Grupo 2B – o agente pode vir a ser carcinogênico para humanos (evidências

inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas suficiente em animais,

ou evidências limitadas em humanos e insuficientes em animais).

Grupo 3 – o agente não pode ser classificado como carcinogênico para humanos.

Grupo 4 – o agente não é provavelmente carcinogênico para humanos (evi-

dências indicam que não é carcinogênico em animais).

Outros organismos internacionais também classificam os agentes em termos

de carcinogenicidade utilizando diferentes estudos e notações. A seguir será
apresentada uma síntese baseada em Ribeiro (2012):

Quadro 1.2: American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH)

A1 – Carcinogênico para humanos
A2 – Carcinogênico para animais
A3 – Carcinogênico para animais em condições especiais
A4 – Não classificável como carcinogênico para humanos
A5 – Não suspeito de carcinogênico para humanos
Fonte: Ribeiro, 2012

A ACGIH utilizada essa classificação em seu livreto sobre os TLVs e BEIs. No

Brasil é publicado pela ABHO. Para saber mais sobre
American Better Health
Quadro 1.3: National Toxicology Program (NTP) Organization, acesse:
http://www.abho.org.br
A – Carcinogenicidade reconhecida em seres humanos
B – Evidência limitada em seres humanos ou evidência suficiente em animais
Fonte: Ribeiro, 2012

Quadro 1.4: Sistema Harmonizado Globalmente para a classificação e rotulagem

de produtos químicos (GHS)
1 – Carcinogenicidade conhecida ou presumida
1A – Cancerígeno humano conhecido, baseado em evidências humanas
1B – Cancerígeno humano presumido, baseado em carcinogenicidade animal demonstrada
2 – Evidências de carcinogenicidade suspeita
Fonte: Ribeiro, 2012

1.4 Intoxicação
Intoxicação é um processo patológico causado por substâncias endógenas
ou exógenas, caracterizado por desequilíbrio fisiológico, consequente das
alterações bioquímicas no organismo. O processo de intoxicação é evidenciado

Aula 1 - Introdução à toxicologia 21 e-Tec Brasil

 por sinais e sintomas ou mediante dados laboratoriais e pode ser desdobrado
em quatro fases: exposição, toxicocinética, toxicodinâmica, clínica (MORAES;
SZNELWAR; FERNICOLA, 1991).

Figura 1.2: Fases da intoxicação

Fonte: CTISM, adaptado de Moraes; Sznelwar; Fernicola, 1991

• Fase de exposição – é a fase em que as superfícies externa ou interna do

organismo entram em contato com o toxicante. É importante considerar
nessa fase a via de introdução, a frequência e a duração da exposição, as
propriedades físico-químicas, assim como a dose ou a concentração do
xenobiótico e a suscetibilidade individual.

• Fase de toxicocinética – inclui todos os processos envolvidos na relação

entre a disponibilidade química e a concentração do agente nos diferente
tecidos do organismo. Intervém nessa fase a absorção, a distribuição, o
armazenamento, a biotransformação e a excreção das substâncias quí-
micas. As propriedades físico-químicas dos toxicantes determinam o grau
equilíbrio homeostático de acesso aos órgãos-alvos, assim como a velocidade de sua eliminação
Refere-se ao conjunto de do organismo.
processos que os sistemas
biológicos utilizam para se
manterem em homeostase. • Fase de toxicodinâmica – compreende a interação entre as moléculas
homeostase do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conse-
É a propriedade de um
sistema aberto, em seres vivos quentemente, a alteração do equilíbrio homeostático.
especialmente, que tem função
de regular o seu ambiente
interno para manter uma • Fase clínica – é a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou
condição estável, mediante ainda, alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas,
múltiplos ajustes de equilíbrio
dinâmico controlados por caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante
mecanismos de regulação
interrelacionados. com o organismo.

e-Tec Brasil 22 Toxicologia

1.4.1 Toxicologia por analogia
Por causa da escassez de informações toxicológicas de muitos compostos
químicos utilizados na indústria, existe frequentemente uma tendência em
assumir que compostos que possuem características químicas próximas, terão
propriedades tóxicas similares. Enquanto isso pode ser verdade para um número
limitado de substâncias, esse fato não pode significar uma verdade universal.

