírus type 1): é a causa de Leucemia/Linfoma T do Adulto
– EBV (Epstein-Barr Virus): associado a Linfoma de Burkitt endémico (África), Doença Linfoproliferativa Pós-
Transplante (PTLD) e Linfoma de Hodgkin
– HHV-8 (Human Herpes Virus 8): é causa de Sarcoma de Kaposi e Linfoma associado a derrame
– HIV: associado a Linfomas B de alto grau em locais atípicos, como no sistema nervoso central
• Bactérias: Helicobacter pylori associado a Linfoma não Hodgkin MALT gástrico
• Protozoários: Malária associada Linfoma de Burkitt com infeção EBV (malária altera a imunidade com
aumento da predisposição para tumores)
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11/01/2018
– Tipos de mutação:
• “Driver”: conferem vantagem de crescimento ao clone tumoral.
Dados sugerem que a sequência de surgimento de mutações pode alterar as características da doença
• “Passenger”: não conferem vantagem de crescimento. Não são o alvo do tratamento
4
11/01/2018
Transformação maligna:
• Ganho de função dos oncogenes (crescimento, multiplicação, diferenciação)
• Perda de função dos genes supressores tumorais (divisão celular)
• Alteração de genes que regulam apoptose (morte celular programada)
• Alteração de genes de reparação de DNA
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11/01/2018
Progressão clonal
• As células malignas surgem pela aquisição de múltiplas mutações
• Estas mutações podem surgir por:
– Evolução linear
• Há acumulação de sucessivas mutações
• O clone final apresenta todas as mutações
surgidas durante a evolução
Progressão clonal
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11/01/2018
• Cariótipo: é o conjunto de Cr. de uma célula, obtidos de uma célula em mitose e que foram
colocados por ordem numérica
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11/01/2018
• Perda ou ganho de cromossomas: usar prefixo “-” ou “+” antes do nº do Cr. (Ex: +21)
• Perda ou ganho de parte do Cr.: usar prefixo “del” (deleção) ou “add” (adicional). (Ex: del5q)
• Translocações: usar prefixo “t”, seguido do nº dos Cr. começando pelo menor. (Ex: t(14;15))
• Inversão (um segmento do Cr. é invertido, havendo leitura em sentido oposto): usar o prefixo “inv”
• Isocromossoma (Cr. com 2 braços idênticos, por duplicação de um braço e perda de outro):
usar prefixo “i”, seguido do braço de Cr. duplicado. (Ex: i(17q)
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11/01/2018
• Deleções
– 5q-, -7: nos Síndromas Mielodisplásicos
– Hipodiploidia: frequente na Leucemia Linfoblástica Aguda
• Duplicação e amplificação
– +12: na Leucemia Linfática Crónica
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11/01/2018
• MicroRNAs
– Anomalias cromossómicas com deleção ou amplificação podem resultar na perda ou
ganho de curtas (micro) sequências de RNA
– Os microRNAs (miRNA) são normalmente transcritos mas não traduzidos, têm a
função de controlar a expressão de genes adjacentes ou distantes
– Deleção 13q14MLL (deleção do locus miR15a/miR16-1): na Leucemia Linfática Crónica
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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11/01/2018
1
11/01/2018
Hemograma
• Hemograma
– Avaliação de vários parâmetros hematológicos através de contadores
automáticos
– Muitos parâmetros possíveis de avaliar. Os mais comuns:
• Nº de eritrócitos, Hb, Ht, VCM, HCM, CHCM, RDW, reticulócitos
• Nº total de leucócitos, diferencial (Neut, Linf, Mono, Eos, Baso)
• Nº de Plaq, VPM, PDW
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11/01/2018
Hemograma
• Hemograma e ESP
– Método fácil, rápido, barato e muito informativo
– Permite fazer rastreio rápido das alterações hematológicas na rotina do
laboratório
– Limitações da morfologia para o diagnóstico completo
– Sensibilidade 1/102 células
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11/01/2018
Hemograma
• Esfregaço de sangue periférico (ESP)
Técnicas
• Coloração
– May-Grünwald/Giemsa
– Coloração de Wright
– Coloração de Perls (ferro)
– Colorações supra-vitais
• Azul Metileno
• Concentração
– Buffy-coat
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11/01/2018
• Rouleaux, parasitas…
N
Miel – Mielócito
MetaM – Metamielócito
N – Neutrófilo
E – Eosinófilo N
B – Basófilo Miel MetaM
L – Linfócito
B
M - Monócito
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11/01/2018
Leucemia
Linfática Crónica
(LLC)
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11/01/2018
Leucemia Mielóide
Crónica (LMC)
Leucemia Mieloblástica
Aguda (M1 FAB)
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11/01/2018
Anomalia de
Pelger-Huët
Aspirado medular
– Limitações
• Alteração do contexto in-vivo
• Menos fiável que biópsia osteo-medular para avaliar celularidade e infiltração
• “Dry-tap” (“aspiração seca”) em casos de infiltração e fibrose medular
• Sensibilidade: 1/102 células
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11/01/2018
Aspirado medular
• Suspeita de infecção
– Leishmaniose, Tuberculose, S. febril sem foco (após exclusão de outras patologias)
Aspirado medular
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11/01/2018
Locais de hematopoiese
Aspirado medular
Local de punção
• Adulto:
– manúbrio esternal, crista ilíaca
postero-superior, crista ilíaca antero-
superior
• Criança:
– crista ilíaca postero-superior
• Bebé:
– crista ilíaca postero-superior, apófise
espinhosa da vértebra lombar,
tuberosidade tibial anterior
10
11/01/2018
11
11/01/2018
12
11/01/2018
Correlação Clínico-laboratorial
13
11/01/2018
Aspirado medular
Hipocelular
• Celularidade
– Normocelular
– Hipercelular
– Hipocelular
Normocelular Hipercelular
14
11/01/2018
Aspirado medular
Aspirado medular
Normal
• Série eritróide
Eritropoiese
megaloblástica
Sideroblasto
em anel
15
11/01/2018
Aspirado medular
Normal
• Série granulocítica
LMA t(8;21)
Aspirado medular
• Série monocítica
Monoblastos
Promonócitos
16
11/01/2018
Aspirado medular
Linfócito
normal
• Série linfóide
LLA L3 FAB
(L. Burkitt) Plasmócitos
Aspirado medular
• Série megacariocítica
Normal
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11/01/2018
Aspirado medular
Osteoblastos
Adipócito
Osteoclasto
Aspirado medular
Linfoma de Burkitt
(L3 FAB)
18
11/01/2018
Aspirado medular
Leucemia
Promielocítica Aguda,
variante microgranular
Aspirado medular
Leucemia
Linfoblástica
Aguda (L1 FAB)
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11/01/2018
Aspirado medular
Leucemia
Linfoblástica
Aguda (L2 FAB)
Aspirado medular
Leucemia Mieloblástica
Aguda (M0 FAB)
20
11/01/2018
Aspirado medular
Leucemia Mieloblástica
Aguda (M5a FAB)
Aspirado medular
Leucemia
Mieloblástica
Aguda
21
11/01/2018
Aspirado medular
Aspirado medular
Mieloma Múltiplo
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11/01/2018
Aspirado medular
Leucemia Mieloblástica
Aguda, inv(16)(p13.1q20)
Aspirado medular
Leucemia
Mieloblástica
Aguda,
t(16;16)(p13.1;q22)
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11/01/2018
Aspirado medular
Policitemia Vera,
JAK2V617F+
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11/01/2018
Leucemia
Megacarioblástica Aguda
(M7 FAB)
Citoquímica
• Aplicação:
– Diagnóstico de Leucemias e Linfomas
– Identificação de constituintes presentes em forma ou quantidade anormal
– Detectar a falta de alguns constituintes celulares
– Detectar células com anomalias funcionais
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11/01/2018
Citoquímica
• Técnicas enzimáticas
– Mieloperoxidases: cataliza oxidação de peróxido de hidrogénio
– Esterases: hidrolizam ésteres alifáticos ou aromáticos
– Fosfatases: hidrolizam ésteres monofosfato (alcalina, ácida)
– Desoxinucleotidil-Transferase Terminal (TdT): (enzima intranuclear)
Citoquímica
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11/01/2018
Citoquímica
Mieloperoxidase
• Reacção positiva em blastos primitivos, LA
mielocíticas e mielomonocíticas
Citoquímica
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11/01/2018
Citoquímica
Mieloperoxidase
• Leucemia
Mieloblástica
Aguda,
t(8;21)(q22;q22)
(M1 FAB)
Citoquímica
α-Naphthyl-acetate
esterase (esterase
não específica)
• Leucemia
Monoblástica
Aguda (M5a FAB)
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11/01/2018
Citoquímica
a) May-Grünwald/Giemsa
b) Azul Toluidina
• Leucemia Mieloblástica Aguda,
t(6;9)(p23;q34)
Citoquímica
Coloração de Perls
• Síndroma
mielodisplásico
– Sideroblastos em
anel
– Corpos de
Pappenheimer
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11/01/2018
Citoquímica
PAS
• Leucemia
Linfoblástica
Aguda
Citoquímica
Fosfatase
Ácida
• Leucemia
Linfoblástica
Aguda-T
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11/01/2018
Imunohistoquímica
• Imunohistoquímica ou Imunohistologia
• Processo de localização de Ag em células de tecido, por
intermédio de Ac marcados
• Utilização
– Determinar órgão de origem de neoplasia diferenciada
– Subtipagem de neoplasias (linfomas)
– Determinar o tecido de origem de neoplasia morfologicamente
indiferenciada
– Pesquisar fatores prognósticos, terapêuticos e índices proliferativos de
algumas neoplasias
Imunohistoquímica
• Métodos:
– Directo:
• Utiliza um Ac marcado, directamente no tecido
• Simples e rápido
– Indirecto:
• Utiliza um Ac não marcado, seguido de um Ac anti-Ig marcado
• Mais sensível
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11/01/2018
Imunohistoquímica
CD15, CD30
• Linfoma de
Hodgkin
Citogenética convencional
Cariótipo
• Observação morfológica direta dos
cromossomas de células tumorais
ao microscópio
• Amostras:
– Medula (+)
– Sangue periférico
• Implica
– Utilizar células em divisão (diretamente
ou após cultura)
– Parar a divisão celular em metáfase
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11/01/2018
Citogenética convencional
Cariótipo
• Útil em grandes alterações cromossómicas
– Numéricas (aneuploidia)
• Hipodiplodia, Hiperdiploidia
– Estruturais
• Translocações, Deleções, Amplificações
• Definição de Clone:
– ≥ 2 metáfases: hiperdiploidia ou alteração
estrutural
– ≥ 3 metáfases: hipodiploidia
Citogenética convencional
Cariótipo
• t(9;22)(q34;q11.2)
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11/01/2018
Citogenética molecular
Citogenética molecular
t(12;21)
FISH
– Estuda células em metáfase (em divisão) ou
interfase (quiescentes)
– Deteta translocações, deleções, aneuploidia
– Vantagens:
• Diagnóstico em interfase: rápido, exacto
• Não necessita de metáfases: útil em amostras de baixo
índice mitótico
• Deteta pequenas alterações <1KB
• Não necessita de material fresco Trissomia 12
– Desvantagens:
• Necessário conhecer o tipo e localização da anomalia
esperada
• Só é possível testar um pequeno número de anomalias de
cada vez
• Apenas dá informação da região estudada
• Custo elevado
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11/01/2018
Citogenética molecular
FISH
–Utilização:
• Diagnóstico: quando o cariótipo é inconclusivo
– LMC: t(9;22)
– LMA: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16), 11q23
– LLA: t(12;21), t(9;22), 11q23, t(1;19)
– LnH: t(14;18), t(2;18), t(18;22), t(11;14), del(3)(q27), t(8;14), t(2;8), t(8;22)
– SMD
• Prognóstico
– LLC: del13q, +12, del11q, del 17p
– MM: t(4;14), t(14;16), t(11;14), del(13), amplificação Cr 1
• Seguimento:
– Pesquisa específica da alteração existente ao diagnóstico
Citogenética molecular
Cariótipo e FISH
• 5q-
35
11/01/2018
Citogenética molecular
FISH
• BCR-ABL1
Citogenética molecular
FISH
• BCR-ABL1
36
11/01/2018
Citogenética molecular
FISH
Citogenética molecular
FISH
• LLC, 13q14.3
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11/01/2018
Citogenética molecular
FISH 24 cores
• Leucemia
Mieloblástica
Aguda, cariótipo
complexo
Biologia Molecular
PCR (Polimerase Chain Reaction)
– Amplificação de um fragmento de DNA,
permitindo a sua deteção
– Utilização:
• Pesquisa de translocações ou outras mutações
específicas: NMP, LMC, LA, LnH
• Estudo de clonalidade células B e T
• Doença Residual Mínima
– Vantagens:
• Rápida
• Sensibilidade elevada: 1/105-106 células
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11/01/2018
Biologia Molecular
PCR
• BCR-ABL1
Biologia Molecular
PCR multiplex
• BCR-ABL1
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11/01/2018
Biologia Molecular
PCR
quantitativo em
tempo real
• BCR-ABL1
Biologia Molecular
NGS (Next Generation Sequencing)
• Análise da sequência genética para detetar mutações que causem neoplasia
• Estudo de genes do cancro e comparação com a sequência genética da
linha germinativa para identificação das mutações do cancro, utilizando
análise bioinformática
• Amostras: medula, sangue periférico
• Utilização:
– Avaliação de genes individuais de interesse
– Sequenciação de todo o exoma e genoma do cancro
• Vantagens:
– Avaliação de todo o exoma e genoma do cancro
– Custo moderado
– Sensibilidade elevada: 1/105-106 células
• Desvantagens:
– Não disponível em todos os laboratórios
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11/01/2018
Biologia Molecular
Microarrays
• Marcação com fluorescência de mRNA da
amostra e sua hibridização com cDNA
imobilizado num suporte sólido (placa)
• Características
– Rápido
– Permite subclassificar LnH-B DGC
– Não permite estudo de DRM
– Caro
– Não se utiliza de rotina (investigação)
Biologia Molecular
Microarrays
41
11/01/2018
Imunofenotipagem
Sistema electrónico
• Caracterização celular pela
citometria de fluxo com o uso de
anticorpos monoclonais ligados a
fluorocromos
– Avaliação de células em suspensão para a
presença ou ausência de antigénios
específicos (fenótipo)
– Identifica Ag: membrana citoplasmática,
citoplasma, núcleo
Sistema
• Baseada na técnica de foco óptico
hidrodinâmico
– Células alinhadas, diluídas num fluído, em
fluxo contínuo constante, passam na área
de deteção
– Feixe laser excita fluorocromos, com Sistemas
de fluidos
emissão de fluorescência deteção
Imunofenotipagem
• Procedimento
– Células incubadas com Ac monoclonais
(e fluorocromos), no escuro
– Lise dos GV e lavagem
– Suspensão das células e leitura
• Amostras
– Sangue periférico
– Medula
– Líquidos corporais (LCR…)
– Massas tecidulares (gânglios linfáticos e
outros tecidos)
42
11/01/2018
Imunofenotipagem
a) Normal
b) LMA
Imunofenotipagem
LLA-T
43
11/01/2018
Imunofenotipagem
• Estão descritos os
marcadores mais úteis para
estudo das linhagens
celulares
• Estes marcadores
imunofenotípicos estão
organizados em paineis, no
estudo de neoplasias
hematológicas
Imunofenotipagem
Paineis de anticorpos (exemplo)
44
11/01/2018
Imunofenotipagem
• Aplicações:
– Diagnóstico de neoplasias hematológicas
• Identificação de fenótipos patológicos: LnH, LA, MM…
• Deteção de clonalidade
– Estadiamento de neoplasias hematológicas
– Classificação de neoplasias hematológicas
– Monitorizar resposta ao tratamento (Doença Residual Mínima)
– Análise de conteúdo de DNA (ploidia) e RNA
– Painel de rastreio linfocitário em doentes com HIV / SIDA
– Estudos enzimáticos
– Contagem de células fetais
Imagiologia
• TAC-Cervico-toraco-abdomino-pélvica
–Boa imagem anatómica
• RMN coluna
–Excelente na avaliação da coluna no Mieloma Múltiplo
• PET-CT
–Boa imagem anatómica e metabólica
–Indicada em patologias metabolicamente mais activas
• Linfoma de Hodgkin, Linfoma não Hodgkin Difuso de Grandes Células-B
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11/01/2018
• Diagnóstico inicial
– A deteção de alterações genéticas específicas permite fazer o diagnóstico
• t(11;14) no Linfoma do Manto, t(15;17) na Leucemia Promielocítica Aguda…
• Decisão terapêutica
– As alterações genéticas podem subclassificar as doenças hematológicas e
definir a resposta ao tratamento ou indicar tratamentos específicos
• LMA com t(8;21), inv(16) ou mutação NPM1 têm melhor resposta ao tratamento standard
• LMA com monossomia 7, FLT3 ITD ou com alterações mielodisplásicas têm má resposta
ao tratamento
• LMA com t(15;17) está indicado tratamento específico com ATRA
46
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
47
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Patologia
Hemato-Oncológica
Introdução
Introdução
• Neoplasia/Cancro:
–Grupo de doenças com crescimento e disseminação
descontrolados de células anormais (American Cancer Society)
1
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Introdução
•Tumor (massa = lesão que ocupa espaço):
–Benigno
• Não invadem outros tecidos/órgãos não relacionados
• Mas podem causar compressão extrínseca
–Maligno
• Invadem directamente tecidos/órgãos adjacentes
• Podem metastizar à distância (via sanguínea, linfática ou por implantação em
cavidades do corpo)
• Comportamento (Hemato-Oncologia):
– Indolente, agressivo, muito agressivo
Definições
• Doenças hemato-oncológicas
–Doenças clonais derivadas de uma célula da medula óssea,
timo ou tecido linfóide periférico, que sofreu uma alteração
genética
• Alteração genética
–Mutação que condiciona vantagem na sobrevivência do clone
mutado expansão do clone maligno
2
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Células patológicas
Cél. Reed-
Sternberg
Leucemia / Linfoma
• Leucemia
–Aumento das células patológicas no sangue periférico
–Produção de células patológicas na medula óssea
–Podem infiltrar outros órgãos
• Linfoma
–As células patológicas linfóides acumulam-se nos gânglios
linfáticos e outros órgãos línfóides (baço)
–Podem infiltrar a medula óssea pode ter fase leucémica
–Pode infiltrar outros órgãos
3
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Blasto
Definição:
• Célula hematopoiética
precursora imatura, pouco/não
diferenciada, sem maturação
Blasto
Características
dos blastos
4
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Hematopoiese
Linfóide
Mielóide
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6
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7
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8
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• Classificação
– Grandes grupos de patologias
– Descrição exaustiva das patologias
– Definição de algumas entidades ainda em aberto
• Entidades provisórias
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10
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11
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Clínica
• Palidez, taquicardia, polipneia,
cansaço fácil
• Infecções de repetição
• Petéquias, hemorragia
• Trombose venosa profunda
• Adenopatias
• Hepato-esplenomegalia
• Gota, prurido aquagénico
• Sintomas B: febre, sudorese notura,
perda >10% peso em 6M
• Dor/Fractura óssea patológica
• Alterações cutâneas
• Alterações neurológicas
• Sede, poliúria, obstipação
Clínica
•Leucemia
–Falência medular (citopenias): Palidez, cansaço fácil, infeções,
petéquias, hemorragia
–Infiltração de órgãos: Dores e fragilidade ósseas, alterações
neurológicas, lesões cutâneas (cloroma), hiperplasia gengival, adenopatias,
hepatosplenomegalia
–Sintomas constitucionais, S. hiperviscosidade
•Linfoma
–Infiltração de órgãos: Adenopatias (indolores, assimétricas e firmes),
hepatosplenomegalia, outros órgãos
–Sintomas constitucionais: sintomas B, prurido, dor induzida pelo
álcool…
12
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Clínica
•Síndromas mielodisplásicos
–Falência medular (citopenias): Palidez, cansaço fácil, infeções,
petéquias, hemorragia
–Sintomas constitucionais
•Neoplasias Mieloproliferativas
–S. hiperviscosidade: alterações neurológicas
–Plétora facial, prurido aquagénico
–Eritromelalgia
–Hemorragia e/ou trombose
–Hepatosplenomegalia
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Leucemia Mieloblástica
Aguda
Introdução
Leucemias:
• São um grupo de doenças caracterizadas pela acumulação de
leucócitos malignos na medula óssea e sangue periférico
• Provocam sintomas por:
– Falência medular: anemia, neutropenia, trombocitopenia
– Infiltração de órgãos: fígado, baço, gânglios linfáticos, meninges, cérebro,
pele, testículos
1
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Blasto
