Biossíntese Do Heme e As Porfirias

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Manuscrito do autor
Mol Genet Metab. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 27 de maio.
Autor Manuscrito

Publicado na forma final editada como:


Mol Genet Metab. novembro de 2019; 128(3): 164-177. doi:10.1016/j.ymgme.2019.04.008.

Biossíntese do heme e as porfirias

John D. Phillips
Divisão de Hematologia, Departamento de Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade de Utah, Salt Lake
City, UT, Estados Unidos da América

Abstrato
Porfirias, é um termo geral para um grupo de doenças metabólicas que são de natureza genética. Em
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cada porfiria específica, a atividade de enzimas específicas na via biossintética do heme é defeituosa e
leva ao acúmulo de intermediários da via. Fenotipicamente, cada doença leva a sintomas neurológicos
e/ou fotocutâneos com base no intermediário metabólico que se acumula. Em cada porfiria, os
padrões distintos dessas substâncias no plasma, eritrócitos, urina e fezes são a base para a definição
diagnóstica do defeito metabólico subjacente às observações clínicas.

As porfirias também podem ser classificadas comoeritropoiéticoouhepático, dependendo do


principal local de acúmulo de intermediários da via. As porfirias eritropoiéticas são a porfiria
eritropoiética congênita (CEP) e a protoporfiria eritropoiética (EPP). As porfirias hepáticas agudas
incluem porfiria por deficiência de ALA desidratase, porfiria aguda intermitente (AIP),
coproporfiria hereditária (HCP) e porfiria variegata (VP). A porfiria cutânea tardia (PCT) é a única
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porfiria que possui fatores genéticos e/ou ambientais que levam à redução da atividade da
uroporfirinogênio descarboxilase no fígado.

Cada uma das 8 enzimas da via biossintética do heme foi associada a uma porfiria específica (Tabela 1).
Mutações que afetam a forma eritróide da ALA sintase (ALAS2) são mais comumente associadas à
anemia sideroblástica ligada ao cromossomo X, no entanto, mutações de ganho de função de ALAS2
também foram associadas a uma forma variante de EPP. Esta visão geral não descreve o espectro clínico
completo das porfirias, mas pretende ser uma visão geral das etapas bioquímicas necessárias para
produzir heme em células eritroides e não eritroides.

1. Introdução
Heme (ferro protoporfirina IX, Fig. 1) é essencial para todas as células e funciona como o grupo prostético
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de numerosas hemoproteínas, como hemoglobina, mioglobina, citocromos respiratórios, citocromos


P450 (CYPs), catalase, peroxidase, triptofano pirrolase e óxido nítrico sintase . A maior produção diária de
heme é da medula óssea para atender a necessidade de hemoglobinização dos glóbulos vermelhos [1]. O
heme sintetizado no fígado é necessário principalmente para CYPs, que estão localizados principalmente
no retículo endoplasmático, onde se transformam rapidamente e oxidam uma variedade de produtos
químicos, incluindo drogas, carcinógenos ambientais, esteróides endógenos, vitaminas, ácidos graxos e
prostaglandinas. .

john.phillips@hsc.utah.edu.
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Heme é um termo usado para protoporfirina IX ferrosa (PPIX) que é facilmente oxidadaem vitroà hemina,
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denominado PPIX férrico. No heme, o átomo de ferro ferroso (Fe2+) tem 6 pares de elétrons, 4 estão
ligados aos nitrogênios pirrólicos do macrociclo da porfirina, deixando dois pares de elétrons
desocupados, um acima e outro abaixo do plano do anel da porfirina. Um dos pares desocupados é
coordenado a um resíduo de histidina das cadeias de globina, e o outro sítio de coordenação é usado
para ligar o oxigênio.

1.1. Biossíntese fisiológica do heme


As oito etapas enzimáticas envolvidas na biossíntese do heme em células eucarióticas são mostradas na
Fig. 1. A primeira e as últimas três etapas enzimáticas são realizadas na mitocôndria, enquanto as quatro
etapas intermediárias são realizadas no ambiente relativamente redutor do citosol. O compartimento
eritróide evoluiu para acomodar uma explosão de produção de heme por 3 a 5 dias para formar um
glóbulo vermelho (RBC), enquanto os genes expressos no fígado precisam ajustar a síntese de heme ao
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longo da vida do hepatócito para a demanda em constante mudança de as enzimas desintoxicantes da


classe do citocromo P450, cada uma contendo uma molécula de heme como cofator [3].

1.1.1. δ-aminolevulinato sintase (succinil CoA: glicina C-succinil transferase, descarboxilação;


EC 2.3.1.37)—A primeira e limitante enzima na via biossintética do heme é a condensação de
glicina e succinil-CoA para formar ALA (Fig. 1), piridoxal 5′-fosfato é um cofator necessário. O ALAS
de mamíferos está localizado na matriz mitocondrial [4], é sintetizado como uma proteína
precursora no citosol e transportado para a mitocôndria. Distintos genes ALAS codificam a
manutenção (inespecífica de tecido, OMIM 125290) e formas específicas de eritróide da enzima
(específica de eritróide, OMIM 301300) [5,6]. O humanoALASgenes parecem ter evoluído devido a
um evento de duplicação de genes, onde cada gene passou a desenvolver controle regulatório
independente [7]. As sequências de nucleotídeos para as isoformas ALAS2 e ALAS1 são
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aproximadamente 60% semelhantes. O ALAS2 humano codifica uma proteína precursora de 587
aminoácidos, com alta homologia (aproximadamente 73%) entre as proteínas após o resíduo 197
da forma de limpeza [8].

No fígado a atividade da ALAS1 é regulada pela taxa de síntese (transcrição), importação para a
mitocôndria (pós-translação), dobramento e inserção de cofatores. O Heme trabalha para fornecer
feedback negativo em cada uma dessas etapas por meio de diferentes mecanismos. Muitos produtos
químicos, hormônios e drogas aumentam a síntese de CYPs hepáticos, o que por sua vez aumenta a
demanda por heme que é atendida pelo gene ALAS1 de indução [9]. O gene ALAS1 contém elementos
intensificadores a montante que respondem a produtos químicos indutores por meio de uma interação
com o receptor X do pregnano (PXR). Portanto, ALAS1 e CYPs estão sujeitos à indução direta por
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xenobióticos e hormônios esteróides [10]. As exposições químicas que induzem a heme oxigenase
hepática e aceleram a destruição do heme hepático, ou inibem a formação do heme, também podem
induzir ALAS1 hepático.

Assim, a disponibilidade do heme hepático é equilibrada entre a síntese, que é controlada


principalmente pelo ALAS1, e a degradação pela heme oxigenase, ambas reguladas pelo heme em
diferentes concentrações intracelulares. ALAS1 também é regulado positivamente pelo peroxissomal

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cofator 1 ativado por proliferadorα(PGC-1α) [11], um coativador de receptores nucleares e fatores


de transcrição [12]. Regulação transcricional de ALAS1 por PGC-1αé mediada pela interação de
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Nrf-1 (fator regulador nuclear 1) e FOXO-1 (um membro da família forkhead) com o promotor
ALAS1 [13]. Quando os níveis de glicose estão baixos, a transcrição de PGC-1αé superregulado
[14,15], por sua vez, aumentando o ALAS1, o que pode precipitar um ataque de porfiria aguda em
um indivíduo com a deficiência enzimática herdada apropriada. Esta forma de regulação também é
a base do uso terapêutico da carga de glicose para suprimir um ataque porfírico [16,17].

O promotor deALAS2contém vários elementos cisactantes específicos de eritróides, incluindo sítios de


ligação GATA-1 e NF-E2 [7,18]. Tanto o GATA-1 quanto o NF-E2 são fatores de transcrição eritroides que
também se ligam a outros sítios de DNA, como os promotores do DNA humano.β- genes da globina,
PBGD e uroporfirinogênio sintase (UROS) [19]. A síntese de ALA está ligada à disponibilidade de ferro nas
células eritroides. Um sistema de estruturas secundárias de mRNA e proteínas que se ligam a esses
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elementos estruturais evoluiu para acoplar a disponibilidade de ferro à produção de protoporfirina IX. O
mRNA ALAS2 contém um elemento responsivo ao ferro (IRE) na região 5' não traduzida, esta estrutura
secundária forma uma estrutura haste-alça (REF). Existem duas proteínas que são capazes de se ligar a
esses IREs, denominadas Iron Responsive Element Binding Protein 1 e 2 (IRP1 ou IRP2). Quando as
concentrações celulares de ferro são baixas, os IRPs se ligam ao 5'-IRE e impedem que o ribossomo
traduza a mensagem, diminuindo a produção de ALA. Quando as concentrações de ferro celular
aumentam, os IRPs são degradados (IRP2) ou modificados pela inserção de um cluster 4Fe-4S (IRP1) que
impede que as proteínas de ligação ao IRE interajam com o IRE, permitindo que o mRNA seja traduzido
em proteína. Este circuito regulador é projetado para retroalimentar, de modo que somente quando o
ferro for suficiente, a protoporfirina IX será produzida [20-22].
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Mutações no ALAS2 estão associadas à anemia sideroblástica ligada ao X (XLSA); muitos estão no exon
9, que codifica o sítio de ligação do piridoxal 5′-fosfato. Pelo menos um mutante (D190V) identificado
em um paciente com XLSA refratário à piridoxina [23], não foi associado a SCS-βA. A proteína mutante
D190V madura, mas não sua proteína precursora, sofreu processamento anormal, indicando que a
associação apropriada de SCS-βA e ALAS2 são necessários para o funcionamento de ALAS2 nas
mitocôndrias [24]. Mutações de ganho em função de ALAS2 foram recentemente identificadas em
pacientes com uma forma variante de EPP [25].