Como mencionado anteriormente, muitos produtos químicos quando absorvidos

pelo corpo sofrem uma série de mudanças (processos de desintoxicação) antes
de serem excretados. Os produtos intermediários dependerão da estrutura
química do material original, e pequenas diferenças na estrutura podem
resultar em produtos intermediários ou finais totalmente diferentes.

Esse princípio é muito bem ilustrado no caso do benzeno e tolueno. Trata-se de

produtos quimicamente muito próximos, mas os metabolismos são diferentes
e o grau de toxicidade é também muito diferente. Logo a toxicologia por
analogia pode ser perigosa e enganosa.

1.5 Toxicocinética

Figura 1.3: Membrana plasmática ou celular

Fonte: CTISM

Aula 1 - Introdução à toxicologia 23 e-Tec Brasil

 Nessa fase, tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando
diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. Dela resulta a
quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e, con-
sequentemente, exercer a ação tóxica. A toxicocinética é constituída pelos
seguintes passos: absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

A movimentação do agente tóxico no organismo, desde a sua entrada até a

sua eliminação, envolve a transposição de membranas celulares.

1.5.1 Absorção
Absorção é quando o agente tóxico passa de um meio externo para um meio
interno, ou seja, é introduzido no organismo e vai para a circulação sistêmica.
A absorção do agente químico depende de fatores ligados ao agente químico
e a membrana celular e pode acontecer pelas vias respiratórias, via dérmica
ou pelo trato gastrointestinal.

1.5.1.1 Absorção via dérmica

A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui
com cerca de 10 % de peso corpóreo. No estado íntegro, a pele constitui uma
barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No
entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo
de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das
propriedades físico-químicas dos agentes.

A pele é formada por duas camadas, a epiderme que é a camada mais externa
da pele e a derme, que é formada por tecido conjuntivo em que se encontram
os vasos sanguíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas.
Esses três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o
meio externo. As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente,
através das células epidérmicas ou folículos pilosos.

A via dérmica é a porta de entrada mais frequente das intoxicações por

agrotóxicos. Pois a contaminação acontece nas mãos, braços, pescoço, face,
e couro cabeludo pela absorção de respingos, névoa de pulverização, uso de
roupas contaminadas. Os fatores ligados à absorção via dérmica são o tempo
de exposição, hidro e lipossolubilidade, tamanho da molécula, temperatura
do corpo e do ambiente, volatilidade além de outros.

e-Tec Brasil 24 Toxicologia

Figura 1.4: Camadas da pele
Fonte: CTISM

Os efeitos do agente tóxico na pele podem ser tópicos ou sistêmicos. Efeitos

tópicos são a corrosão, sensibilização e mutação. Os efeitos sistêmicos podem
resultar em ação do toxicante em tecidos distantes.

1.5.1.2 Absorção pelas vias respiratórias

A via respiratória é muito importante para a toxicologia ocupacional, visto que
muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias
contidas no ar. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2 e
a superfície alveolar de 50 a 100 m2 (RIBEIRO, 2012).

Aula 1 - Introdução à toxicologia 25 e-Tec Brasil

 Figura 1.5: Via respiratória
Fonte: CTISM

O fluxo sanguíneo contínuo exerce uma boa ação de dissolução e muitos

agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões.
Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores
e os aerodispersóides. Essas substâncias poderão ser absorvidas, tanto nas
aerodispersóides vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos.
Ou aerossóis são dispersões de
partículas sólidas ou líquidas
de tamanho bastante reduzido
que podem se manter por longo
tempo em suspensão no ar.

