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112-125, 2022
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ARTIGO ORIGINAL

5-FLUOROURACIL: UMA REVISÃO DA LITERATURA

Resumo
Mariana Conceição da Silva1
Universidade Estadual de Maringá A ocorrência do câncer é muito vasta pelo mundo. Para tentar
[email protected] solucionar ou reduzir os impactos dessa doença, diversas
formas terapêuticas foram desenvolvidas ao longo dos anos,
entre elas estão à quimioterapia. O uso de fármacos para inibir
Nilza Cristina Buttow2
a proliferação celular de células tumorais é um método
Universidade Estadual de Maringá
eficiente. No entanto, os tratamentos atuais atingem também as
[email protected]
células saudáveis o que acarreta muitos efeitos adversos. Neste
contexto, o 5-fluoruoracil (5-FU), um dos agentes
antineoplásicos mais utilizados é um composto barato e
eficiente para canceres sólidos. Dada à amplitude do uso deste
fármaco, estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de
avaliar seus mecanismos de ação e efeitos. Sabe-se que a
citotoxicidade do 5-FU é relativamente alta, e alguns pacientes
apresentam efeitos colaterais muito acentuados o que faz com
que o tratamento tenha que ser interrompido. Desta forma
busca-se ajustar a sua dose com a finalidade de encontrar um
equilíbrio entre o benefício terapêutico e o dano. Assim, a
compreensão dos mecanismos de ação da droga 5-FU se tornam
imprescindíveis para a busca de fármacos que podem ajudar a
diminuir os efeitos colaterais deste quimioterápico. Portanto,
este trabalho possui como objetivo principal auxiliar no
entendimento dos mecanismos de ação do 5-FU e nos seus
efeitos adversos.

Palavras-chave: Quimioterapia; pirimidinas; câncer; efeitos

colaterais.

Aceito em: 30/07/2022 Publicado em: 15/08/2022

 5-Fluorouracil: Uma revisão da literatura

5-FLUOROURACIL: A LITERATURE REVIEW

Abstract

The occurrence of cancer is very vast throughout the world. To try to solve or reduce these impacts, various therapies
have been designed over the years, including medicine. The use of drugs for cell inhibition is an efficient method of
tumor cells. However, current treatments also address many adverse effects on cells. In this context, 5-fluorouracil (5-
FU), one of the most used antineoplastic agents, is a cheap and efficient compound for solid cancer. Given the wide use
of this term, studies have been developed with the objective of evaluating its mechanisms of action and effects. The
cytotoxicity of 5-FU is known to be relatively high and some patients have very harmful effects, which makes the
treatment must be interrupted. In this way, you adjust your dose order to find a balance between therapeutic benefit and
harm. Thus, understanding the mechanisms of action of the FU drug becomes essential for the search for drugs that can
help reduce the side effects of this chemotherapeutic agent. Therefore, the main objective of this work is to help
understand the mechanisms of action of 5-FU and its adverse effects.

Keywords: Chemotherapy; pyrimidines; cancer; side effects.

1. INTRODUÇÃO

O câncer é classificado como uma doença crônico-degenerativa a qual ocupa o segundo

lugar entre as principais causas de óbito na população mundial e consequentemente é um grande
problema para a saúde pública (UNTURA; REZENDE, 2012; WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2018).
De acordo com os Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP), Registros
Hospitalares de Câncer (RHC) e o Sistema de Informações sobre mortalidade (SIM), foram
estimados a ocorrência de 600 mil casos novos de câncer no Brasil em 2018, números que tendem a
crescer nos próximos anos (INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER, 2018; BRASIL, 2014).
Nesta perspectiva, o tratamento de neoplasias como a quimioterapia vem sendo amplamente
realizada, já que o seu uso é eficiente no progresso e melhoria na qualidade de vida dos pacientes,
tornando-o capaz de manter-se ativo no trabalho, na vida social e familiar (MIRANDA et al., 2019).
Os tratamentos quimioterápicos atuam de forma sistêmica. Então, a administração do
fármaco acontece em ciclos periódicos para que o paciente consiga se recuperar nos intervalos. Desta
forma, os quimioterápicos podem ser classificados de acordo com a sua especificidade no ciclo
celular ou de acordo com a estrutura química e função (LACERDA, 2001; MAIA et al., 2010;
BRASIL, 2008).
Em meio a estas classificações, temos como destaque o fármaco 5-fluoruoracil (5-FU) que
é considerado um dos quimioterápicos mais utilizados em todo mundo devido ao seu custo acessível
e sua eficiência em uma amplitude de tratamentos neoplásicos, principalmente para o câncer