1.1.2. δ-aminolevulinato desidratase (PBG sintase; δ-aminolevulinato hidrolase; EC 4.2.1.24)—A ALA


desidratase (ALAD) é uma enzima citosólica que catalisa a condensação de duas moléculas de ALA para
formar o monopirrol PBG, com remoção de duas moléculas de água (OMIM 125270) (Fig. 1). A enzima
funciona como um homoocômero e requer um grupo sulfidrila intacto e zinco para a atividade. Mutações
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associadas à porfiria ALAD favorecem a formação do hexâmero menos ativo [26-28]. O chumbo inibe a
atividade da ALAD deslocando o zinco cataliticamente importante [29], levando à excreção urinária de
ALA e coproporfirina. Nos casos de intoxicação por chumbo, o ALA urinário está em excesso significativo
em relação à quantidade de PBG urinário, uma diferença laboratorial que distingue a AIP da intoxicação
por chumbo. Acredita-se que os sintomas neurológicos sejam devidos ao aumento de ALA no plasma, no
entanto, enzimas contendo cálcio também podem ser afetadas, proporcionando um quadro clínico único
quando comparado às porfirias agudas [30]. A succinilacetona é um potente inibidor de

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ALAD, [31,32] e é um subproduto da deficiência enzimática na tirosinemia hereditária tipo I, que


atua como substrato análogo para ALA [33,34].
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O mRNA de ALAD humano tem um quadro de leitura aberta de 990 pb, codificando uma proteína com umMr

de 36.274, e tem um alto grau de homologia com a enzima de rato [35,36]. O gene para ALAD humano está

localizado no cromossomo 9p34 [37]. O mRNA para ALAD tem duas variantes de splicing, uma forma de

limpeza (1A) e uma forma específica de eritróide (1B) [37]. Tanto humanos quanto camundongos, a região

promotora a montante do exon 1B contém sítios GATA-1, proporcionando um controle específico de tecido

significativo desses transcritos [38].

1.1.3. PBG deaminase (hidroximetilbilano sintase; PBG amonialiase (polimerização), EC


4.3.1.8)—A desaminação e a condensação de quatro moléculas de PBG para produzir o tetrapirrol
hidroximetilbilano linear (HMB) [39] (Fig. 1) são realizadas por PBG desaminase (PBG-D) (OMIM
609806). Esta atividade era anteriormente conhecida como preuroporfirinogênio I sintase. A
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atividade enzimática é medida usando uma reação acoplada que converte HMB em uroporfirina
I, um tetrapirrol cíclico que possui propriedades fluorescentes intrínsecas.

O PBG-D usa um cofator único, dipirrometano, um dipirrol que se liga no sítio catalítico e
permite que quatro unidades de pirrol adicionais concatamerizem até que seis pirróis (incluindo
o cofator dipirrol) sejam montados de forma linear. Os quatro tetrapirróis terminais,
hidroximetilbilano (HMB) são clivados e liberados [40]. Estudos mostraram que a apo-
desaminase gera o cofator dipirrol formando a holoenzima, e isso ocorre mais prontamente a
partir do HMB do que do PBG [41].

O gene humano PBG-D mapeia para o cromossomo 11q23→11qter, [42] e consiste


em 15 exons abrangendo 10 kb de DNA [43]. Os mRNAs específicos de eritróides e
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específicos de manutenção são produzidos por splicing alternativo. Dois transcritos


de mRNA primários distintos são derivados de promotores individuais dentro do
gene [44]. O promotor de manutenção está a montante do exon 1 e é ativo em
todos os tecidos, enquanto o promotor específico do eritróide, a montante do exon
2, é ativo apenas nas células eritroides. As proteínas codificadas pelas isoformas de
limpeza e específicas para eritróides contêm 361 e 344 aminoácidos,
respectivamente [45]. Fatores de transcrição específicos para eritróides, GATA-1 e
NF-E2, reconhecem sequências no promotor eritróide [46]. Um códon AUG
adicional no quadro presente 51 pb a montante do códon de iniciação do cDNA
eritróide é responsável pelos 17 resíduos de aminoácidos adicionais no terminal N
da isoforma de manutenção.
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1.1.4. Uroporfirinogênio III sintase (uroporfirinogênio III cossintase; EC


4.2.1.75)—Uroporfirinogênio III sintase (UROS), uma enzima citosólica, catalisa a formação de
uroporfirinogênio III a partir de hidroximetilbilano (OMIM 606938). O processo envolve um
rearranjo intramolecular que afeta apenas o anel D do macrociclo da porfirina [39] (Fig. 1). Quando
a atividade de UROS é limitada, o HMB se fecha espontaneamente e forma uroporfirinogênio I,
onde as cadeias laterais de acetato e propionato de cada unidade de pirrol

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são simétricas. Todos os isômeros de uroporfirinogênio são substratos para UROD. No entanto, como o
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coproporfirinogênio I não é um substrato para a coproporfirinogênio oxidase, os isômeros do porfirinogênio

tipo I não podem ser metabolizados posteriormente. Apenas os isômeros do tipo III são precursores do heme,

esta reação confere a especificidade estéreo que é mantida durante todo o restante da biossíntese do heme.

O cDNA de UROS tem uma estrutura de leitura aberta de 798 pb, e o produto protéico previsto consiste
em 263 resíduos de aminoácidos, com umMrde 28.607 [6]. As composições de aminoácidos da enzima
hepática e da enzima eritrocitária purificada são essencialmente idênticas, e nenhuma isoforma
específica de tecido foi descrita. Entre todas as comparações de genes, a homologia da proteína UROS
entre espécies diferentes é inferior a 10%, dependendo do número e divergência das espécies que estão
sendo comparadas. Apesar da alta variação de sequência primária entre as espécies, as estruturas
cristalinas da cosintase do uroporfirinogênio III de vários eucariotos e bacterianos.Termófilos Thermus)
foram resolvidos e são muito semelhantes [48,49]. A estrutura suporta um mecanismo que inclui a
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formação de um intermediário espirolactama pelo posicionamento dos anéis A e D de forma que o


fechamento não catalítico, para formar uroporfirinogênio I, não seja possível [49].

1.1.5. Uroporfirinogênio descarboxilase (EC 4.1.1.37)—UROD é uma enzima


citosólica que catalisa a remoção sequencial dos quatro grupos carboxílicos das
cadeias laterais carboximetil em uroporfirinogênio para produzir
coproporfirinogênio (OMIM 613521) (Fig. 1). O UROD humano é um polipeptídeo de
42 kDa codificado por um único gene contendo 10 exons espalhados por 3 kb e
funciona como um homodímero [50]. O gene foi mapeado para o cromossomo
1p34 [51]. As reações de descarboxilação produzem porfirinogênios 7-, 6-, 5- e 4-
carboxilados, começando no anel D assimétrico e prosseguindo no sentido horário
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até o anel A. Intermediários parcialmente descarboxilados são oxidados nas


porfirinas correspondentes e são eliminados da célula para o plasma. Esses
intermediários são produzidos principalmente no fígado e são eliminados através
do plasma, urina e fezes na porfiria cutânea tardia (PCT).

Embora o gene UROD contenha dois sítios de iniciação, ambos os sítios são usados com as mesmas
frequências em todos os tecidos, e o gene é transcrito em um único mRNA [54]. A UROD humana
recombinante foi purificada até a homogeneidade e cristalizada, a estrutura cristalina foi determinada
com resolução de 1,60-Å [55]. A proteína purificada é dimérica com uma constante de dissociação de
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0,1 μM [56]. Ambos os isômeros biologicamente produzidos de uroporfirinogênio I e III podem ser
metabolizados por UROD, no entanto, apenas o isômero III é capaz de ser metabolizado em heme [57].