Figuras 1.6: Estrutura do nariz e cílios nasais

Fonte: CTISM

e-Tec Brasil 26 Toxicologia

A retenção parcial ou total dos agentes nas vias aéreas superiores está ligada
ao diâmetro de partícula, hidrossolubilidade, condensação e temperatura.
Geralmente, as partículas com diâmetro maior do que 30 µm ficarão retidas
nas regiões menos profundas do trato respiratório. Também quanto maior
a sua solubilidade em água, maior será a tendência de ser retido no local
(TORLONI; VIEIRA, 2003).

Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato, uma gasosa formada
pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. Diante de um gás
ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes.
O agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou,
ao contrário, combinar-se quimicamente com elementos do sangue. No pri-
meiro caso, tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso,
a reação química. Já as partículas presentes nos alvéolos, que não foram
removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na região, causando as chamadas
pneumoconioses (TORLONI; VIEIRA, 2003).
pneumoconioses
O termo pneumoconiose foi
originalmente usado para
descrever uma reação pulmonar
à inalação de poeiras minerais
encontradas no local de trabalho.
Atualmente, o termo inclui
doenças induzidas por partículas
orgânicas, inorgânicas, por
fumos e vapores químicos.

Figura 1.7: Estrutura do pulmão e alvéolos pulmonares

Fonte: CTISM

1.5.1.3 Absorção via oral, digestiva ou trato gastrintestinal

No trato gastrintestinal (TGI) um agente tóxico poderá sofrer absorção desde
a boca até o reto. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral,
porque o tempo de contato é pequeno nesse local. Estudos experimentais,
no entanto, mostram que a cocaína, a estricnina, a atropina e vários opióides
podem sofrer absorção na mucosa bucal. Não sendo absorvido na mucosa
oral, o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior

Aula 1 - Introdução à toxicologia 27 e-Tec Brasil

 quantidade de sua forma não ionizada (lipossolúvel). Um dos fatores que
lipossolúvel favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de
É uma substância que seja microvilosidades, que proporcionam grande área de superfície.
solúvel na presença de lipídeos
ou gorduras.

microvilosidades
são projeções microscópicas da
membrana celular.

Figura 1.8: Sistema digestivo

Fonte: CTISM

1.5.2 Distribuição
Na distribuição, o agente tóxico é transportado para o resto do organismo,
podendo deslocar-se para diversos tecidos e células. A concentração do agente
é desigual para os vários pontos no sistema, e locais de maior área não neces-

e-Tec Brasil 28 Toxicologia

sariamente terão maior concentração do toxicante. Ao circular, o agente tóxico
pode ser biotransformado, ligar-se ao sítio de ação, ser eliminado, ligar-se a
proteínas plasmáticas ou eritrócitos ou ser armazenado.

Os fatores que influem na distribuição e acúmulo são a irrigação do órgão,

pois uma maior vascularização facilita o contato do agente tóxico, o conteúdo
aquoso ou lipídico e a integridade do órgão. Os principais locais de armazena-
mento são: proteínas plasmáticas, fígado e rins, tecido ósseo, tecido adiposo,
placenta, leite materno, cabelos.

Figura 1.9: Distribuição do agente tóxico no organismo

Fonte: CTISM, adaptado de Torloni e Vieira, 2003

1.5.2.1 Redistribuição
O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotrans-
formação ou excreção, mas, também, pode resultar da redistribuição da
substância do seu sítio de ação para outros tecidos. Entretanto, ela ainda estará
armazenada nesses locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de
biotransformação e excreção. Se houver saturação do local de armazenamento
com a dose inicial, uma dose subsequente pode produzir efeito prolongado.

