IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Elusa paiva – med 3

 Vigilância imune  S.I = reconhecimento e Produtos de genes mutados

destruição de clones de cél. transformadas  Os oncogenes e genes supressores de
antes que elas se tornem tumores; tumores mutados produzem proteínas ≠ das
eliminação de tumores proteínas celulares normais
- portanto, podem induzir respostas imunes
- os produtos de muitos desses oncogenes e
Visão geral da imunidade tumoral genes são proteínas nucleares e citossólicas
que são degradadas no proteassoma e
podem ser apresentadas às moléculas do
 Tumores estimulam respostas imunes
MHC de classe I nas cél. tumorais
adaptativas específicas
- embora as cél. tumorais sejam derivadas  Como os genes alterados não estão
das cél. do hospedeiro, os tumores presentes nas cél. normais, os peptídeos
provocam respostas imunes codificados por eles não induzem a auto
- a resposta mais eficaz surge naturalmente e tolerância e podem estimular respostas das
parece ser mediada principalmente pelos cél. T no hospedeiro
linfócitos T  Ag. tumorais podem ser produzidos por
 Geralmente, as respostas imunes falham ao genes mutados aleatoriamente cujos
evitar o cresc. tumoral, pois (3) produtos não estão relacionados ao fenótipo
- muitos tumores conseguem evadir a maligno
resposta imune  Esses Ag. são extremamente diversos, uma
- as cél. tumorais e as cél. do hospedeiro são vez que os agentes carcinogênicos que
semelhantes induzem os tumores podem mutar
* respostas fortes  tumores induzidos por aleatoriamente qualquer gene
vírus oncogênicos, pois a proteína viral é um
Ag. estranho Proteínas celulares não mutadas, mas
* respostas fracas ou inexistentes  anormalmente expressadas
tumores espontâneos  Alguns Ag. tumorais são proteínas não
- o cresc. rápido e a disseminação de um mutadas produzidas em níveis baixos nas cél.
tumor pode superar a capacidade do S.I. de normais e superexpressas nas cél. tumorais
controlar eficazmente o tumor  Um desses Ag. é a tirosinase, uma enzima
 O S.I. pode ser ativado para eliminar as cél. envolvida na biossíntese da melanina
tumorais de forma eficiente e eliminar o expressa nos melanócitos normais e nos
tumor melanomas
 Ag. de câncer/testículos são proteínas
Ag. tumorais expressas nos gametas e trofoblastos e em
 Ag. específicos do tumor  expressos em cél. muitos tipos de cânceres, mas não nos
tumorais, mas não em cél. normais; podem tecidos somáticos normais
ser exclusivos de um certo tipo de tumor ou  Proteínas MAGE  são silenciosas na
não maioria dos tecidos normais, exceto nos
 Ag. ao tumor  também são expressos em testículos ou trofoblastos na placenta, mas
cél. normais que tem sua expressão são expressos em vários tumores malignos
desregulada ou aberrante nos tumores