1.1.6. Coproporfirinogênio oxidase, (EC 4.1.1.37)—A coproporfirinogênio oxidase (CPO)


está associada à membrana mitocondrial interna das mitocôndrias em células de
mamíferos. A enzima catalisa a remoção do grupo carboxila e dois hidrogênios das cadeias
laterais propiônicas dos anéis pirrólicos A e B, formando grupos vinil em

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essas posições (OMIM 612732). A enzima é isômero específico para coproporfirinogênio III, produzindo
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protoporfirinogênio IX (ver Fig. 1). O CPO humano foi clonado e o gene é atribuído ao cromossomo 3q12,
abrange aproximadamente 14 kb e consiste em sete éxons e seis íntrons [59-61]. Uma sequência de
direcionamento mitocondrial, que é removida durante o transporte para o espaço intermembranar da
mitocôndria, produz uma proteína madura de 354 resíduos de aminoácidos.Mr= 36.842). Uma estrutura
de proteína semelhante está presente no camundongo, onde a pré-proteína tem 354 resíduos de
aminoácidos de comprimento (Mr= 40.647), com uma sequência de direcionamento mitocondrial de 31
resíduos de aminoácidos, que é processada na importação. A proteína madura tem 323 resíduos de
aminoácidos (Mr= 37.225) e está associado à membrana mitocondrial interna voltada para a matriz
mitocondrial [62]. Os elementos reguladores transcricionais presentes no promotor GCrich incluem seis
Sp1, quatro GATA-1, um sítio CACCC e o sítio específicoCPOelemento regulador do promotor do gene
(CPRE) [63]. O CPRE se liga especificamente a uma proteína de ligação ao CPRE, que possui uma estrutura
semelhante a um zíper de leucina e serve como um fator de transcrição específico da sequência de DNA
que regula a expressão gênica [63]. A expressão específica do tecido de CPO é altamente regulada, as
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proteínas ligadas ao elemento Spl-like, CPRE e GATA-1, funcionam de forma cooperativa para garantir
CPOexpressão gênica em vários tipos de células. A proteína de ligação CPRE por si só desempenha um
papel principal na expressão basal de CPO em células não eritroides [64].CPOO mRNA aumenta durante
a diferenciação das células eritróides [60,61]. Uma mutação insercional de cinco bases no meio desta pré-
sequência foi descrita em um paciente com HCP [65]. A estrutura da proteína CPO madura foi resolvida a
partir de vários organismos [66,67] confirmando a interface dimérica e a localização da bolsa do sítio
ativo. Foi proposto que o substrato de coproporfirinogênio III normalmente permanece ligado para
ambas as reações de descarboxilação.

1.1.7. Protoporfirinogênio oxidase (EC 1.3.3.4)—A penúltima etapa na biossíntese do heme é a


oxidação do porfirinogênio totalmente reduzido, protoporfirinogênio IX, à protoporfirina IX
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totalmente oxidada, pela remoção de seis átomos de hidrogênio (OMIM 600923). Essa reação é
mediada pela enzima mitocondrial protoporfirinogênio oxidase (PPO) (ver Fig. 1). O gene humano
para PPO e o cDNA maduro foram clonados e mapeados no cromossomo 1q22 [68,69]. A proteína
codificada pela PPO consiste em 477 aminoácidos com umMrde 50.800 [70]. As sequências
necessárias para importação nas mitocôndrias foram identificadas [71,72]. A expressão de PPO é
regulada positivamente, aproximadamente quatro vezes, no eritron em desenvolvimento a partir
de dois sítios de ligação GATA-1 localizados no exon 1 [73]. A proteína deduzida de muitas espécies
de mamíferos exibe um alto grau de homologia em todo o seu comprimento com a sequência de
aminoácidos da protoporfirinogênio oxidase codificada peloELE MEUgene deBacillus subtilis. A
protoporfirinogênio oxidase foi cristalizada e a estrutura mostra que a enzima é um homodímero.
A proteína mostrou ser parte de um complexo maior que inclui ABCB10, Mitoferrina-1,
Ferroquelatase e TMEM14 [74,75]. Acredita-se que este complexo esteja envolvido na coordenação
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da importação de substratos, protoporfirina IX e ferro para evitar a associação “livre” dentro da


matriz mitocondrial, uma vez que as propriedades inerentes de cada um dos substratos os tornam
potencialmente tóxicos.

1.1.8. Ferroquelatase (EC 4.99.1.1)—A etapa final da biossíntese do heme é a inserção do


ferro na protoporfirina IX (OMIM 612386). Esta reação é catalisada pela enzima mitocondrial
ferroquelatase (ver Fig. 1). A ferroquelatase utiliza a protoporfirina IX,

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em vez de sua forma reduzida, como substrato, mas requer a forma ferrosa reduzida de ferro
[76]. O gene que codifica a ferroquelatase humana foi atribuído ao cromossomo 18q [77,78]. O
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gene da ferroquelatase humana contém um total de 11 éxons e tem um tamanho mínimo de


aproximadamente 45 kb [77]. Duas espécies de mRNA de ferroquelatase, aproximadamente 2,5
kb e aproximadamente 1,6 kb de tamanho, são produzidas a partir do mesmo gene pela utilização
de dois sítios alternativos de poliadenilação no mRNA. Um dos principais sítios de iniciação
transcricional origina-se de uma adenina, 89 pb a montante do ATG iniciador da tradução. A
região promotora contém um sítio de ligação potencial para vários fatores de transcrição, Sp1,
NF-E2 e GATA-1, mas não uma sequência TATA ou CAAT típica. O splicing alternativo devido a
mutações no terceiro íntron produz uma mudança de quadro,

A estrutura cristalina deB. subtilisferroquelatase foi determinada em resolução de 1,9-Å [82].


Subsequentemente, a estrutura da ferroquelatase humana foi resolvida e a localização do sítio de
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ligação do substrato determinada. A enzima funciona como um homodímero e está associada ao


lado da matriz da membrana mitocondrial interna [82]. O mecanismo de catálise não foi
identificado nem foi atribuída uma função ao cluster 2Fe-2S que está presente na ferroquelatase
humana. O chumbo inibe a ferroquelatase, e uma estrutura do complexo proteína-chumbo foi
resolvida indicando um papel crítico para a hélice pi na catálise [83]. A ferroquelatase parece ter
uma região central estruturalmente conservada que é comum à enzima de bactérias, plantas e
mamíferos.

2. Biossíntese patológica do heme


Defeitos em qualquer uma das oito etapas da biossíntese do heme podem levar a umaporfírico
transtorno. As doenças podem ser classificadas conforme são de natureza eritroide ou hepática, assim
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como se apresentam manifestações neurológicas ou fenótipos fototóxicos e, em alguns casos, ambos


(Tabela 1).

Duas das porfirias têm etiologia eritróide; Porfiria Eritropoiética Congênita (CEP) ou Doença de
Günther e Protoporfiria Eritropoiética (EPP). A CEP é uma das porfirias menos comuns, mas a
fotomutilação grave em áreas do corpo expostas ao sol (cabeça, mãos, pés) muitas vezes leva a
uma desfiguração muito dramática e, portanto, é frequentemente referenciada. A PPE é a porfiria
mais comum em crianças e a terceira na porfiria mais comum em geral.

Um componente eritropoiético pode ser importante na porfiria ALA-desidratase (ADP) e nos casos
em que o sujeito é homozigoto para mutações em um dos genes normalmente associados a
porfirias hepáticas, como a porfiria eritropoiética hereditária (HEP), a forma homozigótica da
porfiria Cutanea Tarda (PCT), Porfiria Aguda Intermitente (AIP), Coproporfiria Hereditária (HCP) e
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Porfiria Varigata (VP), conforme indicado por aumentos substanciais na protoporfirina de zinco
eritrocitário. O envolvimento do compartimento eritróide é muitas vezes dependente da
quantidade de atividade enzimática residual presente em um estado homozigoto ou heterozigoto
composto.

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2.1. Porfirias agudas


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Defeitos em quatro das etapas da biossíntese do heme (etapas 2, 3, 6 e 7, ver Fig. 1) podem ser denominados

"porfirias agudas" e são distintivos de sintomas neurológicos intermitentes que geralmente ocorrem de

forma aguda devido ao acúmulo dos intermediários ALA e PBG. A intoxicação por chumbo também pode

apresentar um fenótipo neurológico semelhante; assim como a tirosinemia hereditária tipo B [33].

2.1.1. Etapa 2) δ-aminolevulinato desidratase (deficiência) porfiria (ADP)—É uma doença


autossômica recessiva resultante de deficiência grave da atividade da ALA desidratase (Fig. 1). Esta
é a mais rara das porfirias, com poucos casos documentados em nível molecular [84]. O defeito
molecular em cinco casos foi heterozigosidade composta para duas mutações distintas da ALA
desidratase do gene ALA desidratase [84,85]. Quatro eram do sexo masculino (3 na Alemanha e um
nos EUA) com início dos sintomas na adolescência, enquanto um caso sueco desenvolveu sintomas
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graves na infância [86]. O sexto paciente era um homem belga que desenvolveu ADP aos 63 anos e
descobriu-se ter duas transições de base herdadas em um alelo e, portanto, era heterozigoto para
deficiência de ALA desidratase [87,88]. Ele também desenvolveu policitemia e sua atividade de
ALAD de eritrócitos era <1 por cento do normal, enquanto a atividade de ALAD de linfócitos era
maior > 20 por cento, sugerindo que a evolução clonal estava presente que levou ao fenótipo
observado. Neste caso, a deficiência de ALAD foi clinicamente silenciosa até que houvesse
expansão de um clone de células eritroides que carregavam o alelo ALAD mutante [89].

A natureza altamente heterogênea desta doença muito rara é observada mesmo em nível
molecular, com um total de 11 alelos mutantes identificados nesses 6 pacientes [85]. Mutação
adicional foi encontrada em indivíduos saudáveis com atividade ALAD significativamente
diminuída (~ 12% normal), que foi detectada pela medição ALAD durante a triagem neonatal para
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tirosinemia hereditária [90]. Com o advento do sequenciamento do genoma, polimorfismos e


mutações adicionais foram identificados, porém, na heterozigosidade não há fenótipo associado.