Definição:
• Célula hematopoiética precursora
imatura, pouco/não diferenciada, sem
maturação
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11/01/2018
Blasto
Caracteristicas
dos blastos
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Linhagem celular
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Incidência
• A LMA é a leucemia aguda (LA) mais frequente em adultos
• É cada vez mais frequente com o aumento da idade
• Tem idade mediana de início aos 65 anos
• Representa apenas 10-15% das LA das crianças
5
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Clínica
6
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Clínica
Infeções:
- órbita
- orofaringe
- pele
Clínica
Hipertrofia gengival
(monócitos)
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Exames
• Estudos a realizar (tabela)
• Achados:
– Anemia normocrómica normocítica
– Trombocitopenia
– Leucocitose (em geral)
– Blastos no ESP
– MO hipercelular com muitos blastos
– Alterações da coagulação (DIC) na LMA
promielocítica
– Aumento de ácido úrico e LDH
• Caracterização dos blastos
– Morfologia, imunofenótipo, citogenética,
biologia molecular
– Confirma o diagnóstico e permite
determinar o tratamento e o prognóstico
Exames
Morfologia
8
11/01/2018
Exames
Citoquímica (a cair em desuso)
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11/01/2018
Tratamento
Tratamento
• Tratamento específico da LMA
– Objetivo do tratamento:
• Indução de remissão completa: presença de <5% de blastos na MO
• Consolidação da resposta com terapêutica intensiva; é considerado alo-transplante se mau
prognóstico ou na recaída
– O tratamento específico é definido pela idade, performance status do
doente (é medida do estado geral do doente) e alterações genéticas da LMA
– Doentes jovens
• Quimioterapia intensiva, é considerado alo-transplante conforme o grupo de risco
– Leucemia promielocítica aguda
• ATRA
– Doentes com mais de 70 anos
• O prognóstico da LMA no idosos é mau devido à resistência primária da LMA e por má
tolerabilidade à quimioterapia intensiva
• A morte por hemorragia, infeção, falência multiorgânica é mais frequente nos idosos
• Opções terapêuticas: tratamento de suporte com ou sem quimioterapia (citarabina baixa
dose, 5-azacitidina, Hidroxiureia)
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11/01/2018
Tratamento
• Tratamento em doentes jovens
– Quimioterapia intensiva em 3-4 blocos,
cada um durante 1 semana
– Fármacos:
• Mais comuns: Citosina arabinosido e
Daunorrubicina (ambas em doses convencionais ou alta dose)
• Outros comuns: Idarrubicina, Mitoxantrone,
Etoposido
• São mielotóxicos, não discriminam células
tumorais de células normais. A aplasia pós-
quimioterapia é severa e prolongada,
necessitando de medidas intensivas de
suporte
– Não é necessária profilaxia do SNC
– Novos fármacos:
• Inibidores FLT3
• Imunoconjugados monoclonais contra CD33
(Mylotarg) e CD45
Tratamento
Exemplo de boa
resposta na LMA
11
11/01/2018
Tratamento
• Tratamento da Leucemia promielocítica aguda
– Têm protocolo específico próprio
– Medidas de suporte gerais
– Identificação e controlo precoce de hemorragia e coagulação intravascular
disseminada (DIC)
• Surge ao diagnóstico ou nos primeiros dias de terapêutica
• Tratada com transfusão de plaquetas, plasma fresco congelado (PFC)
– Tratamento específico:
• ATRA (all-trans retinoic acid), combinado ou não com Trióxido de Arsénico ou antraciclina
• Provoca a diferenciação dos promielócitos em neutrófilos
– Síndrome ATRA
• É complicação específica do tratamento com ATRA
• Causada pela neutrofilia secundária ao ATRA
• Queixas: febre, hipoxia com infiltrados pulmonares e sobrecarga de líquido
• Tratamento: corticoides, apenas em casos muito severos se interrompe o ATRA
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11/01/2018
• Prognóstico:
– Tem vindo a melhorar, particularmente
para os doentes com <60 anos
• <60 anos: remissão completa a longo prazo 1/3
• >70 anos: remissão completa a longo prazo <10%
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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11/01/2018
Neoplasias Mieloproliferativas
1
11/01/2018
2
11/01/2018
Genética
Genética
Deteção da t(9;22):
• Cariótipo: Cr Ph
• FISH: t(9;22)
• RT-PCR: transcritos t(9;22)
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11/01/2018
Genética
Clínica
• A doença ocorre em ambos os sexos, ♂:♀ 1,4:1
• Idade mais frequente 40-60 anos, mas pode ocorrer em
crianças, recém-nascidos e muito idosos
• Diagnóstico: 50% em análises de rotina, 50% com sintomas
• Sinais e sintomas (fase crónica):
– Relacionados com hipermetabolismo: perda de peso, sudorese noturna,
anorexia, astenia
– Esplenomegalia quase sempre presente e pode ser massiva. Pode
associar-se a desconforto ou dor abdominal e indigestão
– Anemia: palidez, dispneia, taquicardia
– Função plaquetar anormal: equimoses, epistaxis e outras hemorragias
– Hiperuricemia: com/sem gota ou insuficiência renal
– Raro: alterações da acuidade visual, priapismo
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11/01/2018
Laboratório
• Leucocitose, que pode ultrapassar os 200x109/L
• Mielémia (característica): presença no sangue periférico (SP) de
células imaturas mieloides: mielócitos, metamielócitos, promielócitos, eritroblastos
• Pode ter blastos, mas são <20% e são uma minoria em relação
às outras células (sem paragem maturativa, apenas alteração proliferativa)
• Basofilia (característica)
• Anemia normocrómica normocítica, é frequente
• Alteração da contagem plaquetar: trombocitose (frequente), normal
contagem ou trombocitopenia
• Medula óssea (MO): hipercelular, hiperplasia mieloide, sem hiato
leucémico (sem paragem maturativa)
• Presença de cr Ph por FISH em 98% e gene de fusão BCR-
ABL1 por RT-PCR em 100%
• Hiperuricemia
Laboratório
Buffy
-coat
5
11/01/2018
Laboratório
Esfregaço
de SP
Prognóstico
6
11/01/2018
Tratamento
• Fase crónica
– Inibidores da tirosina cinase
– Quimioterapia
– IFN-α
– Alo-TPH
Tratamento
• Inibidores da tirosina cinase (TKI)
– São a base do tratamento da LMC
– Fármacos de 1ª linha:
• 1ª geração: Imatinib
• 2ª geração: Nilotinib, Dasatinib
– Fármacos de 2ª linha:
• Nilotinib, Dasatinib
• Outros TKI de acordo com motivo para usar 2ª linha (intolerância, efeitos 2ários, mutações)
– Imatinib
• Mais antigo, mais experiência, mais barato (já tem genérico)
• ~60% atingem resposta óptima, 40% mudam para TKI 2ª geração por intolerância ou
resposta inadequada
– Nilotinib e Dasatinib
• Atingem resposta mais rapidamente em 1ª linha
– Ponatinib
• Único TKI com atividade na mutação T315I no BCR-ABL1 (confere resistência aos outros TKI)
7
11/01/2018
Exemplo de resposta
ótima ao TKI
8
11/01/2018
• Definições de resposta:
– Resposta Citogenética Completa (CCyR): ausência de metáfases Ph-positivas na medula
– Resposta Molecular (expresso em % pela relação BCR-ABL1 / ABL1 em escala logarítmica):
• 0,1%: Resposta Molecular Major (MMR3)
• 0,01%: Resposta Molecular Major (MMR4)
• 0,0033%: Resposta Molecular Major (MMR4.5)
• 0,001%: Resposta Molecular Major (MMR5)
9
11/01/2018
• Mutações no BCR-ABL1
– É um dos mecanismos de resistência
– Fazer pesquisa se falha terapêutica
– Pesquisa: sequenciação do gene BCR-ABL1
– Mutações: T315I (indicado Ponatinib), outras
10
11/01/2018
Múltiplos mecanismos
de resistência aos TKI
- Compliance é muito
importante
11
11/01/2018
Tratamento
Logaritmo de tratamento da
LMC-FC em doentes jovens
Tratamento
• Outros tratamentos da LMC-FC
– Quimioterapia
• Hidroxiureia (HU): controla leucocitose, não reduz a percentagem BCR-ABL1
• Foi substituída pelos TKI. Pode ter uso numa fase inicial do tratamento
– IFN-α
• Era utilizada após controlo da leucocitose com a HU, reduz a percentagem BCR-ABL1 (tem
MMR3 15%)
• Foi substituída pelos TKI
• Uso actual: gravidez
• Efeitos secundários: síndrome gripal, anorexia, depressão, citopenias
– Alo-TPH
• Potencialmente curativo
• Devido à morbilidade e mortalidade do procedimento apenas está indicado na falha de
resposta aos TKI ou nos doentes em fase acelerada (FA) ou blástica (FB)
• Melhores resposta em FC do que em FA ou FB
• Sobrevida aos 5 anos após Alo-TPH é de 50-70%
• Se recaída após Alo-TPH são eficazes as infusões de Linfócitos do dador (DLI)
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11/01/2018
13
11/01/2018
• Tratamento
– Inibidores da tirosina cinase
• Aumento da dose
• Associado a uma menor resposta aos TKI
– Alo-TPH
• Se dador compatível e tiver bom performance status
• Prognóstico: mau
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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11/01/2018
Outras Neoplasias
Mieloproliferativas
Neoplasias Mieloproliferativas
1
11/01/2018
Introdução
• Neoplasias Mieloproliferativas (NMP)
– Grupo de doenças da stem cell caracterizado pela proliferação clonal de
um ou mais tipos celulares mieloides, a nível da medula óssea (MO) e, em
alguns casos, a nível do fígado e baço
Introdução
NMP Ph-negativas, excluindo Mastocitose
• Associadas a mutações adquiridas de
genes que codificam tirosina cinases
– JAK2 V617F: PV 97%, TE e MFP 50-60%
• Heterozigotia ou homozigotia
– JAK2 Exão 12: PV 2-3%
– CALR (Calreticulina): TE e MFP 30%
– MPL (recetor da trombopoetina, TPO): TE e MFP 5-10%
• Não é claro como a mesma mutação se associa com doenças diferentes: carga alélica…
• Alguns doentes também apresentam mutações noutros genes (TET2, etc) relacionados
com mielodisplasia ou LMA, cujo significado prognóstico não está estabelecido
• Familiares de doentes têm incidência 5x maior de NMP (provável predisposição genética)
2
11/01/2018
Introdução
Frequência das mutações
Introdução
3
11/01/2018
Introdução
Fisiopatologia
• a) A mutação implica
activação constitutiva
do recetor (na ausência
de fator de crescimento)
• b) A aquisição da
mutação JAK2V617F
associa-se a uma
vantagem de
sobrevivência do clone
mutado
Policitemia
Definições
• Policitemia = Poliglobulia:
– Aumento da concentração de hemoglobina (Hb) acima do limite superior da
normalidade para o sexo e idade
– Pode ser absoluta ou relativa, conforme corresponda a um real aumento da
massa eritrocitária ou não
– Pode incluir casos de aumento de eritrócitos (GV), leucócitos e plaquetas (na PV)
• Eritrocitose
– O mesmo que policitemia absoluta, com real aumento da massa eritrocitária
– Apenas se refere ao aumento dos GV
4
11/01/2018
Policitemia
Policitemia
5
11/01/2018
Policitemia Vera
Policitemia Vera
Diagnóstico
• Pode ser difícil, implica excluir causas secundárias
• Os critérios de diagnóstico variam, os mais atuais
são os da classificação da OMS de 2008
(tabela de baixo)
6
11/01/2018
Policitemia Vera
Clínica
• É mais frequente nos idosos, ♂=♀
• Clínica relacionada com hiperviscosidade, hipervolémia, hipermetabolismo
e trombose
– Cefaleias, dispneia, visão turva, sudorese noturna
– Prurido aquagénico (característico): prurido generalizado após banho com
água quente (ou outras situações de maior calor)
– Plétora facial, mucosa congestionadas e com cianose, sufusão conjuntival
e ingurgitamento das veias da retina
– Esplenomegalia, até 75% dos doentes
– Hemorragia e/ou trombose venosa ou arterial
– Gota (consequência do aumento de ácido úrico pelo hipermetabolismo)
Policitemia Vera
Plétora facial
Sufusão conjuntival
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11/01/2018
Policitemia Vera
Esplenomegalia
(e hepatomegalia)
Policitemia Vera
Gota
Trombose
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11/01/2018
Policitemia Vera
Laboratório
• Aumento da Hb, Ht e nº de GV. Tem aumento da massa eritrocitária
• Neutrofilia >50%, alguns com basofilia
• Trombocitose ~50%
• Presença mutação JAK2 (V617F ou Exão 12) em >95%
• Medula: hipercelular à custa das três linhas (GV, granulócitos, Plaq) - panmielose
• Epo sérica diminuída
• Aumento do ácido úrico (hiperuricémia), LDH normal / ligeiramente aumentada
• Progenitores eritroides (CFUE, BFUE) quando em cultura têm crescimento
independente da presença de Epo (colónias eritroides endógenas)
• Aumento dos progenitores eritroides em circulação no sangue periférico (SP)
• Presença de anomalias cromossómicas (del 9p, del 20q…) em alguns doentes
ou de outras mutações (TET2 e outros) em 10-20%
Policitemia Vera
Biópsia osteomedular:
a) PV: hipercelular,
panmielose, normal
estrutura medular
b) MFP: aumento da
fibrose com alteração
da normal estrutura
medular
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11/01/2018
Policitemia Vera
Tratamento
Objetivo de manter Ht <=45% e Plaq <400x109/L
• Flebotomias (“sangria”): manter Ht <=45%
– Para manter Ht <=45%. Não controla a contagem plaquetar
– Útil para reduzir Ht rapidamente (no início do tratamento)
– Especialmente útil nos mais jovens e ligeiras eritrocitoses
Policitemia Vera
Resposta hematológica
à Hidroxcarbamida
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11/01/2018
Policitemia Vera
Tratamento
• Inibidores JAK
– Ruxolitinib é o único em uso, outros em estudo (Lestaurtinib, Pacritinib, Momelotinib…)
– Inibem a atividade JAK2, podem ser eficazes em alguns doentes
– Indicações: resposta insuficiente ou efeitos secundários da HU
• Interferão-α (IFNα):
– Suprime o excesso de proliferação medular, podendo atingir boas respostas hematológicas
– Via subcutânea (menos conveniente) e com frequentes efeitos secundários (síndrome gripal)
– Pode ter vantagem no controlo do prurido
– Mais usado nos jovens para evitar a exposição precoce a outros fármacos
Policitemia Vera
Curso e prognóstico
• Tipicamente com bom prognóstico, sobrevida média de >10 anos
• Morbilidade associada à trombose e/ou hemorragia:
– Trombose: aumento da viscosidade, estase vascular, trombocitose e alteração da função
plaquetar
– Hemorragia: trombocitose extrema (>1500x109/L), defeitos da função plaquetar
• Evolução da PV:
– para Mielofibrose (MF pós-PV) em ~30%
– para LMA em ~5%
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11/01/2018
Policitemias congénitas
Policitemias congénitas
– Raras, surgimento em idades precoces, com história familiar de policitemia
– Ocorrem por mutações nas vias de “oxygen-sensing” e recetor da Epo ou
Hb variantes de alta afinidade para o O 2 associadas a hipoxia tecidular
Classificação
– Policitemias primárias congénitas
• Mutações do recetor da Eritropoetina
• Mutações LNK
– Policitemias secundárias congénitas
• Hemoglobinopatias de alta afinidade para o O2
• Redução no 2,3-DPG
• Defeitos na via de “oxygen-sensing”:
– Mutações VHL
– Mutações PHD2
– Mutações HIF-2α
Policitemia Secundária
• Tratamento:
– Pouca evidência para guiar o tratamento
– Flebotomias se Ht >54%, para manter Ht <50%
• Ht-alvo inferior a 50% se: HTA, DM, dispneia, angina ou
trombose prévia
– AAS de baixa dose pode ser útil
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11/01/2018
Policitemia relativa
Policitemia relativa = Policitemia aparente = Pseudopolicitemia
• Com massa eritrocitária normal, devida à diminuição do volume plasmático
• É causa de policitemia muito mais frequente do que a policitemia primária
• Mais frequente em homens jovens ou de meia-idade
• Associa-se a patologia cardíaca: Hipertensão Arterial (HTA) e Acidente
Isquémico Transitório (AIT)
• Causas:
– Obesidade, tabagismo pesado, consumo de álcool
– Uso de diuréticos, perda de líquido, doenças renais
– Stress psicológico
• Tratamento:
– Flebotomias para manter Ht ~45-47%, se história recente de trombose ou se houver fatores
de risco cardiovascular
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11/01/2018
Trombocitose
Trombocitemia Essencial
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11/01/2018
Trombocitemia Essencial
Alterações genéticas:
• JAK2V617F 50-60%, com Hb e
leucócitos mais elevados, maior risco
trombótico
• CALR 30% (75% das TE JAK2 negativas),
plaquetas mais elevadas, doentes
mais jovens
• MPL 4%
• Mutações nos genes da TPO ou do
seu recetor (MPL) em raros casos
familiares primários
• Sem mutação conhecida 10-15%
Trombocitemia Essencial
Diagnóstico
• Plaq >=450x109/L
• Aumento exclusivo
de megacariócitos
medulares
• Presença de
mutações JAK2,
CALR ou MPL
• Excluídas outras
NMP e causas
secundárias
15
11/01/2018
Trombocitemia Essencial
Clínica
• Maioria são assintomáticos e detetados em análises de rotina
• Trombose arterial e/ou venosa
– Síndrome de Budd-Chiari (trombose das veias supra-hepáticas com hipertensão portal e hepatomegalia) mais
frequente se JAK2V617F+
• Hemorragia crónica ou aguda (função plaquetar anómala)
• Eritromelalgia (característico): sensação de queimadura nas mãos ou pés
• Esplenomegalia palpável ~40%, atrofia esplénica em alguns (por enfarte)
Laboratório
• ESP: trombocitose, com Plaq grandes e anormais
• Medula: hipercelular, aumento exclusivo de megacariócitos
• Genética: pesquisa JAK2V617F, CALR e MPL, exclusão de BCR-ABL1
• Estudos plaquetares: desnecessário realizar, mas anormais, sendo o mais
característico a não agregação plaquetar com adrenalina
• Outros exames para excluir causas secundárias de trombocitose
Trombocitemia Essencial
ESP
• Trombocitose
• Plaquetas gigantes e
anormais
• Fragmentos de
megacariócito
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11/01/2018
Trombocitemia Essencial
Biópsia osteomedular:
• Hipercelular
• Aumento do número de
megacarócitos maduros e
multilobados, dispostos
em clusters
Trombocitemia Essencial
Prognóstico:
• Estratificação de risco:
– Alto risco: >60 anos e/ou trombose prévia e/ou Plaq >1500x109/L
– Médio risco: 40-60 anos
– Baixo risco: <40 anos
Tratamento
Objetivo: reduzir risco trombótico e hemorrágico
– Controlar outros fatores de risco cardiovascular (CV): colesterol, tabaco, DM, obesidade e HTA
– Baixo risco: apenas AAS
– Médio risco: não definido tratamento standard – AAS, HU se tiver outros fatores de risco CV
– Alto risco: AAS e HU e/ou Anagrelide
– Fármacos:
• AAS 75-100mg /dia é recomendada em todos os grupos. Resolve rapidamente a eritromelalgia
• HU: controla a trombocitose. Bem tolerado. Toxicidade: mielossupressão, náuseas e toxicidade cutânea
nas áreas expostas aos raios UV (queratose cutânea, epiteliomas, ulceração e pigmentação)
• Anagrelide: em 2ª linha se HU não eficaz ou com efeitos secundários. Toxicidade: cardiovascular e fibrose
• IFNα ou PEG- IFNα: eficaz, mal tolerado (efeitos secundários). Utilizado em doentes jovens e na gravidez
• Inibidores JAK: em estudo
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11/01/2018
Trombocitemia Essencial
Evolução
• Em geral a doença permanece estável 10 até >20 anos
• Pode evoluir para Mielofibrose (MF pós-TE) em 10-20%
• Tem baixo risco de transformação em LMA em <5%
Causas de
mielofibrose
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11/01/2018
Mielofibrose Primária
Mielofibrose Primária
Diagnóstico de MFP:
(3 major + 2 minor)
• Major:
– Proliferação de
megacarióticos atípicos
com fibrose de reticulina ou
colagénio
– Não cumprir critérios de
outras doenças
hematológicas
– Presença ou não de
alterações genéticas (JAK2,
CALR, MPL)
• Minor:
– ESP leucoeritroblástico
– Aumento de LDH
– Anemia
– Esplenomegalia
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11/01/2018
Mielofibrose Primária
Clínica
• Início insidioso de anemia, predomínio nos idosos
• Sintomas de esplenomegalia massiva: desconforto e dor abdominal, indigestão
• Esplenomegalia (característica)
• Sintomas do hipermetabolismo: anorexia, perda de peso, febre e sudorese noturna
• Hemorragias
• Dor óssea
• Gota
Mielofibrose Primária
Laboratório
• Anemia é frequente, mas pode ter Hb normal ou aumentada
• Leucocitose e trombocitose frequentes ao diagnóstico, posteriormente com
leucopenia e trombocitopenia
• ESP leucoeritroblástico, com anisopoiquilocitose, dacriócitos e poiquilócitos
• Medula: “dry-tap” (“seca”) – é característica
• Biópsia osteomedular: medula hipercelular, com fibrose importante (característica).