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colorretal (CCR) que apresenta uma das maiores taxas de incidência e mortalidade entre todos os
cânceres (CAPITAIN et al., 2008; CHIONH et al., 2017; FREEMAN et al., 2015; LACERDA, 2001;
JOAG et al., 2017; SAIF et al., 2009; WIGLE et al., 2019).
O 5-FU é um fármaco citotóxico imunossupressor análogo de pirimidina que age a partir da
inibição da Timidilato Sintase, uma enzima chave para catalisar a síntese de pirimidinas, levando a
danos ao DNA e RNA (LACERDA, 2001; RIAHI-CHEBBI et al., 2019).
Nos últimos anos, os estudos sobre o mecanismo de ação do 5-FU ajudaram muito no
desenvolvimento de novas estratégias para se alcançar doses mais toleráveis e adequadas para
aprimorar a sua eficácia clínica, já que a concentração do medicamento no plasma sanguíneo está
diretamente relacionada com a sua eficácia e toxicidade (ARIAS, 2008; GAMELIN et al., 2008;
MORAWSKA et al., 2018).
Contudo, alguns pacientes ainda apresentam muitos efeitos colaterais, isto ocorre porque na
prática clínica atual, na maioria dos casos, é utilizada para a dosagem a área de superfície corporal
(BSA) que é considerada inadequada por não incluir uma variabilidade farmacocinética
intraindividual (FANG et al., 2016; MORAWSKA et al., 2018; SAIF et al., 2009).
Além disso, a toxicidade do 5-FU pode estar relacionada a deficiência da dihidropirimidina
desidrogenase (DPD), enzima responsável por 80% da eliminação do 5-fluorouracil pelo fígado
(AMSTUTZ; FROEHLICH; LARGIADR, 2011; MORAWSKA et al., 2018).
Sabendo-se que uma significativa taxa de doentes tratados com o 5-FU reage com um
elevado grau de toxicidade, relacionados principalmente as células que se proliferam rápido, como
por exemplo, as células gastrointestinais e hematopoiéticas. Com base neste contexto, novos estudos
ainda são necessários visando amenizar estes danos, os quais levam à interrupção do tratamento e a
intolerância pelo paciente (BOUCHERVILLE, 2012; EUROFARMA, 2015; GREM, 2000).
Assim, dado a popularidade clínica do 5-FU e a sua gama de efeitos adversos relacionados.
O objetivo deste trabalho é auxiliar no entendimento dos mecanismos de ação deste fármaco e seus
efeitos adversos de uma forma contextualizada e clara. Consequentemente, esta compreensão poderá
ajudar na implantação de novas alternativas farmacológicas que possam amenizar seus efeitos
colaterais.

2. O CÂNCER E A QUIMIOTERAPIA
O ciclo de vida normal das células constitui-se em crescimento, multiplicação e morte, onde
tudo isso ocorre de maneira ordenada e de acordo com suas funções específicas. No entanto, existem
células com alterações genéticas, que proliferam de forma anormal e desordenada, sem respeitar as
necessidades do corpo, com isso, desenvolvendo o que conhecemos como tumores ou neoplasias
(BRASIL, 2011).