O ALAD humano é um homo octâmero, cada subunidade tem dois sítios de ligação ao zinco. O chumbo pode

se ligar e deslocar o zinco em pelo menos um desses locais, resultando em atividade enzimática diminuída.

Algumas mutações encontradas no ADP podem afetar a ligação do zinco ou favorecer a formação de uma

enzima hexomérica com atividade diminuída em vez do octômero totalmente ativo. Assim, o ADP tem sido

descrito como uma doença conformacional [26].

O ADP é classificado como uma das porfirias hepáticas porque se assemelha muito às outras porfirias
agudas. No entanto, o local de superprodução de ALA não foi claramente estabelecido [91]. Aumentos
substanciais na protoporfirina de zinco eritrocitário também sugerem um componente eritróide. O
Autor Manuscrito

excesso de coproporfirina III urinária no ADP pode se originar do metabolismo do ALA em


porfirinogênios em um tecido diferente do local de superprodução de ALA. A carga de ALA em indivíduos
normais mostrou causar coproporfirinúria substancial [92] A patogênese dos sintomas neurológicos é
pouco compreendida, como em outras porfirias agudas.

2.1.1.1. Diagnóstico: Um diagnóstico bioquímico de ADP inclui demonstração de atividade de ALA


desidratase eritrocitária marcadamente deficiente, elevação acentuada do ALA urinário e

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coproporfirina III e protoporfirina de zinco eritrocitário, com pouco ou nenhum aumento do porfobilinogênio
Autor Manuscrito

urinário. A atividade da ALA desidratase eritrocitária é aproximadamente metade do normal em ambos os pais.

O envenenamento por chumbo é diferenciado pelo aumento do chumbo no sangue e restauração da atividade

ALADem vitropor glutationa reduzida ou ditiotreitol [84,93]. Embora as medições bioquímicas possam sugerir

fortemente ADP, o diagnóstico deve ser confirmado por estudos de DNA.

Pacientes com tirosinemia hereditária tipo I também podem ter inibição de ALAD e excreção
aumentada de ALA [33] A succinilacetona, um análogo estrutural de ALA e um potente inibidor de
ALAD, se acumula como resultado de uma deficiência hereditária de fumarilacetoacetato hidrolase
nesses pacientes. Um diagnóstico de tirosinemia pode ser feito pela demonstração de succinilacetona
na urina, medindo a atividade da ALAD no sangue normal após a adição da urina de um paciente. A
proteína ALA desidratase não é reduzida nesta doença [94].
Autor Manuscrito

2.1.2. Etapa 3) Porfiria Aguda Intermitente (AIP)—É um distúrbio autossômico dominante devido a
uma deficiência parcial da PBG desaminase (Fig. 1). As crises agudas apresentam dor abdominal intensa
de origem neurológica e manifestam-se após a puberdade. Embora esta seja uma doença
predominantemente transmitida, menos de 10% dos indivíduos que herdam a deficiência enzimática
nunca desenvolvem sintomas. O primeiro caso de porfiria aguda foi descrito em 1889 por Stokvis [95]
que observou uma relação dos sintomas com o medicamento sulfonal, que está relacionado aos
barbitúricos, esses medicamentos iniciais eram fortes indutores das enzimas do citocromo P450 (CYPs).

Até 300 mutações PBGD foram descritas na AIP. A doença ocorre em todas as raças, mas em alguns
países ocorrem aglomerados devido aos efeitos fundadores. A prevalência de AIP foi estimada em 1-2
por 100.000 na Europa, [96] e 2,4 por 100.000 na Finlândia [97]. Um agrupamento notável devido a uma
Autor Manuscrito

mutação fundadora prevalente no norte da Suécia está associado a uma prevalência da doença de um
por 1.500 [98]. A prevalência de baixa atividade de PBG desaminase, que inclui portadores de genes
latentes de AIP, é tão alta quanto uma por 500 na população geral da Finlândia [99]. Com base em
estudos de DNA, a prevalência mínima dos genes associados à AIP na França foi calculada em um por
1.675 [100].

A baixa atividade do PBGD énão suficientecausar expressão clínica de AIP, e a maioria dos indivíduos que
herdam essa deficiência enzimática permanece saudável com excreção normal de precursores de
porfirina ao longo da vida. A maior parte da síntese hepática de heme é utilizada como cofator para os
abundantes CYPs que são usados na desintoxicação da maioria dos metabólitos de drogas. Portanto,
muitas drogas e hormônios são indutores de ALAS porque são indutores de CYPs e aumentam a
demanda por síntese de heme [101].
Autor Manuscrito

As concentrações de ALA no plasma e na urina estão aumentadas em vários distúrbios com


manifestações neurológicas semelhantes, incluindo as porfirias agudas, envenenamento por chumbo e
tirosinemia hereditária tipo 1 [33]. Essas observações suportam a conclusão de que o acúmulo de ALA é a
causa dos sintomas. As células absorvem prontamente o ALA que é então convertido em porfirina, que
por sua vez pode ter potencial tóxico. Esta é a base para grande parte da terapia fotodinâmica [102]. ALA
tem uma estrutura muito semelhante àγ-aminobutírico (GABA) e demonstrou interagir com os receptores
GABA [103,104]. Quando os pacientes recebem

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ALA por via oral ou intravenosa em doses terapêuticas não foram relatados efeitos colaterais que
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mimetizem o ataque agudo, no entanto, eles podem se tornar fotossensíveis devido ao acúmulo de
tetrapirróis [105].

Várias teorias foram propostas para explicar a disfunção neurológica nas porfirias agudas incluem; [1]
intermediários da via do heme ou intermediários derivados que são neurotóxicos, mas nenhum é
conclusivo; [2] a deficiência de PBG desaminase, no sistema nervoso, limita a síntese de heme e a
formação de hemoproteínas importantes; [3] a má regulação da síntese de heme e hemoproteínas no
tecido nervoso é difícil de estudar e há pouca evidência direta para essa hipótese; [4] a síntese de heme
hepática prejudicada durante um ataque pode levar à diminuição da atividade da triptofano pirrolase
hepática, o que pode aumentar os níveis de triptofano no plasma e no cérebro, levando ao aumento da
síntese do neurotransmissor 5-hidroxitriptamina [106]. O transplante hepático em pacientes com PAI
grave mostrou-se benéfico, uma indicação clara de que o fígado desempenha um papel essencial na
produção do agente neurotóxico associado à porfiria aguda [107, 108]. Evidências que implicam
Autor Manuscrito

fortemente o excesso de ALA e PBG produzidos a partir do fígado baseiam-se em relatos de transplantes
de fígado em dominó, em que o receptor de um fígado de um paciente com AIP desenvolveu sinais e
sintomas de AIP logo após o transplante, incluindo a neuropatia associada [109].

A maioria dos portadores de genes para AIP nunca experimenta um ataque agudo, no entanto, os
ataques podem ser provocados pela exposição a fatores ambientais e drogas que induzem a biossíntese
do heme. Muitos fatores indutores também causam aumento da produção de ALAS1 hepático, que está
intimamente associado à indução de CYPs em resposta à desintoxicação de drogas pelo fígado [20]. Os
bancos de dados de segurança de medicamentos estão disponíveis nos sites da American Porphyria
Foundation (www.porphyriafoundation.com/) e a Iniciativa Europeia da Porfiria
(www.porphyria-europe.com/). O etanol e outros álcoois são indutores de alguns CYPs e podem
Autor Manuscrito

levar a ataques agudos [110,111].

2.1.2.1. Diagnóstico: A falta de penetrância fenotípica em portadores de genes para AIP


exige que um diagnóstico inicial tenha alto índice de suspeição. Uma das porfirias agudas
deve ser considerada em pacientes com dor abdominal inexplicável ou outros sintomas
característicos e descartada ou descartada pela avaliação do ALA urinário e PBG. Um
aumento substancial no PBG urinário confirma que um paciente tem um defeito em um dos
genes que levam a AIP, HCP ou VP e, em casos muito raros, ADP. As medições quantitativas
de ALA, PBG e porfirina total podem ser feitas na maioria dos laboratórios comerciais. Se o
PBG estiver substancialmente aumentado, amostras de plasma, eritrócitos e fezes também
devem ser obtidas antes do tratamento com hemina. Esta abordagem fornece diagnóstico
inicial rápido de AIP, HCP e VP,
Autor Manuscrito

A excreção de PBG é geralmente de 50 a 200 mg/dia (intervalo normal de 0 a 4 mg/dia) durante ataques agudos

de PAI. A excreção de ALA é geralmente cerca de metade da de PBG (expressa em mg/dia). ALA e PBG podem

permanecer elevados por períodos prolongados entre os ataques agudos, especialmente na AIP.

As porfirinas urinárias podem estar aumentadas na PAI, são predominantemente uroporfirinas e podem levar a uma

urina avermelhada se as concentrações forem significativamente elevadas. A uroporfirina forma-se não

enzimaticamente a partir do PBG na urina antes da excreção. No entanto, há evidências de que

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as porfirinas nessas condições são predominantemente do tipo III, sugerindo processamento enzimático, [112]
Autor Manuscrito

talvez do ALA transportado para outros tecidos além do fígado [102]. As porfirinas fecais totais e as porfirinas

plasmáticas são normais ou ligeiramente aumentadas na PAI, e as concentrações de protoporfirina de zinco nos

eritrócitos podem estar aumentadas de forma não específica.

