ì

Prof. Raphael Ferraz, Ph.D.

Disciplina: Tecnologia dos Medicamentos
Centro Universitário Maurício de Nassau
 Estabilidade de Fármacos e
Medicamentos

Prazo de validade = teor + propriedades fisico-químicas.

 Prazo de Validade

Exigência Legal

ì Registro de medicamentos;

ì Alterações pós-registro de medicamentos;

ì Renovações de registro de medicamentos.

 Órgão regulador: ANVISA

ì RDC 17 de 2010 – Boas Práticas de Fabricação e Controle de

Medicamentos.

ì RE 01 de 2005 – Guia para realização de Estudos de Estabilidade.

ì RE 899 de 2003 – Validação de Métodos Analíticos e

Bioanalíticos.

ì RDC 58 de 2013 – Estabilidade de IFA’s

ì RDC 53 de 2015 – Notificação, identificação e qualificação de produtos de

degradação em medicamentoscom substâncias ativas sintéticas e
semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá
outrasprovidências.
 RE n°01 ANVISA
(29 de Julho de 2005)

Guia para realização dos

testes de ESTABILIDADE de
produtos farmacêuticos a fim
de prever, determinar ou
acompanhar o seu prazo de
validade.
 Estudo de Estabilidade
REGISTRO DO PRODUTO FARMACÊUTICO*!

ì Estudo de Estabilidade Acelerada;

ì Estudo de Estabilidade de Acompanhamento;

ì Estudo de Fotoestabilidade*;

ì Estudo de Estabilidade de Longa Duração.

PRAZO DE VALIDADE DO PRODUTO FARMACÊUTICO!

BRASIL, ANVISA, RE nº 01 de 2005.

 Procedimento dos Estudos

ì Estudo de Estabilidade Acelerada;

ì Estudo de Estabilidade de Longa duração;

Temperatura + Umidade (simultaneamente)

Câmaras ou Salas Climáticas
 BRASIL, ANVISA, RE nº 01 de 2005.

Forma Condições de Estabilidade Estabilidade de

Embalagem
Farmacêutica Armazenamento Acelerada Longa Duração

Sólido 15°C - 30°C Semi-permeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC
75% UR +/- 5% UR 75% UR +/- 5% UR

Sólido 15°C - 30°C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC

15°C - 30°C Semi-permeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC

Semi-sólido 75% UR +/- 5% UR 75% UR +/- 5% UR

Semi-sólido 15°C - 30°C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC

40ºC +/-2ºC 30ºC +/- 2ºC

Líquidos 15°C - 30°C Semi-permeável 75% UR +/- 5% UR 75% UR +/- 5% UR

Líquidos 15°C - 30°C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC

Gases 15°C - 30°C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC

Todas as formas 2°C - 8°C Impermeável 25ºC +/- 2ºC 5ºC +/- 3ºC
farmacêuticas

Todas as formas 2°C - 8°C Semi-permeável 25ºC +/- 2ºC / 5ºC +/- 3ºC
farmacêuticas 60 % UR +/- 5% UR

Todas as formas -20°C Todas - 20ºC +/- 5ºC - 20ºC +/- 5ºC
farmacêuticas
 AMOSTRAS

ì Quais amostras submeter aos estudos de

estabilidade?!
 Definições: Lotes

ì Lote de Bancada;

ì Lote em escala Piloto (10%);

ì Lote Industrial.

ANVISA, RE nº 1, de 29 de Julho de 2005.

Procedimento para Seleção de Amostras

ì Para fins de registro e alterações pós-registro: 1 ou 3 lotes,

de acordo com as normas pertinentes.

ì Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do

processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto
escala industrial.

ANVISA, RE nº 1, de 29 de Julho de 2005.

 Estudo de Estabilidade de
Acompanhamento
ì Um lote anual, para produção acima de 15
lotes/ano.

ì Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de

15 lotes/ano.

ì Para produtos com diferentes concentrações e

formulações proporcionais, poderá ser utilizado
como critério de escolha, aquele que apresentar o
maior número de lotes produzidos ao ano.