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De acordo com algumas evidências, as alterações genéticas que geram os tumores podem
ocorrer em genes especiais denominados protooncogenes, que primordialmente são inativos em
células normais. Quando estes genes são ativados se transformam em oncogenes, responsáveis pela
transformação das células normais em células tumorais (ALMEIDA et al., 2005).
Os tumores podem ser tanto malignos como benignos. Tumores benignos apresentam uma
proliferação geralmente lenta e com limites bem definidos. São conhecidos por não realizarem
metástase (invasão de tecidos vizinhos), porém, a massa celular resultante pode comprimir órgãos e
tecidos que estejam por perto. Já os tumores malignos são caracterizados por sua rápida manifestação
e por serem capazes de invadir tecidos vizinhos, ou seja, provocar metástases. Os tumores malignos
geralmente são resistentes a tratamentos e podem causar a morte do indivíduo. A denominação geral
dada ao conjunto de doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de células, que tendem
a invadir tecidos e órgãos vizinhos é câncer (BRASIL, 2011).
O câncer é classificado como uma doença crônico-degenerativa a qual ocupa o segundo
lugar entre as principais causas de óbito na população mundial e foi responsável por cerca de 9,6
milhões de mortes em 2018, ou seja, cerca de 1 em cada 6 mortes foi devido ao câncer. Portanto,
sem dúvida, esta enfermidade é globalmente um grande problema para a saúde pública (UNTURA;
REZENDE, 2012).
Estatisticamente, a partir de dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2018, os
principais tipos de câncer relacionados com mortalidade são de pulmão (1,76 milhões mortes/ano),
colorretal (862 mil mortes/ano), estômago (783 mil mortes/ano), fígado (782 mil mortes/ano) e mama
(627 mil mortes/ano).
Segundo os Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP), Registros Hospitalares de
Câncer (RHC) e com o Sistema de Informações sobre mortalidade (SIM), o Brasil desenvolve
cálculos sobre a incidência de câncer desde 1995, e a partir destes calculos foi notado um aumento
de milhares de casos gerais de câncer ao longo dos anos (INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER,
2018; BRASIL, 2014).
Diante disso, sabendo-se que cerca de 80% dos casos de cânceres estão relacionados ao meio
ambiente, é evidente que haja um aumento da prevalência de cânceres nas próximas décadas, devido
à exposição a fatores de riscos como, por exemplo, agentes ambientais relacionados ao processo de
industrialização das cidades e transições epidemiológicas, que contribuem para a emissão de
compostos químicos, físicos e biológicos de alta mutagenicidade (INSTITUTO NACIONAL DO
CÂNCER, 2018; BRASIL, 2006; ALMEIDA et al., 2005).
Nesta perspectiva, os tratamentos utilizados com frequência no combate às neoplasias são
intervenções cirúrgicas, radioterapia e a quimioterapia. Logo, nos dias de hoje, o uso de
quimioterápicos é a forma de tratamento para o câncer mais eficaz, pois eles podem controlar a

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disseminação de vários tumores com melhores progressos na qualidade de vida dos pacientes
(MIRANDA et al., 2019; BRASIL, 2011).
As primeiras décadas do século XX foram um marco para o desenvolvimento de modelos
quimioterápicos para o câncer. Em 1910, os cientistas George Clowes e Roswell Park desenvolveram
os primeiros sistemas de tumores transplantáveis em roedores ocasionando um avanço na
padronização de sistemas modelo e nos testes de produtos químicos contra neoplasias. Já na década
de 40, com a segunda guerra mundial, grandes estudos com a manipulação de mostarda nitrogenada
e de compostos antagonistas do ácido fólico permitiram um significativo desenvolvimento a caminho
dos quimioterápicos antineoplásicos (DEVITA; CHU, 2008).
O químico alemão Paul Ehrlich foi pioneiro na definição do termo "quimioterapia" como o
método que utiliza produtos químicos para o tratamento de doenças. Hoje, a quimioterapia é um
tratamento com potencial curativo que atua na eliminação de células tumorais através da
administração da dose mais eficiente de quimioterápicos possível, sendo eles isolados ou não
(DEVITA; CHU, 2008; SCHEIN et al., 2006).
As células tumorais são eficientemente afetadas por alguns medicamentos devido a sua
proliferação muito acelerada comparado a maioria das células normais. No entanto, as células
normais que são caracterizadas pela alta proliferação como, por exemplo, as células do sistema
hematopoiético e as das mucosas, também sofrem os efeitos destes fármacos (BRANDÃO et al.,
2010; SCHEIN et al., 2006). Portanto, os tratamentos quimioterápicos atuam de forma sistêmica
obrigando a administração das doses em ciclos periódicos para que o paciente consiga se recuperar
nos intervalos (BRASIL, 2008).
Nesse sentido, muitos fármacos anticancerígenos novos vêm sendo introduzidos nas terapias
nos últimos 50 anos. Por sua vez, os quimioterápicos podem ser classificados de acordo com a sua
especificidade no ciclo celular (ciclo-específico e ciclo-inespecífico) ou de acordo com a estrutura
química e função (agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, plantas alcaloides,
hormônios, antagonistas hormonais e agentes múltiplos) (BRANDÃO et al., 2010; LACERDA,
2001; MAIA et al., 2010).
Em decorrência do ciclo celular, faz-se necessário o conhecimento da etapa proliferativa do
tumor. Apesar do crescimento desordenado, a divisão celular neoplásica segue os padrões de
normalidade no ciclo celular. Em vista disso, os quimioterápicos ciclo-específicos são aqueles que
atuam em uma fase específica do ciclo celular, já aqueles ciclo-inespecíficos atua em qualquer fase
do ciclo. O uso concomitante de ambos traz um efeito amplo e complementar aos tratamentos (MAIA
et al., 2010; BRASIL, 2008).
Com base no contexto estrutural e funcional, temos os agentes alquilantes como
quimioterápicos que interagem com o DNA das células devido a sua estrutura química e com isso