Aula 1 - Introdução à toxicologia 29 e-Tec Brasil

 1.5.3 Biotransformação

Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta

tóxica, o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir
essa quantidade que chega de forma ativa ao tecido alvo, assim como reduzir
o tempo de permanência em seu sítio de ação. Para isso, é necessário diminuir
a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção. Logo
a biotransformação pode ser compreendida como um conjunto de alterações
químicas ou estruturais que as substâncias sofrem no organismo, geralmente,
ocasionadas por processos enzimáticos, com o objetivo de diminuir ou cessar
a toxicidade e facilitar a excreção.

A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico

como, por exemplo, no intestino, rins, pulmões, pele, testículos, placenta,
entre outros. A grande maioria das substâncias, sejam elas endógenas ou
exógenas, é biotransformada no fígado.

O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções,

destacando-se entre elas, as transformações de xenobióticos e nutrientes.
A biotransformação é efetuada, geralmente por enzimas. A eficiência do
processo depende de fatores como dose e frequência de exposição, espécie,
idade, gênero, variabilidade genética, estado nutricional, estado patológico
e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas bio-
transformadoras de xenobióticos.

Figura 1.10: Mecanismo de biotransformação

Fonte: CTISM, adaptado de Torloni e Vieira, 2003

e-Tec Brasil 30 Toxicologia

1.5.4 Excreção
Os xenobióticos que penetram no organismo são, posteriormente, excretados
através da urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras secreções, sob
forma inalterada ou modificada quimicamente. A excreção pode ser vista
como um processo inverso ao da absorção, pois os fatores que interferem na
entrada do xenobiótico no organismo, podem dificultar a sua saída.

Basicamente existem três classes de excreção – a eliminação através das

secreções, tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea; a
eliminação através das excreções, tais como urina, fezes e catarro; a eliminação
pelo ar expirado. Os fatores que atuam sobre velocidade e via de excreção são:

• Via de introdução – interfere na velocidade de absorção, de biotrans-

formação e, também, na excreção.

• Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos – geralmente o

agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação.

• Facilidade de biotransformação – com o aumento da polaridade a

secreção por via urinária fica facilitada.

• Frequência respiratória – em relação a excreção pulmonar, o aumento

da frequência respiratória, acelera as trocas gasosas.

• Função renal – como a via renal é a principal via de excreção dos xeno-
bióticos, qualquer disfunção dos órgãos irá interferir na velocidade e
proporção de excreção.

1.6 Toxicodinâmica

A fase da toxicodinâmica é caracterizada pela presença, em sítios específicos, do

agente tóxico ou dos produtos da biotransformação, que ao interagirem com
as moléculas orgânicas constituintes das células produzem alterações bioquí-
micas, morfológicas e funcionais que caracterizam o processo de intoxicação.

Aula 1 - Introdução à toxicologia 31 e-Tec Brasil

 Figura 1.11: Biotransformação e fases da intoxicação
Fonte: CTISM, adaptado de Torloni e Vieira, 2003

Nessa etapa podem ocorrer interações de adição, sinergismo, potenciação

e antagonismo entre as substâncias. Essas interações poderão aumentar ou
diminuir os efeitos tóxicos.

• Adição – quando o efeito induzido por dois ou mais compostos é igual

à soma dos efeitos de cada agente isolado.

• Sinergismo – o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é

maior do que a soma dos efeitos de cada agente.

• Potenciação – quando um agente que primariamente é desprovido de

ação tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico.

• Antagonismo – o efeito de um agente é diminuído, inativado ou elimi-

nado quando combinado com outro agente.

Um exemplo da fase da toxicodinâmica é a formação de tumores. Qualquer

molécula ou seu produto de biotransformação, que possa agir com agente
alquilante ou arilante pode atacar o DNA provocando modificações na estrutura
molecular com consequentes mutações (mutagênese). Essas mutações são
hereditárias quando ocorrem no nível de gametas e podem afetar gerações
futuras. Mutações somáticas são as que aparecem em outras células do orga-
nismo e podem levar ao desenvolvimento de tumores benignos ou malignos.

e-Tec Brasil 32 Toxicologia