(ANVISA, Resolução – RE nº 1, 29 de julho de 2005)

 FREQUÊNCIA DOS TESTES

ì Estudo de Estabilidade Acelerada: 0, 3 e 6 meses.

ì Estudo de Estabilidade de Longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e

24 meses.

ì Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: 12 meses.

ANVISA, RE nº 1, de 29 de Julho de 2005.

 Prazo de Validade

ì Por ocasião do registro poderá ser

concedido um prazo de validade provisório
de 24 meses se aprovado o relatório de
estudo de estabilidade de longa duração de
12 meses ou relatório de estudo de
estabilidade acelerado de 6 meses
acompanhado dos resultados preliminares
do estudo de longa duração.

24 meses à variação < 5%

12 meses à variação entre 5,1 - 10%
 Estudo de Fotoestabilidade

ì Pertinentes de acordo com as propriedades do produto em

questão, poderão ser necessárias para a comprovação da
estabilidade de produtos farmacêuticos. A não apresentação
de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de
justificativa técnica com evidência científica de que o(s)
ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de
que a embalagem primária não permite a passagem de luz.

Atualmente necessário!!!
Estudo de Fotoestabilidade
Guia do ICH
 Fotoestabilidade: Opção 1

ì Utilizar uma fonte de luz similar ao padrão de

emissão D65/ID65, como uma lâmpada fluorescente
artificial combinando emissão visível e UV. D65 é o
padrão internacional reconhecido para luz do dia
como definido na ISO 10977(1993). ID65 é o
equivalente ao padrão de luz indireta de interiores.
Para fonte de luz emitindo radiação significativa
abaixo de 320nm, deve ser utilizado filtro(s) para
eliminar tais radiações.
 Fotoestabilidade : Opção 2

ì a) Lâmpada branca fluorescente fria similar à ISO

10977(1993)

ì b) Lâmpada fluorescente UV com espectro

distribuído entre 320nm e 400nm, e emissão
máxima de energia entre 350nm e 370nm.
Fotoetabilidade: Procedimento

ì As amostras devem ser expostas a não menos que

1,2 milhões de lux. hora, integrados a uma energia
de ultra-violeta próxima de não menos que 200
watt horas/m2.

ì As amostras devem ser expostas lado a lado

utilizando o sistema químico validado
actinométrico, assegurando que a exposição foi
garantida; ou a uma duração apropriada quando as
condições são monitoradas por radiômetros ou
luxímetros calibrados.
 Fotoestabilidade: Amostragem

ì 3 diferentes lotes do produto.

 Fotoestabilidade: questionamentos

ì O fato do medicamento ser revestido não isenta o

produtor da execução do estudo de fotoestabilidade.

ì Se o fornecedor da embalagem não enviar estudo de

fotoestabilidade comprovando a eficiência da
embalagem em proteger medicamentos fotossensíveis,
o produtor deve realizar os estudos.
 Relatório de Estudo de Estabilidade
ì Descrição do produto com respectiva ì Limite Microbiano.
especificação da embalagem primária.
ì Dissolução.
ì Número do lote para cada lote envolvido
no estudo. ì Dureza.
ì Descrição do fabricante dos princípios ì pH.
ativos utilizados
ì Sedimentação pós agitação em suspensões.
ì Aparência.
ì Claridade em soluções.
ì Plano de estudo: material, métodos
(desenho) e cronograma.
ì Separação de fase em emulsões e cremes.
ì Data de início do estudo.
ì Perda de peso em produtos de base
aquosa.
ì Teor do princípio ativo e método analítico
correspondente.

ANVISA, RE nº 1, de 29 de Julho de 2005.

