Biossíntese Do Heme e As Porfirias
Biossíntese Do Heme e As Porfirias
Biossíntese Do Heme e As Porfirias
com
John D. Phillips
Divisão de Hematologia, Departamento de Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade de Utah, Salt Lake
City, UT, Estados Unidos da América
Abstrato
Porfirias, é um termo geral para um grupo de doenças metabólicas que são de natureza genética. Em
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cada porfiria específica, a atividade de enzimas específicas na via biossintética do heme é defeituosa e
leva ao acúmulo de intermediários da via. Fenotipicamente, cada doença leva a sintomas neurológicos
e/ou fotocutâneos com base no intermediário metabólico que se acumula. Em cada porfiria, os
padrões distintos dessas substâncias no plasma, eritrócitos, urina e fezes são a base para a definição
diagnóstica do defeito metabólico subjacente às observações clínicas.
porfiria que possui fatores genéticos e/ou ambientais que levam à redução da atividade da
uroporfirinogênio descarboxilase no fígado.
Cada uma das 8 enzimas da via biossintética do heme foi associada a uma porfiria específica (Tabela 1).
Mutações que afetam a forma eritróide da ALA sintase (ALAS2) são mais comumente associadas à
anemia sideroblástica ligada ao cromossomo X, no entanto, mutações de ganho de função de ALAS2
também foram associadas a uma forma variante de EPP. Esta visão geral não descreve o espectro clínico
completo das porfirias, mas pretende ser uma visão geral das etapas bioquímicas necessárias para
produzir heme em células eritroides e não eritroides.
1. Introdução
Heme (ferro protoporfirina IX, Fig. 1) é essencial para todas as células e funciona como o grupo prostético
Autor Manuscrito
john.phillips@hsc.utah.edu.
Phillips Página 2
Heme é um termo usado para protoporfirina IX ferrosa (PPIX) que é facilmente oxidadaem vitroà hemina,
Autor Manuscrito
denominado PPIX férrico. No heme, o átomo de ferro ferroso (Fe2+) tem 6 pares de elétrons, 4 estão
ligados aos nitrogênios pirrólicos do macrociclo da porfirina, deixando dois pares de elétrons
desocupados, um acima e outro abaixo do plano do anel da porfirina. Um dos pares desocupados é
coordenado a um resíduo de histidina das cadeias de globina, e o outro sítio de coordenação é usado
para ligar o oxigênio.
aproximadamente 60% semelhantes. O ALAS2 humano codifica uma proteína precursora de 587
aminoácidos, com alta homologia (aproximadamente 73%) entre as proteínas após o resíduo 197
da forma de limpeza [8].
No fígado a atividade da ALAS1 é regulada pela taxa de síntese (transcrição), importação para a
mitocôndria (pós-translação), dobramento e inserção de cofatores. O Heme trabalha para fornecer
feedback negativo em cada uma dessas etapas por meio de diferentes mecanismos. Muitos produtos
químicos, hormônios e drogas aumentam a síntese de CYPs hepáticos, o que por sua vez aumenta a
demanda por heme que é atendida pelo gene ALAS1 de indução [9]. O gene ALAS1 contém elementos
intensificadores a montante que respondem a produtos químicos indutores por meio de uma interação
com o receptor X do pregnano (PXR). Portanto, ALAS1 e CYPs estão sujeitos à indução direta por
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xenobióticos e hormônios esteróides [10]. As exposições químicas que induzem a heme oxigenase
hepática e aceleram a destruição do heme hepático, ou inibem a formação do heme, também podem
induzir ALAS1 hepático.
Nrf-1 (fator regulador nuclear 1) e FOXO-1 (um membro da família forkhead) com o promotor
ALAS1 [13]. Quando os níveis de glicose estão baixos, a transcrição de PGC-1αé superregulado
[14,15], por sua vez, aumentando o ALAS1, o que pode precipitar um ataque de porfiria aguda em
um indivíduo com a deficiência enzimática herdada apropriada. Esta forma de regulação também é
a base do uso terapêutico da carga de glicose para suprimir um ataque porfírico [16,17].
elementos estruturais evoluiu para acoplar a disponibilidade de ferro à produção de protoporfirina IX. O
mRNA ALAS2 contém um elemento responsivo ao ferro (IRE) na região 5' não traduzida, esta estrutura
secundária forma uma estrutura haste-alça (REF). Existem duas proteínas que são capazes de se ligar a
esses IREs, denominadas Iron Responsive Element Binding Protein 1 e 2 (IRP1 ou IRP2). Quando as
concentrações celulares de ferro são baixas, os IRPs se ligam ao 5'-IRE e impedem que o ribossomo
traduza a mensagem, diminuindo a produção de ALA. Quando as concentrações de ferro celular
aumentam, os IRPs são degradados (IRP2) ou modificados pela inserção de um cluster 4Fe-4S (IRP1) que
impede que as proteínas de ligação ao IRE interajam com o IRE, permitindo que o mRNA seja traduzido
em proteína. Este circuito regulador é projetado para retroalimentar, de modo que somente quando o
ferro for suficiente, a protoporfirina IX será produzida [20-22].
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Mutações no ALAS2 estão associadas à anemia sideroblástica ligada ao X (XLSA); muitos estão no exon
9, que codifica o sítio de ligação do piridoxal 5′-fosfato. Pelo menos um mutante (D190V) identificado
em um paciente com XLSA refratário à piridoxina [23], não foi associado a SCS-βA. A proteína mutante
D190V madura, mas não sua proteína precursora, sofreu processamento anormal, indicando que a
associação apropriada de SCS-βA e ALAS2 são necessários para o funcionamento de ALAS2 nas
mitocôndrias [24]. Mutações de ganho em função de ALAS2 foram recentemente identificadas em
pacientes com uma forma variante de EPP [25].
