Genética e Câncer ❖ Capacidade para estimular ininterruptamente a
angiogênese (formação de vasos sanguíneos)
O que é o câncer? ❖ Capacidade para invadir os tecidos e estabelecer
tumores secundários distantes (metástases)
Todos os cânceres mostram duas ❖ Maior e mais rápida captação de glicose do que a
características fundamentais: a proliferação celular das células normais
descontrolada, caracterizada por crescimento e divisão ❖ Utilização de metabolismo anaeróbio, mostrando
celulares anormais, e as metástases, um processo que glicólise acelerada e secreção de grande
permite que as células cancerosas se disseminem e quantidade de ácido láctico
invadam outras partes do corpo. ❖ Alterações morfológicas, sendo mais
arredondadas, possivelmente por serem menos
O câncer é uma doença genética das células adesivas às células normais circundantes, e por sua
somáticas, originando-se preferencialmente de membrana celular ser mais fluida e permitir o
mutações em genes que controlam a multiplicação fluxo de diferentes substâncias
celular somática. ❖ Citoplasma indiferenciado, com organelas mal-
desenvolvidas, mudanças degenerativas frequentes
Algumas células escapam desse processo e presença de inclusões citoplasmáticas
regulatório e passam a crescer e se dividir de maneira ❖ Imortalidade (ausência de senescência celular)
descontrolada. A passagem para esse crescimento
desregulado chama-se neoplasia e o conjunto de
células resultantes é denominado neoplasma ou tumor. Principais aspectos genéticos do câncer
humano
Os tumores podem ser benignos ou malignos.
Os benignos são autolimitantes, não se disseminam
❖ Existe uma forte associação entre vários tipos de
entre tecidos adjacentes, nem formam metástases, mas
câncer e anomalias cromossômicas
podem causar problemas por pressão mecânica. Os
❖ Alguns tipos de câncer estão associados ao reparo
tumores malignos mostram crescimento ilimitado,
defeituoso do DNA
podem se disse minar tanto para os tecidos vizinhos,
❖ Os fatores genéticos parecem ter maior
quanto por metástases, formando um novo foco
importância etiológica em pacientes com doença
tumoral. bilateral e de aparecimento precoce, do que em
Os principais tipos de tumores classificam-se pacientes com câncer unilateral e de surgimento
em carcinomas (tecido epitelial), sarcomas (tecido tardio
conectivo), linfomas (tecido linfático), gliomas ❖ Há muitos fatores ambientais predisponentes ao
(células gliais do sistema nervoso central [SNC]) e câncer, como radiações, alguns vírus e substâncias
leucemias (órgãos hematopoiéticos). químicas consideradas carcinogênicas,
demonstrando que os fatores genéticos não são os
Características das células cancerosas únicos a explicar o surgimento das neoplasias
❖ Os genes cujas mutações causam o câncer se
❖ Crescimento e multiplicação descontrolados, que classificam em duas categorias: os proto-
levam as células a se multiplicarem oncogenes e os genes supressores de tumor. Os
indefinidamente Perda da inibição por contato proto-oncogenes controlam o crescimento e a
(característica das células normais, segundo a qual diferenciação celular normal, mas, se ativados,
as mesmas, ao se tocarem, param de se transformam-se em oncogenes (ou genes
reproduzir), levando à formação de várias camadas causadores de câncer); os genes supressores de
celulares tumor (ou antioncogenes) são os genes protetores e
❖ Perda da afinidade celular específica (adesão de manutenção, que inibem o crescimento celular
preferencial entre células que possuem anormal, reparam danos do DNA e mantêm a
características estabilidade genômica.
❖ semelhantes)
❖ Perda da dependência do fator de crescimento Fatores epigenéticos que contribuem
❖ Insensibilidade aos sinais externos de interrupção para o desenvolvimento do câncer
do crescimento
❖ Resistência à apoptose (morte celular programada) Normalmente, as células cumprem um ciclo
❖ Propriedades imunológicas diferentes, com a em que se multiplicam, crescem, diferenciam-se e
presença de antígenos específicos tumorais na morrem, obedecendo a um controle genético e a um
membrana celular sistema complexo de sinais bioquímicos. Esse controle
❖ Desdiferenciação, o que significa que as células genético é exercido por duas classes de genes
cancerosas são menos especializadas do que o tipo específicos: os proto-oncogenes e os genes supressores
normal do qual se originam de tumor.