1
Ag. de vírus oncogênicos gangliosídeos, Ag. do grupo sanguíneo e
 Vírus de DNA estão envolvidos no mucinas)
desenvolvimento de uma variedade de  Aspectos do fenótipo maligno dos tumores,
tumores em humanos incluindo a invasão tecidual e o
- ex: vírus Epstein-Barr (EBV), HPV comportamento metastático, podem refletir
 Proteínas virais sintetizadas endogenamente propriedades alteradas da superfície celular,
podem ser processadas e apresentadas por resultantes da síntese de glicolipídios e
moléculas do MHC na superfície da cél. glicoproteínas anormais
tumoral
Ag. de diferenciação tecido-específicos
Ag. oncofetais  Tumores podem expressar moléculas que
 São proteínas expressas em níveis elevados são normalmente expressas apenas nas cél.
nas cél. cancerosas e em condições normais de origem do tumor e não nas cél. de outros
de desenvolvimento de tecidos fetais, mas tecidos  Ag. de diferenciação
não em adultos  Diagnóstico de tumores derivados de cél. B
 Genes que codificam estas proteínas são (CD10, CD20)
silenciados durante o desenvolvimento e são
reativados na transformação maligna Respostas imunes aos tumores
 Os dois Ag. oncofetais mais bem
caracterizados são o Ag.  Respostas imunes inatas e adaptativas podem
carcinoembrionário (CEA) e a ser detectadas e diversos mecanismos
α-fetoproteína (AFP) imunes podem eliminar cél. tumorais in vitro
 CEA
- proteína de membrana altamente Linfócitos T
glicosilada que é um membro da superfamília  O principal mecanismo de proteção imune
de imunoglobulinas (Ig) e funciona como adaptativa contra tumores está na eliminação
uma molécula de adesão intercelular das cél. tumorais por CTL CD8+
- expressão restrita às cél. do intestino,  Função de vigilância por reconhecer e
pâncreas, fígado e durante os dois primeiros destruir cél. potencialmente malignas
trimestres da gravidez, e uma expressão  As respostas de cél. T CD8+ específicas para
reduzida é observada na mucosa de colo do Ag. tumorais podem exigir apresentação
intestino normal no adulto e na mama cruzada dos Ag. tumorais pelas cél.
durante a lactação dendríticas
 AFP  Uma vez sendo gera dos os CTL efetores,
- glicoproteína circulante normalmente eles são capazes de reconhecer e destruir as
sintetizada e secretada na vida fetal pelo cél. tumorais sem a necessidade de haver
saco vitelino e pelo fígado uma co-estimulação
- na vida adulta, a proteína é substituída pela  Cél. CD4+ podem desempenhar um papel
albumina, e apenas níveis baixos estão nas respostas imunes antitumorais,
presentes no plasma proporcionando citocinas para a
- níveis séricos da AFP podem estar diferenciação de cél. T CD8+ naive e de
significativamente elevados em pacientes memória em CTL efetores
com carcinoma hepatocelular, tumores de  Cél. T auxiliares específicas para Ag.
cél. germinativas, e, ocasionalmente, tumorais são capazes de secretar citocina S,
cânceres gástrico e pancreático como TNF e IFN-γ, que podem aumentar
expressão do MHC de classe I pelas cél.
Ag. glicolipídicos e glicoproteicos alterados tumorais e a sensibilidade à lise por CTLs
 Formas anormais de glicoproteínas e  IFN-γ também p ode ativar macrófagos para
glicolipídios de superfície (incluem eliminar cél. tumorais