associadas à porfiria ALAD favorecem a formação do hexâmero menos ativo [26-28]. O chumbo inibe a
atividade da ALAD deslocando o zinco cataliticamente importante [29], levando à excreção urinária de
ALA e coproporfirina. Nos casos de intoxicação por chumbo, o ALA urinário está em excesso significativo
em relação à quantidade de PBG urinário, uma diferença laboratorial que distingue a AIP da intoxicação
por chumbo. Acredita-se que os sintomas neurológicos sejam devidos ao aumento de ALA no plasma, no
entanto, enzimas contendo cálcio também podem ser afetadas, proporcionando um quadro clínico único
quando comparado às porfirias agudas [30]. A succinilacetona é um potente inibidor de
O mRNA de ALAD humano tem um quadro de leitura aberta de 990 pb, codificando uma proteína com umMr
de 36.274, e tem um alto grau de homologia com a enzima de rato [35,36]. O gene para ALAD humano está
localizado no cromossomo 9p34 [37]. O mRNA para ALAD tem duas variantes de splicing, uma forma de
limpeza (1A) e uma forma específica de eritróide (1B) [37]. Tanto humanos quanto camundongos, a região
promotora a montante do exon 1B contém sítios GATA-1, proporcionando um controle específico de tecido
atividade enzimática é medida usando uma reação acoplada que converte HMB em uroporfirina
I, um tetrapirrol cíclico que possui propriedades fluorescentes intrínsecas.
O PBG-D usa um cofator único, dipirrometano, um dipirrol que se liga no sítio catalítico e
permite que quatro unidades de pirrol adicionais concatamerizem até que seis pirróis (incluindo
o cofator dipirrol) sejam montados de forma linear. Os quatro tetrapirróis terminais,
hidroximetilbilano (HMB) são clivados e liberados [40]. Estudos mostraram que a apo-
desaminase gera o cofator dipirrol formando a holoenzima, e isso ocorre mais prontamente a
partir do HMB do que do PBG [41].
são simétricas. Todos os isômeros de uroporfirinogênio são substratos para UROD. No entanto, como o
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tipo I não podem ser metabolizados posteriormente. Apenas os isômeros do tipo III são precursores do heme,
esta reação confere a especificidade estéreo que é mantida durante todo o restante da biossíntese do heme.
O cDNA de UROS tem uma estrutura de leitura aberta de 798 pb, e o produto protéico previsto consiste
em 263 resíduos de aminoácidos, com umMrde 28.607 [6]. As composições de aminoácidos da enzima
hepática e da enzima eritrocitária purificada são essencialmente idênticas, e nenhuma isoforma
específica de tecido foi descrita. Entre todas as comparações de genes, a homologia da proteína UROS
entre espécies diferentes é inferior a 10%, dependendo do número e divergência das espécies que estão
sendo comparadas. Apesar da alta variação de sequência primária entre as espécies, as estruturas
cristalinas da cosintase do uroporfirinogênio III de vários eucariotos e bacterianos.Termófilos Thermus)
foram resolvidos e são muito semelhantes [48,49]. A estrutura suporta um mecanismo que inclui a
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Embora o gene UROD contenha dois sítios de iniciação, ambos os sítios são usados com as mesmas
frequências em todos os tecidos, e o gene é transcrito em um único mRNA [54]. A UROD humana
recombinante foi purificada até a homogeneidade e cristalizada, a estrutura cristalina foi determinada
com resolução de 1,60-Å [55]. A proteína purificada é dimérica com uma constante de dissociação de
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0,1 μM [56]. Ambos os isômeros biologicamente produzidos de uroporfirinogênio I e III podem ser
metabolizados por UROD, no entanto, apenas o isômero III é capaz de ser metabolizado em heme [57].
essas posições (OMIM 612732). A enzima é isômero específico para coproporfirinogênio III, produzindo
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protoporfirinogênio IX (ver Fig. 1). O CPO humano foi clonado e o gene é atribuído ao cromossomo 3q12,
abrange aproximadamente 14 kb e consiste em sete éxons e seis íntrons [59-61]. Uma sequência de
direcionamento mitocondrial, que é removida durante o transporte para o espaço intermembranar da
mitocôndria, produz uma proteína madura de 354 resíduos de aminoácidos.Mr= 36.842). Uma estrutura
de proteína semelhante está presente no camundongo, onde a pré-proteína tem 354 resíduos de
aminoácidos de comprimento (Mr= 40.647), com uma sequência de direcionamento mitocondrial de 31
resíduos de aminoácidos, que é processada na importação. A proteína madura tem 323 resíduos de
aminoácidos (Mr= 37.225) e está associado à membrana mitocondrial interna voltada para a matriz
mitocondrial [62]. Os elementos reguladores transcricionais presentes no promotor GCrich incluem seis
Sp1, quatro GATA-1, um sítio CACCC e o sítio específicoCPOelemento regulador do promotor do gene
(CPRE) [63]. O CPRE se liga especificamente a uma proteína de ligação ao CPRE, que possui uma estrutura
semelhante a um zíper de leucina e serve como um fator de transcrição específico da sequência de DNA
que regula a expressão gênica [63]. A expressão específica do tecido de CPO é altamente regulada, as
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proteínas ligadas ao elemento Spl-like, CPRE e GATA-1, funcionam de forma cooperativa para garantir
CPOexpressão gênica em vários tipos de células. A proteína de ligação CPRE por si só desempenha um
papel principal na expressão basal de CPO em células não eritroides [64].CPOO mRNA aumenta durante
a diferenciação das células eritróides [60,61]. Uma mutação insercional de cinco bases no meio desta pré-
sequência foi descrita em um paciente com HCP [65]. A estrutura da proteína CPO madura foi resolvida a
partir de vários organismos [66,67] confirmando a interface dimérica e a localização da bolsa do sítio
ativo. Foi proposto que o substrato de coproporfirinogênio III normalmente permanece ligado para
ambas as reações de descarboxilação.
totalmente oxidada, pela remoção de seis átomos de hidrogênio (OMIM 600923). Essa reação é
mediada pela enzima mitocondrial protoporfirinogênio oxidase (PPO) (ver Fig. 1). O gene humano
para PPO e o cDNA maduro foram clonados e mapeados no cromossomo 1q22 [68,69]. A proteína
codificada pela PPO consiste em 477 aminoácidos com umMrde 50.800 [70]. As sequências
necessárias para importação nas mitocôndrias foram identificadas [71,72]. A expressão de PPO é
regulada positivamente, aproximadamente quatro vezes, no eritron em desenvolvimento a partir
de dois sítios de ligação GATA-1 localizados no exon 1 [73]. A proteína deduzida de muitas espécies
de mamíferos exibe um alto grau de homologia em todo o seu comprimento com a sequência de
aminoácidos da protoporfirinogênio oxidase codificada peloELE MEUgene deBacillus subtilis. A
protoporfirinogênio oxidase foi cristalizada e a estrutura mostra que a enzima é um homodímero.