Com vistas a continuarem sua multiplicação ou Uma vez iniciado, um câncer progride por
a interrompê-la, diferenciando-se em células acúmulo adicional de danos genéticos através de
especializadas, as células recebem, processam e mutações em genes de manutenção, que codificam a
interpretam diversos sinais bioquímicos, que são maquinaria celular que repara o DNA danificado e
devidos a vários fatores: mantêm a normalidade citogenética.
➢ fatores de crescimento que transmitem sinais Dessa forma, o clone original de células
de uma célula para outra, como fator de neoplásicas funciona como um reservatório de células
crescimento plaquetário, fator de crescimento geneticamente instáveis, conhecidas como células-
fibroblástico, fator de crescimento epidérmico tronco do câncer. Estas dão origem a múltiplas
e hormônios esteroides; sublinhagens de graus variáveis de malignidade, cada
➢ receptores de fatores de crescimento, uma carreando um conjunto de mutações que são
localizados na superfície celular; esses diferentes, mas que se sobrepõem com mutações de
receptores, ativados pelos fatores de outras sublinhagens.
crescimento, iniciam um processo conhecido
como transdução de sinal: emissão de Os genes nos quais as mutações causam câncer
moléculas (em geral, proteinoquinases) que são classificados em duas categorias distintas: os
desencadeiam uma série de reações de oncogenes e os genes supressores tumorais (TSGs). Os
fosforilação no interior da célula, enviando, TSGs, por sua vez, são os “controladores”
assim, mensagens ao núcleo celular; (gatekeepers) ou os “de manutenção” (caretakers).
➢ fatores de transcrição nuclear que regulam a
atividade dos genes controladores do Um oncogene é um alelo mutante de um
crescimento e proliferação celulares, e proto-oncogene, uma classe de genes normais que
interagem com os componentes da cascata de codificam proteínas que promovem o crescimento e a
eventos da transdução de sinal; sobrevivência das células. Os oncogenes facilitam a
transformação maligna por estimularem a proliferação
Todos esses fatores são objetos de estudo da ou a inibição da apoptose. Os oncogenes codificam
epigenética do câncer, ramo da genética que vem proteínas tais como:
proporcionando novas perspectivas para a
compreensão dessa doença. Por epigênese (ou • proteínas das vias de sinalização para a
epigenética) entende-se o estudo dos fatores que proliferação celular;
afetam a expressão gênica de modo reversível e • fatores de transcrição que controlam a
hereditário, mas sem alterar a sequência nucleotídica expressão dos genes promotores de crescimento;
do DNA. A metilação do DNA, as modificações das
histonas e a ação de RNAs não codificadores são • inibidoras da maquinaria de morte celular
exemplos de modificações epigenéticas. programada.
Os TSGs controladores controlam o
crescimento celular. Os genes controladores bloqueiam
BASE GENÉTICA DO CÂNCER odesenvolvimento do tumor regulando a transição das
células nos pontos de checagem (“portões”) no ciclo
A neoplasia é um acúmulo anormal de células celular ou promovendo a morte celular programada e,
que ocorre devido a um desequilíbrio entre a portanto, controlando a divisão celular e a
proliferação celular e o desgaste celular. As células sobrevivência celular. As mutações de perda de função
proliferam à medida que passam pelo ciclo celular e dos genes controladores levam ao acúmulo celular
sofrem mitose. O desgaste, devido à morte celular desregulado. Os TSGs controladores codificam:
programada, remove células de um tecido.
• os reguladores de vários pontos de checagem
O desenvolvimento do câncer (oncogênese) do ciclo celular;
resulta de mutações em um ou mais do vasto arranjo de
genes que regulam o crescimento celular e a morte • os mediadores da morte celular programada.
celular programada.