 Relatório de Estudo de Estabilidade
ì Descrição do produto com respectiva ì Limite Microbiano.
especificação da embalagem primária.
ì Dissolução.
ì Número do lote para cada lote envolvido
no estudo. ì Dureza.
ì Descrição do fabricante dos princípios ì pH.
ativos utilizados
ì Sedimentação pós agitação em suspensões.
ì Aparência.
ì Claridade em soluções.
ì Plano de estudo: material, métodos
(desenho) e cronograma.
ì Separação de fase em emulsões e cremes.
ì Data de início do estudo.
ì Perda de peso em produtos de base
aquosa.
ì Teor do princípio ativo e método analítico
correspondente.

ANVISA, RE nº 1, de 29 de Julho de 2005.

 Dificuldade Atual !!!

ì Método analítico correspondente!

ì Método indicativo de estabilidade! = Método capaz de

detectar e quantificar produtos de degradação.
Método Indicativo de Estabilidade = MIE

ì Como desenvolver um MIE?!

ì Quais amostras utilizar?!
ì Qual especificação?!
 Passos…

ì Desenvolvimento e Validação de um MIE.

ì Estudo de estabilidade acelerada + longa duração +

fotoestabilidade utilizando o MIE.
ì Análise crítica do teor de produtos de degradação.
Produtos de Degradação
Métodos analíticos desenvolvidos como
indicadores de estabilidade

Avaliadores de produtos de degradação

Detecção e Quantificação dos Produtos de

Degradação

Notificação, Identificação ou Qualificação dos

Produtos de Degradação
 Produtos de Degradação

ì Produtos de degradação: são impurezas resultantes de

alterações químicas que surgem durante a fabricação ou
armazenamento do medicamento.

Como desenvolver um método sem os produtos de

degradação ???
 Estudo de Degradação Forçada

ì Estudo que permite a geração de produtos de degradação

através da exposição do insumo farmacêutico ativo e
produto acabado a condições de estresse, como por
exemplo, luz, temperatura, calor, umidade, hidrólise
ácida/ básica e oxidação, entre outras.

Como realizar o estudo de degradação forçada ???

RDC Nº 58, de 20 de dezembro de 2013

ì Estabelece parâmetros para a notificação,

identificação e qualificação de produtos de
degradação em medicamentos com substâncias
ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como
novos, genéricos e similares, e dá outras
providências.
 CONDIÇÕES DE DEGRADAÇÃO

PRINCÍPIO ATIVO + PLACEBO + PRODUTO ACABADO

▪ Umidade
▪ Temperatura
▪ Hidrólise Ácida / Básica
▪ Solução oxidante
▪ Fotodegradação
▪ Íons metálicos

RDC nº 58 de 2013 (ANVISA).

HIDRÓLISE ÁCIDA
HIDRÓLISE BÁSICA
Hidrólise Neutra + Temperatura

A hidrólise neutra muitas vezes

é difícil de ser realizada visto a
estabilidade da maioria dos ativos.

Uma solução é a utilização da

temperatura para catalisar a reação.
 Procedimento: Oxidação

ì Agente oxidante: Solução de Peróxido de hidrogênio.

ì Atenção: Não Aquecer para aumetar a velocidade da

reação!
OXIDAÇÃO
 * Íons Metálicos

ì Utilização de óxidos de ferro (II ou III), Manganês,

cobre… em solução.

ì Essas soluções podem ser aquecidas para favorecer o

processo de oxi-redução.
 Fator Temperatura
ì Avaliação de forma isolada!

ì Mecanismo de degradação: aumenta a

velocidade de agitação das moléculas.
 TEMPERATURA

Variação da constante de velocidade de

decomposição de primeira ordem do cefaclor, com a
temperatura

Temperatura (°C) 10-5 x Kobs (s-1)

30 1,785

40 3,653
50 7,640

60 16,90
 Luz = Fotodegradação

ì Mecanismo de degradação: aumento da energia do

sistema ou indução da oxi-redução.
FOTODEGRADAÇÃO
 FOTODEGRADAÇÃO

Condição do estudo de fotodegração

convencional
 Degradação Suficiente

10 a 30 % de decaimento do P.A.