Aumento dos megacariócitos. Osteosclerose em 10%
• Estudo genético: JAK2V617F, CALR, MPL
• Aumento de LDH e ácido úrico (hematopoiese ineficaz)
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11/01/2018
Mielofibrose Primária
ESP leucoeritroblástico
Esplenomegalia
Mielofibrose Primária
ESP:
• Anisopoiquilocitose
• Dacriócitos (GV em lágrima)
• Mielócito anormal
• Blasto
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11/01/2018
Mielofibrose Primária
Biópsia osteomedular:
• à direita: hipercelular, fibrose, estrutura
desorganizada, aumento de mecagariócitos
• à esquerda: fibrose, aumento de
megacariócitos
Mielofibrose Primária
Tratamento
• Tratamento da anemia: transfusões de CE
• Ácido fólico
• Inibidores JAK2 (Ruxolitinib): reduz esplenomegalia e sintomas, melhora
qualidade de vida e aumenta a sobrevida global
• HU: reduz esplenomegalia e sintomas de hipermetabolismo
• Outros em estudo: Talidomida, Lenalidomida, Azacitidina, inibores das histona deacetilases
• Esplenectomia é indicada para esplenomegalias massivas muito
sintomáticas: desconforto abdominal mecânico, trombocitopenia, hipertensão
portal, necessidades transfusionais excessivas
• Alopurinol na hiperuricemia
• Epo pode ser utilizada mas aumenta a esplenomegalia
• Alo-TPH: em doentes jovens com dador compatível, pode ser curativa
22
11/01/2018
Mielofibrose Primária
Prognóstico
• Sobrevida mediana de 5 anos
• Mutação CALR: associada a menor leucocitose, maior trombocitose e maior
sobrevida (melhor prognóstico)
• Causas de morte: falência cardíaca, infeção ou transformação leucémica
• Progressão para LMA em 10-20%
Mastocitose
• É NMP com proliferação clonal de mastócitos que se acumulam nos órgãos
• Associadas à mutação KIT D816V na maioria dos casos
• Formas indolentes e outras agressivas
• Formas cutâneas e outras sistémicas
• Clínica relacionada com a libertação de histamina e prostaglandinas:
– “flushing”, prurido, dor abdominal e broncospasmo
– Pele com urticaria pigmentosa
• Laboratório:
– Triptase sérica elevada
• Tratamento:
– Anti-histamínicos
– IFN
– Inibidores da tirosina cinase
• Prognóstico:
– Formas localizadas e indolentes: evolução lenta, bom prognóstico
– Formas agressivas têm mau prognóstico: progressão para LMA, Leucemia de Mastócitos…
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11/01/2018
Mastocitose
Urticaria pigmentosa
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11/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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11/01/2018
Síndromas Mielodisplásicos
Síndromas Mielodisplásicos
Síndromas Mielodisplásicos = Síndromes Mielodisplásicas (SMD, MDS)
Definição
• É um grupo de doenças clonais da stem cell hematopoiética caracterizada
pela falência medular em associação com alterações displásicas em uma ou
mais linhas celulares mieloides
Características
• Proliferação e apoptose das células hematopoiéticas (eritropoiese ineficaz):
medula hipercelular + pan/citopenias no SP
• Alterações displásicas mieloides no SP e medula
• Tendência para evoluir para LMA
Etiologia
• Primária: maioria
• Secundária: quimioterapia ou radioterapia por outra neoplasia
(SMD relacionada com a terapia = t-MDS = SMD-t)
1
11/01/2018
Patogenia
• A patogenia é incerta
– Presume-se que esteja relacionada com
uma alteração genética na stem cell
hematopoiética
– O sistema imune parece ter uma
contribuição minor na supressão da
função medular em alguns casos
• Alterações genéticas:
– As alterações cromossómicas são
frequentes: 5q-, 7q-, monossomia 5 ou 7,
+8 e cariótipo complexo
– Em geral estão presentes 2-3 mutações
pontuais:
• Processos epigenéticos
• Metilação do DNA: TET2, DNMT3A, SRSF2
• Modificações da cromatina: ASXL1, EZH2
• Splicing do DNA
Patogenia
2
11/01/2018
Patogenia
Classificação
• Baseada em:
– Número de citopenias (e ausência de monocitose)
– Número de linhagens displásicas (morfologia)
– Presença de sideroblastos em anel (morfologia)
– Número de blastos no SP e MO
– Alterações genéticas presentes
3
11/01/2018
Classificação
• Princípios da classificação:
– Presença da displasia em uma ou mais linhas
• Uma linha: GV (Anemia Refratária - AR), Neut (Neutropenia Refratária - NR), Plaq (Trombocitopenia Refratária - TR)
• 2 ou mais linhas: Citopenia Refratária com Displasia Multilinha (CRDM)
– Displasia eritroide pode estar associada a sideroblastos em anel
• Critério: presença de >= 15% de sideroblastos em anel (SA)
• A Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA) tem mutação SF3B1 em quase todos
os casos
• Ocorre também na CRDM com SA (CRDM-SA)
– Se há aumento de blastos na MO (>5%)
• Blastos 5-9%: Anemia Refratária com Excesso de Blastos-1 (AREB-1)
• Blastos 10-19%: Anemia Refratária com Excesso de Blastos-2 (AREB-2)
– Presença de deleção isolada 5q
• Classificado à parte pois tem tratamento específico e associa melhor prognóstico (5q- isolado)
• Gene delecionado é RPS14, que codifica proteína ribossómica
• Mais comum nas mulheres, associa anemia macrocítica com trombocitose (50%)
– Excluir presença de monocitose >1,0x10 9/L (é LMMC)
4
11/01/2018
Classificação
Classificação
Subgrupos citogenéticos
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11/01/2018
Clínica
• Incidência 4/100’000, ligeiro predomínio ♂
• Predomínio nos idosos: <25% <50 anos, ~25% 50-70
anos, > 50% >70 anos
• Evolução lenta, muitas vezes diagnosticado em
análises de rotina
• Sintomas, se presentes, são relacionados com
anemia, infeção e trombocitopenia em graus
variáveis:
– Predomínio de anemia: desde ligeiro cansaço até ser
transfusão-dependente
– Neutropenia: infeções frequentes
– Trombocitopenia: equimoses fáceis, petéquias e hemorragia
– Existe disfunção dos neutrófilos, monócitos e plaquetas,
justificando queixas mesmo com contagens celulares normais
• Sem esplenomegalia
6
11/01/2018
Laboratório
Laboratório
• Confirmação diagnóstica de
SMD
– Sangue periférico
– Medula
– Alterações genéticas
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11/01/2018
Laboratório
• Sangue periférico
– Pancitopenia é frequente, pode ser uni ou bicitopenia de grau variável
– ESP:
• Macrocitose, ocasionalmente com hipocromia
• Eritroblastos podem estar presentes
• Diminuição dos reticulócitos
• Neutropenia frequente, com alterações da granulação (displasia)
– Neutrófilos com alteração da quimiotaxia, fagocitose e adesão
– Frequente a anomalia de Pelger-Huët (núcleo uni ou bilobado)
• Tamanho plaquetar aumentado ou diminuído, frequente trombocitopenia, trombocitose 10%
• Mieloblastos podem estar presentes – associados a pior prognóstico
Laboratório
• Medula
– Celularidade aumentada
• 20% é hipocelular
– Displasia
• Necessária displasia >10% numa linha
para ser valorizada
– Eritróide: eritroblastos multinucleados, pontes
internucleares, sideroblastos em anel…
– Mielóide: defeitos da granulação…
– Megacariócitos: megacariócitos podem ser
micronucleares, pequenos binucleares ou
polinucleares
• A displasia medular pode ser secundária e
simular SMD:
– Excesso de álcool, anemia megaloblástica,
infeção Parvovirus, recuperação após
quimioterapia e terapêutica com G-CSF
8
11/01/2018
Laboratório
Displasia granulocítica
Neut hipogranulares
Sobrecarga de Fe no SRE
Sideroblastos em anel
Megacariócito mononuclear
Laboratório
Displasia granulocítica
Sideroblastos em anel
ESP: anisopoiquilocitose,
dacriócitos, dimorfismo
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11/01/2018
Laboratório
Displasia megacariocítica
Megacariócito monolobado
Laboratório
• Tipos de sideroblastos:
– Tipo 1: <5 grânulos sideróticos (não
SMD)
– Tipo 2: >= 5 grânulos sideróticos, sem
distribuição perinuclear (não SMD)
– Tipo 3: >= 5 grânulos sideróticos, de
distribuição perinuclear, envolvendo
pelo menos 1/3 do núcleo (é SMD)
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11/01/2018
Laboratório
SMD 5q-
Laboratório
Blastos
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11/01/2018
Laboratório
• Alterações genéticas
– É essencial para o diagnóstico,
principalmente na ausência de
alterações morfológicas (displasia)
• Há alterações genéticas que definem
SMD juntamente com a presença de
citopenia, mesmo na ausência de
displasia confirmada
(todas excepto –Y, +8 e 20q-)
Laboratório
12
11/01/2018
Tratamento
Tratamento
13
11/01/2018
Tratamento
Tratamento
14
11/01/2018
Tratamento
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
• Malcovati L et al. Diagnosis and treatment of primary
myelodisplastic syndromes in adults: recomendations from the
European LeukemiaNet. Blood. 2013 122: 2943-2964
• Orazy A et al. Myelodisplastic Syndrome. Am J Clin Pathol.
2009; 132:290-305
• Mufti G et al. Diagnosis and classification of myelodysplastic
syndrome: International Working Group on Morphology of
myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensos proposals
for the definition and enumeration of myeloblasts and ring
sideroblasts. Haematologica. 2008; 93(11): 1712-1717
15
12/01/2018
Síndromas Mielodisplásicos
/ Mieloproliferativos
Síndromas Mielodisplásicos /
Mieloproliferativos (SMD/NMP)
1
12/01/2018
Síndromas Mielodisplásicos /
Mieloproliferativos (SMD/NMP)
• SMD/NMP Inclassificável
– Anemia Refratária com Sideroblastos em
Anel com Trombocitose (ARSA-T, RARS-T)
Síndromas Mielodisplásicos /
Mieloproliferativos (SMD/NMP)
Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC, CMML)
• Definição:
– Monocitose >1,0x109/L
– Blastos <20% (inclui mieloblastos, monoblastos e promonócitos)
– Displasia em 1 ou mais linhas mieloides
– Ausência de: Cr. Ph, BCR-ABL1, PDGFRA e PDGFRB
• Apresentação:
– Leucocitose, muitas vezes >100x109/L
• Monocitose +/- Neutrofilia +/- Eosinofilia +/- Basofilia
– Lesões cutâneas, hipertrofia das gengivas
– Equimoses, petéquias
– Esplenomegalia (~50%), adenopatias (por vezes)
• Genética: mutações TET2, ASXL1…
• Tratamento: HU, Etoposido. Alo-TPH nos jovens
• Prognóstico: mau. Sobrevida média 2 anos. Mais blastos associa-se a pior prognóstico
2
12/01/2018
Síndromas Mielodisplásicos /
Mieloproliferativos (SMD/NMP)
Leucemia Mielóide Crónica atípica (LMCa, aCML), BCR-ABL1 negativa
• Definição:
– Leucocitose >13x109/L predominantemente à custa de granulócitos e
precursores de mielócitos (mielémia), sem monocitose
– Blastos <20%
– Medula hipercelular, com displasia granulocítica (+/- eritroide +/- megacariocítica)
– Ausência de: Cr. Ph, BCR-ABL1, PDGFRA e PDGFRB
• Tratamento é difícil: se possível deve fazer Alo-TPH
• Mau prognóstico:
– Sobrevida mediana: 14-29 meses
– Evolução para LMA: 15-40%
– Fatores de mau prognóstico: >65 anos, sexo ♀, Leuc >50x109/L, Hb<100g/L
Síndromas Mielodisplásicos /
Mieloproliferativos (SMD/NMP)
Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ, JMML)
• Semelhante à LMMC, com apresentação até aos 4 anos de idade
• Definição:
– Monocitose >1,0x109/L, Blastos <20% (inclui mieloblastos, monoblastos e promonócitos)
– Ausência de: Cr. Ph, BCR-ABL1
– Outras (>=2): HbF elevada para a idade, granulócitos imaturos no SP, Leuc >10x109/L, alterações
genéticas clonais, hipersensibilidade dos progenitores mieloides ao GM-CSF in vitro
• Apresentação: Lesões cutâneas, hepatoesplenomegalia, adenopatias
• Genética: TET2 e SRSF2
• Predisposição genética nas crianças:
– Presença de Síndrome de Noonan (S. Noonan) ou Neurofibromatose (NF)
– Presença das mutações PTPN11 e NF1 (na base do S. Noonan e NF)
• Tratamento: único tratamento curativo é Alo-TPH
• Prognóstico mau: Se não tratado resulta na morte em <4 anos
– Morte ocorre principalmente por transformação aguda (LMA) com infiltração leucémica (pulmões…)
3
12/01/2018
Síndromas Mielodisplásicos /
Mieloproliferativos (SMD/NMP)
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
• WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues, Swerdlow S.H. et al, 4ª Edição, 2008
4
12/01/2018
Leucemia Linfoblástica
Aguda
Introdução
Leucemias:
• São um grupo de doenças caracterizadas pela acumulação de
leucócitos malignos na medula óssea e sangue periférico
• Provocam sintomas por:
– Falência medular: anemia, neutropenia, trombocitopenia
– Infiltração de órgãos: fígado, baço, gânglios linfáticos, meninges, cérebro,
pele, testículos
1
12/01/2018
Blasto
Definição:
• Célula hematopoiética precursora
imatura, pouco/não diferenciada, sem
maturação
2
12/01/2018
Blasto
Caracteristicas
dos blastos
3
12/01/2018
Linhagem celular
4
12/01/2018
Patogenia
A patogenia é variada:
• Alguns casos de LLA ocorrem por mutação genética in utero (estudos em gémeos idênticos)
– Primeiro “hit” (Ex: translocação ETV6-RUNX1) pode ocorrer espontaneamente em 2 gémeos in utero
– Segundo “hit” em genes de desenvolvimento dos Linf B pode ocorrer em idades diferentes nos dois
gémeos, levando aos surgimento de LLA em diferentes idades ou em apenas num dos gémeos
• Alguns casos ocorrem por mutação pós-natal na célula progenitora linfoide
• Crianças com maior atividade social (frequentar creche mais cedo) está associado a menor
incidência de LLA
– Maior risco de LLA: comunidades isoladas; menor exposição a infeções comuns nos 1os anos de vida
• Determinados polimorfismos na linha germinativa de um grupo de genes envolvidos
no desenvolvimento da linha B (IKZF1…) aparentam aumentar a predisposição para
LLA-B nas crianças
– IKZF1 está mutado: 30% das LLA-B de alto risco, 95% das LLA-B BCR-aBL1 positivas
Alterações genéticas
• Presença de anomalias cromossómicas primárias e ampla variedade de deleções e
mutações secundárias em vias chave implicadas na leucemogénese
• Na LLA das crianças em média estão presentes 11 variações somáticas estruturais
adquiridas
Patogenia
5
12/01/2018
Patogenia
Classificação
• Classificação:
– LLA-B
• LLA-B sem outra especificidade (SOE, NOS)
• LLA-B com alteração genética recorrente: 1)
– BCR-ABL1, MLL, TEL-AML1, IL3-IGH, TCF3-PBX a)
– Hiperdiploidia, hipodiploidia b)
– LLA-T
6
12/01/2018
Clínica
A clínica é consequência de:
• Falência medular:
– Anemia: palidez, letargia, dispneia
– Neutropenia: febre, mal-estar, infeções frequentes e/ou graves (boca, garganta, pele,
respiratórias, perianais e outras)
– Trombocitopenia: equimoses espontâneas, púrpura, gengivorragias, menorragia
• Infiltração de órgão:
– Dores ósseas
– Adenopatias, esplenomegalia moderada, hepatomegalia, massas extra-ganglionares
– Síndrome meníngeo: cefaleia, náuseas, vómitos, visão turva e diplopia
– Pode ter papiledema e hemorragia do fundo ocular
– Pode ter febre que resolve com a quimioterapia
– Manifestações mais raras: tumefação testicular, compressão mediastínica (LLA-T)
– Infiltração de santuários (locais onde as células leucémicas estão protegidas da quimioterapia sistémica
por má penetração da quimioterapia): SNC, testículos, (olhos)
Clínica
Adenopatias
Paralisia do nervo facial (infiltração meníngea)
7
12/01/2018
Clínica
LLA-T
Alargamento do mediastino (cima)
e resolução após quimioterapia (baixo)
Laboratório
• Anemia normocítica normocrómica, trombocitopenia frequente
• Nº de leucócitos variável: diminuídos, normais ou aumentados (até >200x10 /L) 9
8
12/01/2018
Laboratório
ESP:
Linfoblastos
MO (imuno-histoquímica):
• TDT
Laboratório
Marcadores imunológicos:
• Imuno-histoquímica
• Imunofenotipagem
9
12/01/2018
Laboratório
Estudos específicos:
• Imunologia (imunofenotipagem)
• Rearranjos BCR e TCR
• Citogenética
• Biologia molecular
21.1
Diagnóstico Diferencial
• LMA
• Anemia aplástica
• Infiltração medular por outras neoplasias:
– Rabdomiossarcoma, Neuroblastoma, Sarcoma de Ewing
• Infeções:
– Mononucleose Infeciosa (MNI), Tosse convulsa (Pertussis)
• Artrite Reumatóide Juvenil
• Trombocitopenia Imune (PTI)
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12/01/2018
• LLA-T
– 15% das LLA das crianças e 25% das LLA
dos adultos
– Clínica: leucocitoses muito elevadas, massa
mediastínica, derrame pleural
– Genética:
• Com alterações do TCR: TCR é parceiro em
muitas das alterações citogenéticas
• 20% de alterações IGH
• A maioria com alterações genéticas que
resultam na ativação constitutiva da via de
sinalização NOTCH
– Vários fármacos com alvo nesta via a serem
desenvolvidos
11
12/01/2018
Tratamento
Sugestão de avaliação
inicial antes de iniciar
Quimioterapia
Tratamento
Suporte geral
• Colocação de catéter venoso central
• Hidratação e prevenção do S. Lise Tumoral
– Maior risco nas crianças com leucocitoses mais elevadas
• Suporte transfusional
Tratamento específico
• Ajustado ao risco/prognóstico
• Diferente em crianças e adultos
12
12/01/2018
13
12/01/2018
14
12/01/2018
Indução de Remissão
• Objetivo:
– rápida destruição das células leucémicas para o doente entrar em remissão (sem
doença detetável)
• Definição:
– <5% de blastos na MO, hemograma normal, sem sinais ou sintomas de doença
• Fármacos:
– Esteróides (dexametasona), vincristina, Asparaginase
– Muito eficazes, atingem remissão em 95% das crianças e 80-90% dos adultos
• Em teoria, após a indução de remissão, o doente ainda poderá ter uma
importante massa tumoral, necessitando de mais tratamento
15
12/01/2018
Fármacos
Intensificação (Consolidação)
• Objetivo:
– Eliminar focos residuais de doença ainda existentes após a indução
• Estrutura da intensificação:
– Vários blocos de múltiplos fármacos, utilizados no limite da tolerabilidade do doente
16
12/01/2018
• Poucos dos fármacos utilizados por via sistémica penetram no SNC, sendo
necessário tratamento específico do SNC (santuário)
• Sinais/sintomas de recaída no SNC:
– Cefaleias, vómitos, papiledema e presença de blastos no LCR
Manutenção
• Objetivo:
– Manutenção da resposta obtida (indução e/ou consolidação)
• Fármacos:
– 6-MP oral diária, MTX oral semanal
– Vcr intravenoso de 3/3 meses, com Dexametasona oral 5 dias
• Risco infeccioso:
– Reactivação varicela, outros virus
– Pneumonia por Pneumocystis jirovecii – profilaxia com cotrimoxazol
• Duração total do tratamento:
– Até 112 semanas nas raparigas, até 164 semanas nos rapazes
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12/01/2018
Tratamento da recaída
• Remissão aos 5 anos é de 90% nas crianças
Tratamento
• Toxicidade
– Quimioterapia nas crianças é muito eficaz
– Preocupação é a toxicidade da quimioterapia a longo prazo
– Plano: reduzir toxicidade mas mantendo actividade anti-leucémica através
de novos fármacos e protocolos (segundo estratificação de risco/prognóstico)
18
12/01/2018
Tratamento
Prognóstico
• Muito variável
• Crianças: recaída 25% após quimioterapia de 1ª linha, mas 90% ficam curados
• Adultos: cura <5% após os 70 anos
19
12/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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12/01/2018
Leucemias Linfóides
Crónicas
Introdução
Leucemias:
• São um grupo de doenças caracterizadas pela acumulação de
leucócitos malignos na medula óssea e sangue periférico
• Provocam sintomas por:
– Falência medular: anemia, neutropenia, trombocitopenia
– Infiltração de órgãos: fígado, baço, gânglios linfáticos, meninges, cérebro,
pele, testículos
1
12/01/2018
Introdução
Leucemias Linfóides Crónicas
• Grupo heterogéneo de doenças
caracterizada por linfocitose crónica
persistente, com Linfócitos B ou T
maduros
• Os subtipos são definidos pela
morfologia, imunofenótipo e estudo
genético
• Há alguma sobreposição com os
linfomas pois os linfomas podem ter
linfocitose (fase leucémica)
• Em geral são incuráveis, com curso
crónico e flutuante
Doenças de Linfócitos B
2
12/01/2018
Definição:
• A Leucemia Linfática Crónica-B ou Leucemia Linfocítica Crónica B (LLC-B) é
uma doença linfoproliferativa crónica cuja célula tumoral é um linfócito B
maduro, caracterizada por expressão fraca de Imunoglobulina (Ig) de
superfície (IgM ou IgD), com linfócitos >5x109/L no sangue periférico (SP)
Epidemiologia
• A LLC-B é a leucemia linfóide crónica mais frequente
• Tem pico de incidência aos 60-80 anos, a incidência tem variação geográfica
• É a leucemia mais frequente na Europa e EUA
3
12/01/2018
Clínica
• Idade média ao diagnóstico de 72 anos, apenas 15% dos casos ocorrem
com <50 anos
• >80% dos casos são diagnosticados em análises de rotina por outra causa
• Principal achado clínico são adenopatias cervicais, axilares ou inguinais
• Pode ter anemia: cansaço, palidez, taquicardia
• Pode ter trombocitopenia: equimoses, petéquias, hemorragias
• Esplenomegalia e hepatomegalia estão presentes em estádios mais tardios
• Imunossupressão por hipogamaglobulinemia e disfunção imune celular:
infeções bacterianas frequentes (sinusites, pneumonias…), víricas (herpes zoster…)
e fúngicas
Adenopatias cervicais
4
12/01/2018
Herpes Zoster
Laboratório
• Linfocitose >5x109/L, podendo atingir >300x109/L.