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ocasionam alterações nas cadeias do DNA sintetizado, impedindo sua replicação em qualquer fase
do ciclo. Os agentes antimetabólitos se assemelham estruturalmente a importantes metabólitos
naturais e com isso bloqueiam vias vitais para as células (RIUL; AGUILLAR, 1999; BRASIL, 2008;
ALMEIDA et al., 2005).
Temos também, os antibióticos antitumorais que possuem propriedades citotóxicas que
impedem a duplicação e separação das cadeias de DNA e RNA. As plantas alcaloides possuem
inibidores mitóticos, já os hormônios e antagonistas hormonais inibem a proliferação de tumores
específicos que dependem de níveis hormonais com uma finalidade mais paliativa do que curativa.
Por fim, os agentes múltiplos são aqueles combinados que agem com mecanismos de ação diversos
(RIUL; AGUILLAR, 1999; BRASIL, 2008; ALMEIDA et al., 2005).
São muitas as substâncias envolvidas entre estas classificações, no entanto, as principais
utilizadas são: mecloretamina, ciclofosfamida, melfalan, clorambucil, dacarbazina, tiotepa, busulfan,
estreptozocina, carmustina, lomustina, semustina, metotrexato, citarabina, mercaptopurina,
azatioprina, tioguanina, citarabina, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina (mais conhecida
como adriamicina), bleomicina, mitramicina, vincristina, vimblastina, paclitaxel, cisplatina,
hidroxiuréia, procarbazina, enzima asparaginase e hormônios estrogênios, progestênios androgênios,
esteroides anabólicos e o antagonista hormonal tamoxifeno. Contudo, o 5-fluorouracil é uma das
substâncias mais populares entre todas citadas (LACERDA, 2001).

3. 5-FLUORUORACIL
Em meio aos agentes antimetabólitos, temos como destaque o fármaco 5-fluoruoracil (5-
FU) que foi inicialmente sintetizado em 1950 por Charles Heidelberger e colaboradoes na
Universidade de Wisconsin nos Estados Unidos, e atualmente é considerado como um dos
quimioterápicos mais utilizados em todo mundo (LACERDA, 2001; SAIF et al., 2009).
A descoberta do 5-FU se deu por estudos no hepatoma de ratos, onde foi identificado que
estes possuíam uma maior captação e uso de uracil em relação aos tecidos normais. Com base nisso,
Heidelberger e seus colegas incorporaram esta via bioquímica a um átomo de flúor na posição 5 da
base de uracil-pirimidina, resultando na síntese do fluoropirimidina-5-fluorouracil (5-FU) (DEVITA;
CHU, 2008).
Com a criação do 5-FU e sua aprovação para testes em seres humanos em 1962, seus efeitos
foram associados eficientemente na eliminação de uma série de tumores sólidos. Hoje a popularidade
deste medicamento se deve ao seu custo acessível e pela sua eficiência em uma amplitude de
tratamentos antineoplásicos como cânceres de cabeça, pescoço, estômago, pâncreas, mama, colo do
útero, ovário, bexiga, vesícula e das vias biliares, carcinoma de células hepáticas e principalmente
para o câncer colorretal (CCR) que apresenta uma das maiores taxas de incidência e mortalidade