ìProcedimento baseado em tentativas …

ìNa ausência de referências pode ser muito demorado …

 Ojetivo do MIE

ì Detectar e Quantificar os Produtos de

Degradação nas amostras geradas no estudo
de degradação forçada.
 Seleção da Técnica Analítica

ì Titulação;

ì Espectrofotometria no UV-Vis;

ì Cromatografia líquida de alta eficiência;

ì Cromatografia gasosa;

ì Eletroforese capilar; ...

Metodologias diferentes: Teor x PD’s
Metodologias diferentes: Teor x PD’s
 Desenvolvimento de um MIE
Coluna C18 Coluna : C8
Fase móvel: Fase móvel:
metanol : solução de acetonitrila: solução de
diidrogenopotássio (10g/L) (1:9) diidrogenopotássio (10g/L) (1:9)
Notificação, Identificação ou
Qualificação de Produtos de
Degradação

RDC nº 58 de 2013 (ANVISA)

 Identificação de PD’s

ì No processo de identificação de PD’s deve ser considerada a

necessidade deste composto como padrão analítico.

ì Caso não estaja disponível comercialmente, o PD deve ser

isolado em quantidade considerável para realização de
análises que assegurem sua qualidade analítica para este fim.
Obtenção de PD com qualidade de SQR

Alternativas:

ìSíntese dos PD’s;

ìIsolamento em coluna (flash ou preparativa ...).

 Definições: RDC nº58 de 2013 (ANVISA)

ì Limite de qualificação: valor acima do qual um produto de

degradação deverá ser qualificado.

ì QUALIFICAÇÃO = Avaliação da segurança biológica de um

produto de degradação individual ou de um dado perfil de
degradação em um nível especificado.
 Segurança Biológica

ì Avaliação de genotoxicidade e estudos gerais de

toxicidade utilizando metodologia validada e conforme
guia específico para a condução de estudos não clínicos
de segurança necessários ao desenvolvimento de
medicamentos.
Especificações do Limites
 Enquanto não nos adequarmos …
ì Medicamentos serão retirados do mercado abruptamente...
Estabilidade = Qualidade
 Referências Bibliográficas
ì RE n°01 / 2005 (ANVISA) Guia de Estudo de Estabilidade para produtos Farmacêuticos.

ì RE n°899 / 2003 (ANVISA) Guia para Validação de Métodos Analíticos.

ì ROLIM, L. A. ; ROLIM NETO, P. J. ; ALVES, G. M. C.; MEDEIROS, F. P. M. ; HAUN, Y. C. ; LEITE, A. C. L. ;

BRONDANI, D. ; BIEBER, L. W. ; MENDONCA JUNIOR, F. J. B. . Purificação e Caracterização da B-Lapachona
e Estudo de Estabilidade dos Cristais em Diferentes Condições de Armazenamento. Química Nova, v. 31, p. 413-
416, 2008.

ì ROLIM NETO, P. J. ; NUNES, L. C. C. ; SOARES SOBRINHO, J. L. ; LIMA, A. A. N. ; SILVA, J. L. . Qualificação

de Equipamento - Câmara Climática: Estudo de Caso. Revista Brasileira de Farmácia, v. 88, p. 137-140, 2007.

ì ROLIM NETO, P. J. ; ALENCAR, J. DE S. ; BEDOR, D. C. G. ; MEDEIROS, F. P. M. ; ALENCAR, J. R. B. ;

LEITE, A. C. L. ; BRONDANI, D. ; GALEMBECK, A. ; MACEDO, R. O. ; ALBUQUERQUE, M. M. . Caracterização
e Propriedades Térmicas do Ritonavir para Qualificação de Fornecedores. Acta Farmacêutica Bonaerense,
Buenos Aires, v. 25, n. 2, p. 170-176, 2006.

ì BRASIL, ANVISA - RESOLUÇÃO - RDC Nº 58, DE 20 DE DEZEMBRO DE 2013, Resolução para

regulamentação da notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos.

ì Nicolosi, M.; Teste de Estabilidade confirma prazo de validade e define condições de armazenamento, Controle
de Contaminação, v.105, Janeiro, 2008