A proteína mostrou ser parte de um complexo maior que inclui ABCB10, Mitoferrina-1,
Ferroquelatase e TMEM14 [74,75]. Acredita-se que este complexo esteja envolvido na coordenação
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em vez de sua forma reduzida, como substrato, mas requer a forma ferrosa reduzida de ferro
[76]. O gene que codifica a ferroquelatase humana foi atribuído ao cromossomo 18q [77,78]. O
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Duas das porfirias têm etiologia eritróide; Porfiria Eritropoiética Congênita (CEP) ou Doença de
Günther e Protoporfiria Eritropoiética (EPP). A CEP é uma das porfirias menos comuns, mas a
fotomutilação grave em áreas do corpo expostas ao sol (cabeça, mãos, pés) muitas vezes leva a
uma desfiguração muito dramática e, portanto, é frequentemente referenciada. A PPE é a porfiria
mais comum em crianças e a terceira na porfiria mais comum em geral.
Um componente eritropoiético pode ser importante na porfiria ALA-desidratase (ADP) e nos casos
em que o sujeito é homozigoto para mutações em um dos genes normalmente associados a
porfirias hepáticas, como a porfiria eritropoiética hereditária (HEP), a forma homozigótica da
porfiria Cutanea Tarda (PCT), Porfiria Aguda Intermitente (AIP), Coproporfiria Hereditária (HCP) e
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Porfiria Varigata (VP), conforme indicado por aumentos substanciais na protoporfirina de zinco
eritrocitário. O envolvimento do compartimento eritróide é muitas vezes dependente da
quantidade de atividade enzimática residual presente em um estado homozigoto ou heterozigoto
composto.
Defeitos em quatro das etapas da biossíntese do heme (etapas 2, 3, 6 e 7, ver Fig. 1) podem ser denominados
"porfirias agudas" e são distintivos de sintomas neurológicos intermitentes que geralmente ocorrem de
forma aguda devido ao acúmulo dos intermediários ALA e PBG. A intoxicação por chumbo também pode
apresentar um fenótipo neurológico semelhante; assim como a tirosinemia hereditária tipo B [33].
graves na infância [86]. O sexto paciente era um homem belga que desenvolveu ADP aos 63 anos e
descobriu-se ter duas transições de base herdadas em um alelo e, portanto, era heterozigoto para
deficiência de ALA desidratase [87,88]. Ele também desenvolveu policitemia e sua atividade de
ALAD de eritrócitos era <1 por cento do normal, enquanto a atividade de ALAD de linfócitos era
maior > 20 por cento, sugerindo que a evolução clonal estava presente que levou ao fenótipo
observado. Neste caso, a deficiência de ALAD foi clinicamente silenciosa até que houvesse
expansão de um clone de células eritroides que carregavam o alelo ALAD mutante [89].
A natureza altamente heterogênea desta doença muito rara é observada mesmo em nível
molecular, com um total de 11 alelos mutantes identificados nesses 6 pacientes [85]. Mutação
adicional foi encontrada em indivíduos saudáveis com atividade ALAD significativamente
diminuída (~ 12% normal), que foi detectada pela medição ALAD durante a triagem neonatal para
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O ALAD humano é um homo octâmero, cada subunidade tem dois sítios de ligação ao zinco. O chumbo pode
se ligar e deslocar o zinco em pelo menos um desses locais, resultando em atividade enzimática diminuída.
Algumas mutações encontradas no ADP podem afetar a ligação do zinco ou favorecer a formação de uma
enzima hexomérica com atividade diminuída em vez do octômero totalmente ativo. Assim, o ADP tem sido
O ADP é classificado como uma das porfirias hepáticas porque se assemelha muito às outras porfirias
agudas. No entanto, o local de superprodução de ALA não foi claramente estabelecido [91]. Aumentos
substanciais na protoporfirina de zinco eritrocitário também sugerem um componente eritróide. O
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coproporfirina III e protoporfirina de zinco eritrocitário, com pouco ou nenhum aumento do porfobilinogênio
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urinário. A atividade da ALA desidratase eritrocitária é aproximadamente metade do normal em ambos os pais.
O envenenamento por chumbo é diferenciado pelo aumento do chumbo no sangue e restauração da atividade
ALADem vitropor glutationa reduzida ou ditiotreitol [84,93]. Embora as medições bioquímicas possam sugerir
Pacientes com tirosinemia hereditária tipo I também podem ter inibição de ALAD e excreção
aumentada de ALA [33] A succinilacetona, um análogo estrutural de ALA e um potente inibidor de
ALAD, se acumula como resultado de uma deficiência hereditária de fumarilacetoacetato hidrolase
nesses pacientes. Um diagnóstico de tirosinemia pode ser feito pela demonstração de succinilacetona
na urina, medindo a atividade da ALAD no sangue normal após a adição da urina de um paciente. A
proteína ALA desidratase não é reduzida nesta doença [94].
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2.1.2. Etapa 3) Porfiria Aguda Intermitente (AIP)—É um distúrbio autossômico dominante devido a
uma deficiência parcial da PBG desaminase (Fig. 1). As crises agudas apresentam dor abdominal intensa
de origem neurológica e manifestam-se após a puberdade. Embora esta seja uma doença
predominantemente transmitida, menos de 10% dos indivíduos que herdam a deficiência enzimática
nunca desenvolvem sintomas. O primeiro caso de porfiria aguda foi descrito em 1889 por Stokvis [95]
que observou uma relação dos sintomas com o medicamento sulfonal, que está relacionado aos
barbitúricos, esses medicamentos iniciais eram fortes indutores das enzimas do citocromo P450 (CYPs).