Um diagnóstico confirmado de AIP e a identificação subsequente do PBGD subjacente fornecem a base


para a triagem da mutação em membros diretos da família. Outros portadores de genes confirmados
podem ser educados para evitar os fatores conhecidos por precipitar ataques porfíricos.

2.1.3. Etapa 6) Coproporfiria Hereditária (HCP) e Etapa (7) Porfiria Variegada (VP)—Essas
porfirias hepáticas decorrentes de defeitos na CPO e PPO, respectivamente, podem causar
sintomas neuroviscerais, como na PAI, e/ou lesões cutâneas semelhantes às observadas na PCT.
O fenótipo cutâneo é mais comum em VP do que em HCP. HCP e VP são herdados como traços
autossômicos dominantes com penetrância variável. Como na AIP, a maioria dos indivíduos
Autor Manuscrito

heterozigotos permanece assintomática. O fenótipo neurovisceral observado nesses distúrbios é


quase idêntico ao AIP e se manifesta apenas quando os níveis de ALA e PBG estão elevados. A
prevalência de HCP foi estimada em 0,2 por 100.000 [113] e a prevalência de VP é de
aproximadamente 1,3 por 100.000 [114]. A presença de mutações de “efeito fundador” que estão
presentes em certas populações leva a frequências mais altas do que o esperado, como visto para
VP (PPOmutação (R59W)) na África do Sul. A frequência relatada de VP nos descendentes dos
colonos holandeses tem uma prevalência estimada de 300 por 100.000, devido a um efeito
fundador [115].

Mutação emCPOePPOincluem missense, nonsense, defeitos de emenda e indels. A expressão


clínica é variável e o início das manifestações neurológicas é influenciado pelos mesmos fatores
que são importantes na AIP [116, 117].
Autor Manuscrito

A CPO catalisa a descarboxilação oxidativa em duas etapas do coproporfirinogênio III em um


único sítio ativo para produzir o protoporfirinogênio IX, com formação intermediária de
hardoporfirinogênio, um tricarboxil porfirinogênio. Uma forma variante de HCP denominada
hardoporphyria é devido aCPOmutações (na região dos resíduos 400-405) que favorecem a
liberação prematura do porfirinogênio tricarboxílico da enzima antes da descarboxilação do
anel B [118].

2.1.3.1. Diagnóstico: Os níveis plasmáticos e urinários de PBG estão elevados durante um ataque agudo,

porém, menos do que o medido em pacientes com PAI. Os níveis fecais de porfirina, coproporfirina (HCP) ou

protoporfirina (VP), estão acentuadamente aumentados enquanto são normais ou apenas ligeiramente

elevados na PAI. As porfirinas fecais em HCP são predominantemente coproporfirina III, enquanto que em

VP tanto a coproporfirina III quanto a protoporfirina estão aproximadamente igualmente aumentadas. A


Autor Manuscrito

razão coproporfirina III/I fecal é sensível para o diagnóstico de HCP, mesmo em estágios assintomáticos da

doença [119].

As concentrações plasmáticas de porfirina estão aumentadas em VP, raramente aumentadas em HCP (a menos

que haja manifestações cutâneas) e são normais ou apenas ligeiramente aumentadas em AIP. Uma característica

específica da VP é um máximo de fluorescência da porfirina plasmática em pH neutro de ~ 626 nm, que se

acredita representar a protoporfirina ligada covalentemente às proteínas plasmáticas [120].

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Diagnosticamente, a varredura fluorométrica do plasma é mais rápida e eficaz do que a extração e análise de
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HPLC de porfirinas fecais para detectar VP assintomática [121]. Esta varredura de fluorescência de plasma

também é útil para diferenciar rapidamente VP de PCT, que exibe um pico de fluorescência em ~ 620 nm. A

atividade da PBG desaminase eritrocitária é normal em HCP e VP, e geralmente deficiente em AIP. Os ensaios

para CPO e PPO requerem células contendo mitocôndrias e não estão amplamente disponíveis. Os estudos de

DNA são os métodos mais confiáveis para identificar portadores assintomáticos, se os membros da família

forem portadores conhecidos da mutação.

Aumentos em precursores de porfirinas e porfirinas podem ser mais graves em HCP e VP homozigotos,
com aumentos substanciais na protoporfirina de zinco eritrocitário. A harderoporfiria é identificada por
elevações na coproporfirina III e na hardoporfirina III nas fezes [118].

2.2. As porfirias cutâneas


Autor Manuscrito

2.2.1. Etapa 4) Porfiria Eritropoiética Congênita (CEP)—É uma doença autossômica recessiva resultante
da deficiência grave da atividade da Uroporfirinogênio III Sintase (UROS) (Fig. 1). Clinicamente há
acúmulo e excreção de porfirinas do tipo I, especialmente uroporfirina I e coproporfirina I.
Fenotipicamente, a PEC apresenta-se como uma fotossensibilidade crônica e grave com anemia
hemolítica evidente na primeira infância. O início durante a vida adulta pode ser uma doença mais leve
que se assemelha à PCT, isso tem sido associado a distúrbios mieloproliferativos clonais [122]. Um dos
casos mais famosos de CEP é o do Sr. Petry, que começou a trabalhar com o químico de porfirina Hans
Fisher em 1915 como auxiliar de laboratório. Ele forneceu amostras para estudos iniciais da química das
porfirinas que culminaram com Fisher recebendo o Prêmio Nobel em 1930 por sua elucidação da síntese
do heme [123].

Mutações observadas em UROS são notavelmente heterogêneas em nível molecular, com pelo
Autor Manuscrito

menos 51 mutações diferentes do gene UROS e uma mutação GATA-1 relatada até o momento.
http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/) [124.125]. As mutações UROS incluem deleções, inserções,
rearranjos, anormalidades de splicing e mutações missense e nonsense. Vinte e oito das
mutações são mutações missense que estão bem distribuídas por todo o gene. Das 16
substituições de base única, quatro (T228M, G225S, A66V, A104V) foram mutações hot spot,
ocorrendo em dinucleotídeos CpG [126]. Com exceção de V82F, todas as mutações missense CEP
ocorreram em resíduos de aminoácidos que são conservados tanto no camundongo quanto na
enzima humana.

Clinicamente, uma fotossensibilidade cutânea é notada logo após o nascimento, e a gravidade é inversamente

proporcional à atividade enzimática residual de UROS. Em crianças, os dentes podem ser manchados de marrom

por porfirinas depositadas. Isso é denominado eritrodontia e os dentes fluorescência rosa quando iluminados
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com luz ultravioleta de onda longa. As lesões cutâneas na PEC assemelham-se às associadas à PCT, mas

geralmente são muito mais graves, refletindo os níveis de porfirina muito mais elevados em pacientes com PEC.

As lesões bolhosas são características, resolvendo-se com crostas que cicatrizam na cicatrização completa. As

áreas da pele afetada geralmente apresentam hiper ou hipopigmentação. Desfigurações graves, incluindo perda

de características faciais e dedos, são comuns e resultam de bolhas recorrentes, infecção e cicatrizes. As

porfirinas também são depositadas no osso.

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A anemia hemolítica pode ser grave, levando à dependência transfusional. A anemia subjacente
pode aumentar a demanda eritropoiética, que por sua vez estimula a produção de porfirina pelas
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células eritropoiéticas na medula. Os eritrócitos apresentam policromasia, poiquilocitose,


anisocitose e pontilhado basofílico, e os reticulócitos e hemácias nucleadas estão aumentados. A
redução da disponibilidade de ferro foi relatada como benéfica na supressão da produção de
porfirina, limitando a atividade de ALAS2 no eritron [127].

2.2.1.1. Diagnóstico: Como traço recessivo, a história familiar é muitas vezes negativa na PEC. Nos casos
de hidropisia fetal, a PEC deve ser considerada, pois a doença pode ser diagnosticada e tratada no utero.
Uma amostra de líquido amniótico é visualmente marrom escura e contém grandes quantidades de
porfirinas. Se houver suspeita de diagnóstico de PEC logo após o nascimento, a verificação da urina na
fralda com uma luz ultravioleta de onda longa produzirá uma fluorescência rosa que é característica das
porfirinas urinárias excretadas.
Autor Manuscrito

A excreção urinária de porfirinas é marcadamente aumentada, e muitas vezes na faixa de 50 a 100 mg/dia

(normal até ~0,3 mg/dia). Uroporfirina I e coproporfirina I são responsáveis pela maior parte do aumento,

embora os isômeros III e porfirinas hepta-, hexa-, pentacarboxilato também possam estar aumentados. As

porfirinas fecais estão geralmente aumentadas e são predominantemente a coproporfirina I menos solúvel em

água. As porfirinas plasmáticas totais também estão significativamente aumentadas, com um padrão de

porfirinas individuais semelhante ao da urina. As porfirinas eritrocitárias marcadamente aumentadas são

predominantemente uroporfirina I e coproporfirina I, embora a protoporfirina IX possa predominar

especialmente em casos mais leves.