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entre todos os cânceres (CAPITAIN et al., 2008; CHIONH et al., 2017; EUROFARMA, 2015;
FREEMAN et al., 2015; JOAG et al., 2017; WIGLE et al., 2019).
Aproximadamente 80% do metabolismo do 5-fluorouracil requer a enzima di-
hidropirimidina desidrogenase (DPD), presente em abundância nas células mononucleares do fígado
e mucosa intestinal. A DPD converte o 5-FU em dihidrofluorouracil (DHFU). Os 5-FU restantes são
convertidos em monofosfato de fluorouridina (FUMP) diretamente pela orotato
fosforibosiltransferase (ORPT) com fosforibosilpirofosfato (PRPP) como cofator, ou indiretamente
por fluorouridina (FUR) sob a ação da uridina fosforilase (UP) e uridina quinase (UK). Além disso,
ocorre a fosforilação de FUMP em FUDP, que posteriormente fosforila em um metabólito ativo
(FUTP), ou em FdUDP pela ribonucleotídeo redutase (RR). A fosforilação do FdUDP leva à
formação do metabólito ativo FdUTP e a desfosforilação do FdUDP forma o ativado FdUMP
(SHARMA; GUPTA; VERMA, 2019; LONGLEY; HARKIN; JOHNSTON, 2003;).
O monofosfato de fluoro-desoxiuridina (FdUMP) atua como um inibidor irreversível da
enzima timidilato sintase. A timidilato sintase é essencial na síntese de DNA, pois ela converte o
monofosfato de desoxiuridina (dUMP) em monofosfato de desoxitimidina (dTMP) um componente
básico das pirimidinas (citosina, guanina e uracila). Desta forma, o metabolismo do 5-FU gera um
bloqueio na proliferação celular quando a timidilato sintase é inibida, pois o DNA não é sintetizado
devido à sobrecarga para o seu sistema de reparo e, consequentemente, a célula morre (LONGLEY;
HARKIN; JOHNSTON, 2003; WIGLE et al., 2019).
Conforme evidências na literatura, as fluoropirimidinas também podem exercer efeitos
antineoplásicos por outras duas vias adicionais, como: a partir da incorporação incorreta do FdUMP
ao DNA no lugar do dTMP, levando a quebras de ligações químicas; também pela conversão do 5-
FU em trifosfato de fluorouridina (FUTP) e acoplamento errôneo deste ao RNA. A combinação de
dano ao RNA e DNA e inibição do ciclo celular fornece a base funcional para os efeitos
antineoplásicos do 5-FU (WIGLE et al., 2019).
Nos últimos anos, os estudos sobre o mecanismo de ação do 5-FU ajudaram muito no
desenvolvimento de novas estratégias para se alcançar doses mais toleráveis e adequadas para se
aprimorar a sua eficácia clínica. A concentração do medicamento no plasma sanguíneo está
diretamente relacionada com a sua eficácia e toxicidade. Então, o objetivo principal destes estudos
são ajustar a dose padrão do fluorouracil buscando-se um equilíbrio entre o benefício terapêutico e o
dano celular (ARIAS, 2008; GAMELIN et al., 2008; MORAWSKA et al., 2018).
Na maioria das vezes, o 5-FU é administrado por via oral, por infusão intravenosa contínua
na circulação sanguínea ou em conjunto com outros medicamentos quimioterápicos ou moduladores
bioquímicos (leucovorina, metotrexato, ciclofosfamida, cisplatina, vincristina, mitomicina,
adriamicina, levamisol e interferon alfa-2a), variando de acordo com o tipo, localização e estágio do

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câncer, bem como as circunstâncias e preferências do indivíduo. As pessoas tratadas com este
medicamento o recebem em uma série de ciclos geralmente durante 3 a 6 meses, onde tudo vai
depender das diferenças individuais do metabolismo de cada paciente (BOUCHERVILLE, 2012;
FREEMAN et al., 2015; MORAWSKA et al., 2018).
Um dos parâmetros farmacocinéticos mais relevantes associados à eficácia e toxicidade é a
determinação da área sob a curva de concentrações de 5-FU versus tempo (AUC), pois este método
leva em consideração vários fatores, como idade, sexo, status da doença, funções dos órgãos,
interações medicamentosas e deficiência da atividade da DPD (MORAWSKA et al., 2018).
Além do mais, existem alguns testes que dosam a concentração de 5-FU circulante no
sangue durante o primeiro ciclo da terapia e assim é possível realizar os ajustes necessários da dose
individual e o tratamento ser mais adequado para o indivíduo (FREEMAN et al., 2015).
Contudo, na prática clínica, o monitoramento do 5-FU não tem sido amplamente utilizado e
ele costuma ser dosado apenas de acordo com a área de superfície corporal (BSA), que é considerado
um método inadequado por não levar em consideração a variabilidade farmacocinética
intraindividual, o que ocasiona diferenças significativas na exposição do 5-FU entre um paciente e
outro (FANG et al., 2016; MORAWSKA et al., 2018; SAIF et al., 2009).
Sendo assim, é comum que pacientes tratados com o 5-fluoruoracil sejam superexpostos ao
medicamento e com isso sofrem os efeitos adversos intensificados, já que os quimioterápicos, de
modo geral, não agem apenas nas células neoplásicas. Em outras palavras, a natureza inespecífica e
a dosagem inadequada do 5-FU são responsáveis por uma série de efeitos colaterais em todo o
organismo que torna um paciente em tratamento menos tolerante e susceptível a lesões em longo
prazo (MORAWSKA et al., 2018; SAIF et al., 2009).