Até 300 mutações PBGD foram descritas na AIP. A doença ocorre em todas as raças, mas em alguns
países ocorrem aglomerados devido aos efeitos fundadores. A prevalência de AIP foi estimada em 1-2
por 100.000 na Europa, [96] e 2,4 por 100.000 na Finlândia [97]. Um agrupamento notável devido a uma
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mutação fundadora prevalente no norte da Suécia está associado a uma prevalência da doença de um
por 1.500 [98]. A prevalência de baixa atividade de PBG desaminase, que inclui portadores de genes
latentes de AIP, é tão alta quanto uma por 500 na população geral da Finlândia [99]. Com base em
estudos de DNA, a prevalência mínima dos genes associados à AIP na França foi calculada em um por
1.675 [100].
A baixa atividade do PBGD énão suficientecausar expressão clínica de AIP, e a maioria dos indivíduos que
herdam essa deficiência enzimática permanece saudável com excreção normal de precursores de
porfirina ao longo da vida. A maior parte da síntese hepática de heme é utilizada como cofator para os
abundantes CYPs que são usados na desintoxicação da maioria dos metabólitos de drogas. Portanto,
muitas drogas e hormônios são indutores de ALAS porque são indutores de CYPs e aumentam a
demanda por síntese de heme [101].
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ALA por via oral ou intravenosa em doses terapêuticas não foram relatados efeitos colaterais que
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mimetizem o ataque agudo, no entanto, eles podem se tornar fotossensíveis devido ao acúmulo de
tetrapirróis [105].
Várias teorias foram propostas para explicar a disfunção neurológica nas porfirias agudas incluem; [1]
intermediários da via do heme ou intermediários derivados que são neurotóxicos, mas nenhum é
conclusivo; [2] a deficiência de PBG desaminase, no sistema nervoso, limita a síntese de heme e a
formação de hemoproteínas importantes; [3] a má regulação da síntese de heme e hemoproteínas no
tecido nervoso é difícil de estudar e há pouca evidência direta para essa hipótese; [4] a síntese de heme
hepática prejudicada durante um ataque pode levar à diminuição da atividade da triptofano pirrolase
hepática, o que pode aumentar os níveis de triptofano no plasma e no cérebro, levando ao aumento da
síntese do neurotransmissor 5-hidroxitriptamina [106]. O transplante hepático em pacientes com PAI
grave mostrou-se benéfico, uma indicação clara de que o fígado desempenha um papel essencial na
produção do agente neurotóxico associado à porfiria aguda [107, 108]. Evidências que implicam
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fortemente o excesso de ALA e PBG produzidos a partir do fígado baseiam-se em relatos de transplantes
de fígado em dominó, em que o receptor de um fígado de um paciente com AIP desenvolveu sinais e
sintomas de AIP logo após o transplante, incluindo a neuropatia associada [109].
A maioria dos portadores de genes para AIP nunca experimenta um ataque agudo, no entanto, os
ataques podem ser provocados pela exposição a fatores ambientais e drogas que induzem a biossíntese
do heme. Muitos fatores indutores também causam aumento da produção de ALAS1 hepático, que está
intimamente associado à indução de CYPs em resposta à desintoxicação de drogas pelo fígado [20]. Os
bancos de dados de segurança de medicamentos estão disponíveis nos sites da American Porphyria
Foundation (www.porphyriafoundation.com/) e a Iniciativa Europeia da Porfiria
(www.porphyria-europe.com/). O etanol e outros álcoois são indutores de alguns CYPs e podem
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A excreção de PBG é geralmente de 50 a 200 mg/dia (intervalo normal de 0 a 4 mg/dia) durante ataques agudos
de PAI. A excreção de ALA é geralmente cerca de metade da de PBG (expressa em mg/dia). ALA e PBG podem
permanecer elevados por períodos prolongados entre os ataques agudos, especialmente na AIP.
As porfirinas urinárias podem estar aumentadas na PAI, são predominantemente uroporfirinas e podem levar a uma
as porfirinas nessas condições são predominantemente do tipo III, sugerindo processamento enzimático, [112]
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talvez do ALA transportado para outros tecidos além do fígado [102]. As porfirinas fecais totais e as porfirinas
plasmáticas são normais ou ligeiramente aumentadas na PAI, e as concentrações de protoporfirina de zinco nos
2.1.3. Etapa 6) Coproporfiria Hereditária (HCP) e Etapa (7) Porfiria Variegada (VP)—Essas
porfirias hepáticas decorrentes de defeitos na CPO e PPO, respectivamente, podem causar
sintomas neuroviscerais, como na PAI, e/ou lesões cutâneas semelhantes às observadas na PCT.
O fenótipo cutâneo é mais comum em VP do que em HCP. HCP e VP são herdados como traços
autossômicos dominantes com penetrância variável. Como na AIP, a maioria dos indivíduos
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2.1.3.1. Diagnóstico: Os níveis plasmáticos e urinários de PBG estão elevados durante um ataque agudo,
porém, menos do que o medido em pacientes com PAI. Os níveis fecais de porfirina, coproporfirina (HCP) ou
protoporfirina (VP), estão acentuadamente aumentados enquanto são normais ou apenas ligeiramente
elevados na PAI. As porfirinas fecais em HCP são predominantemente coproporfirina III, enquanto que em
razão coproporfirina III/I fecal é sensível para o diagnóstico de HCP, mesmo em estágios assintomáticos da
doença [119].