• ESP: 70 a 99% dos linfócitos aparentam ser pequenos linfócitos maduros.
Presença das características Manchas de Gumprecht (“smudge” ou “smear” cells)
• Imunofenotipagem: são linfócitos B (CD19+) com baixa expressão de Ig de
superfície e expressão de apenas uma cadeia leve (restrição de cadeia leve),
CD5+, CD23+, CD79- e FMC7-
• Presença de 2 proteínas de superfície detectadas por imunofenotipagem,
que têm significado prognóstico:
– CD38+: é marcador de diferenciação
– ZAP70+: é proteína cinase envolvida na sinalização celular
5
12/01/2018
Laboratório
• Anemia normocítica normocrómica e/ou trombocitopenia estão presentes
em estádios tardios. Resultam de infiltração medular, hiperesplenismo ou
causa auto-imune
• Medula: infiltração por 95% de linfócitos maduros, com envolvimento
nodular, difuso ou intersticial
• Hipogamaglobulinemia (redução das imunoglobulinas no soro). Raramente
está presente um paraproteína
• Auto-imunidade: mais frequente a anemia hemolítica auto-imune (AHAI),
menos frequentes são a trombocitopenia imune, neutropenia imune e
aplasia eritróide
ESP:
Linfocitose
Pequenos linfócitos
Manchas de
Gumprecht
6
12/01/2018
ESP:
Linfocitose
Pequenos linfócitos
7
12/01/2018
8
12/01/2018
Estudos genéticos
• Alterações cromossómicas:
– Mais frequentes e com significado prognóstico: del(13q14), trissomia 12, del(11q23), del(17p)
FISH
• 13q- (vermelho)
9
12/01/2018
FISH
• del TP53 (vermelho)
10
12/01/2018
11
12/01/2018
12
12/01/2018
• Radioterapia: pode ser útil a reduzir grandes massas (“bulky”) sintomáticas ou esplenomegalia
• Lenalidomida: pode ter utilidade
• Ciclosporina: pode ter utilidade na aplasia eritroide (manifestação auto-imune)
Curso da doença
• Muitos doentes nos estádios Binet A ou Rai I e II nunca precisarão de
tratamento, principalmente se tiver fatores de bom prognóstico
• O curso habitual nos doentes que precisam de tratamento é de resposta a
múltiplas linhas de tratamento com maior ou menor período sem
tratamento, até que haja gradual extensa infiltração medular, doença
volumosa (“bulky”) e infeções de repetição
– Na doença resistente é provável a 17p- ou a mutação TP53
13
12/01/2018
Síndrome de
Richter
14
12/01/2018
Leucemia Prolinfocítica B
Leucemia Prolinfocítica B
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12/01/2018
Leucemia Prolinfocítica B
Tricoleucemia
• Tricoleucemia = Leucemia de Células Cabeludas (HCL)
• É doença rara, ♂:♀ 4:1, pico de incidência aos 40-60 anos
• Apresentação: infeções, anemia ou esplenomegalia. Adenopatias raras
• Frequente pancitopenia, rara linfocitose >20x109/L
• Monocitopenia é característica e frequente
• ESP: Linfócitos grandes e com projeções citoplasmática
vilosas circunferenciais
• Imunofenotipagem: CD11c+, CD19+, Cd25+, CD103+ CD123+
• Genética: mutação BRAF Exão 15
• Medula: ligeira fibrose, infiltrado linfocitário difuso
• Tratamento:
– 2-CDA e Pentostatina (DCF), outros (IFNα, Rituximab, Inibidores BRAF)
– sobrevida livre de doença ~16 anos, resposta completa em ~80%
16
12/01/2018
Tricoleucemia
Tricoleucemia
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12/01/2018
Tricoleucemia
18
12/01/2018
Linfoma Folicular
Linfócitos clivados
19
12/01/2018
20
12/01/2018
Linfoma do Manto
Linfócitos médios
de forma irregular
21
12/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
22
13/01/2018
Leucemias Linfóides
Crónicas
Introdução
Leucemias:
• São um grupo de doenças caracterizadas pela acumulação de
leucócitos malignos na medula óssea e sangue periférico
• Provocam sintomas por:
– Falência medular: anemia, neutropenia, trombocitopenia
– Infiltração de órgãos: fígado, baço, gânglios linfáticos, meninges, cérebro,
pele, testículos
1
13/01/2018
Doenças de Linfócitos T
Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T)
• Apresentação semelhante à da Leucemia Prolinfocítica-B:
– Com leucocitose muito elevada
– Mas com adenopatias mais exuberantes, com lesões cutâneas e é comum
o derrame pleural
• Na maioria expressa CD4+
• Tratamento: Alemtuzumab + Alo-TPH (se for candidato)
Núcleo redondo a irregular
(indentado, cerebriforme)
Cromatina densa
Nucléolo pouco visível
Membrana com blebs
Doenças de Linfócitos T
Leucemia de Linfócitos Grandes Granulares (LGL, LGL-L)
• Tratamento:
– Pode não ser necessário devido ao comportamento indolente desta leucemia
– Corticosteróides, Ciclofosfamida (Cy), Ciclosporina (CsA) ou Metotrexato (MTX)
– G-CSF pode ter utilidade na neutropenia
2
13/01/2018
Doenças de Linfócitos T
Leucemia/Linfoma T do Adulto (ATLL, LLTA)
• Associada à infeção pelo vírus HTLV-1 (Human T-cell Leukaemia/Lymphoma Virus type 1)
– Foi a primeira neoplasia a ser associada a um retrovírus humano
– O vírus é endémico em algumas partes do Japão e Caraíbas, sendo esta doença muito rara
fora destas regiões
– A maior parte dos indivíduos com infeção HTLV-1 não desenvolvem a doença
• Os Linfócitos são CD4+, com morfologia típica com núcleo em forma de trevo
• Apresentação é, em geral, aguda:
– Hipercalcémia, lesões cutâneas, hepatoesplenomegalia e adenopatias
• Prognóstico: mau
Doenças de Linfócitos T
3
13/01/2018
Doenças de Linfócitos T
Síndrome de Sézary
• Apresentação como Linfoma e/ou Leucemia
• Apresentação:
– Dermatite, eritrodermia
– Adenopatias
– Linfócitos circulantes (leucemia) característicos, com núcleo dobrado ou cerebriforme
• Tratamento:
– Radioterapia local, quimioterapia tópica ou fotoquimioterapia com Psoraleno e raios UV (PUVA)
– Quimioterapia (Ex: CHOP) pode ser necessária, mas raramente é eficaz a longo prazo
Síndrome de Sézary
4
13/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
5
13/01/2018
Linfoma de Hodgkin
Introdução
Linfomas:
• São um grupo de doenças caracterizadas pela acumulação de
leucócitos malignos nos gânglios linfáticos e outros tecidos
linfáticos
• Manifestações:
– Principal manifestação são as adenopatias
– Pode haver infiltração de outros órgãos
– Pode ter fase leucémica
1
13/01/2018
História e patogenia
Linfoma de Hodgkin (LH)
História
• 1832: Doença descrita pela primeira vez por Thomas Hodgkin
• 1898: Identificação da célula característica do Linfoma de Hodgkin (Célula de
Reed-Sternberg) pelos patologistas Dorothy Reed e Carl Sternberg
Patogenia
• As células de Reed-Sternberg (células RS) e as células mononucleares
anormais (células de Hodgkin) são neoplásicas
– Estudos de rearranjos dos genes das imunoglobulinas (Ig) sugerem:
• A célula de origem das células RS é de linhagem linfoide B
• As células RS são muitas vezes derivadas de um Linfócito B com gene de Ig truncado,
causado pela aquisição de mutações que impedem a síntese de Ig de tamanho completo
• As células infiltrativas inflamatórias são reativas (não neoplásicas)
• O genoma do vírus EBV foi detetado em ~50% dos tecidos dos casos de LH,
mas não está esclarecido o seu papel na patogenia desta doença
Clínica
• Pode surgir em qualquer idade mas tem incidência bimodal com
predomínio no jovens adultos e nos idosos
• Predomínio do sexo masculino ♂:♀ 2:1
• Apresentação:
– A maioria apresenta adenopatias cervicais indolores, assimétricas e duras
• Gânglios atingidos: cervicais 60-70%, axilares 10-15%, inguinais 6-12%, retroperitoneais (frequentes)
• Em alguns casos as adenopatias aumentam e diminuem espontaneamente e podem formar
conglomerados
• O atingimento dos gânglios linfáticos é por contiguidade
2
13/01/2018
Clínica
• Apresentação (continuação):
– Alterações hematológicas
– Complicações infeciosas
Sintomas B: febre inexplicada >38ºC, sudorese noturna, perda >10% peso em 6 meses
Clínica
Adenopatias cervicais
3
13/01/2018
Clínica
Alargamento do mediastino por massa mediastínica esquerda
Derrame pleural esquerdo
Laboratório
• Anemia normocítica normocrómica ligeira é muito comum
– Por associação a neoplasia (anemia das doenças neoplásicas)
– Ou por infiltração medular: é rara nos estádios iniciais da doença, mas se ocorrer infiltração
pode provocar falência medular com presença de esfregaço leucoeritroblástico
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13/01/2018
Diagnóstico
Diagnóstico
LH-Esclerose Nodular
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13/01/2018
Diagnóstico
Células
Reed-Sternberg
Diagnóstico
Células
Reed-Sternberg
são CD30+
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13/01/2018
Diagnóstico
Adenopatia de
LH-Esclerose
Nodular:
• Fibrose
• Aspeto nodular
Classificação histológica
• Dois grupos
– Linfoma de Hodgkin Clássico, 95%, tem 4 subtipos
• O subtipo LH-Esclerose Nodular (LH-EN) é o mais frequente na Europa e EUA
• O subtipo LH-Depleção Linfocitária (LH-DL) é mais frequente nos países em
desenvolvimento e tem uma forte associação com a infeção pelo vírus EBV
– Linfoma de Hodgkin Nodular com Predomínio Linfocítico, 5%
• Mais semelhante a Linfoma não Hodgkin-B (LnH-B), sem células RS, é tratado como LnH-B
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13/01/2018
Estadiamento clínico
• A doença pode ser suspeitada pelo Rx ou TAC do tórax
• O diagnóstico é confirmado pela histologia
• O estadiamento é baseado na avaliação da extensão da doença
– Inclui: Exame clínico e PET-CT (útil ao diagnóstico e avaliação intermédia e de final de tratamento)
– Subclassificação: estádio A e B segundo a ausência ou presença de sintomas B
– É fundamental para a seleção do tratamento mais adequado
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13/01/2018
Estadiamento clínico
Grupos
ganglionares
Estadiamento clínico
PET-CT
• Tomografia de Emissão de Positrões-Tomografia Computorizada
– PET: marcador 18F-Fluorodesoxiglucose (é glucose marcada com 18F que é rapidamente captada por
células malignas em divisão), permite avaliação funcional/metabólica
– TAC: permite avaliação morfológica
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13/01/2018
Estadiamento clínico
PET PET-CT TAC
Ao
diagnóstico
Após 2 ciclos
de quimioterapia
Estadiamento clínico
PET-CT
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13/01/2018
Tratamento do LH Clássico
• O tratamento adequado vai depender de:
– Estadiamento Ann Arbor, fatores de
risco/prognóstico e estado do doente
• Grupos de risco:
– Grupo 1: LH estádio inicial favorável
• Estádios I e II, sem fatores de risco
– Grupo 2: LH estádio inicial desfavorável
• Estádios I e II, com fatores de risco, bulky/não bulky
– Grupo 3: LH estádio avançado
• Estádios IIB, III e IV
• Tratamento:
– Quimioterapia com/sem Radioterapia
• Outros cuidados:
– Armazenar esperma ♂, criopreservação de
embriões após fertilização in vitro ♀
– Transfusão de produtos sanguíneos irradiados
Tratamento do LH Clássico
• Doença em estádio inicial (estádios I e II)
– Muito bom prognóstico, importa reduzir toxicidade e complicações tardias
– Opções terapêuticas:
• Quimioterapia (QT) isolada
• QT+ Radioterapia (RT) local: permite respostas mais rápidas, sem vantagem na sobrevida
• Esquemas de QT mais utilizados:
– ABVD: Adriamicina=Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
– BEACOPP: Bleomicina, Etoposido, Adriamicina, Ciclofosfamida, Vincristina=Oncovin, Procarbazina, Prednisolona
• Exemplos de QT:
– Estádio inicial favorável: 2 ciclos ABVD + RT local 20Gy; ou 3-4 ciclos ABVD
– Estádio inicial desfavorável: 4-6 ciclos ABVD + RT local 30Gy se doença bulky; ou igual ao anterior mas nos 2 ciclos
iniciais fazer BEACOPP em vez de ABVD
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13/01/2018
Tratamento do LH Clássico
Avaliação da resposta ao tratamento
• Exame objetivo
• PET-CT
– Avalia áreas tumorais ativas
• Se positiva: implica nova biópsia, reavaliação clínica e eventual 2ª linha de QT
• Se negativa: indica remissão completa, no entanto é comum haver massas residuais
devidas ao elevado grau de fibrose das adenopatias (rebiopsar apenas se PET-CT duvidoso)
– Falsos positivos em tecido inflamatório
• Outras avaliações:
– Provas de função respiratória (PFR) nos idosos e doentes a fazer
Bleomicina
Tratamento do LH Clássico
Recaída
• 25% dos doentes tem recaída ou não respondem à QT inicial
• Opções terapêuticas:
– QT alternativa ao tratamento inicial, possível associar RT se massa bulky
– Brentuximab Vedotin: é anticorpo monoclonal anti-CD30,
tem resultados favoráveis
– QT intensiva seguida de Auto-TPH, se <65 anos
– Alo-TPH se tiver dador compatível, pode ser curativo
– Novos fármacos: inibidores PD-1 (PD-1 é inibidor de Linfócitos T,
se ligando de PD-1 estiver aumentado no LH as células malignas escapam
à resposta imune mediada por Linfócitos T)
Prognóstico
• Depende da idade, estádio e histologia
• Em geral 85% dos doentes fica curado
12
13/01/2018
13
13/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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13/01/2018
Linfomas não-Hodgkin
Introdução
Linfomas:
• São um grupo de doenças caracterizadas pela acumulação de
leucócitos malignos nos gânglios linfáticos e outros tecidos
linfáticos
• Manifestações:
– Principal manifestação são as adenopatias
– Pode haver infiltração de outros órgãos
– Pode ter fase leucémica
1
13/01/2018
Introdução
• Os Linfomas não-Hodgkin (LnH) são um grupo vasto e
heterogéneo de neoplasias linfoides clonais
Introdução
Classificação
• Os linfomas são classificados dentro do grupo de neoplasias maduras B e T
da classificação OMS (Organização Mundial de Saúde)
• Para a classificação são incluídos critérios de idade (adultos, pediatria), local de
atingimento (pele, sistema nervoso central, intestino, baço, mediastino, etc) e histologia,
imunofenótipo e genótipo da doença
• Apenas serão abordados os linfomas mais comuns dentro dos linfomas de
baixo e alto grau B e T
2
13/01/2018
Introdução
Classificação OMS (2008, resumo)
Introdução
Frequência relativa dos Linfomas não-Hodgkin (LnH)
3
13/01/2018
Introdução
Célula de origem dos LnH
• Célula de origem:
– 85% Linfócitos B
– 15% Linfócitos T e células NK
• Os linfomas B tendem a mimetizar os linfócitos B normais nos diferentes
estádios de desenvolvimento, esta característica reflete-se na classificação
• Podem ser divididos:
– Linfócitos B:
• Células B da medula óssea
• Células B do centro germinativo
• Células B pós-centro germinativo
– Linfócitos T:
• Células T precursoras da medula óssea ou timo
• Células T maduras do sangue periférico
Introdução
Resposta imune (normal)
4
13/01/2018
Introdução
Célula de origem dos LnH-B
Introdução
Linfomas de baixo e alto grau
• Os linfomas são um grupo vasto e heterogéneo de neoplasias
hematológicas, com potencial proliferativo e de cura muito variados, que,
historicamente, implicou divisão em linfomas de baixo e alto grau
• Esta divisão clínica é muito importante na prática médica e ainda se aplica
• Linfomas de baixo grau
– Baixa proliferação celular
– Comportamento indolente
– Linfomas bem tolerados – muitos NÃO necessitam de ser tratados
– Boa resposta ao tratamento, mas muito difícil atingir a cura (o LnH recairá)
• Linfomas de alto grau
– Elevada proliferação celular
– Comportamento agressivo (ou muito agressivo)
– Potencialmente rapidamente fatais se não tratados – está INDICADO o tratamento
– A resposta ao tratamento não é tão boa, mas mais frequentemente atingem a cura
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13/01/2018
Introdução
Leucemias e linfomas
• Leucemias: acumulação de leucócitos malignos na medula óssea e sangue periférico
• Linfomas: acumulação de leucócitos malignos nos gânglios linfáticos e outros tecidos linfáticos
Introdução
Patogenia
• A etiologia da maioria dos LnH é
desconhecida, mas algumas infeções
estão associados a subtipos
particulares de LnH
• As alterações genéticas são
frequentes, muitas envolvem genes
das imunoglobulinas (Cr. 2, 14 e 22) e
do TCR
• Ao diagnóstico de LnH podem estar
presentes >80 mutações diferentes e
no decurso da doença podem surgir
mais mutações
6
13/01/2018
Clínica
• Adenopatias: Muitas vezes com adenopatias superficiais palpáveis, indolores, assimétricas
• Sintomas constitucionais: Febre, sudorese noturna e perda de peso
– Menos frequente do que no LH, muitas vezes associado a doença avançada
• Sintomas por citopenias: anemia, neutropenia (infeção) e trombocitopenia (petéquias, hemorragias)
Investigações diagnósticas
Histologia
• O diagnóstico definitivo é obtido por
biópsia excisional de adenopatia ou
biópsia “trucut” de adenopatia ou outro
tecido atingido (medula óssea ou tecido
extra-ganglionar)
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13/01/2018
Investigações diagnósticas
Histologia
Expressão de cadeias
leves κ ou λ
Investigações diagnósticas
Imunofenótipo
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13/01/2018
Investigações diagnósticas
Laboratório
• Hemograma e esfregaço de sangue periférico:
– Na doença avançada, com atingimento medular, pode haver anemia, neutropenia
e/ou trombocitopenia
– Nos LnH pode haver fase leucémica (presença de linfócitos malignos circulantes no sangue
periférico), com linfócitos de morfologia típica: Manto, Folicular, Blastos…
• Biópsia osteomedular
– Fundamental para excluir a infiltração da medula óssea pelo LnH
• Doseamento de LDH sérico e ácido úrico
– A LDH sérica está aumentada nos LnH com elevada proliferação e/ou avançados
e é usado como marcador prognóstico dos LnH avançados
– O ácido úrico pode estar aumentado nos LnH mais proliferativos e/ou avançados
• Estudo de imunoglobulinas
– Os LnH, por vezes, associam um pequeno pico monoclonal
• Serologias HIV, HBV e HCV, conforme necessário
Investigações diagnósticas
Esfregaço de sangue periférico
• LnH-B Folicular, do Manto e Difuso de Grandes Células
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13/01/2018
Investigações diagnósticas
Biópsia osteo-medular
• LnH-B Linfocítico de
Pequenas Células
Investigações diagnósticas
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13/01/2018
Investigações diagnósticas
Investigações diagnósticas
Imunofenótipo
Genética
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13/01/2018
Estadiamento
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13/01/2018
Estadiamento
TAC
RMN TAC TAC
PET
RMN
RMN
PET
Estadiamento
PET-CT
PET
TAC
PET
PET-CT
13
13/01/2018
14
13/01/2018
• Tratamento
– Pode não estar indicado iniciar o tratamento
– Existem tratamentos específicos conforme o subtipo
– Se não houver resposta ao tratamento específico são opções terapêuticas
todas as quimioterapias disponíveis para o LnH-B Folicular (é o protótipo de
LnH-B de baixo grau)
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13/01/2018
16
13/01/2018
Linfoma
Linfoplasmocítico /
Macroglobulinémia
de Waldenström
17
13/01/2018
LnH-B Marginal
MALT gástrico
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13/01/2018
19
13/01/2018
• Tratamento
– Está sempre indicado fazer tratamento
– Existem tratamentos específicos conforme o subtipo
– Se não houver resposta ao tratamento específico são opções terapêuticas
todas as quimioterapias disponíveis para o LnH-B Difuso de Grandes
Células (é o protótipo de LnH-B de alto grau), excepto nos Linfomas
Linfoblásticos que têm tratamento como na Leucemia Linfoblástica Aguda
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13/01/2018
• Subtipos:
– GCB: Linfócitos do Centro Germinativo, BCL-6+, com melhor prognóstico
– ABC: Linfócitos com fenótipo “Activated B Cell”, MUM1+ , com pior prognóstico