A confirmação diagnóstica do DNA pode identificar mutações causadoras em quase todos os casos. O
aconselhamento genético para diagnóstico pré-natal e em gestações subsequentes é frequentemente
apresentado. Uma mutação GATA-1 foi identificada como a mutação causadora da expressão fenotípica
Autor Manuscrito

de CEP em um caso, isso ilustra que, ocasionalmente, um defeito genético fora da via biossintética de
oito heme pode causar CEP [125].

2.2.2. Etapa 5A) Porfiria Cutânea Tarda (PCT)—É a única porfiria que pode se desenvolver na ausência
da mutação da enzima afetada [128]. Os fatores de risco ambientais são responsáveis por
aproximadamente 2/3 dos casos de PCT [129]. Esses fatores de risco variam consideravelmente de
acordo com a localização geográfica, portanto, a frequência de casos não familiares é variável. Em todos
os casos de PCT há uma deficiência enzimática de UROD no fígado. UROD sequencialmente descarboxila
uroporfirinogênio III (com oito grupos laterais carboxila) para
coproporfirinogênio III (com quatro grupos carboxila). Ambas as séries de isômeros, uroporfirinogênio I
e III, são substratos, mas o uroporfirinogênio III é o preferido [130]. A doença causa lesões crônicas e
bolhas em áreas da pele expostas ao sol, como mãos, pés e rosto. Vários fatores de suscetibilidade foram
identificados, a maioria dos quais contribui de alguma forma para a geração de um inibidor de UROD
Autor Manuscrito

[52].

A PCT desenvolve-se quando a atividade hepática da UROD é reduzida para ~20% do normal [128]. A enzima é

inibida e a quantidade de proteína enzimática permanece em seu nível geneticamente determinado no fígado,

conforme medido imunoquimicamente [131,132]. Mutações no locus UROD são encontradas em 20-30% dos
casos [129]. Embora a PCT seja uma doença autossômica dominante, ela é incompletamente penetrante.

Indivíduos com uma mutação prejudicial em UROD são mais suscetíveis

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desenvolver PCT porque sua atividade de UROD é aproximadamente metade do normal em todos os
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tecidos. A expressão fenotípica da PCT não é observada nesses indivíduos, a menos que haja redução
adicional da atividade da UROD no fígado.

Um inibidor de UROD, caracterizado como umuroporfometeno, foi identificado em um modelo de


camundongo que desenvolve espontaneamente características bioquímicas da PCT [52]. Este inibidor é
um produto da oxidação parcial do uroporfirinogênio, possivelmente gerado por um ou mais CYPs [52].
Quando o UROD hepático é inibido, o uroporfirinogênio I e III e os intermediários parcialmente
descarboxilados na reação (ou seja, hepta-, hexa- e pentacarboxilporfirinogênio) se acumulam no fígado
e se auto-oxidam nas porfirinas correspondentes, que são eventualmente transportados dos hepatócitos
para o plasma. Essas porfirinas, presentes nos microcapilares da pele, são ativadas pela luz e geram
espécies reativas de oxigênio que causam degranulação de mastócitos, ativação do complemento e
danos às camadas subepidérmicas da pele [133,134]. Isso torna a pele frágil e fácil de formar bolhas.
Autor Manuscrito

A PCT desenvolve-se mais comumente na quarta ou quinta década de vida e é mais comum em homens. Esta é

uma doença crônica e não aguda que responde ao tratamento e pode recorrer. Bolhas cheias de líquido são

comuns no dorso das mãos e em outras áreas do corpo expostas ao sol, geralmente surgindo após traumas

menores e inaparentes, refletindo o aumento da fragilidade da pele. As bolhas também ocorrem nos

antebraços, rosto, orelhas, pescoço, pernas e pés. Eles se rompem facilmente, formam crostas e são propensos

a infecções antes de cicatrizarem lentamente. Milia pode preceder ou seguir a formação de vesículas. A

hipertricose e a hiperpigmentação faciais são comuns e esteticamente problemáticas, especialmente em


mulheres. Cicatrizes e hiper ou hipopigmentação ocorrem com doença prolongada. O espessamento grave das

áreas afetadas da pele pode assemelhar-se à esclerodermia sistêmica e é denominadopseudoesclerodermia.

Lesões cutâneas idênticas podem ocorrer em adultos com PV e HCP, e geralmente começam na infância em CEP

e HEP. Não há sintomas neurológicos na PCT.


Autor Manuscrito

A PCT associada à doença renal terminal é geralmente mais grave, porque as porfirinas são mal
dialisadas e a falta de excreção urinária de porfirina resulta em concentrações mais altas no plasma [135].
A doença ocasionalmente se desenvolve durante a gravidez, talvez relacionada aos efeitos do estrogênio.
As associações relatadas com lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo são inexplicáveis.

Anormalidades leves nos testes de função hepática são encontradas em quase todos os casos, mas a cirrose é

incomum no início da PCT. O tecido hepático fresco mostra uma forte fluorescência vermelha na exposição à luz

ultravioleta de onda longa, refletindo o acúmulo maciço de porfirinas. A histopatologia hepática é inespecífica e

geralmente inclui aumento de ferro, aumento de gordura, necrose de hepatócitos e inflamação. O risco de CHC é

aumentado, especialmente com doença mais prolongada [136-138]. Os pacientes muitas vezes têm fatores
Autor Manuscrito

coexistentes que causam danos no fígado e um risco aumentado de CHC.

A biópsia de pele revela bolhas subepidérmicas e deposição de material ácido periódico-Schiff positivo
ao redor dos vasos sanguíneos e material fibrilar fino na derme superior e na junção dermoepitelial.
Depósitos de imunoglobulinas e complemento também são encontrados

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[139]. Essas alterações histológicas não são diagnósticas e são observadas em outras porfirias
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cutâneas, bem como na pseudoporfiria.

2.2.2.1. Fatores de risco associados à PCT: A PCT humana é um distúrbio heterogêneo, com muitos
fatores de suscetibilidade que contribuem claramente para a doença, mas nenhum dos quais é essencial.
Estes incluem fatores genéticos, infecções virais e exposições químicas. Vários desses fatores são
frequentemente encontrados em qualquer paciente individual [140]. Em uma série de 143 pacientes com
PCT nos EUA, os fatores de suscetibilidade mais comuns foram uso de etanol (87%), tabagismo (81%),
infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) (69%) e mutações HFE (53% ) [141].

2.2.2.2. Mutações UROD: Aproximadamente 1/3 dos pacientes tem uma predisposição
heterozigotaURODmutação. Esses indivíduos têm um traço autossômico dominante com baixa
penetrância e dizem ter PCT familiar. A maioria dos pacientes familiares com PCT não tem
parentes conhecidos com PCT. A porfiria hepatoeritropoiética (HEP) é a forma homozigótica da
Autor Manuscrito

PCT e se assemelha clinicamente à CEP (verEtapa 5B). Mais de 120 mutações diferentes do gene
UROD, incluindo 80 mutações missense, foram identificadas em PCT e HEP. As mutações restantes
incluem splicing, deleções e inserções. A PCT sem mutações UROD (~2/3 dos pacientes) é descrita
como PCT esporádica.

2.2.2.3. Mutações do gene do ferro e da hemocromatose (HFE): As reservas de ferro podem estar
normais, mas geralmente estão aumentadas na PCT, e a deficiência de ferro é protetora. A importância
do ferro foi confirmada em modelos animais. Por exemplo, camundongos com interrupção de umUROD
alelo (UROD(+/–)) e dois interrompidosHFEalelos (HFE(–/–)) desenvolvem uroporfiria sem administração
de produtos químicos exógenos [142]. Prevalência do C282Ymutação doHFEO gene, a principal mutação
que causa hemocromatose em caucasianos, está aumentado tanto na PCT esporádica quanto na familiar.
Até 10-20% dos pacientes podem serC282Yhomozigotos e podem apresentar início precoce da doença
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[143,144]. No sul da Europa, onde oC282Yé menos prevalente, aH63Dmutação é mais comumente
associada com PCT [145]. O ferro não inibe diretamente a atividade da UROD. Um desequilíbrio na
homeostase do ferro pode contribuir para a inibição de UROD, proporcionando um ambiente oxidativo
nos hepatócitos, contribuindo para a geração de um inibidor de UROD.HFEmutações prejudicam a
detecção de ferro sérico, de modo que a produção de hepcidina hepática é diminuída, a absorção
intestinal de ferro e a transferência através dos enterócitos intestinais [146]. A hepcidina hepática
também pode estar alterada em pacientes com PCT semHFEmutações, sugerindo que outros fatores de
suscetibilidade reduzem a expressão desse hormônio e causam siderose hepática na PCT [147]. A PCT
também foi associada a mutações no GNPAT, um gene que se mostrou associado a alterações na
homeostase do ferro [148].
Autor Manuscrito

2.2.2.4. Álcool: A PCT tem sido associada ao uso excessivo de álcool. O metabolismo do álcool por
indução de CYPs para desintoxicação e a co-indução de ALAS1 alimenta mais precursores na via.
O aumento das espécies reativas de oxigênio, lesão mitocondrial, deposição de lipídios, depleção
da glutationa reduzida e estresse de outras defesas antioxidantes estão todos associados ao
metabolismo do álcool.