As concentrações plasmáticas de porfirina estão aumentadas em VP, raramente aumentadas em HCP (a menos
que haja manifestações cutâneas) e são normais ou apenas ligeiramente aumentadas em AIP. Uma característica
Diagnosticamente, a varredura fluorométrica do plasma é mais rápida e eficaz do que a extração e análise de
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HPLC de porfirinas fecais para detectar VP assintomática [121]. Esta varredura de fluorescência de plasma
também é útil para diferenciar rapidamente VP de PCT, que exibe um pico de fluorescência em ~ 620 nm. A
atividade da PBG desaminase eritrocitária é normal em HCP e VP, e geralmente deficiente em AIP. Os ensaios
para CPO e PPO requerem células contendo mitocôndrias e não estão amplamente disponíveis. Os estudos de
DNA são os métodos mais confiáveis para identificar portadores assintomáticos, se os membros da família
Aumentos em precursores de porfirinas e porfirinas podem ser mais graves em HCP e VP homozigotos,
com aumentos substanciais na protoporfirina de zinco eritrocitário. A harderoporfiria é identificada por
elevações na coproporfirina III e na hardoporfirina III nas fezes [118].
2.2.1. Etapa 4) Porfiria Eritropoiética Congênita (CEP)—É uma doença autossômica recessiva resultante
da deficiência grave da atividade da Uroporfirinogênio III Sintase (UROS) (Fig. 1). Clinicamente há
acúmulo e excreção de porfirinas do tipo I, especialmente uroporfirina I e coproporfirina I.
Fenotipicamente, a PEC apresenta-se como uma fotossensibilidade crônica e grave com anemia
hemolítica evidente na primeira infância. O início durante a vida adulta pode ser uma doença mais leve
que se assemelha à PCT, isso tem sido associado a distúrbios mieloproliferativos clonais [122]. Um dos
casos mais famosos de CEP é o do Sr. Petry, que começou a trabalhar com o químico de porfirina Hans
Fisher em 1915 como auxiliar de laboratório. Ele forneceu amostras para estudos iniciais da química das
porfirinas que culminaram com Fisher recebendo o Prêmio Nobel em 1930 por sua elucidação da síntese
do heme [123].
Mutações observadas em UROS são notavelmente heterogêneas em nível molecular, com pelo
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menos 51 mutações diferentes do gene UROS e uma mutação GATA-1 relatada até o momento.
http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/) [124.125]. As mutações UROS incluem deleções, inserções,
rearranjos, anormalidades de splicing e mutações missense e nonsense. Vinte e oito das
mutações são mutações missense que estão bem distribuídas por todo o gene. Das 16
substituições de base única, quatro (T228M, G225S, A66V, A104V) foram mutações hot spot,
ocorrendo em dinucleotídeos CpG [126]. Com exceção de V82F, todas as mutações missense CEP
ocorreram em resíduos de aminoácidos que são conservados tanto no camundongo quanto na
enzima humana.
Clinicamente, uma fotossensibilidade cutânea é notada logo após o nascimento, e a gravidade é inversamente
proporcional à atividade enzimática residual de UROS. Em crianças, os dentes podem ser manchados de marrom
por porfirinas depositadas. Isso é denominado eritrodontia e os dentes fluorescência rosa quando iluminados
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com luz ultravioleta de onda longa. As lesões cutâneas na PEC assemelham-se às associadas à PCT, mas
geralmente são muito mais graves, refletindo os níveis de porfirina muito mais elevados em pacientes com PEC.
As lesões bolhosas são características, resolvendo-se com crostas que cicatrizam na cicatrização completa. As
áreas da pele afetada geralmente apresentam hiper ou hipopigmentação. Desfigurações graves, incluindo perda
de características faciais e dedos, são comuns e resultam de bolhas recorrentes, infecção e cicatrizes. As
A anemia hemolítica pode ser grave, levando à dependência transfusional. A anemia subjacente
pode aumentar a demanda eritropoiética, que por sua vez estimula a produção de porfirina pelas
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2.2.1.1. Diagnóstico: Como traço recessivo, a história familiar é muitas vezes negativa na PEC. Nos casos
de hidropisia fetal, a PEC deve ser considerada, pois a doença pode ser diagnosticada e tratada no utero.
Uma amostra de líquido amniótico é visualmente marrom escura e contém grandes quantidades de
porfirinas. Se houver suspeita de diagnóstico de PEC logo após o nascimento, a verificação da urina na
fralda com uma luz ultravioleta de onda longa produzirá uma fluorescência rosa que é característica das
porfirinas urinárias excretadas.
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A excreção urinária de porfirinas é marcadamente aumentada, e muitas vezes na faixa de 50 a 100 mg/dia
(normal até ~0,3 mg/dia). Uroporfirina I e coproporfirina I são responsáveis pela maior parte do aumento,
embora os isômeros III e porfirinas hepta-, hexa-, pentacarboxilato também possam estar aumentados. As
porfirinas fecais estão geralmente aumentadas e são predominantemente a coproporfirina I menos solúvel em
água. As porfirinas plasmáticas totais também estão significativamente aumentadas, com um padrão de
A confirmação diagnóstica do DNA pode identificar mutações causadoras em quase todos os casos. O
aconselhamento genético para diagnóstico pré-natal e em gestações subsequentes é frequentemente
apresentado. Uma mutação GATA-1 foi identificada como a mutação causadora da expressão fenotípica
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de CEP em um caso, isso ilustra que, ocasionalmente, um defeito genético fora da via biossintética de
oito heme pode causar CEP [125].
2.2.2. Etapa 5A) Porfiria Cutânea Tarda (PCT)—É a única porfiria que pode se desenvolver na ausência
da mutação da enzima afetada [128]. Os fatores de risco ambientais são responsáveis por
aproximadamente 2/3 dos casos de PCT [129]. Esses fatores de risco variam consideravelmente de
acordo com a localização geográfica, portanto, a frequência de casos não familiares é variável. Em todos
os casos de PCT há uma deficiência enzimática de UROD no fígado. UROD sequencialmente descarboxila
uroporfirinogênio III (com oito grupos laterais carboxila) para
coproporfirinogênio III (com quatro grupos carboxila). Ambas as séries de isômeros, uroporfirinogênio I
e III, são substratos, mas o uroporfirinogênio III é o preferido [130]. A doença causa lesões crônicas e
bolhas em áreas da pele expostas ao sol, como mãos, pés e rosto. Vários fatores de suscetibilidade foram
identificados, a maioria dos quais contribui de alguma forma para a geração de um inibidor de UROD
Autor Manuscrito
[52].