• Genética:
– Mais comum t(3;14) entre IgH e BCL-6
– 20% t(14;18) entre IgH e BCL-2
– Raro dupla expressão BCL-2 e MYC (com pior prognóstico)
– Recaída:
• Tratada com R-ICE (Rituximab, Ifosfamida, Carboplatina e Etoposido)
• Preferencialmente com Auto ou Alo-TPH
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13/01/2018
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13/01/2018
• Genética: t(8;14) com sobre-expressão do oncogene MYC (justaposição com gene IgH)
• Tratamento:
– Regimes com altas doses de: Metotrexato, Citarabina, Ciclofosfamida
• Ex: CODOX-M/IVAC, que também inclui Doxorrubicina, Ifosfamida e Etoposido
• Prognóstico: excelente prognóstico com o tratamento atual (maioria cura)
Linfoma de Burkitt
• Histologia com
linfoblastos e aspeto
em “céu estrelado”
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13/01/2018
Linfoma de Burkitt
• Envolvimento da mandíbula
Linfomas Linfoblásticos B ou T
• Ocorrem principalmente nas crianças e jovens adultos
• Tem sobreposição com a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
– São Linfomas Linfoblásticos se blastos <20% e há predomínio de adenopatias ou massas
extra-ganglionares
• São TDT positivas
• Tratamento: como as LLA (B ou T)
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13/01/2018
LnH-T
• LnH-T
– Linfoma não-Hodgkin T periférico, SOE (Sem Outra Especificidade)
– Linfadenopatia angioimunoblástica
– Micose Fungoide
– Síndrome de Sézary
– Leucemia/Linfoma T do Adulto
– Linfomas T associados a Enteropatia
– Linfoma de Células Grandes Anaplásico
– Neoplasias de células histiocíticas e dendríticas
• LnH-T:
– São grupo heterogéneo de LnH-T, com vários subtipos, em geral são CD4+
– Apresentação: adenopatias, raro com doença extra-ganglionar
– Tratamento: CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona), CHOEP (CHOP
e Etoposido), CEOP (CHOEP, sem doxorrubicina)
LnH-T
Imunofenotipagem de LnH-T
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13/01/2018
LnH-T
Linfoma não-Hodgkin T periférico, SOE (Sem Outra Especificidade)
• Derivam de Linf T em vários estádios de diferenciação
• Tratamento: CHOP ou semelhante. Se possível deve fazer Auto-TPH
• Prognóstico: Mau
Linfadenopatia angioimunoblástica
• Mais frequente nos idosos
• Apresentação: adenopatias, hepatoesplenomegalia, rash cutâneo e aumento policlonal de IgG
• Tratamento: QT ou Inibidores da Histona Deacetilase
Micose Fungoide
• É LnH-T crónico cutâneo
• Apresentação: prurido severo, lesões semelhantes às de psoríase
• Pode afetar órgãos profundos: gânglios linfáticos, baço, fígado e medula óssea
• Tratamento: fototerapia ou QT
LnH-T
Micose Fungoide
• Lesões cutâneas semelhantes
a lesões de psoríase
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13/01/2018
LnH-T
Síndrome de Sézary
• Apresentação como Linfoma e/ou Leucemia
• Apresentação:
– Dermatite, eritrodermia
– Adenopatias
– Linfócitos circulantes (leucemia) característicos, com núcleo dobrado ou cerebriforme
• Tratamento:
– Radioterapia local, quimioterapia tópica ou fotoquimioterapia com Psoraleno e raios UV (PUVA)
– Quimioterapia (Ex: CHOP) pode ser necessária, mas raramente é eficaz a longo prazo
Síndrome de Sézary
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13/01/2018
LnH-T
Leucemia/Linfoma T do Adulto
• Associado a infeção HTLV-1 (Human T-cell Leukemia/Lymphoma Virus Type 1)
LnH-T
• Prognóstico:
– Em geral é mau
– Melhor prognóstico se for tumor pequeno e localizado
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13/01/2018
Sinal de Hoster
Atingimento ganglionar
Sem atingimento ganglionar
supradiafragmático, por
por contiguidade
contiguidade
Diminuição da imunidade Diminuição da imunidade
celular humoral
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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13/01/2018
Gamapatias
Paraproteinémia
1
13/01/2018
Neoplasias de Plasmócitos
Neoplasias de plasmócitos
• São neoplasias com expansão de clone
de plasmócitos (Linfócitos B com switch de
cadeia pesada), tipicamente secretores de
imunoglobulinas (proteína M)
• São gamapatias monoclonais por
doença neoplásica primária
• Incluem:
– Gamapatia Monoclonal de Significado
Indeterminado (GMSI, MGUS)
– Mieloma Múltiplo:
• Sintomático, Assintomático (Smouldering), Não
secretor e Leucemia de Plasmócitos
– Plasmocitomas: ósseo, extra-ósseo
– Doenças de deposição de Ig
• Amiloidose Primária AL, Doenças de deposição de
cadeias leves ou pesadas
– Mieloma Osteosclerótico: Síndroma de POEMS
Neoplasias de Plasmócitos
• Mieloma Múltiplo (MM)
– É neoplasia caracterizada pela acumulação de plasmócitos na medula óssea
e presença de proteína monoclonal (proteína M) no soro e/ou urina
– Mieloma Múltiplo Sintomático:
• Associado a lesão de órgão ou tecido, com indicação para tratamento
• 98% ocorrem após os 40 anos, pico de incidência após os 65-70 anos, mais frequentes em
negros 2:1 quando comparados com caucasianos ou asiáticos
– Mieloma Múltiplo Assintomático (Smouldering):
• Mesmas alterações laboratoriais de MM sintomático, mas sem lesão de órgão ou tecido
• Com risco de 10% por ano de evoluir para MM sintomático e vir a necessitar de tratamento
• Maior risco de evolução para MM sintomático se: >60% de plasmócitos na MO, presença de
plasmócitos no sangue periférico, razão de cadeias leves livres muito desequilibrada ou na
presença de algumas alterações citogenéticas
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Neoplasias de Plasmócitos
Neoplasias de Plasmócitos
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Patogenia
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Patogenia
Lesões
osteolíticas
Patogenia
• Lesão renal
• Lesões osteolíticas
• Hipercalcémia
• Anemia
• Infeções de repetição
• Neuropatia
• Coagulopatia
• Hiperviscosidade
• Amiloidose
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• Anemia
• Infeções de repetição, por: défice de produção de Ig normais, anormal imunidade
mediada por células e neutropenia
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Rouleaux acentuado
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Medula óssea
• Aumento de
plasmócitos
Rx crânio:
• Lesões osteolíticas em “sal
e pimenta” (características)
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Mieloma Múltiplo
sintomático
Rx coluna
• Desmineralização óssea
• Colapso parcial de vértebras
RMN coluna
• Lesões osteolíticas
PET-CT
• Múltiplas massas de mieloma
(plasmocitomas)
Mieloma Múltiplo
sintomático
Lesões renais:
a) Rim de Mieloma: depósitos de cadeias
leves livres nos túbulos renais
b) Depósitos de amilóide nos glomérulos
e vasos sanguíneos
c) Nefrocalcinose: depósitos de cálcio
no parênquima renal
d) Pielonefrite
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13/01/2018
Laboratório (continuação)
Tratamento
• Específico
– Quimioterapia (QT) intensiva
• QT + Auto-TPH
– Quimioterapia não intensiva
– Tratamento das recaídas
• Suporte
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Tratamento específico
• A sobrevida dos doentes melhorou nos últimos anos devido à introdução de
“novos fármacos”: inibidores do proteosoma e agentes imunomodeladores
• Importante decidir a intensidade do tratamento para cada doente:
– QT combinada intensiva: QT + Auto-TPH
• Em geral na maioria dos doentes: <70 anos, sem comorbilidades significativas
– QT não intensiva
• >70 anos, com comorbilidades significativas
Quimioterapia intensiva
• Inclui 4 a 6 ciclos de QT para reduzir ao máximo a massa tumoral
– São a combinação de 2, 3 ou mais fármacos em diferentes esquemas: Bortezomib
(V), Talidomida (T), Lenalidomida (R), Ciclofosfamida (C), Dexametasona (D)
• Esquemas comuns: VTD, VCD, VRD, CDT, RD..
– Outros fármacos disponíveis: Carfilzomib, Ixazomib, Pomalidomida, Daratumumab…
• Seguida de auto-TPH
– Colheita de progenitores hematopoiéticos por aférese do sangue periférico, após
estimulação com QT e G-CSF
– Condicionamento com Melfalan em altas doses é o mais comum
– Em estudo: QT de manutenção após o auto-TPH
– Cerca de 10% dos doentes após auto-TPH parecem estar curados, com sobrevida mediana
após auto-TPH de 2 a >8 anos
– O Alo-TPH tem elevada mortalidade associada com o procedimento por isso é evitada,
principalmente porque a maioria dos doentes recai após o TPH
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13/01/2018
Recaída
• Após tratamento (intensivo ou não) é provável haver recaída ou progressão
(conforme resposta ao tratamento) com aumento da paraproteína e sintomas
– QT: fármacos e esquemas atrás referidos e outros fármacos (Bendamustina,
Elotuzumab…)
– Outras opções: Radioterapia local para lesões ósseas localizadas sintomáticas
– Ensaios clínicos se possível
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13/01/2018
Prognóstico
• O prognóstico global tem melhorado muito
• Sobrevida mediana:
– É de 7-10 anos nos doentes mais idosos
– Pode ser de >10 anos nos doentes mais
jovens (com <50 anos)
• Tendo em conta a melhoria progressiva
do prognóstico, é cada vez mais
importante o controlo das comorbilidades,
redução da toxicidade dos tratamentos e
melhor controlo das complicações do MM
• É importante a avaliação do grau de
resposta ao tratamento
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Amiloidose AL
Amiloidoses
Amiloidoses
• São um grupo heterogéneo de doenças caracterizados pela deposição
extracelular de proteínas numa forma fibrilar anormal
• Pode ser hereditária ou adquirida
• Os depósitos podem ser focais, localizados ou sistémicos
• Classificação:
– Por tipo de amiloidose
• Amiloidose AL sistémica – a única de interesse na Hematologia, por deposição de cadeias leves livres
• Amiloidose AA sistémica reativa
• Amiloidose familiar
• Amiloidose localizada
– Por tipo de amiloide
• AA, AL, ATTR, …
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13/01/2018
Amiloidoses
• Substância amilóide:
– Constituída por diferentes proteínas precursoras de fibrilas amiloides, em cada
tipo de doença
– Exceto nas placas de amiloide intracerebral, todos os depósitos de amiloide
contêm glicoproteína amiloide P não fibrilar, que é derivado de um precursor
sérico normal estruturalmente relacionado com a proteína C reativa (PCR)
Amiloidoses
Vermelho
Congo
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13/01/2018
Amiloidose AL
• Amiloidose AL sistémica é amiloidose sistémica por cadeias leves, causada
pela deposição de cadeias leves monoclonais produzidas por proliferação
clonal de plasmócitos
• O nível de paraproteína pode se muito baixo e nem sempre é detetável no
soro ou urina, mas o estudo de cadeias leves livres é habitualmente anormal
• É causa de 1 em cada 1500 mortes no Reino Unido
• Clínica:
– Por envolvimento cardíaco >50% (cardiomiopatia restritiva), renal ~30%, língua, trato
gastrointestinal, nervos periféricos e sistema nervoso autónomo
– Sintomas inespecíficos: fadiga, anorexia e perda de peso
– Insuficiência cardíaca
– Insuficiência renal (inclui síndroma nefrótico)
– Macroglossia
– Neuropatia periférica
– Síndroma de túnel cárpico
Macroglossia
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13/01/2018
Amiloidose AL
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13/01/2018
Amiloidose AL
Amiloidose AL
Tratamento
• QT como no MM
• Se possível com auto-TPH
Prognóstico
• Doentes com maior risco de efeitos adversos graves do que doentes com MM
• O prognóstico depende de:
– Extensão da doença
– Envolvimento de órgãos
– Resposta à terapêutica efetuada
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13/01/2018
Síndrome de Hiperviscosidade
• Causas de Hiperviscosidade
– Policitemia – a causa mais frequente
– Mieloma Múltiplo
– Macroglobulinemia de Waldenström
– Leucemia Mielóide Crónica (LMC) com hiperleucocitose
– Leucemias Agudas com hiperleucocitose
• Clínica
– Alterações visuais
• Retina: veias ingurgitadas, hemorragias, exsudatos e disco edemaciado
– Letargia, confusão
– Sinais e sintomas do sistema nervoso
– Fraqueza muscular
– Insuficiência cardíaca congestiva
Síndrome de Hiperviscosidade
Fundo ocular
• Ingurgitamento
das veias da
retina
• Áreas de
hemorragia
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13/01/2018
Síndrome de Hiperviscosidade
Tratamento:
• Pode necessitar de tratamento de emergência, que vai
depender da causa da Hiperviscosidade
– Corrigir desidratação: em todos os doentes
– Flebotomias: na policitemia
– Plasmaferese: no MM, Macroglobulinemia de Waldenström ou
hiperfibrinogenémia
– Leucaférese ou quimioterapia: na leucemias com hiperleucocitose
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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13/01/2018
Anemia Aplásica e
Falência Medular
Introdução
• Falência medular
– Definição: Diminuição da produção de uma ou mais séries hematopoiéticas
• Classificação de citopenias:
– Pancitopenia: diminuição da contagem celular das 3 séries hematopoiéticas
• Diminuição da produção medular (falência medular)
• Aumento da destruição periférica
– Uni ou bicitopenia: diminuição da contagem celular de 1 ou 2 séries
hematopoiéticas
• Diminuição da produção medular (falência medular)
– Congénitas/hereditárias
– Adquiridas
• Aumento da destruição periférica
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13/01/2018
Pancitopenia
• Definição
– Redução da contagem celular das
3 séries hematopoiéticas:
eritrócitos, leucócitos e plaquetas
• Causas:
– Diminuição da produção medular
(Falência medular)
– Aumento da destruição periférica
Anemia aplásica
Anemia aplásica (hipoplásica)
• Definição: é pancitopenia que
resulta da hipoplasia da medula
(não produção medular)
• Classificação:
– Primária
• Congénita/Hereditária
• Adquirida/Idiopática
– Secundária
• Patogenia:
– Redução substancial no número de
stem cell pluripotenciais
hematopoiéticas
– Incapacidade das restantes stem cell
povoarem a medula óssea,
provavelmente por mecanismo imune
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13/01/2018
Anemia aplásica
Hipoplasia medular
Anemia aplásica
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13/01/2018
Anemia de Fanconi
• Rara, Autossómica recessiva
• Genética heterogénea (>16 genes):
genes FANC-A a FANC-Q
• Clínica:
– Atraso de crescimento
– Defeitos congénitos do esqueleto:
Microcefalia, ausência do rádio ou polegar
– Defeitos congénitos do trato urinário:
Rim pélvico ou em ferradura
– Alterações da pele: áreas de hipo ou
hiperpigmentação
• Laboratório:
– Pancitopenia
– Fragilidade cromossómica: quebras
cromossómicas espontâneas
Anemia de Fanconi
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13/01/2018
Anemia de Fanconi
Anemia aplásica
Disqueratose Congénita
• Rara
• Genética: Ligada ao Cr. X, genes DKC1 ou TERT
• Pancitopenia
• Aumento do risco de evolução para LMA 10%
• Tratamento: androgénios e/ou alo-TPH
Síndroma de Schwachman-Diamond
• Rara
• Autossómica recessiva, gene SD
• Apresentação: graus variáveis de citopenias, disfunção pancreática exócrina, alterações
esqueléticas, baixa estatura, alterações hepáticas
• Aumento do risco de progressão para LMA
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13/01/2018
Anemia aplásica
• Anemia aplásica adquirida (AAA) idiopática
– É o tipo mais comum de anemia aplásica adquirida (2/3 das AAA)
– Causa: Muitos de causa auto-imune citotoxicidade por Linfócitos T CD8+
– Hematopoiese clonal em 50% dos casos: com mutações PIGA, ASXL1, DNMT3A
– Tratamento: alguma resposta com globulina antitomócito (ATG) e Ciclosporina A
Anemia aplásica
Clínica
• Início em qualquer idade, pico de
incidência aos 10-25 anos e >60 anos
• Mais frequente na Asia do que na
Europa
• Início insidioso ou agudo
• Apresentação relacionada com a
pancitopenia:
– Equimoses, gengivorragias, epistáxis,
menorragias, cansaço
– Infeções, principalmente na boca e
garganta
– Sem adenopatias ou hepato ou
esplenomegalia
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13/01/2018
Anemia aplásica
Laboratório
• Anemia (Hb <100g/L) normocítica normocrómica ou macrocítica
• Reticulócitos muito diminuídos
• Neutropenia <1,5x109/L
• Trombocitopenia <50x109/L
• Sem células anormais no sangue periférico
• MO hipoplásica, ocupada por >75% de gordura, principais células
presentes são linfócitos e plasmócitos
• Estudo citogenético é realizado para excluir causas hereditárias e
mielodisplasia
• Gravidade:
– Anemia aplásica severa: neutrófilos <0,5x109/L, plaquetas <20x109/L, reticulócitos
<20x109/L e celularidade medular <25%
– Anemia aplásica muito severa: neutrófilos <0,2x109/L
Anemia aplásica
Exames diagnósticos
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13/01/2018
Anemia aplásica
Exames
diagnósticos
Anemia aplásica
Biópsia óssea
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13/01/2018
Anemia aplásica
Diagnóstico
• De diagnóstico diferencial difícil
• É importante excluir de outras causas de pancitopenia,
principalmente:
– Hemoglobinúria paroxística noturna
– SMD
– Doenças Linfoproliferativas
• É importante avaliar a gravidade da neutropenia
Anemia aplásica
Tratamento
• Geral
– Remover agente causal sempre que possível
– Suporte transfusional: concentrados de eritrócitos e plaquetas (produtos com leucodepleção)
– Antifibrinolíticos se hemorragia
– Profilaxia antibiótica e/ou antifúngica
– Eventual transfusão de granulócitos
• Específico
– Globulina antitimócitos (ATG): resposta em 50-60% das anemias aplásicas adquiridas
– Ciclosporina A (CsA)
– Alemtuzumab: é anticorpo monoclonal anti-CD52
– Eltrombopag: é trombomimético, estimula a produção de plaquetas
– Androgénios: útil em alguns casos. Efeitos secundários: virilização, retenção salina,
icterícia colestásica e hepatocarcinoma
– Alo-TPH: pode ser curativa
– Fatores de crescimento hematopoiético: G-CSF
– Quelação do ferro
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13/01/2018
Anemia aplásica
Tratamento
Anemia aplásica
Prognóstico
• Casos ligeiros ou menos severos podem ter melhoria
espontânea, mas existe risco de recaída
• Casos severos resultam na morte em 6-12 meses
• O alo-TPH é a única possibilidade de cura
– Em casos seleccionados a taxa de cura pode atingir 80%
• <35 anos, dador familiar compatível, anemia aplásica severa
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13/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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13/01/2018
Tratamento na
Hemato-Oncologia
Introdução
• Implica:
– Avaliação do performance status (capacidades
de vida diária): escalas ECOG, Karnofsky…
– Avaliação de comorbilidades
• Cardíaca, respiratória, renal…
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13/01/2018
Tratamento de suporte
• Inclui:
– Acessos vasculares
– Suporte transfusional, controlo de hemostase
– Controlo de emese, dor e síndroma de lise tumoral
– Suporte psicológico, nutricional, fertilidade
– Profilaxia e tratamento de infeções: bacterianas, viricas, fúngicas
Tratamento de suporte
Acessos vasculares
• Inserção de Catéter Venoso Central (CVC) no caso de necessidade de:
– Tratamento intensivo
– Ausência de acessos venosos adequados para:
• Quimioterapia, suporte transfusional, antibioterapia, nutrição parenteral
• Colheita de análises
Controlo de hemostase