2.2.2.5. Enzimas do fumo e do citocromo P450: O tabagismo é comumente associado ao


uso de álcool e é menos estudado como fator de risco na PCT [140]. Fumar pode

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aumenta o estresse oxidativo nos hepatócitos e induz CYPs hepáticos, incluindo CYP1A2, que em
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modelos de roedores é importante para o desenvolvimento de uroporfiria [149,150].

2.2.2.6. Estrogênios: O uso de estrogênio oral tem sido associado a mulheres e PCT [140,151,152]. A doença

também se desenvolveu em alguns homens tratados com estrogênio para câncer de próstata [151]. A transição

de um estrogênio oral para um estrogênio transdérmico mostrou-se segura, acredita-se que concentrações

mais altas de estrogênio sejam observadas pelo fígado quando administrado por via oral. O mecanismo não

está estabelecido, embora os estrogênios possam gerar espécies reativas de oxigênio em alguns sistemas

experimentais [128,153].

2.2.2.7. Hepatite C: A prevalência relatada de hepatite C crônica na PCT variou de 21 a 92% em


vários países, refletindo a considerável variação geográfica na prevalência dessa infecção viral,
mas é sempre muito maior do que a prevalência em indivíduos saudáveis. A hepatite C está
associada à esteatose dos hepatócitos, acúmulo de ferro, disfunção mitocondrial, estresse
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oxidativo e desregulação da expressão da hepcidina [154,155]. A resolução da infecção por


hepatite C com antivirais direcionados é benéfica para reduzir a expressão fenotípica da PCT
[156].

2.2.2.8. Exposição química e drogas: Um grande surto de PCT ocorreu no leste da Turquia na década de
1950 durante um período de escassez de alimentos, quando uma população consumiu sementes de trigo
tratadas com o fungicida hexaclorobenzeno [157]. Surtos menores da doença e casos individuais
ocorreram após exposições a outros produtos químicos, como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD,
dioxina) [158]. Esses e produtos químicos relacionados foram posteriormente mostrados para causar
uroporfiria em animais de laboratório, fornecendo modelos que aumentaram muito nossa compreensão
da PCT [128,159]. Mas tais exposições não foram documentadas de forma convincente em outros
pacientes com PCT. A ALAS1 hepática é menos induzida na PCT do que nas porfirias agudas, e as drogas
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que induzem ALAS1 são apenas ocasionalmente relatadas como tendo um papel nesta doença [160].

2.2.2.9. Diagnóstico: Um diagnóstico de PCT é inicialmente estabelecido pela avaliação de


porfirinas na urina ou plasma. Porfirinas altamente carboxiladas, 8-COOH e 7-COOH, uroporfirina
e heptacarboxilporfirina, respectivamente, estão significativamente elevadas. Os níveis de PBG
estão normais e o ALA urinário está normal ou levemente aumentado. O aumento da
isocoproporfirina faz parte do complexo padrão das porfirinas fecais na PCT. Este é formado
quando o pentacarboxilporfirinogênio se acumula no fígado e é descarboxilado pela CPO, levando
à formação de desidroisocoproporfirinogênio, que é excretado na bile e sofre oxidação pelas
bactérias intestinais em isocoproporfirina [161].
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A medição de porfirinas plasmáticas e a determinação do pico de emissão de fluorescência em pH


neutro também podem ser um método de triagem útil se houver suspeita de PCT. Um aumento
substancial com um pico em ~620 nm é mais comumente devido à PCT. Embora não seja um achado
específico, pode excluir rapidamente VP e pseudoporfiria, outras condições porfíricas com
manifestações cutâneas semelhantes à PCT [162]. A determinação de porfirina plasmática é essencial
para o diagnóstico de PCT em pacientes com doença renal avançada, tendo em mente que o intervalo
de referência é maior neste cenário [163]. Ocasionalmente casos leves de CEP ou HEP (veja abaixo)
podem mimetizar a PCT. Portanto, a medição das porfirinas eritrocitárias, que são

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normal ou apenas discretamente aumentado em PCT e acentuadamente aumentado em CEP e


HEP, é recomendado. Uma vez estabelecido o diagnóstico bioquímico de PCT, deve-se determinar
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se existe um componente genético por meio da identificação de umURODmutação.

2.2.3. Etapa 5B) Porfiria hepatoeritropoiética (HEP)—É a forma homozigótica de PCT, onde cada alelo
deURODé afetada e há atividade enzimática mínima da(s) proteína(s) produzida(s). A HEP se assemelha
clinicamente à CEP, é evidente na primeira infância e a baixa atividade enzimática está presente em todas
as células. (OMIM 176100) O mesmo escopo de mutações presentes na PCT foi identificado na HEP. A
atividade da UROD eritrocitária é de 5 a 30% do normal na HEP. Homozigose para umURODo alelo nulo é
letal [142]. Portanto, na HEP, pelo menos um dos alelos UROD mutantes deve produzir alguma proteína
enzimática com atividade catalítica. Estudos de expressão em células eucarióticas sugerem que algumas
mutações podem desestabilizar a proteína enzimática de uma maneira específica do tecido [164].
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O excesso de porfirinas se origina principalmente do fígado nesta condição. No entanto, a protoporfirina de

zinco se acumula na medula e está marcadamente elevada nos eritrócitos, como em todas as outras porfirias
autossômicas recessivas, exceto CEP, nas quais a uroporfirina I e a coproporfirina I são geralmente as porfirinas

eritrocitárias mais abundantes. Assim como na PEC, o aparecimento de lesões cutâneas bolhosas, hipertricose,

cicatrizes e urina vermelha geralmente começa na primeira infância. As alterações da pele esclerodermóide às

vezes são proeminentes. Foram descritos casos invulgarmente ligeiros [165].

2.2.3.1. Diagnóstico: Os achados bioquímicos na HEP assemelham-se à PCT, com acúmulo e


excreção predominante de uroporfirina, heptacarboxilporfirina e isocoproporfirinas. Em
contraste com a PCT, a protoporfirina de zinco eritrocitária pode estar substancialmente
aumentada.
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2.2.4. Etapa 8) Protoporfiria Eritropoiética (EPP) e Etapa 1, Protoporfiria ligada ao X (XLP)—


Resulta da diminuição da atividade da ferroquelatase (FECH), permitindo o acúmulo do substrato
protoporfirina-IX (PPIX) no compartimento eritroide em desenvolvimento; ou uma forma variante
da doença devido a mutações de ganho de função no ALAS2, que também resulta em acúmulo de
PPIX [25]. As protoporfirias são caracterizadas pelo início de fotossensibilidade cutânea não
vesicular na primeira infância. Combinados, esses são o tipo mais comum de porfiria em crianças
e o terceiro mais comum em adultos. A prevalência relatada varia entre 5 e 15 casos por milhão
de indivíduos [166–168]. A hepatopatia devido ao acúmulo excessivo de PPIX é uma complicação
potencialmente fatal da protoporfiria, estimada em menos de 5% dos pacientes.

Mais de 75 mutações diferentes, incluindo mutações nonsense, missense, splice site, mutações nonsense
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e deleções, inserções e rearranjos foram descritos no FECHgene. A EPP é uma doença autossômica
recessiva, a maioria dos casos envolve uma mutação de perda de função acoplada a um alelo que leva ao
mis-splicing. Normalmente, os pacientes com EPP têm aproximadamente 30% ou menos da atividade
normal da ferroquelatase. O polimorfismo intrônico de baixa expressão (hipomórfico) (a -23C→A
transição T, denominada IVS 3 −48C) está presente no alelo trans para mutante de pacientes com EPP
[79-81]. O polimorfismo intrônico favorece o uso de um sítio de splice aceitador críptico 63 bases a
montante do sítio de splice normal.

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O mRNA com splicing aberrante contém um códon de parada prematuro e é degradado por um mecanismo de
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decaimento mediado por nonsense [81]. O resultado é um nível mais baixo de estado estacionário de mRNA de

FECH de tipo selvagem. A frequência do alelo hipomórfico IVS 3 −48C é comum na população caucasiana, e por

si só não tem fenótipo. A sua frequência varia amplamente em diferentes populações e relaciona-se com as

diferenças observadas na prevalência de EPP [166–168].

Outros mecanismos genéticos subjacentes devem ser considerados em famílias EPP recentemente
identificadas. Em algumas famílias, foi descrita herança autossômica recessiva verdadeira, com uma
mutação FECH herdada de cada pai. Curiosamente, a EPP autossômica recessiva às vezes está associada
à ceratodermia palmar sazonal. Outras características em alguns pacientes com esta associação
inexplicável incluem sintomas neurológicos, aumentos menores do que o esperado na protoporfirina
eritrocitária e ausência de disfunção hepática [169].
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Padrões em famílias com uma forma variante de EPP em que as mutações FECH não foram encontradas
sugerem herança ligada ao sexo, e isso levou à descoberta de uma mutação de ganho de função de
ALAS2 (a única enzima da via heme encontrada no cromossomo X) [ 25]. Esta foi a primeira
demonstração de que uma mutação da ALAS, a primeira enzima da via, pode estar associada a um tipo
de porfiria. Em XLP há um aumento aproximado de 3 vezes na atividade enzimática de ALAS2. Isso então
revela a próxima etapa limitante da taxa na via nos eritrócitos, a ferroquelatase. Em todos os casos de
XLP há um truncamento da proteína ALAS2 onde 18-22 resíduos são perdidos, essencialmente
removendo uma função reguladora da proteína [170,171].