A PCT desenvolve-se quando a atividade hepática da UROD é reduzida para ~20% do normal [128]. A enzima é
inibida e a quantidade de proteína enzimática permanece em seu nível geneticamente determinado no fígado,
conforme medido imunoquimicamente [131,132]. Mutações no locus UROD são encontradas em 20-30% dos
casos [129]. Embora a PCT seja uma doença autossômica dominante, ela é incompletamente penetrante.
desenvolver PCT porque sua atividade de UROD é aproximadamente metade do normal em todos os
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tecidos. A expressão fenotípica da PCT não é observada nesses indivíduos, a menos que haja redução
adicional da atividade da UROD no fígado.
A PCT desenvolve-se mais comumente na quarta ou quinta década de vida e é mais comum em homens. Esta é
uma doença crônica e não aguda que responde ao tratamento e pode recorrer. Bolhas cheias de líquido são
comuns no dorso das mãos e em outras áreas do corpo expostas ao sol, geralmente surgindo após traumas
menores e inaparentes, refletindo o aumento da fragilidade da pele. As bolhas também ocorrem nos
antebraços, rosto, orelhas, pescoço, pernas e pés. Eles se rompem facilmente, formam crostas e são propensos
a infecções antes de cicatrizarem lentamente. Milia pode preceder ou seguir a formação de vesículas. A
Lesões cutâneas idênticas podem ocorrer em adultos com PV e HCP, e geralmente começam na infância em CEP
A PCT associada à doença renal terminal é geralmente mais grave, porque as porfirinas são mal
dialisadas e a falta de excreção urinária de porfirina resulta em concentrações mais altas no plasma [135].
A doença ocasionalmente se desenvolve durante a gravidez, talvez relacionada aos efeitos do estrogênio.
As associações relatadas com lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo são inexplicáveis.
Anormalidades leves nos testes de função hepática são encontradas em quase todos os casos, mas a cirrose é
incomum no início da PCT. O tecido hepático fresco mostra uma forte fluorescência vermelha na exposição à luz
ultravioleta de onda longa, refletindo o acúmulo maciço de porfirinas. A histopatologia hepática é inespecífica e
geralmente inclui aumento de ferro, aumento de gordura, necrose de hepatócitos e inflamação. O risco de CHC é
aumentado, especialmente com doença mais prolongada [136-138]. Os pacientes muitas vezes têm fatores
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A biópsia de pele revela bolhas subepidérmicas e deposição de material ácido periódico-Schiff positivo
ao redor dos vasos sanguíneos e material fibrilar fino na derme superior e na junção dermoepitelial.
Depósitos de imunoglobulinas e complemento também são encontrados
[139]. Essas alterações histológicas não são diagnósticas e são observadas em outras porfirias
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2.2.2.1. Fatores de risco associados à PCT: A PCT humana é um distúrbio heterogêneo, com muitos
fatores de suscetibilidade que contribuem claramente para a doença, mas nenhum dos quais é essencial.
Estes incluem fatores genéticos, infecções virais e exposições químicas. Vários desses fatores são
frequentemente encontrados em qualquer paciente individual [140]. Em uma série de 143 pacientes com
PCT nos EUA, os fatores de suscetibilidade mais comuns foram uso de etanol (87%), tabagismo (81%),
infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) (69%) e mutações HFE (53% ) [141].
2.2.2.2. Mutações UROD: Aproximadamente 1/3 dos pacientes tem uma predisposição
heterozigotaURODmutação. Esses indivíduos têm um traço autossômico dominante com baixa
penetrância e dizem ter PCT familiar. A maioria dos pacientes familiares com PCT não tem
parentes conhecidos com PCT. A porfiria hepatoeritropoiética (HEP) é a forma homozigótica da
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PCT e se assemelha clinicamente à CEP (verEtapa 5B). Mais de 120 mutações diferentes do gene
UROD, incluindo 80 mutações missense, foram identificadas em PCT e HEP. As mutações restantes
incluem splicing, deleções e inserções. A PCT sem mutações UROD (~2/3 dos pacientes) é descrita
como PCT esporádica.
2.2.2.3. Mutações do gene do ferro e da hemocromatose (HFE): As reservas de ferro podem estar
normais, mas geralmente estão aumentadas na PCT, e a deficiência de ferro é protetora. A importância
do ferro foi confirmada em modelos animais. Por exemplo, camundongos com interrupção de umUROD
alelo (UROD(+/–)) e dois interrompidosHFEalelos (HFE(–/–)) desenvolvem uroporfiria sem administração
de produtos químicos exógenos [142]. Prevalência do C282Ymutação doHFEO gene, a principal mutação
que causa hemocromatose em caucasianos, está aumentado tanto na PCT esporádica quanto na familiar.
Até 10-20% dos pacientes podem serC282Yhomozigotos e podem apresentar início precoce da doença
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[143,144]. No sul da Europa, onde oC282Yé menos prevalente, aH63Dmutação é mais comumente
associada com PCT [145]. O ferro não inibe diretamente a atividade da UROD. Um desequilíbrio na
homeostase do ferro pode contribuir para a inibição de UROD, proporcionando um ambiente oxidativo
nos hepatócitos, contribuindo para a geração de um inibidor de UROD.HFEmutações prejudicam a
detecção de ferro sérico, de modo que a produção de hepcidina hepática é diminuída, a absorção
intestinal de ferro e a transferência através dos enterócitos intestinais [146]. A hepcidina hepática
também pode estar alterada em pacientes com PCT semHFEmutações, sugerindo que outros fatores de
suscetibilidade reduzem a expressão desse hormônio e causam siderose hepática na PCT [147]. A PCT
também foi associada a mutações no GNPAT, um gene que se mostrou associado a alterações na
homeostase do ferro [148].