2
Anticorpos Escape do reconhecimento imune por perda
 Hospedeiros portadores de tumores podem da expressão de Ag.
produzir anticorpos contra vários Ag.  Imunoedição tumoral  tumores que se
tumorais desenvolveram na configuração de um S.I.
 Anticorpos podem destruir as cél. tumorais normal, se tornam menos imunogênicos ao
através da ativação do complemento ou por longo do tempo, o que é consistente com a
citotoxicidade dependente de anticorpos seleção de cél. variantes menos
imunogênicas
Cél. natural killer (NK)  A expressão do MHC de classe I pode estar
 Cél. NK eliminam muitos tipos de cél. regulada negativamente nas cél. tumorais de
tumorais, especialmente cél. que apresentam modo que não pode ser reconhecida pelos
expressão diminuída do MHC de classe I e CTLs
expressam ligantes para receptores de
ativação da cél. NK Inibição ativa das respostas imunes
 Alguns tumores também expressam MIC-A,  Tumores podem envolver mecanismos
MIC-B, e U LB, que são ligantes de ativação inibitórios que suprimem as respostas
do receptor NKG2D nas cél. NK imunes (envolvimento de CT LA-4 o u PD-1,
 A capacidade tumoricida das cél. NK é duas das vias inibitórias mais bem definidas
aumentada pelas citocinas, incluindo o IFN-γ, nas cél. T)
IL-15 e IL-12;  Produtos secretados pelas cél. tumorais
 Cél. NK ativadas por IL-2, chamadas de cél. podem suprimir as respostas imunes
assassinas ativadas por linfocina ( LAK)  antitumorais (TGF-β - inibe a proliferação e
são as assassinas mais potentes de tumores as funções efetoras dos linfócitos e
do que as cél. NK não ativadas macrófagos)
 As cél. T regulatórias podem suprimir a
Macrófagos resposta antitumoral das cél. T (número de
 Macrófagos são capazes tanto de inibir como cél. T regulatórias está elevado em
de promover o cresc. e a propagação de indivíduos portadores de tumores)
cânceres, dependendo do seu estado de  Macrófagos associados a tumores podem
ativação promover o cresc. tumoral e invasão por
 Classicamente, os macrófagos M1 ativados, alterar o microambiente do tecido e por
podem destruir muitas cél. tumorais supressão de respostas das cél. T
(mecanismos que eles ta mbém usam para - apresentam um fenótipo M2  secretam
matar organismos infecciosos. Ex: produção mediadores, como IL-10 e
de NO) prostaglandina E2, que prejudicam as funções
 Há evidências de que macrófagos M2 ativadoras e efetoras das cél. T
contribuem para a progressão tumoral - além disso, também secretam fatores que
(secretam fator de cresc. endotelial vascular promovem a angiogênese, como TGF-β e
(VEGF), fator transforma dor do cresc. β VEGF, que podem favorecer o cresc. do
(TGF-β), e outros fatores solúveis que tumor)
promovem a angiogênese tumoral);  Cél. supressoras mieloide-derivadas
(MDSCs) são precursores mieloides
Evasão tumoral das respostas imunes imaturos recrutados a partir da medula
óssea e que se acumulam nos tecidos
 Mecanismos de evasão podem ser divididos linfoides, sangue ou tumores de animais
entre aqueles que são intrínsecos às cél. portadores de tumores e pacientes com
tumorais e aqueles que são mediados por câncer e suprimem as respostas das cél. T e
outras cél. inatas antitumorais

3
 - o recrutamento das MDSCs da medula  Bloqueio dos pontos de verificação:
óssea para linfonodos e outros tecidos é estimulação das respostas imunes através da
induzido por vários mediadores remoção de inibição (anticorpo específico
pró-inflamatórios (prostaglandina E2 , IL-6, para o CTLA-4; anticorpo que bloqueia PD-
VEGF e fragmento C5a) produzidos pelos 1)
tumores
- MDSCs suprimem as respostas imunes
inatas por meio da secreção de IL-10  Aumento da imunidade do hospedeiro contra
geram radicais livres que inibem a ativação tumores com citocinas
das cél. T, como peroxinitrito, e produzem
 Citocinas que estimulam a proliferação e
indolamina 2,3-diso xigenase, que cataboliza
diferenciação de linfócitos T e cél. NK
o triptofano necessário para a proliferação
 Altas doses de IL-2 administradas via
das cél. T
intravenosa, eficaz na indução de resposta
mensurável de regressão tumoral (não pode
Imunoterapia para tumores
muito porque a IL-2 estimula a produção de
quantidades tóxicas de citocinas
 A imunoterapia apresenta o potencial para
pró-inflamatórias, como TNF e IFN-γ)
ser o tratamento mais específico que pode
 IFN-α (tratamento do melanoma maligno,
ser concebido contra os tumores
combinado à quimioterapia, e tumores
 Tem como objetivo aumentar a resposta
carcinoides)  O IFN-α realiza inibição da
imunológica fraca do hospedeiro contra os
proliferação das cél. tumorais, aumento da
tumores (imunização ativa) ou para
atividade citotóxica das cél. NK e aumento
administrar anticorpos ou cél. T específicos
da expressão do MHC de classe I nas cél.
contra tumores, uma forma de imunidade
tumorais
passiva
 GM-CSF e G-CSF, são utilizados em
protocolos de tratamento de câncer para
Estimulação das respostas ativas contra
encurtar os períodos de neutropenia e
tumores trombocitopenia