4. EFEITOS COLATERAIS DO 5-FU

Segundo Morawska e colaboradores (2018), 10 a 30% dos doentes tratados com
fluoropirimidinas reagem com um elevado grau de toxicidade. Morawska demonstrou também que
além da alta exposição sistêmica a causa mais conhecida de intolerância ao 5-FU é a deficiência da
enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD). Esta enzima é responsável por grande parte da
eliminação (80%) do 5-fluorouracil pelo metabolismo hepático, ou seja, pacientes com deficiência
de DPD apresentam uma maior resposta a este medicamento (AMSTUTZ; FROEHLICH;
LARGIADR, 2011).
Como se sabe, os tecidos constituídos por células de rápida proliferação são mais atingidos
a toxicidade do 5-FU. Logo, de uma forma geral, os efeitos citotóxicos deste fármaco estão
relacionados principalmente ao trato gastrointestinal, sistema hematopoiético, sistema nervoso

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 Silva e Buttow, 2022

central, sistema cardiovascular, sistema ocular e pele (BOUCHERVILLE, 2012; EUROFARMA,

2015; GREM, 2000).
Com base nos efeitos gastrointestinais, as reações mais comuns são: anorexia, náuseas e
vômitos, estomatite, gastrite, colite, mucosite, esofagite e diarreia. Os sinais de úlcera, hemorragia
gastrointestinal, prejuízo hepatocelular e necrose hepática fatal são mais raros (EUROFARMA,
2015; GREM, 2000).
Dentre as lesões gastrointestinais, é importante enfatizar que a mucosite é o efeito citotóxico
mais comum durante a quimioterapia, atinge cerca de 40% dos pacientes. A mucosite é uma
inflamação das mucosas (boca e/ou reto) resultante da descamação do epitélio ocasionada pelo
medicamento gerando quadros intensos de dor. Casos de alterações na permeabilidade e microbiota
intestinal também são relatados em estudos (HONG et al., 2019; HARRIS, 2006).
O sistema hematopoiético é constituído por células tronco presentes na medula óssea que
são responsáveis pela produção e maturação de células sanguíneas, que assim como as células
gastrointestinais possuem como característica a rápida proliferação. No tecido mieloide contido no
interior da medula óssea, o 5-FU, é incorporado no DNA e induz a lesão celular (CORONADO-
CERDA et al., 2016; SCHOEDEL et al., 2016; SCHUETZ; WALLACE, 1984).
Na literatura são relatados alguns efeitos adversos relacionados às células hematopoiéticas
em indivíduos submetidos ao tratamento com 5-FU. Desta forma, as reações mais comuns
mencionadas são a leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia e anemia. Porém, a
anemia hemolítica não imune, a agranulocitose e a pancitopenia são reações menos frequentes
(CORONADO-CERDA et al., 2016; SHARMA; GUPTA; VERMA, 2019; GREM, 2000).
A neurotoxicidade do 5-FU está relacionada à sua difusão pela barreira hematoencefálica e
com isso a lesão do tecido nervoso e líquor cerebrais. Sendo assim, podem surgir sintomas como
ataxia, disartria, nistagmo, desorientação, dor de cabeça, confusão, inquietação, neurite óptica,
disfunção cerebelar extrapiramidal ou cortical e leucoencefalopatia. Casos de déficits na memória de
trabalho espacial também são relatados já que o 5-fluorouracil reduz a divisão celular da zona
subventricular do hipocampo, células essenciais para o aprendizado e memória (BOUCHERVILLE,
2012; EUROFARMA, 2015; GREM, 2000; WELBAT et al., 2018).
A toxicidade do 5-FU no sistema cardiovascular é considerada como uma adversidade rara,
no entanto, tem sido estudada. Sabe-se que pacientes com doenças cardíacas pré-existentes ou com
tendência genética para tal e idosos, tendem a sofrer com a cardiotoxicidade a partir da infusão do
medicamento, principalmente no primeiro ciclo da terapia. Logo, é frequente a manifestação de
arritmia, dor torácica, angina, dor precordial, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, isquemia e
insuficiência cardíaca, resultando em raros casos de morte (BOUCHERVILLE, 2012;
EUROFARMA, 2015; GREM, 2000; THALAMBEDU; KHAN, 2019).