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2.2.2.4. Álcool: A PCT tem sido associada ao uso excessivo de álcool. O metabolismo do álcool por
indução de CYPs para desintoxicação e a co-indução de ALAS1 alimenta mais precursores na via.
O aumento das espécies reativas de oxigênio, lesão mitocondrial, deposição de lipídios, depleção
da glutationa reduzida e estresse de outras defesas antioxidantes estão todos associados ao
metabolismo do álcool.
aumenta o estresse oxidativo nos hepatócitos e induz CYPs hepáticos, incluindo CYP1A2, que em
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2.2.2.6. Estrogênios: O uso de estrogênio oral tem sido associado a mulheres e PCT [140,151,152]. A doença
também se desenvolveu em alguns homens tratados com estrogênio para câncer de próstata [151]. A transição
de um estrogênio oral para um estrogênio transdérmico mostrou-se segura, acredita-se que concentrações
mais altas de estrogênio sejam observadas pelo fígado quando administrado por via oral. O mecanismo não
está estabelecido, embora os estrogênios possam gerar espécies reativas de oxigênio em alguns sistemas
experimentais [128,153].
2.2.2.8. Exposição química e drogas: Um grande surto de PCT ocorreu no leste da Turquia na década de
1950 durante um período de escassez de alimentos, quando uma população consumiu sementes de trigo
tratadas com o fungicida hexaclorobenzeno [157]. Surtos menores da doença e casos individuais
ocorreram após exposições a outros produtos químicos, como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD,
dioxina) [158]. Esses e produtos químicos relacionados foram posteriormente mostrados para causar
uroporfiria em animais de laboratório, fornecendo modelos que aumentaram muito nossa compreensão
da PCT [128,159]. Mas tais exposições não foram documentadas de forma convincente em outros
pacientes com PCT. A ALAS1 hepática é menos induzida na PCT do que nas porfirias agudas, e as drogas
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que induzem ALAS1 são apenas ocasionalmente relatadas como tendo um papel nesta doença [160].
2.2.3. Etapa 5B) Porfiria hepatoeritropoiética (HEP)—É a forma homozigótica de PCT, onde cada alelo
deURODé afetada e há atividade enzimática mínima da(s) proteína(s) produzida(s). A HEP se assemelha
clinicamente à CEP, é evidente na primeira infância e a baixa atividade enzimática está presente em todas
as células. (OMIM 176100) O mesmo escopo de mutações presentes na PCT foi identificado na HEP. A
atividade da UROD eritrocitária é de 5 a 30% do normal na HEP. Homozigose para umURODo alelo nulo é
letal [142]. Portanto, na HEP, pelo menos um dos alelos UROD mutantes deve produzir alguma proteína
enzimática com atividade catalítica. Estudos de expressão em células eucarióticas sugerem que algumas
mutações podem desestabilizar a proteína enzimática de uma maneira específica do tecido [164].
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zinco se acumula na medula e está marcadamente elevada nos eritrócitos, como em todas as outras porfirias
autossômicas recessivas, exceto CEP, nas quais a uroporfirina I e a coproporfirina I são geralmente as porfirinas
eritrocitárias mais abundantes. Assim como na PEC, o aparecimento de lesões cutâneas bolhosas, hipertricose,
cicatrizes e urina vermelha geralmente começa na primeira infância. As alterações da pele esclerodermóide às
Mais de 75 mutações diferentes, incluindo mutações nonsense, missense, splice site, mutações nonsense
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e deleções, inserções e rearranjos foram descritos no FECHgene. A EPP é uma doença autossômica
recessiva, a maioria dos casos envolve uma mutação de perda de função acoplada a um alelo que leva ao
mis-splicing. Normalmente, os pacientes com EPP têm aproximadamente 30% ou menos da atividade
normal da ferroquelatase. O polimorfismo intrônico de baixa expressão (hipomórfico) (a -23C→A
transição T, denominada IVS 3 −48C) está presente no alelo trans para mutante de pacientes com EPP
[79-81]. O polimorfismo intrônico favorece o uso de um sítio de splice aceitador críptico 63 bases a
montante do sítio de splice normal.
O mRNA com splicing aberrante contém um códon de parada prematuro e é degradado por um mecanismo de
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decaimento mediado por nonsense [81]. O resultado é um nível mais baixo de estado estacionário de mRNA de
FECH de tipo selvagem. A frequência do alelo hipomórfico IVS 3 −48C é comum na população caucasiana, e por
si só não tem fenótipo. A sua frequência varia amplamente em diferentes populações e relaciona-se com as
Outros mecanismos genéticos subjacentes devem ser considerados em famílias EPP recentemente
identificadas. Em algumas famílias, foi descrita herança autossômica recessiva verdadeira, com uma
mutação FECH herdada de cada pai. Curiosamente, a EPP autossômica recessiva às vezes está associada
à ceratodermia palmar sazonal. Outras características em alguns pacientes com esta associação
inexplicável incluem sintomas neurológicos, aumentos menores do que o esperado na protoporfirina
eritrocitária e ausência de disfunção hepática [169].
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Padrões em famílias com uma forma variante de EPP em que as mutações FECH não foram encontradas
sugerem herança ligada ao sexo, e isso levou à descoberta de uma mutação de ganho de função de
ALAS2 (a única enzima da via heme encontrada no cromossomo X) [ 25]. Esta foi a primeira
demonstração de que uma mutação da ALAS, a primeira enzima da via, pode estar associada a um tipo
de porfiria. Em XLP há um aumento aproximado de 3 vezes na atividade enzimática de ALAS2. Isso então
revela a próxima etapa limitante da taxa na via nos eritrócitos, a ferroquelatase. Em todos os casos de
XLP há um truncamento da proteína ALAS2 onde 18-22 resíduos são perdidos, essencialmente
removendo uma função reguladora da proteína [170,171].