Acredita-se que os reticulócitos da medula óssea sejam a fonte primária do excesso de protoporfirina na
EPP [172-174]. O PPIX livre nessas células diminui muito mais rapidamente com a idade dos eritrócitos do
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que em condições associadas ao aumento da protoporfirina de zinco nos eritrócitos [172,174]. O PPIX
livre, mas não o zinco-PPIX, é liberado dos eritrócitos após a irradiação, o que pode explicar por que a
intoxicação por chumbo e a deficiência de ferro, que estão associadas a níveis elevados de zinco-PPIX nos
eritrócitos, não estão associadas à fotossensibilidade [175]. O excesso de protoporfirina é captado do
plasma pelos hepatócitos e excretado na bile e nas fezes, podendo sofrer circulação entero-hepática. Os
hepatócitos também podem ser uma fonte adicional limitada de excesso de protoporfirina, quando a
atividade de FECH é severamente limitada.

As porfirinas excitadas pela luz geram radicais livres e oxigênio singlete, [176] que em EPP pode levar à
peroxidação de lipídios [177] e reticulação de proteínas de membrana [178]. A irradiação da pele em
pacientes com EPP leva à ativação do complemento e quimiotaxia polimorfonuclear, o que contribui
para o desenvolvimento de patologia da pele [179].
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A hepatopatia protoporfírica é a complicação mais significativa e se desenvolve em <5% dos pacientes.


Acredita-se que a natureza insolúvel do PPIX contribua para os efeitos colestáticos do excesso de PPIX à
medida que é metabolizado pelo fígado. Essa complicação pode começar com anormalidades crônicas
nos testes de função hepática e depois progredir rapidamente como um ciclo vicioso de aumento de
PPIX no plasma e piora da função hepática com aumento da fotossensibilidade. A hepatopatia às vezes é
precipitada por outra causa de disfunção hepática, como vírus ou

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hepatite alcoólica. A protoporfirina é colestática e pode formar estruturas cristalinas nos hepatócitos e
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prejudicar a função mitocondrial, levando à diminuição da formação e fluxo da bile hepática [180,181]. O
PPIX acumulado aparece como pigmento marrom nos hepatócitos, células de Kupffer e canalículos
biliares e é duplamente refrativo com aparência de cruz de Malta sob microscopia polarizada [182].
Mudanças significativas na expressão de vários genes envolvidos na cicatrização de feridas, transporte
de ânions orgânicos e estresse oxidativo foram encontradas em estudos de microarranjo de DNA em
fígados explantados de pacientes submetidos a transplante de fígado para esta complicação [183].

A fotossensibilidade cutânea em EPP e XLP é aguda e sem formação de bolhas, o que é


distintamente diferente das manifestações cutâneas mais crônicas e com bolhas das outras
porfirias cutâneas. Os sintomas cutâneos geralmente são piores durante a primavera e o verão e
afetam as áreas expostas à luz, especialmente o rosto e as mãos. Caracteristicamente, a dor em
pontada ou queimação se desenvolve após a exposição à luz solar, e é seguida por eritema e
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edema – descritos como urticária solar e às vezes petéquias ou, menos comumente, púrpura. Uma
história desses sintomas pode ocorrer na ausência de sinais cutâneos objetivos. Luzes artificiais
podem contribuir para a fotossensibilidade [184]. Com o tempo, as alterações crônicas podem
incluir onicólise, pele hiperceratótica coriácea, especialmente nas costas das mãos e articulações
dos dedos, e cicatrizes leves. Bolhas, fragilidade da pele, hipertricose,

Fatores precipitantes que são importantes nas porfirias hepáticas não parecem desempenhar um
papel importante na PPE. Embora sejam necessárias mais observações de estudos de
acompanhamento de longo prazo, os níveis de porfirina e os sintomas geralmente não mudam
com o tempo, a menos que se desenvolva disfunção hepática. A deficiência concomitante de ferro
ou outros problemas da medula óssea também podem levar a aumentos adicionais nos níveis de
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porfirina e na fotossensibilidade. A gravidez é relatada para diminuir um pouco os níveis de


protoporfirina eritrocitária e aumentar a tolerância à luz solar [185]. As manifestações
neuroviscerais estão ausentes na EPP não complicada. Os doentes com hepatopatia
protoporfírica grave podem desenvolver uma neuropatia motora grave semelhante à observada
nas porfirias agudas [186].

Cálculos biliares contendo grandes quantidades de protoporfirina são comuns e


podem exigir colecistectomia em uma idade incomumente precoce [187]. A função
hepática e o conteúdo de protoporfirina no fígado são geralmente normais na
PPE. No entanto, a hepatopatia protoporfírica, que é a complicação da PPE com
maior risco de vida, desenvolve-se em 1 a 5% dos pacientes. Esta complicação
resulta dos efeitos colestáticos da protoporfirina apresentada em quantidades
excessivas ao fígado. Às vezes, é a principal característica de apresentação da PPE,
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[188] e pode ser crônica ou progredir rapidamente para a morte por insuficiência
hepática. A cirurgia desnecessária por suspeita de obstrução biliar pode ser
prejudicial e deve ser evitada [181].

2.2.4.1. Diagnóstico: A fotossensibilidade dolorosa e sem bolhas sugere o diagnóstico. Uma elevação
substancial do PPIX eritrocitário é esperada, mas não é específica, uma vez que os eritrócitos

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O zinco-PPIX está predominantemente aumentado em condições como porfirias homozigóticas (exceto


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na maioria dos casos de PEC), deficiência de ferro, envenenamento por chumbo, anemia de doença
crônica, [190] condições hemolíticas [191] e muitos outros distúrbios eritrocitários. Um achado único na
EPP é o aumento da PPIX eritrocitária com predominância de PPIX livre em vez de zinco. Isso ocorre
porque a FECH, que pode utilizar metais além do ferro, catalisa a formação de zinco-PPIX, e essa
atividade é deficiente quando a FECH é deficiente em EPP. Nos casos de XLP onde a atividade de FECH é
normal, há um aumento significativo de zinco-PPIX. Portanto, o diagnóstico de EPP requer a
demonstração de um aumento de PPIX livre nas hemácias, que pode ser medido por extração com
etanol ou método de HPLC.

A concentração plasmática de porfirina é quase sempre pelo menos um pouco aumentada na PPE, mas muitas

vezes menor do que em outras porfirias cutâneas, e pode ser normal, especialmente em casos leves. As

porfirinas do plasma estão particularmente sujeitas à fotodegradação em EPP durante o processamento da

amostra, a menos que seja tomado muito cuidado para proteger a amostra da luz natural ou fluorescente [192].
Autor Manuscrito

Por essas razões, a medição da porfirina eritrocitária em vez da porfirina plasmática deve ser o teste de triagem

primário para EPP e XLP. As porfirinas fecais estão aumentadas na maioria dos casos e consistem principalmente
em PPIX. As porfirinas urinárias são normais, exceto após o desenvolvimento de hepatopatia, que causa aumento

da coproporfirina urinária, como é típico para outras formas de doenças hepáticas.

Conclusões
O espectro das porfirias deve-se, de fato, aos intermediários acumulados na biossíntese do
heme, e não à deficiência do heme. O acúmulo de intermediários iniciais na via leva aos sinais
e sintomas neurológicos observados. Uma vez formado o macrociclo da porfirina, a
apresentação clínica tipicamente muda para uma fototoxicidade em áreas da pele expostas
Autor Manuscrito

ao sol. Isso se deve à liberação de um fóton de alta energia (fluorescência) que produz
espécies reativas de oxigênio que resultam em danos à pele e às camadas subdérmicas na
extensão da penetração da luz de 400 nm. Os tratamentos aprovados para essas doenças
geralmente são direcionados para o alívio dos sintomas e/ou blindagem da luz. Embora um
prêmio Nobel tenha sido concedido ao Dr. Hans Fisher por seu trabalho na biossíntese do
heme, muito ainda precisa ser determinado.

Reconhecimentos
Este trabalho foi apoiado em parte pelo NIH NIDDK - números de concessão DK083909 e DK110858

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Figura 1.
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Biossíntese do heme. Os oito passos comprometidos na biossíntese do heme estão marcados em


vermelho; ALAS, sintase do ácido d-aminolevulínico; ALAD, ácido aminolevulínico desidratase;
PBGD, porfobilinogênio desaminase; UROS, sintase de uroporfirinogênio III; UROD,
uroporfirinogênio descarboxilase; CPO, coproporfirinogênio oxidase; PPO,
protoporfirinogenidase; FECH, ferroquelatase. As ligações que mudam entre os substratos são de
cor azul. O número após o nome da enzima é a etapa enzimática. Substratos e

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enzimas dentro do sombreamento amarelo com linha verde dupla estão localizadas dentro das
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mitocôndrias.
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tabela 1

Esquema de classificação das porfirias


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RBC Fígado Neurológico Fotossensível Herança

ALAS X X X
ALAD X X R
PBGD X X D
UIIS X X R
UROD X X D
CPO X X X D
PPO X X X D
FECH X X R

X = ligado ao X, R = autossômico recessivo, D = autossômico dominante


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