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 5-Fluorouracil: Uma revisão da literatura

De acordo com evidencias, as cardiomiopatias induzidas pelo 5-FU estão relacionadas

principalmente por seus efeitos tóxicos diretamente no endotélio vascular envolvendo a óxido nítrico
sintase (NOS). Então, são induzidos vaso espasmos coronário e vasoconstrição independente do
endotélio por meio da proteína C quinase e formação de trombos levando à disfunção sistêmica do
órgão (LAMBERTI et al., 2012; THALAMBEDU; KHAN, 2019).
A toxicidade ocular pelo tratamento com o 5-FU pode ser caracterizada pela destruição da
barreira epitelial da córnea, causando edema e hiperplasia na córnea. Além disso, foram relatados
casos de conjuntivite e formação excessiva de lágrimas (estenose do ducto lacrimal - fibrose
canalicular), fotofobia; distúrbios oculomotores e neurite óptica. (SHARMA; GUPTA; VERMA,
2019; BUKHARI; ALESSA; BEHEIRI, 2018; EUROFARMA, 2015; GREM, 2000; SHAPIRO et
al., 1985; SUN; HUA, 2019)
Em relação à toxicidade dermatológica, são evidenciados na literatura casos de erupção
cutânea (enxantema), fotossensibilidade, eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé), alopecia,
dermatite, hiperpigmentação, hipopigmentação, urticaria, ressecamento da pele, fissuração, erosão,
avermelhamento de queratoses acrínicas, urticária, onicólise e infecções bacterianas secundárias.
Também são mencionados casos isolados de distrofia ungueal, incluindo perda das unhas. Tais
sintomas podem ser acompanhados por formigamento, dor, eritema e inchaços (BOUCHERVILLE,
2012; EUROFARMA, 2015; GREM, 2000; STINTZING et al., 2011; WERBEL; COHEN, 2018).
Por fim, vários estudos clínicos relataram toxicidade significativamente maior em pacientes
do sexo feminino e idosos tratados com terapia baseada em 5-FU. Foi observado que a depuração do
5-FU é maior no sexo masculino do que no feminino o que indica maior toxicidade nas mulheres.
Acredita-se que um dos motivos é a atividade da DPD que é reduzida em cerca de 15% nesse sexo
(KIM; LIM; MOON, 2018; MILANO, 1992).

5. CONCLUSÃO
Diante do exposto, foi concluído que o 5-FU possui três metabólitos ativos principais que é
a DHFU, FdUMP e FdUTP. Logo, a maior parte do metabolismo do 5-fuorouracil requer a enzima
DPD que converte o este fármaco em DHFU, mas muitos efeitos colaterais podem ser ocasionados
devido à deficiência na codificação desta enzima.
Com isso, a literatura mostra que o 5-FU é capaz de promover diversos efeitos colaterais, e
que as mulheres e idosos são os mais afetados. Assim, a partir do entendimento dos mecanismos
moleculares e bioquímicos induzidos pelo 5-FU, é essencial a determinação de possíveis estratégias
farmacológicas, a fim de evitar efeitos colaterais deletérios.
Portanto, é possível repensar os tratamentos com o 5-FU de modo a reduzir a toxicidade que
geralmente leva o paciente à interrupção do tratamento e hospitalização. E isso gera um grande

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impacto no prognóstico e na qualidade de vida do paciente além de causar custos significativos de

assistência médica.

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