Acredita-se que os reticulócitos da medula óssea sejam a fonte primária do excesso de protoporfirina na
EPP [172-174]. O PPIX livre nessas células diminui muito mais rapidamente com a idade dos eritrócitos do
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que em condições associadas ao aumento da protoporfirina de zinco nos eritrócitos [172,174]. O PPIX
livre, mas não o zinco-PPIX, é liberado dos eritrócitos após a irradiação, o que pode explicar por que a
intoxicação por chumbo e a deficiência de ferro, que estão associadas a níveis elevados de zinco-PPIX nos
eritrócitos, não estão associadas à fotossensibilidade [175]. O excesso de protoporfirina é captado do
plasma pelos hepatócitos e excretado na bile e nas fezes, podendo sofrer circulação entero-hepática. Os
hepatócitos também podem ser uma fonte adicional limitada de excesso de protoporfirina, quando a
atividade de FECH é severamente limitada.
As porfirinas excitadas pela luz geram radicais livres e oxigênio singlete, [176] que em EPP pode levar à
peroxidação de lipídios [177] e reticulação de proteínas de membrana [178]. A irradiação da pele em
pacientes com EPP leva à ativação do complemento e quimiotaxia polimorfonuclear, o que contribui
para o desenvolvimento de patologia da pele [179].
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hepatite alcoólica. A protoporfirina é colestática e pode formar estruturas cristalinas nos hepatócitos e
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prejudicar a função mitocondrial, levando à diminuição da formação e fluxo da bile hepática [180,181]. O
PPIX acumulado aparece como pigmento marrom nos hepatócitos, células de Kupffer e canalículos
biliares e é duplamente refrativo com aparência de cruz de Malta sob microscopia polarizada [182].
Mudanças significativas na expressão de vários genes envolvidos na cicatrização de feridas, transporte
de ânions orgânicos e estresse oxidativo foram encontradas em estudos de microarranjo de DNA em
fígados explantados de pacientes submetidos a transplante de fígado para esta complicação [183].
edema – descritos como urticária solar e às vezes petéquias ou, menos comumente, púrpura. Uma
história desses sintomas pode ocorrer na ausência de sinais cutâneos objetivos. Luzes artificiais
podem contribuir para a fotossensibilidade [184]. Com o tempo, as alterações crônicas podem
incluir onicólise, pele hiperceratótica coriácea, especialmente nas costas das mãos e articulações
dos dedos, e cicatrizes leves. Bolhas, fragilidade da pele, hipertricose,
Fatores precipitantes que são importantes nas porfirias hepáticas não parecem desempenhar um
papel importante na PPE. Embora sejam necessárias mais observações de estudos de
acompanhamento de longo prazo, os níveis de porfirina e os sintomas geralmente não mudam
com o tempo, a menos que se desenvolva disfunção hepática. A deficiência concomitante de ferro
ou outros problemas da medula óssea também podem levar a aumentos adicionais nos níveis de
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[188] e pode ser crônica ou progredir rapidamente para a morte por insuficiência
hepática. A cirurgia desnecessária por suspeita de obstrução biliar pode ser
prejudicial e deve ser evitada [181].
2.2.4.1. Diagnóstico: A fotossensibilidade dolorosa e sem bolhas sugere o diagnóstico. Uma elevação
substancial do PPIX eritrocitário é esperada, mas não é específica, uma vez que os eritrócitos
na maioria dos casos de PEC), deficiência de ferro, envenenamento por chumbo, anemia de doença
crônica, [190] condições hemolíticas [191] e muitos outros distúrbios eritrocitários. Um achado único na
EPP é o aumento da PPIX eritrocitária com predominância de PPIX livre em vez de zinco. Isso ocorre
porque a FECH, que pode utilizar metais além do ferro, catalisa a formação de zinco-PPIX, e essa
atividade é deficiente quando a FECH é deficiente em EPP. Nos casos de XLP onde a atividade de FECH é
normal, há um aumento significativo de zinco-PPIX. Portanto, o diagnóstico de EPP requer a
demonstração de um aumento de PPIX livre nas hemácias, que pode ser medido por extração com
etanol ou método de HPLC.
A concentração plasmática de porfirina é quase sempre pelo menos um pouco aumentada na PPE, mas muitas
vezes menor do que em outras porfirias cutâneas, e pode ser normal, especialmente em casos leves. As
amostra, a menos que seja tomado muito cuidado para proteger a amostra da luz natural ou fluorescente [192].
Autor Manuscrito
Por essas razões, a medição da porfirina eritrocitária em vez da porfirina plasmática deve ser o teste de triagem
primário para EPP e XLP. As porfirinas fecais estão aumentadas na maioria dos casos e consistem principalmente
em PPIX. As porfirinas urinárias são normais, exceto após o desenvolvimento de hepatopatia, que causa aumento
Conclusões
O espectro das porfirias deve-se, de fato, aos intermediários acumulados na biossíntese do
heme, e não à deficiência do heme. O acúmulo de intermediários iniciais na via leva aos sinais
e sintomas neurológicos observados. Uma vez formado o macrociclo da porfirina, a
apresentação clínica tipicamente muda para uma fototoxicidade em áreas da pele expostas
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ao sol. Isso se deve à liberação de um fóton de alta energia (fluorescência) que produz
espécies reativas de oxigênio que resultam em danos à pele e às camadas subdérmicas na
extensão da penetração da luz de 400 nm. Os tratamentos aprovados para essas doenças
geralmente são direcionados para o alívio dos sintomas e/ou blindagem da luz. Embora um
prêmio Nobel tenha sido concedido ao Dr. Hans Fisher por seu trabalho na biossíntese do
heme, muito ainda precisa ser determinado.
Reconhecimentos
Este trabalho foi apoiado em parte pelo NIH NIDDK - números de concessão DK083909 e DK110858
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Autor Manuscrito
Figura 1.
Autor Manuscrito
enzimas dentro do sombreamento amarelo com linha verde dupla estão localizadas dentro das
Autor Manuscrito
mitocôndrias.
Autor Manuscrito
Autor Manuscrito
Autor Manuscrito
tabela 1
ALAS X X X
ALAD X X R
PBGD X X D
UIIS X X R
UROD X X D
CPO X X X D
PPO X X X D
FECH X X R