• Estudo regular da hemostase em doentes em quimioterapia intensiva
– Défices de fatores da coagulação. Ex: uso de Asparaginase nas LLA
• Produtos utilizados:
– Plasma fresco congelado
– Vitamina K
– Heparina de baixo peso molecular: substitui a varfarina; a suspender se Plaq <50x109/L
– Ácido aminocapróico
– Contraceção oral com progesterona para evitar perdas menstruais
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13/01/2018
Tratamento de suporte
Tratamento de suporte
Suporte transfusional
• Transfusão de concentrados de eritrócitos (CE) se anemia
– Para manter Hb >80g/L ou valor mais elevado conforme comorbilidades e clínica
– Elevados volumes de CE (Ex: >=3 CE) devem ser dados lentamente em idosos pelo
risco de edema pulmonar, deve-se associar um diurético (furosemida)
• Transfusão de plaquetas se trombocitopenia
– Manter Plaq >10x109/L ou >20x109/L se hemorragia ou infeção
• Administração de Plasma Fresco Congelado (PFC) para reverter défices de fatores de
coagulação
• Administração de produtos derivados de sangue (hemoderivados) após leucodepleção e
que sejam CMV negativos, até se confirmar se é candidato a alo-TPH e estado de
infeção CMV
• Reações transfusionais devem ser tratadas: anti-histamínicos e corticoides
• Doentes muito imunodeprimidos (Fludarabina, anamia aplásica, Linfoma de Hodgkin, pós-
Alo-TPH) devem receber produtos irradiados para evitar Doença do Enxerto Contra
Hospedeiro (DECH, GVHD)
• Administração de agentes estimulantes da eritropoiese: Eritropoetina
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13/01/2018
Tratamento de suporte
Terapêutica anti-emética
• Náuseas e vómitos são efeitos secundários frequentes da quimioterapia
• Fármacos:
– Antagonistas do recetor da serotonina (5-HT3): Ondansetron, Granisetron…
– Outros: Metoclopramida, Benzodiazepinas, Aprepitant…
Controlo da dor
• É particularmente frequente e importante no Mieloma Múltiplo (MM)
• Importante também na dor associada à mucosite
• Terapêutica:
– Fármacos: Opióides, Paracetamol, AINEs
– Quimioterapia (QT) e Radioterapia (RT) no MM
Tratamento de suporte
Suporte Psicológico
• Questões:
– Desconforto/depressão/ansiedade: Tratamento, situação financeiro e familiar, sexualidade e
receio da morte
– Após tratamento: receio/ansiedade por possibilidade de recaída
• Terapêutica:
– Apoio psicológico para doente e familiares
– Eventual necessidade de fármacos antidepressivos, ansiolíticos e/ou hipnóticos
Suporte nutricional
• Perda de peso secundária à doença hemato-oncológica, eventualmente
agravada pelos efeitos secundários da quimioterapia: diarreia/obstipação, anorexia,
náuseas/vómitos, dor, mucosites
• É importante um correto aporte nutricional: corrigir causa (tratar doença, ajustar dose
da QT…), medicação sintomática, suplementos alimentares
Fertilidade
• Risco de infertilidade principalmente se TPH: criopreservação de esperma no ♂ e embriões na ♀
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13/01/2018
Tratamento de suporte
Profilaxia e tratamento de infeções:
• Risco aumentado de infeções pela doença hematológica e pelo tratamento
– Neutropenia, hipogamaglobulinemia, disfunção da imunidade celular
• Infeções Bacterianas:
– Em geral provocadas por gérmens comensais do próprio doente:
• Gram positivos (Streptococcus, Staphylococcus) e Gram negativos (Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, anaeróbios)
• Provocam infeção do cateter, sépsis, outras infeções
– Importante investigar (culturas, imagiologia) e tratar a neutropenia febril
– Fármacos: Meropenem, Piperacilina/Tazobactam, Gentamicina, Vancomicina, Teicoplanina, Linezolide…
• Infeções Víricas:
– Reativação vírica: Herpes simplex (HSV), Varicela zoster (VZV), Citomegalovirus (CMV) e Epstein-Barr (EBV)
Tratamento de suporte
Abordagem de
neutropenia febril
(sugestão)
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13/01/2018
Tratamentos específicos
• Citotóxicos
– Alquilantes
– Antimetabolitos
– Antibióticos citotóxicos
– Derivados de plantas
• Terapêutica dirigida
– Inibidores de tirosina cinase (BCR-ABL)
– Inibidores de BTK
– Inibidores de proteasoma
– Anticorpos monoclonais (mAb)
• Outros fármacos
– Corticosteróides
– ATRA
– Hipometilantes/Demetilantes
– Interferão-α
– Imunomodeladores
– Asparaginase
– Derivados do Platino
– Derivados de Arsénico
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13/01/2018
7
13/01/2018
Tratamentos específicos
Citotóxicos
• Alquilantes
– Afinidade para purinas provoca ligações cruzadas no DNA e impede a síntese do DNA
– Ex: Clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalan
• Antimetabolitos
– Bloqueia a síntese de DNA
– Ex:
• Inibidores da síntese de DNA de novo: Hidroxicarbamida (Hidroxiureia)
• Antagonistas dos folatos: Metotrexato (MTX)
• Análogos de pirimidinas: Citosina Arabinosido (Citarabina, Ara-C)
• Análogos de purinas: Fludarabina, Mercaptopurina, Azatioprina, Bendamustina, Clofarabina, Pentostatina
• Antibióticos citotóxicos
– Capacidade de se intercalar no DNA e ligar às topoisomerases
– Ex: Antraciclinas (Daunorrubicina, Doxorrubicina…), Bleomicina
• Derivados de plantas
– Capacidade de ligação à tubulina impedindo a formação de microtúbulos na replicação celular
– Ex: Alcalóides da Vinca (Vincristina, Vimblastina)
Tratamentos específicos
Terapêutica dirigida
• Inibidores de tirosina cinase
– Inibidores da proteína de fusão BCR-ABL
– Uso principal na Leucemia Mielóide Crónica
– Ex: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib…
• Inibidores de vias de sinalização dos Linfócitos B
– Uso principal nas Doenças Linfoproliferativas Crónicas
– Inibidor de BTK: Ibrutinib
– Inibidor de PI3K: Idelalisib
• Inibidores de proteasoma
– Uso principal no Mieloma Múltiplo
– Ex: Bortezomib, Carfilzomib…
• Anticorpos monoclonais (mAb)
– Uso principal nas Doenças Linfoproliferativas
– Ex: Rituximab (anti-CD20), Alemtuzumab (anti-CD52), Brentuximab (anti-CD30)
8
13/01/2018
Tratamentos específicos
Outros fármacos
• Corticosteróides
– Potente atividade linfocitotóxica. Uso nos Linfomas e Mieloma Múltiplo
• ATRA
– Derivado da Vitamina A. Atividade como agente de diferenciação na Leucemia Promielocítica
• Hipometilantes/Demetilantes
– Uso nos SMD por reduzir a metilação do DNA. Ex: 5-Azacitidina, Decitabina
• Interferão-α
– Uso como antivírico e antimitótico, útil nas Neoplasias Mieloproliferativas
• Imunomodeladores
– Uso no Mieloma Múltiplo e SMD 5q-. Ex: Talidomida, Lenalidomida, Pomalidomida
• Asparaginase
– Derivado de enzima que degrada a asparagina. Uso na LLA
• Derivados do Platino
– Uso no tratamento de Linfoma. Ex: Cisplatino
• Derivados de Arsénico
– Induz diferenciação celular no tratamento da Leucemia Promielocítica. Ex: Trióxido de Arsénico
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
9
14/01/2018
Transplante de progenitores
hematopoiéticos
1
14/01/2018
Alo-TPH
Auto-TPH
2
14/01/2018
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14/01/2018
Colheita de stem
cells por aférese
do sangue
periférico
• Cordão umbilical
– O sangue fetal recolhido do cordão umbilical é rico em stem cells
– Por haver poucas células no cordão umbilical reservam-se estas stem cell para
crianças que não têm dador compatível. Nos adultos pode ser necessário recolher
stem cells de 2 cordões umbilicais
– É menos exigente a necessidade de compatibilidade HLA
– A reconstituição imune após TPH de cordão umbilical é a mas enta
4
14/01/2018
5
14/01/2018
Auto-Transplante de Progenitores
Hematopoiéticos
• Administração de stem cells do doente em si próprio após QT
em altas doses (mieloablativa) com/sem Radioterapia, que de
outra forma resultaria numa aplasia medular prolongada
• Em comparação com o Alo-TPH, o Auto-TPH tem
– Recuperação hematológica e da imunidade mais rápida
– Menos complicações. Sem DECH
– Maior risco de recaída da doença
• As células tumorais podem estar a contaminar as células recolhidas para o TPH
– Baixa mortalidade associada ao procedimento: <5%
6
14/01/2018
Alo-Transplante de Progenitores
Hematopoiéticos
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14/01/2018
Alo-Transplante de Progenitores
Hematopoiéticos
Sistema HLA (Human Leucocyte Antigen) ou MHC (Major Histocompatibility Complex)
• Codificado por genes no braço curto do Cr. 6
• Com função de ligar pequenos péptidos intracelulares
e apresentá-los aos Linfócitos T
• Tipos de HLA
– Classe I: HLA-A, -B e -C Linfócitos T CD8+
– Classe II: HLA-DR, -DP e -DQ Linfócitos T CD4+
• A transmissão dos 4 loci HLA-A, -B, -C e DR é comum
– A probabilidade de dois irmãos terem HLA idêntico é ~25%
– Há transmissão independente: HLA, sexo e grupo de sangue
Transmissão HLA
8
14/01/2018
Alo-Transplante de Progenitores
Hematopoiéticos
HLA e TPH
• Quanto maior a incompatibilidade HLA (mismatch) entre enxerto e hospedeiro
maior será a resposta imune das células transplantadas contra o hospedeiro
• É fundamental o estudo de compatibilidade HLA entre dador e doente
– Métodos de tipagem HLA: serológicos ou moleculares
– Nomenclatura HLA: Nome do gene – * – nº do grupo do alelo – : – subtipos de alelo. Ex: HLA-A*01:01
– A tipagem é restringida ao HLA (antigénios major)
• Há antigénios de compatibilidade minor (HA-1, HA-2, Hy..) que podem ter um pequeno papel
na DECH e GVL. Pode ocorrer ligeira incompatibilidade entre enxerto e hospedeiro do
mesmo sexo ou entre enxerto feminino e hospedeiro masculino
– No Alo-TPH de dador não relacionado é pesquisada a compatibilidade até máximo
de 10/10 (HLA-A, -B, -C, –DRB1 e –DQB1)
• TPH haploidêntico
– Quando não existe dador compatível podem ser utilizadas stem cell de um pai,
irmão ou filho, havendo compatibilidade apenas de >50% do HLA
– Implica maior incompatibilidade e risco de DECH
Alo-Transplante de Progenitores
Hematopoiéticos
Análise de quimerismo
• Após o alo-TPH o sangue e medula do doente apresentam células do
enxerto e do hospedeiro (quimerismo)
• O quimerismo é avaliado e quantificado por FISH ou estudos de DNA
– Permite quantificar o sucesso do enxerto
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Complicações do TPH
Complicações
• Variam com o tipo de transplante: Auto-TPH não tem DECH
• Variam com o tempo após TPH: precoces (<100 dias) e tardias (>100 dias)
• Incluem:
– Doença Enxerto Contra Hospedeiro (DECH): Aguda e Crónica
• É a resposta imune do enxerto contra o hospedeiro, provocando lesão de órgãos
– Infeções
– Suporte transfusional
– Falência do enxerto
– Cistite hemorrágica
– Doença veno-oclusiva hepática
– Falência cardíaca
• Complicações tardias:
– Recaída da doença de base
– Infeções, sobrecarga de ferro
– Patologia respiratória, endócrina e do SNC; doenças auto-imunes
– Segundas neoplasias: incluindo Doenças Linfoproliferativas Pós-Transplante (PTLD)
Complicações do TPH
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Complicações do TPH
DECH aguda
Complicações do TPH
Infeções
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DLI na
LMC em
recaída
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14/01/2018
DLI no LnH
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
13
14/01/2018
Plaquetas, coagulação e
hemostase
Introdução
Sistema hemostático:
• Função: mecanismo para rapidamente impedir a hemorragia através da coagulação, ao
mesmo tempo que impede a formação excessiva de trombos
• Constituintes: plaquetas, fatores da coagulação, inibidores da coagulação, fibrinólise e vasos
sanguíneos
• Existe balanço entre fatores procoagulantes e anticoagulantes
1
14/01/2018
Plaquetas
Produção de plaquetas
• As plaquetas (Plaq) são produzidas na medula
óssea (MO) por fragmentação do citoplasma de
megacariócitos
• Cada megacariócito produz 1000-5000 Plaq
• Vida média da Plaq é de 10 dias
• A Trombopoetina (TPO) regula a produção de Plaq:
– 95% da TPO é produzida no fígado
– Regulação da produção de TPO:
• 50% produção constitutiva
• 50% da produção é regulada de acordo com o nº de Plaq
• Antigénios plaquetares:
• HPA, AB0 e HLA classe I
Plaquetas
Megacariócito:
a) Imaturo
b) Maduro
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14/01/2018
Plaquetas
Estrutura plaquetar
• Plaq são estruturas discoides de 3,0-
5,0µm de diâmetro
• Recoberta de glicoproteínas (GP)
importantes na adesão e agregação
plaquetar:
– GPIa: adesão ao fibrinogénio (Fib)
– GPIb: ligação ao Fator de von Willebrand
(FvW), é GP defeituosa no Síndroma de
Bernard-Soulier (SBS)
– GPIIb/IIIa: ligação ao FvW e Fib, é GP
defeituosa na Trombastenia de Glanzmann
(TG)
• A membrana plasmática tem invaginações
que formam o sistema canalicular
– Fornece superfície para ativar a coagulação
• Plaq têm grânulos
– Densos: contêm ADP, ATP, serotonina, Cálcio
– α: específicos das Plaq, contêm fatores da
coagulação, FvW, PDGF (fator de crescimento
derivado da plaqueta) e outras proteínas
– Lisossomas
Plaquetas
Função plaquetar
• A principal função plaquetar é a formação
de um “rolhão” plaquetar como resposta à
lesão vascular (hemorragia)
• Funções:
– Adesão plaquetar: ligação da Plaq ao vaso
– Agregação plaquetar: ligação Plaq-Plaq
– Reação de libertação (de grânulos) e
amplificação:
• Estabilização da agregação e ativação plaquetar
• Produção de Tromboxano A2 (estimula a agregação e
ativação plaquetar e vasoconstrição)
• Produção de Prostaciclinas (inibidor da agregação
plaquetar)
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14/01/2018
Plaquetas
Função plaquetar
• Fator de von Willebrand (FvW)
– Produzido e armazenado em células endoteliais (nos corpos de Weibel-Palade) e
megacariócitos (nos grânulos α)
– Existe FvW em circulação por contínua libertação pelas células endoteliais
– A Desmopressiva (DDAVP) liberta o FvW dos corpos de Weibel-Palade
– No sangue apresenta-se sob a forma de múltimeros de alto peso molecular que são
clivados me multímeros de menor peso pela metaloproteinase ADAMTS13
– Funções: ligação Plaq-vaso e Plaq-Plaq, transporte de FVIII
• PDGF (fator de crescimento derivado da plaqueta)
– É libertado dos grânulos α
– Estimula a multiplicação das células de músculo liso vasculares reparação do vaso
• Inibidores naturais da função plaquetar
– Óxido Nítrico (NO): continuamente libertado por células endoteliais, macrófagos e Plaq. Inibe a
ativação plaquetar e promove a vasodilatação
– Prostaciclinas: sintetizadas nas células endoteliais e Plaq. Inibe a função plaquetar e provoca
vasodilatação
Coagulação
Cascata da coagulação
• A resposta hemostática é iniciada com a vasoconstrição, seguida da
formação do “rolhão” plaquetar e início da cascata da coagulação
• A coagulação é iniciada após lesão vascular com a exposição de Fator
Tecidular (TF) e sua ligação ao FVII
• A coagulação in vivo envolve um sistema de amplificação biológica (cascata
da coagulação) que ativa sequencialmente por proteólise múltiplas proteínas
circulantes (fatores da coagulação) que termina na geração de trombina, que por
sua vez converte o fibrinogénio (Fib) solúvel em fibrina (insolúvel)
• A fibrina forma uma rede que fortalece o “rolhão” plaquetar primário,
transformando-o num coágulo robusto
• Esta reação é dependente de cálcio e da presença de fosfolípidos (PL)
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14/01/2018
Coagulação
Fatores da coagulação
Coagulação
Coagulação in vivo
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14/01/2018
Coagulação
Coagulação
Cascata da coagulação
• A cascata da coagulação termina com a formação de trombina e fibrina
• Mas antes de terminar já deu início ao processo de fibrinólise
• A resposta hemostática à hemorragia termina com a reparação do vaso e
restabelecimento da circulação
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14/01/2018
Coagulação
Células endoteliais
• As células endoteliais têm papel ativo na manutenção da integridade vascular
• As células endoteliais formam a membrana de separação de fatores que
desencadeiam a coagulação (colagénio, elastina e fibronectina do tecido conjuntivo
subendotelial) do sangue circulante
Coagulação
Papel das células endoteliais
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14/01/2018
Hemostase
• Vasoconstrição do vaso lesado e pequenas arteríolas próximas
– Reduz o fluxo e perdas sanguíneas
– Facilita a ativação das plaquetas e coagulação
• Reação plaquetar e formação do “rolhão” plaquetar primário
– Após a lesão endotelial há ligação das plaqueta ao Fibrinogénio e FvW
através de recetores GP1a e GP1b
– Há fortalecimento do “rolhão” plaquetar com ligação de mais plaquetas ao
Fibrinogénio e FvW através da GPIIb/IIIa
• Estabilização do “rolhão” plaquetar pela fibrina
– Através da fibrina (obtida por ativação da coagulação pela lesão vascular e pela
potenciação da coagulação a nível plaquetar) e pela retração do coágulo induzida
pelas plaquetas
– Ao mesmo tempo é iniciada a fibrinólise, pelo plasminogénio e TPA
Hemostase
• Limitação fisiológica da coagulação
– Inibidores de fatores da coagulação
• TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): síntese nas células endoteliais, inibe Xa, VIIa e TF
• Antitrombina (AT) e outros inibidores: inibidor da Trombina e outros fatores serina protéases
• Heparina: potencia a ação da AT
• Heparin Cofactor II: também inibe a Trombina
• Outros inibidores: α2-Macroglobulina, α2-Antiplasmina, Inibidor C1 esterase, α1-Antitripsina -
inibem serinas protéases circulantes
– Proteína C e S
• As Proteínas C (PC) e S (PS) são inibidores dos cofatores da coagulação FV e FVIII
• A Trombina liga-se à Trombomodulina (recetor da superfície endotelial) que ativa a PC, prevenindo
maior geração de Trombina
• Outro efeito da PC é promover a fibrinólise
• A PS é um potenciador da PC
– Fluxo de sangue
• Na periferia da área tecidular lesada, o rápido fluxo de sangue dilui e dispersa os fatores de
coagulação ativados antes da produção de fibrina ser possível
• Os fatores ativados são destruídos nas células do parênquima hepático e a as partículas de
matéria são destruídas nas células de Kupffer e outras células do sistema retículoendotelial
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14/01/2018
Hemostase
Inibição da coagulação pela PC e PS
Fibrinólise
• A fibrinólise faz parte da normal resposta à lesão vascular
• O Plasminogénio (proenzima) está presente no sangue e tecidos, é convertida
em Plasmina (serina protease) por ativadores da parede do vaso (ativadores
intrínsecos) ou tecidulares (ativadores extrínsecos)
• TPA (Tissue Plasminogen Activator) é uma serina protéase, é libertado das células
endoteliais e é o principal ativador da fibrinólise
– Liga-se à fibrina, localizando a sua ação ao coágulo
– Ativa o Plasminogénio em Plasmina promove a fibrinólise de uma forma localizada
– A PC potencia a TPA por destruir os TPAI (inibidores do TPA)
– Agentes fibrinolíticos de uso hospitalar: TPA recombinante, Streptokinase e Urokinase
• Outros inibidores da coagulação: produtos de degradação da fibrinólise são
inibidores da trombina e da polimerização da fibrina
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14/01/2018
Fibrinólise
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14/01/2018
• Tempo de hemorragia
– Em desuso para avaliação da função plaquetar por falta de sensibilidade e fraca reprodutibilidade
Testes de rastreio
da coagulação