 -Vacinas compostas de cél. tumorais mortas,

Ag. tumorais ou cél. dendríticas incubadas Estimulação inespecífica do S.I.
com Ag. tumorais
 Administração local de subst. s inflamatórias
Vacinação com Ag. Tumorais ou por tratamento sistêmico com agentes
 Adjuvantes incluem ligantes de TLR, ta l que funcionem como ativadores policlonais
como o RNAds, DNA CpG, BCG e de linfócitos
citocinas, como CSF-GM e IL-12  Bactéria BCG (bacilo de Calmette-Guérin
 Vacinas de DNA e vetores virais que morto)  usada para o tratamento do
codificam Ag. tumorais câncer de bexiga urinária
 A maioria das vacinas contra tumores são
vacinas terapêuticas; elas devem ser
Imunoterapia passiva para tumores com cél.
administradas após o tumor ser encontrado
T e anticorpos
no hospedeiro
 Transferência de efetores imunológicos,
Bloqueio de vias inibitórias para promover incluindo cél. T e anticorpos específicos para
imunidade tumoral os tumores
 É rápida, mas não leva à imunidade de longa
 Bloqueio de moléculas inibidoras de cél. T
duração
 melhorar efetivamente as respostas
imunes dos pacientes contra os tumores
4
Terapia celular adotiva de promover a liberação destes agentes
citotóxicos especificamente para o tumor
 Transferência de cél. imunes em cultura que
tenham reatividade antitumoral para um O papel da imunidade inata e adaptativa na
hospedeiro portador de tumor
promoção do cresc. tumoral
 Receptores de Ag. quiméricos
recombinantes (CARs): são receptores  O S.I. também pode contribuir para o
construídos geneticamente com locais de desenvolvimento de alguns tumores sólidos
ligação específicos para Ag. tumorais
 Inflamação crônica tem sido reconhecida
codificados por genes Ig-variáveis e caudas
como um fator de risco para o
citoplasmáticas contendo domínios de
desenvolvimento de tumores em muitos
sinalização tanto de receptores de Ag.
diferentes tecidos
como de moléculas de co-estimulatórias por
 Macrófagos do fenótipo alternativamente
engenharia genética
ativado (M2) associados a tumores, assim
 As cél. T transferi das sofrem uma
como outras cél. são fontes de VEGF, o que
proliferação mais intensa no paciente, em
promove a angiogênese, e de
resposta ao reconhecimento do Ag. tumoral
metaloproteinases de matriz, que modificam
pelo CAR
o tecido extracelular
 Produzir cél. LAK a partir de cultura de
 Cél. imunes inatas também podem
leucócitos do sangue periférico de pacientes
contribuir para a transformação maligna
com tumor em altas concentrações de IL-2 e
celular através da geração de radicais livres
injetar as cél. LAK de volta nos pacientes
que causam danos no DNA e desencadeiam
Efeito enxerto-versus-leucemia mutações em genes supressores de tumor e
oncogenes;
 Em pacientes com leucemia, a administração  Mastócitos, neutrófilos e macrófagos,
de cél. T e cél. NK juntamente com secretam fatores solúveis que promovem a
cél.-tronco hematopoéticas de um doador progressão do ciclo celular e a sobrevivência
alogênico pode contribuir para a erradicação das cél. tumorais
do tumor  O fator de transcrição NF-κB, que é um
 Cél. NK doadoras respondem às cél. importante mediador da resposta imune
tumorais porque os tumores podem inata, pode desempenhar um papel
expressar baixos níveis de moléculas do importante na progressão do câncer
MHC de classe I, que normalmente inibem a associado à inflamação
ativação das cél. NK;

Terapia com anticorpos antitumorais

 Anticorpos monoclonais específicos do
tumor podem ser úteis para a imunoterapia
específica contra tumores;
 Anticorpos antitumorais podem erradicar
tumores pelos mesmos mecanismos efetores
que são utilizados para eliminar os
microrganismos, incluindo opsonização e
fagocitose, ativação do sistema de
complemento, e citotoxicidade celular
dependente de anticorpos;
 Anticorpos específicos para tumor podem
ser acoplados a moléculas tóxicas,
radioisótopos e fármacos anti-tumorais a fim