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14/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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14/01/2018
Patologia hemorrágica de
causa vascular e plaquetar
Hemorragia anormal
• Causas de hemorragia excessiva:
– Distúrbios vasculares
– Trombocitopenia
– Defeito da função plaquetar
– Defeitos da coagulação
• Padrão de hemorragia:
– Hemorragia das membranas
mucosas e pele (cutâneo-mucosa):
distúrbios vasculares e plaquetares
– Hemorragia das articulações e
tecidos moles: defeitos da coagulação
1
14/01/2018
Hemorragia anormal
Escala OMS de
avaliação de
hemorragia
• Distúrbios vasculares:
– Hereditários
• Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (Síndrome de Rendu-Osler-Weber)
• Distúrbios do Tecido Conjuntivo (Síndrome de Ehlers-Danlos)
• Hemangioma Cavernoso Gigante
– Adquiridos
• Equimoses fáceis
• Púrpura Senil
• Púrpura associada a Infeções
• Púrpura de Henoch-Schönlein
• Escorbuto
• Púrpura dos esteróides
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14/01/2018
Trombocitopenia
• Hemorragia anormal por trombocitopenia ou função plaquetar anormal
caracteriza-se por púrpura cutânea espontânea, hemorragia mucosa e
hemorragia prolongada após trauma
• Causas de trombocitopenia:
– Diminuição da produção plaquetar
– Aumento do consumo de plaquetas
– Distribuição anormal de plaquetas
– Perda por diluição
Trombocitopenia
a) Púrpura
b) Equimose por
trombocitopenia
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14/01/2018
Trombocitopenia
Causas de trombocitopenia
Trombocitopenia Imune
Trombocitopenia Imune ou Púrpura Trombocitopénica Imune (PTI)
• Por aumento de destruição periférica de plaquetas
• Crónica
– Comum, mais frequente nas mulheres de 15-50 anos
– Causas: idiopática, por vezes associada a Lupus Eritematoso Sistémico (LES), infeção HIV, hepatite vírica,
H.pylori, LLC, LH ou AHAI
– Patogenia:
• Auto-anticorpos anti-plaquetares (principalmente IgG) removem as Plaq do sangue no SRE
• A vida média das plaquetas reduz-se de 10 dias para poucas horas
– Clínica:
• Início insidioso, petéquias, equimoses fáceis e menorragias
• Casos severos: hemorragias das mucosas (epistaxis, gengivorragias), hemorragia intracraniana (rara)
– Diagnóstico:
• Plaquetas tipicamente 10-100x109/L, leucócitos normais, pode ter anemia sideropénica
• Esfregaço sangue periférico: trombocitopenia, Plaq gigantes, sem outras alterações
• Medulograma: megacariócitos em número normal ou aumentado
• Pesquisa de Anticorpos plaquetares: GPIIb/IIIa ou GPIb – muitas vezes não usados na prática
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14/01/2018
Trombocitopenia Imune
Patogenia
Trombocitopenia Imune
Trombocitopenia Imune ou Púrpura Trombocitopénica Imune (PTI)
• Crónica (continuação)
– Tratamento:
• Objetivo: manter Plaq em valor que não haja hemorragia – em geral >20x109/L
• Corticosteróides: Prednisolona 1mg/kg/dia, com redução aos 10-14 dias. Resposta em 80%
• Imunoglobulina humana iv: 0,4g/kg/dia x5 dias ou 1g/kg/dia x2 dias, pode aumentar as Plaq mais
rapidamente
• Rituximab: resposta em 50%
• Imunossupressores: Vincristina, Ciclofosfamida, Azatioprina, Micofenolato Mofetil, Ciclosporina ou
combinações. Reservados para doentes refratários a outras terapêuticas
• Trombomiméticos: Romiplostim (sc) e Eltrombopag (oral) são agonistas não péptidos dos recetores da
Trombopoetina. Utilizam-se em doentes refratários aos corticoides
• Esplenectomia: a cair em desuso
• Outros tratamentos: Danazol, Imunoglobulina anti-D, erradicação H.pylori, tratar HCV
• Transfusão de Plaquetas: apenas úteis nas hemorragias com risco de vida, pois o efeito apenas dura
algumas horas
• Alo-TPH: já permitiu curar alguns casos severos
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14/01/2018
Trombocitopenia Imune
Trombocitopenia Imune ou Púrpura Trombocitopénica Imune (PTI)
• Aguda
– Comum nas crianças, 75% ocorrem após vacinação ou infeções (EBV…)
– Muitos são provocados por ligação não específica de complexos imunes às Plaq
– Remissões espontâneas frequentes, 5-10% tornam-se crónicas
– Morbilidade e mortalidade muito baixas: mesmo com Plaq <109/L as crianças não têm
hemorragias, maior risco é de hemorragia cerebral
– Diagnóstico: é de exclusão
– Tratamento:
• Muitas vezes não é necessário tratar se Plaq >10 ou 30x109/L
• Corticóides e/ou Imunoglobulina iv
Trombocitopenia
Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) e Síndroma Hemolítico Urémico (SHU)
• PTT
– Há défice da metaloproteinase ADAMTS13 que normalmente cliva o múltimeros de
elevado peso molecular de FvW
– Estes múltimeros de elevado peso molecular de FvW provocam agregação plaquetar,
com formação de microtrombos nas circulação periférica e consumo de plaquetas
– Tipos:
• Hereditária: 5%, descritas mais de 50 mutações
• Adquirida: 95%. Associada a infeção, auto-imune, fármacos, TPH ou cirurgia cardíaca
– Clínica (pentade): trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, alterações neurológicas, falência
renal e febre
– Laboratório: trombocitopenia, presença de eritrócitos fragmentados, elevação de LDH, provas de
coagulação normais, ausência de atividade de ADAMTS13
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14/01/2018
Trombocitopenia
Patogenia da PTT
Trombocitopenia
PTT
a) Trombo
b) Eritrócitos fragmentados
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14/01/2018
Trombocitopenia
• SHU
– Mais comum nas crianças
– Microangiopatia semelhante à PTT, de etiologia diferente, predomínio de lesão renal
– Formas:
• Típica: associada a lesão renal muitas vezes por verotoxina da E.coli ou por Shigella
• Atípica: associada a alterações do complemento
– Adquiridos
• Fármacos antiplaquetares
• Hiperglobulinemia
• Síndromas Mielodisplásicos e Neoplasias Mieloproliferativas
• Urémia
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14/01/2018
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14/01/2018
Trombomiméticos
• Utilização:
– PTI
– Em estudos noutras patologias: pós-QT, SMD, Anemia Aplásica
Trombomiméticos
Resposta ao Eltrombopag na PTI
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14/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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14/01/2018
Defeitos da coagulação
Hemorragia anormal
• Causas de hemorragia excessiva:
– Distúrbios vasculares
– Trombocitopenia
– Defeito da função plaquetar
– Defeitos da coagulação
• Padrão de hemorragia:
– Hemorragia das membranas
mucosas e pele (cutâneo-mucosa):
distúrbios vasculares e plaquetares
– Hemorragia das articulações e
tecidos moles: defeitos da coagulação
1
14/01/2018
Hemorragia anormal
Escala OMS de
avaliação de
hemorragia
Defeitos da Coagulação
Defeitos da coagulação
• Defeitos hereditários da coagulação (mais raros)
– Hemofilia A
– Hemofilia B
– Doença de von Willebrand
– Défices hereditários de outros fatores da coagulação
• Defeitos adquiridos da coagulação (mais frequentes)
– Deficiência de Vitamina K
– Coagulação Intravascular Disseminada
– Inibidores da coagulação
– Síndroma de Transfusão Massiva
– Outros defeitos adquiridos da coagulação
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14/01/2018
Hemofilia A
• É uma doença hemorrágica por défice
do FVIII da coagulação
• É o mais frequente défice hereditário
de fatores da coagulação, com
prevalência 30-100 / 1’000’000
habitantes
• Hereditariedade recessiva ligada ao X
• 1/3 dos doentes surge por mutação
de novo
Hemofilia A
Genética
• O gene do FVIII (F8) está localizado no braço longo do cromossoma X
• O gene F8 é muito grande, sendo constituído por 26 exões
• Patogenia: alteração no F8 que resulta na diminuição ou ausência de FVIII
plasmático com atividade coagulante
• Defeito genético:
– ~50% com mutação missense, frameshift ou deleções no gene F8
– Característica inversão “flip-tip” do gene F8 – associa forma severa de Hemofilia A
– Outras alterações genéticas
FVIII
• Regiões constituintes:
– Região triplicada A1A2A3
– Região B: muito glicosilada, é removida pela Trombina aquando da ativação do FVIII
– Região duplicada C1C2
• Síntese: células sinusoidais hepáticas e células endoteliais por todo o corpo
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14/01/2018
Hemofilia A
Inversão “flip-tip” do gene F8
Hemofilia A
Clínica
• A gravidade das hemorragias depende do
nível de atividade plasmática do FVIII
– <1%: hemofilia severa – hemorragia espontânea, com
artropatia se não tratada
– 1-5%: hemofilia moderada – hemorragia após
traumatismo ligeiro, ocasionais hemorragias espontâneas,
artropatia infrequente
– >5%: hemofilia ligeira – hemorragia após traumatismo
importante, artropatia improvável
• Hemorragias articulares e dos tecidos moles
– Hemorragias prolongadas após cirurgias,
circuncisão ou extração dentária
– Hematúria, perdas digestivas
– Pode ter hemorragia intramucosa
– Pseudotumores hemofílicos (hematomas encapsulados)
– Severo: hemartroses dolorosas recorrentes com artropatia
hemofílica, hematomas musculares, hemorragia intracerebral
espontânea
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14/01/2018
Hemofilia A
Hemartrose aguda (joelho dir) Artropatia hemofílica
Hemofilia A
Hematomas musculares
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14/01/2018
Hemofilia A
Artropatia hemofílica
• Rx dos joelhos
Hemofilia A
Laboratório
• Hemograma: normal contagem plaquetar, sem alterações
• APTT prolongado
• PT normal
• Diminuição do FVIII plasmático
• Teste de mistura: exclui presença de inibidores de fatores da coagulação
• Testes de função plaquetar normais
• Estudo do gene F8: caracterização da mutação presente
Estudo de portadora
• Após identificação de Hemofilia A num elemento da família, deve ser feita a
pesquisa da mutação noutros familiares:
– Outros homens com história hemorrágica sugestiva
– Mulheres com risco de serem portadoras assintomáticas
– Diagnóstico pré-natal: em biópsia de vilosidades coriónicas às 8-10 semanas de gestação
• Métodos: doseamento de FVIII, estudo genético do gene F8
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14/01/2018
Hemofilia A
Tratamento
• Seguimento em centros especializados por equipas multidisciplinares:
– Substituição do FVIII:
• Produtos hemoderivados (vírus inativados), FVIII recombinante (rFVIII): na hemorragia aguda (terapêutica on demand)
• DDAVP (Desmopressina): em alguns hemofílicos ligeiros faz subir o FVIII transitoriamente
– Medidas de suporte gerais: repouso, compressão local, aplicações de frio, antifibrinolíticos, prevenção de traumatismos
• Profilaxia
– Objetivo: manter FVIII plasmático mínimo >1% evitar hemorragias espontâneas ou graves
– Iniciar administração de FVIII regularmente (2/2 dias ou 3 vezes por semana) antes de apresentar
artropatia ou hemorragias significativas
• Atualmente é a opção mais utilizada, pois clinicamente é superior à terapêutica on demand
– Em geral inicia-se na infância, antes dos 2 anos, quando as crianças começam a gatinhar/andar
• Terapia génica
– Objetivo: manter FVIII (ou FIX) plasmático basal >1%, para diminuir a morbilidade e mortalidade
– Em estudo com vetores virais (retrovírus, adenovírus), com resultados promissores aos 2 anos
• Transplante hepático: cura a Hemofilia A
• Inibidores: são anticorpos contra o FVIII administrado,
surgem em 30-40% dos hemofílicos
– Tratamento: Imunossupressão, Imunotolerância, uso de agentes de bypass (FEIBA, rFVIIa)
• Diagnóstico: como na Hemofilia A, excepto ser o FIX que está diminuído e ser o gene F9 a ter
a mutação
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14/01/2018
• FvW
– Proteína de 600 kDa que depois forma múltimeros de alto peso molecular no sangue
– Semi-vida plasmática ~16h
– Síntese: células endoteliais, megacariócitos
– Funções: promove a adesão das plaquetas ao subendotélio; transporte de FVIII (protege o FVIII da destruição precoce)
– É proteína de fase aguda, aumenta com: lesão, inflamação, neoplasia e gravidez
• Clínica:
– Hemorragia cutâneo-mucosa (epistáxis,
menorragias…)
– Hemorragia cutânea excessiva ou pós-
cirurgia
– Formas severas de DvW: podem surgir hemartroses
e hematomas musculares
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14/01/2018
• Tratamento
– Medidas locais: repouso, compressão local, aplicação de frio, antifibrinolíticos (sistémico e/ou local)
– DDAVP: útil no tipo 1, provoca a libertação de FvW dos depósitos nas células endoteliais
– Concentrados de FvW de elevada pureza: utilizam-se concentrados de FVIII/FvW, produtos de FvW
recombinante ainda estão em ensaios clínicos
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14/01/2018
• Cursa com:
– Hemorragia, mas 5% podem ter trombose (gangrena…)
– Pode ter forma aguda (síndrome hemorrágico ou trombótico
fulminante com/sem disfunção de órgão) ou crónica (menos severo)
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14/01/2018
Patogenia
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14/01/2018
Laboratório
• Hemograma e esfregaço: trombocitopenia, eritrócitos fragmentados (microangiopatia)
• Fibrinogénio diminuído
• TT, PT e APTT prolongados
• Aumento de produtos de degradação de fibrina: D-Dímeros
Púrpura
Gangrena periférica
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14/01/2018
Tratamento:
• A DIC aguda é emergência hematológica
• Tratar a causa subjacente
• Se predomínio de manifestações hemorrágicas:
– Plasma Fresco Congelado (PFC)
– Concentrados de plaquetas
– Crioprecipitado ou concentrados de Fibrinogénio
– Pode ser necessária transfusão de concentrados de eritrócitos
– Não indicado usar inibidores da fibrinólise por risco de formação de trombos nos órgãos
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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14/01/2018
Trombose: patogenia e
diagnóstico
Introdução
Trombo
• É massa sólida formada na circulação a partir dos constituintes do sangue. A
estrutura básica inclui plaquetas e fibrina
• Significado clínico: isquémia tecidular pela obstrução vascular local ou embolização distal
Trombose
• É a formação de trombos
• Tipos de trombose: arterial, venosa
• O risco de trombose aumenta com a idade e outros fatores de risco
• Exemplos: Enfarte do miocárdio (EAM), Doença cerebrovascular, Doença Arterial Periférica,
Trombose Venosa Profunda (TVP), Embolismo Pulmonar (TEP)
Trombofilia
• Doenças da coagulação, hereditárias ou adquiridas, que predispõem para a
trombose
1
14/01/2018
Trombose Arterial
Patogenia
• A aterosclerose da parede arterial,
rotura da placa e lesão endotelial
expõe o sangue ao colagénio do
subendotélio e TF, iniciando a
adesão e agregação plaquetar e
formação do trombo
• Para além da obstrução local pelo
trombo, o trombo pode libertar-se
total ou parcialmente e obstruir
artérias distais (êmbolo)
– Ex: trombos das artérias carótidas podem
provocar trombose cerebral (AVC) e acidente
isquémico transitório; trombos nas cavidades
cardíacas podem provocar êmbolos e enfartes
sistémicos
Trombose Arterial
Fatores de risco clínico:
• Os fatores de risco de trombose
arterial estão relacionados com a
aterosclerose (tabela)
• Com bases nestes fatores foram
criados perfis de risco que permitem
o rastreio pré-sintomático de
pessoas, levando-as a adotar
cuidados e estilos de vida mais
saudáveis
– Ex: Perfil de risco de trombose da
artéria coronária, inclui os seguintes
fatores de risco:
• Sexo, idade, HTA, Hipercolesterolémia,
intolerância à glicose, tabaco e
alterações do ECG
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14/01/2018
Trombose Venosa
Patogenia
• Fatores de risco para trombose (Tríade de
Virchow)
– Alterações hemodinâmicas: estase, turbulência
– Hipercoagulabilidade do sangue
– Lesão da parede do vaso
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14/01/2018
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14/01/2018
Investigação da Trombofilia
• A duração da anticoagulação (ad eternum ou período limitado) tem em conta:
– Se o primeiro episódio de trombose venosa foi provocado ou não
– História familiar de trombose ou alterações obstétricas
– Fatores de risco hereditários
– Outros fatores de risco adquiridos
– Risco de hemorragia associado à anticoagulação
Investigação da Trombofilia
• Hemograma e Velocidade de Sedimentação: avaliar aumento de hematócrito,
plaquetas, leucócitos, fibrinogénio e globulinas
• Esfregaço de sangue periférico: pode sugerir Neoplasia Mieloproliferativa, esfregaço
leucoeritroblástico sugere neoplasia
• Proteinograma eletroforético sérico: para avaliar globulinas e paraproteinémia
• PT e APTT: APTT encurtado pode sugerir fatores de coagulação ativados (fase inicial da DIC…),
APTT prolongado não corrigido com teste de mistura sugere inibidores
• Anticoagulante Lúpico: anti-cardiolipina e anti-β2 GPI-1
• TT e Tempo de reptilase: se prolongado sugere fibrinogénio anormal
• Doseamento de Fibrinogénio
• Doseamento de anticoagulantes: AT, PC, PS
• Doseamento de Homocisteína sérica
• Estudo genético: FV Leiden, PRT G20210A
• Estudo genético: JAK2V617F (e outras) se trombose da veia porta ou esplénica
• Estudo de CD59 e CD55 (citometria de fluxo): excluir Hemoglobinúria Paroxística Noturna
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14/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Trombose: tratamento
Fármacos anticoagulantes
• Os anticoagulantes são usados no tratamento da doença tromboembólica
venosa
• A sua utilidade é pouco clara no tratamento da trombose arterial
• Os anticoagulantes variam com a via de administração e modo de ação:
– oral/parentérico, ação direta/indireta
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14/01/2018
Fármacos anticoagulantes
Locais de ação dos anticoagulantes
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14/01/2018
Heparinas
Comparação entre HNF e HBPM
Heparinas
Indicações e monitorização
• HNF
– Usada em infusão intravenosa contínua
– Monitorização: manter APTT 1,5 a 2,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN)
– Indicações: situações onde possa ser necessário fazer rápida reversão da anticoagulação com protamina
(cirurgias, gravidez),
síndrome coronário agudo, cirurgias de bypass cardiopulmonar, manutenção de cateteres,
alguns casos de DIC (se manifestações vaso-oclusivas)
• HBPM
– Usada em 1 ou 2 administrações subcutâneas por dia
– Monitorização: não necessária, mas pode ser determinada a atividade pico anti-Xa 4h após administração
– Indicações: Tratamento de TVP e TEP, síndrome coronário agudo (angina instável). Profilaxia de trombose
venosa. É tratamento de eleição nos doentes com cancro e nas grávidas que necessitam anticoagulação (não
atravessa placenta)
• Fondaparinux
– Monitorização: não necessária, pode ser determinada a atividade anti-Xa em obesos, insuficiência renal e crianças
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14/01/2018
Heparinas
Hemorragia durante a toma de heparina
• Hemorragia: por anticoagulação prolongada ou pelo efeito antiplaquetar
• Tratamento: parar a HNF (semi-vida 1h) e/ou administrar sulfato de protamina (inativação imediata)
Osteoporose
• Ocorre no tratamento prolongado (>2 meses) com Heparina (predomínio com HNF)
• Patogenia: desconhecida, mas sabe-se que a heparina complexa minerais dos ossos
Heparinas
Trombocitopenia induzida pela heparina
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14/01/2018
• Bivalirudina
– Inibidor direto da trombina
– Utilizada em alternativa à heparina nas intervenções coronárias
percutâneas
• Argatroban
– Inibidor direto da trombina
– Usado por infusão intravenosa contínua
– Indicado na Trombocitopenia induzida por Heparina
Anticoagulantes orais
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14/01/2018
• Indicações:
– Terapêutica e profilaxia de doenças tromboembólicas: TVP e TEP
– Profilaxia do tromboembolismo na fibrilhação auricular e plastias valvulares
• Antídoto:
– Vitamina K
– Plasma Fresco Congelado (PFC) ou Concentrado de Complexo Protrombínico (CCP)
Varfarina
• Necessita monitorização regular do INR
• INR-alvo :
– 2,0-3,0: TVP, TEP, Fibrilhação auricular, Trombofilia
hereditária sintomática, outras patologias cardíacas
– 2,5-3,0: TVP recorrente sob Varfarina, próteses
valvulares mecânicas, alguns casos de Síndroma
Antifosfolipídico
• Duração da anticoagulação
– 3 meses: TVP não extensa com desencadeante
adquirido
– 3-6 meses: TVP, TEP e próteses valvulares
– 6 meses: TVP não provocada ou com fator de risco minor, TVP extensa, D-Dímeros mantêm-se elevados
aos 3 meses
– Longo prazo: Trombose venosa recorrente, complicações embólicas de doença cardíaca reumática,
Fibrilhação Auricular, próteses valvulares, enxertos arteriais, alguns doentes com Síndroma Antifosfolipídico,
TVP não provocada em local atípico ou muito extensa. Défices severos de PC, PS e AT, ou FV Leiden ou
PRT20210 em homozigotia, ou heterozigotia composta FV Leiden e PRT20210
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Varfarina
Interações medicamentosas
• Ligação da varfarina à albumina ~97%
• É a fração livre (~3%) que é ativa
• A varfarina tem metabolismo hepático
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Anticoagulantes orais
Comparação dos DOAC com a varfarina
Anticoagulantes orais
Vantagens e desvantagens dos DOAC em relação à varfarina
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Agentes Fibrinolíticos
• Os fibrinolíticos são utilizados para lisar trombos recentes (<24h)
• Fármacos: Estreptoquinase, Alteplase (é TPA recombinante - rTPA)
• Indicações:
– Uso sistémico: enfarte agudo do miocárdio (EAM),
TEP massivo, AVC isquémico agudo
– Uso local: oclusão arterial periférica aguda
• Eficácia:
– Mais eficaz nas primeiras 6h após início
da trombose, mas é eficaz até às 24h
– Utiliza-se em combinação com a aspirina
– Os TPA recombinantes (Alteplase) têm
maior afinidade para a fibrina, permitindo
maior eficácia na lise do trombo e com
menos ativação sistémica da fibrinólise
• Existem contraindicações ao seu uso, relacionadas com o risco hemorrágico
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14/01/2018
Fármacos Antiplaquetares
• Os fármacos antiplaquetares (antiagregantes plaquetares) são utilizados na
prevenção e tratamento da trombose arterial
• A aspirina (Ácido Acetilsalicílico - AAS) é a mais conhecida; é utilizada
principalmente na prevenção secundária da doença vascular arterial
• Fármacos:
– Inibidores da ciclooxigenase:
• AAS, Triflusal
– Moduladores do cAMP plaquetar:
• Moduladores das ciclases: Prostaciclinas
• Inibidor das fosfodiesterases: Dipiridamol
– Inibidores do tromboxano:
• Terutroban
– Antagonistas do recetor de ADP (P2Y12):
• Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel, Elinogrel, Ticagrelor, Cangrelor
– Antagonistas de GPIIb/IIIa:
• Abciximab, Tirofiban, Lamifiban, Eptifibatide
– Antagonistas do recetor da trombina:
• Vorapaxar, Atopaxar
Fármacos Antiplaquetares
Local de ação dos fármacos antiplaquetares
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14/01/2018
Fármacos Antiplaquetares
• Aspirina (ácido acetilsalicílico)
– Faz a inibição irreversível da ciclooxigenase, reduzindo a produção de Tromboxano A2
– Utilização:
• Baixa dose (75-100mg/dia): prevenção secundária da doença vascular arterial (coronária e cerebrovascular)
• Em associação com clopidogrel durante 1 ano: após colocação de stent ou angioplastia
• Prevenção de trombose na trombocitose (Neoplasias Mieloproliferativas e outras causas)
– Risco de hemorragia gastrointestinal
– Contraindicações: hemorragia gastrointestinal, genitourinária ou da retina, úlcera péptica, hemofilia e HTA incontrolável
• Dipiridamol
– É inibidor das fosfodiesterases, aumentando o cAMP e diminuindo a sensibilidade das
plaquetas a estímulos de ativação plaquetar
– Reduz complicações tromboembólicas em doentes com próteses valvulares e melhora os
resultados de cirurgias de bypass coronário
Fármacos Antiplaquetares
• Antagonistas do recetor de ADP
– Inibem a agregação plaquetar dependente de ADP
– Clopidogrel: necessita ativação no citocromo P450. Utiliza-se também na alergia/intolerância à AAS
– Prasugrel: mais eficaz, mas com maior risco hemorrágico que o Clopidogrel
– Ticagrelor: não necessita ativação hepática. Necessita de mais tomas diárias (2 /dia)
• Antagonistas de GPIIb/IIIa
– São anticorpos monoclonais que inibem o recetor plaquetar GPIIb/IIIa
– Fármacos: Abciximab, Tirofiban, Lamifiban, Eptifibatide
– Via de administração: intravenosa
– Utilização: são utilizados em conjunto com Heparina, AAS e Clopidogrel na prevenção de complicações
isquémicas em doentes de alto risco submetidos a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA)
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Transfusão sanguínea
Introdução
Transfusão sanguínea
• Consiste na transferência “segura” de componentes do sangue entre um
dador e um recetor
• Implica:
– Dádiva de sangue: seleção do dador, dádiva de sangue
– Processamento do sangue: processamento, armazenamento, controlo de qualidade,
produtos de componentes do sangue e hemoderivados
– Tipagem sanguínea: grupo sanguíneo, pesquisa de anticorpos
– Provas de compatibilidade
– Transfusão de sanguínea: transfusão, monitorizar complicações
– Rastreabilidade
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14/01/2018
Dádiva de sangue
• A dádiva de sangue é voluntária
• Precedida de entrevista com o dador:
– Avaliar critérios de seleção
– Avaliar critérios de exclusão
• Colheita de sangue para análises e dádiva
• Apenas após posterior avaliação das análises é que
os componentes do sangue serão disponibilizados
para administração aos doentes
Grupos sanguíneos
• Existem cerca de 400 grupos sanguíneos descritos
• Importância:
– Os indivíduos sem determinado grupo sanguíneo (é um antigénio) podem formar
anticorpos (Ac) contra esse antigénio (Ag) e ser causa de reação transfusional
• Os principais grupos sanguíneos com significado clínico são o AB0 e Rh
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Grupos sanguíneos
Grupos sanguíneos
Sistema AB0
• Os antigénios AB0 são definidos pela enzima glicosiltransferase, que é
responsável por adicionar um carbohidrato variável à substância H
(glicoproteína ou glicolípido com uma 1-frutose terminal) na membrana dos eritrócitos
– O gene que codifica esta enzima tem 3 alelos major:
• A: cataliza a adição de uma N-Acetil galactosamina
• B: cataliza a adição de uma d-galactose
• 0: alelo não funcional, a substância H não é alterada
– Existem 4 fenótipos: grupos A, B, AB e 0
• O alelo A tem 2 variantes:
– A1: reação forte com Ac anti-A
– A2: reação fraca com Ac anti-A
• Um doente A2B pode ser incorretamente tipado como grupo B
• Os Ag A, B e H estão presentes na maioria das células do corpo, incluindo
leucócitos e plaquetas
• Em 80% das pessoas há secreção destes Ag: plasma, saliva, sémen e suor
• Ocorrem Ac IgM anti-A e/ou anti-B naturalmente
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14/01/2018
Grupos sanguíneos
Sistema AB0
Tipagem AB0
Grupos sanguíneos
Sistema Rh
• O locus Rh é constituído por 2 genes RhD e RhCE, que codificam as proteínas de
superfície que transportam os Ag: D, Cc e Ee
• O Ag D pode estar presente (D+) ou não (D-)
• Significado clínico:
– Anti-D: surge por exposição transfusional ou gravidez
É o mais importante: na reação transfusional e
na D. hemolítica do recém-nascido
– Anti-C, -c, -E e –e: ocasional reação
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Grupos sanguíneos
• Grupo Kell
– Infrequente, mas muito imunogénico
– Com significado clínico no doente politransfundido
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Agentes infeciosos
transmitidos por
transfusão sanguínea
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Infeções (continuação):
• Outras infeções
– Sífilis: transmissão mais provável por Plaq (armazenadas à temperatura ambiente), o dador é testado
– Parasitas da malária: os parasitas são viáveis com o sangue armazenado a 4ºC. Nas áreas
endémicas os dadores fazem profilaxia, nas áreas não endémicas os dadores adiam dádiva no
período após viagem a áreas endémicas
– Doença de Chagas: é problema significativo na América Latina
– Infeções bacterianas: por bactérias comensais da pele, são mais frequentemente transmitidas
por Plaquetas armazenadas mais de 3 dias (armazenadas à temperatura ambiente)
• Priões
– O risco da nova variante de da Doença de Creutzfeld-Jacob (nvCJD) apenas é considerada uma
ameaça no Reino Unido
– É desconhecido o número de pessoas que possa estar infetada com esta doença
– Não existe teste de rastreio de priões
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Transfusão sanguínea
(continuação)
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• Tardias
– Nos casos em que o título de Ac pré-transfusão é tão baixo que não é detetável
nas provas de compatibilidade
• Pode haver reimunização após a transfusão de GV incompatíveis
• Ocorre rápido clearance dos eritrócitos transfundidos, podendo haver rápido surgimento de
anemia com ligeira icterícia
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– Fase diurética
• Na fase após a oligúria, na recuperação da IRA, existe poliúria (aumento do débito urinário) com
consequente desequilíbrio hidro-eletrolítico
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– Transmissão de infeção
• Muito raro pelo estudo realizado previamente
• Em geral são infeções víricas: HBV, HCV, HIV, EBV, CMV, HTLV-1
– Sobrecarga de ferro transfusional
• Causa: múltiplas transfusões ao longo dos anos (200-250mg de Fe por CE transfundido), como na
talassemia major ou SMD, provocam sobrecarga de ferro no SRE com lesão de órgãos – miocárdio,
fígado, glândulas endócrinas, etc
• Tratamento: quelantes de ferro
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14/01/2018
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Componentes do sangue
• A doação de sangue é realizada por técnica assética para sacos com
anticoagulante, em geral CPD (Citrato, Fosfato e Dextrose)
• É feita a leucodepleção: reduz risco de reação transfusional e transmissão de CMV e priões
• O sangue total é centrifugado e separado em 3 frações principais:
– Eritrócitos
• Concentrados de eritrócitos (CE)
– Buffy coat
• Concentrados de plaquetas
• Concentrados de granulócitos
– Plasma
• Plasma fresco congelado (PFC)
• Hemoderivados:
– Albumina
– Imunoglobulina
– Imunoglobulina específica: anti-D, anti-HBV, anti-VZV, anti-Rubéola…
– Crioprecipitado
– Fatores da coagulação: concentrados de FVIII, complexo FIX-Protrombina, concentrado de PC
• A aférese é uma técnica alterativa de obter: eritrócitos, plaquetas e plasma
Componentes do sangue
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14/01/2018
Componentes do sangue
Componentes do sangue
a) Concentrado de eritrócitos
b) Concentrado plaquetar
c) Plasma fresco congelado
Transfusão autóloga
• É transfusão de CE do próprio recetor (autólogo) após cirurgia
• Tipos:
– Pré-depósito
• Colheita de sangue algumas semanas previamente à cirurgia
– Hemodiluição
• Colheita de sangue no início da cirurgia quando é anestesiado
• Mais utilizado em doentes politransfundidos com múltiplos Ac, em quem é muito
difícil encontrar sangue compatível
– Salvage (“cell saver”)
• Recuperação intraoperatória do sangue do doente
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Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Hematologia Neonatal
e da Gravidez
Hematologia da gravidez
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Hematologia da gravidez
Anemia
• Fisiológica
– Na gravidez existe um maior aumento do plasma (45%) do que da massa eritrocitária
(25%), ocorrendo uma anemia dilucional
– Valores de Hemoglobina (Hb) que implicam estudo na grávida/puérpera:
• Hb <100g/L: 1º trimestre, 3º trimestre, pós-parto
• Hb <105g/L: 2º trimestre
• Sideropénica
– Na gravidez ocorre aumento fisiológico das necessidades em ferro, até 900mg/dia
– É fisiológico na gravidez o VCM aumentar ~4fL, portanto qualquer diminuição do
VCM sugere início de sideropenia
• Défice de ácido fólico e vitamina B12
– O ácido fólico e vitamina B12 são importantes para evitar defeitos do tubo neural
– O défice de ácido fólico é comum na gravidez por aumento das necessidades em 2-
3 vezes, mas é prática corrente fazer a suplementação da grávida com 400µg/dia
– O défice de vitamina B12 é mais raro na gravidez pois existem maiores reservas no
organismo, quando ocorre é por erros alimentares prévios à gravidez
Hematologia da gravidez
Trombocitopenia
• Fisiológica
– É normal a contagem plaquetar diminuir em 10% na gravidez
• Em 7% das gravidezes ocorre trombocitopenia <140x10 9/L
– 75% é Trombocitopenia Incidental da Gravidez, de causa desconhecida
• É diagnóstico de exclusão
• Apresenta Plaq >70x109/L no parto, resolve até 6 semanas pós-parto
• Não necessita tratamento, não tem risco para o recém-nascido
– 21% são secundárias a alterações hipertensivas na gravidez
• De gravidade variável: mais grave se associado a pré-eclâmpsia e HELLP (hemólise,
elevação das enzimas hepáticas, trombocitopenia)
• Apresenta Plaq >40x109/L e PT e APTT prolongados
• No caso de pré-eclâmpsia e HELLP implica antecipar o parto
– 4% são associadas a PTI (Trombocitopenia Imune), que é diagnosticada na gravidez
• Pode apresentar Plaq <10x109/L. O auto-Ac antiplaquetar atravessa a placenta
• Indicação para tratar: se Plaq <10x109/L, se Plaq <10-30x109/L no 2º e 3º trimestres, se hemorragia
• Tratamento: corticoterapia, imunoglobulina intravenosa, Rituximab, esplenectomia
• Vigilância do recém-nascido: com hemogramas diários durante 5 dias após nascimento
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Hematologia da gravidez
Hemostase e trombose
• Estado hipercoagulável
– Por aumento dos fatores da coagulação (FVII, FVIII, FX e Fib) e diminuição da fibrinólise,
como preparação para o evento hemorrágico do parto
• Estas alterações resolvem até aos 2 meses após parto
– Com aumento de risco de tromboembolismo venoso e DIC
– Com aumento do risco de perdas fetais por trombose e enfarte placentar se
associada a outros fatores de trombofilia
– No caso de trombose está contra-indicada a utilização de varfarina (associada a
embriopatia, principalmente entre as 6-12 semanas de gestação), devendo ser utilizada a heparina
de baixo peso molecular (HBPM)
Hematologia neonatal
Hemograma normal do cordão umbilical
• A hemoglobina normal do cordão umbilical é de
165-170g/L, dependendo do momento de
clampagem do cordão umbilical
• Os reticulócitos estão aumentados ao nascimento (2-
6%) mas baixam para <0,5% após a primeira
semana, pelo repentino aumento de oxigenação dos
tecidos
• A esta diminuição dos reticulócitos associa-se
diminuição da Hb até 100-110g/L (e 70-80g/L nos
prematuros) às 8 semanas, que depois recupera até
~125g/L aos 6 meses
• Á nascença com VCM elevado (~119fL) que diminui
até valores de adulto às 9 semanas. O VCM
continua a baixar até 1 ano de idade (~70fL) e depois
progressivamente aproxima-se de valores de adulto
• Os neutrófilos estão aumentados à nascença, mas
após os 4 dias os linfócitos passam a ser mais
numerosos durante a infância
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Hematologia neonatal
Anemia no recém-nascido
• É considera anemia ao nascimento se Hb <140g/L, pois a Hb maioritária é
HbF que tem alta afinidade para o oxigénio
• Causas de anemia:
– Hemorragia: feto-materna, gémeo-gémeo (feto-fetal), do cordão, interna ou placentar
– Aumento da destruição: hemólise (imune ou não imune), infeção
– Diminuição da produção: aplasia eritroide congénita, infeção (Parvovirus), alo-imune anti-Kell
• Deteção da anemia:
– À nascença: hemólise imune, hemorragia
– Às 24h: hemólise não-imune
– Às 3 semanas: diminuição de produção
• Anemia fisiológica da prematuridade
– A anemia fisiológica dos recém-nascidos é exacerbada nos prematuros
– Apresentação: diminuição lenta da Hb, com ESP e reticulócitos normais
– Cuidados: suporte de ferro e vitaminas (mais frequente nos prematuros), evitar colheita de sangue.
Considerar Eritropoetina
Hematologia neonatal
Policitemia neonatal
• Definida por hematócrito >65%
• Causas: hemorragia feto-fetal, ACIU (atraso de crescimento intra-uterino) e HTA ou diabetes maternas
• Tratamento: se sintomático pode ser feita ligeira flebotomia
Trombocitopenia fetomaterna aloimune
• Por existência de Ag plaquetar paterno no feto (inexistente na mãe) são formados
Ac (80% anti-HPA1) pela mãe que atravessam a placenta e provocam
trombocitopenia
• Pode ocorrer desde a primeira gravidez
• Tem risco de hemorragia in utero ou pós-parto
• Tratamento: é insuficiente – Imunoglobulina e transfusão de Plaquetas pré e pós-parto
Alteração da coagulação
• Diminuição de fatores dependentes de Vit K (FII, FVII, FIX e FX): PT e APTT prolongados
• Aumento do risco trombótico: por diminuição dos inibidores da coagulação (PC, PS, AT)
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14/01/2018
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016
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Alterações hematológicas
em doenças sistémicas
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• Insuficiência cardíaca
– Anemia: por doença renal crónica, hemodiluição, diabetes mellitus, inflamação, sideropenia, diminuição
da produção de Epo
• Doença hepática
– Anemia: por sideropenia (hemorragias), défice de ácido fólico e vitamina B12, hemólise, álcool, vírus
– Hemorragia: por défice de fatores vitamina K dependentes, FV e Fibrinogénio, trombocitopenia, aumento
da fibrinólise
– Policitemia e leucocitose: por tumores hepáticos
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• Hipotiroidismo
– Anemia: por défice de tiroxina (função normal de potencia o efeito da Epo), défice de Vitmian B12, sideropenia
• Infeções
– Com processo inflamatório associado e risco trombótico
– Bactérias:
• Leucocitose, granulações tóxicas, desvio à esquerda, anemia, trombocitopenia
– Vírus
• Anemia ligeira, trombocitopenia
• EBV: associado a anemia hemolítica com Ac anti-i, Linfócitos atípicos
• CMV e HIV: associados a pancitopenia
– Parasitas
• Anemia
• Malária: anemia e trombocitopenia
• Toxoplasmose: linfócitos atípicos
• Leishmaniose (Kala-Azar): pancitopenia, hepato-esplenomegalia, adenopatias
Bibliografia
• Hoffbrand’s Essential Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª
Edição, 2015
• Postgraduate Haematology, A. Victor Hoffbrand, 7ª Edição,
2016