Os TSGs de manutenção protegem a
Quando o câncer ocorre como parte de uma integridade do genoma. A perda de função dos genes
síndrome de câncer hereditário, a mutação inicial de manutenção permite mutações para acumular em
causadora do câncer é herdada através de linhagem oncogenes e genes controladores, as quais, em
germinativa e, portanto, já presente em cada célula do combinação, iniciam e promovem o câncer. Os TSGs
corpo. Entretanto, a maioria dos cânceres é esporádica de manutenção codificam:
porque as mutações ocorrem em uma única célula
somática, que então se divide e prossegue para • proteínas responsáveis pela detecção e pelo
desenvolver um câncer. reparo das mutações;
• proteínas envolvidas na disjunção normal dos permanecer contido indefinidamente; entretanto,
cromossomos durante a mitose; algumas células podem finalmente sofrer mutações
adicionais.
• componentes da maquinaria da morte celular
programada. e. Câncer invasivo – Se as alterações genéticas
permitirem que o tumor invada os tecidos subjacentes
Iniciação do tumor. Os diferentes tipos de e suas células se espalhem para o interior dos vasos
alterações genéticas são responsáveis pela iniciação do sanguíneos ou linfáticos, a massa tumoral se tornará
câncer. Estas mutações incluem: maligna.
• mutações ativadoras ou de ganho de função, f. Ao contrário de um tumor benigno, o
incluindo a amplificação gênica, as mutações de ponto maligno invasivo cresce irregularmente, emitindo
e as mutações promotoras que mudam um alelo de um tentáculos em todas as direções; através das correntes
proto-oncogene para um oncogene; sanguíneas ou linfáticas, se estabelece em novos
locais, formando metástases, que causam a
• mutações ectópicas e heterocrônicas de desorganização de órgãos vitais e levam à morte do
proto-oncogenes; indivíduo. Nesses novos locais, as células malignas
• translocações cromossômicas que causam a secretam substâncias químicas que contribuem para a
má expressão de genes ou criam genes quiméricos que produção de novos vasos sanguíneos para nutri-las,
codificam proteínas com novas propriedades bem como hormônios que estimulam o seu próprio
funcionais; desenvolvimento.
• perda de função de ambos os alelos ou Modelos para explicar a carcinogênese
mutação negativa dominante de um alelo do TSG.
Atualmente, há dois modelos para explicar a
Progressão tumoral. Uma vez iniciado, o carcinogênese com envolvimento dos genes
câncer progride pelo acúmulo de danos genéticos supressores de tumor. O primeiro e mais difundido é a
adicionais, por meio de mutações ou silenciamento hipótese dos dois eventos, em que as mutações devem
epigenético, de genes de manutenção que codificam a causar a perda de função dos dois alelos para originar o
maquinaria que repara os danos ao DNA e mantêm a câncer; essas mutações têm caráter recessivo, uma vez
normalidade citogenética. Uma outra conseqüência do que um único alelo mutado não é capaz de induzir uma
dano genético é a expressão alterada de genes que neoplasia. O segundo é o modelo da
promovem a vascularização e a disseminação do tumor haploinsuficiência, em que apenas um alelo mutado,
através de invasão local ou metástases distantes. associado a eventos adicionais promotores de tumor, é
capaz de induzir a carcinogênese, mesmo com a
Sequência de eventos que ocorrem na expressão normal do outro alelo.
formação de um tumor maligno no tecido
epitelial A hipótese dos dois eventos
As características de idade de manifestação,
a. Célula geneticamente alterada – O
lateralidade e transmissão familiar do retinoblastoma
desenvolvimento do tumor começa quando alguma
(tumor de retina que geralmente se inicia em uma
célula de uma população normal sofre uma mutação
célula do tipo cone, responsável pela visão a cores)
gênica que aumenta sua capacidade de proliferação,
levaram Alfred Knudson a propor, na década de 1970,
mesmo quando deveria estar em repouso. o modelo do gene supressor de tumor e a hipótese dos
b. Hiperplasia – A célula alterada e suas dois eventos da carcinogênese. Segundo essa hipótese,
descendentes continuam aparentemente normais, mas nos tumores de caráter hereditário, a alteração maligna
se reproduzem muito mais, constituindo uma requer duas mutações: uma germinativa e outra
hiperplasia. somática. Os indivíduos que herdam a mutação
germinativa (forma hereditária do retinoblastoma)
c. Displasia – Além da excessiva proliferação, apresentam essa mutação em todas as suas células, mas
as descendentes dessa célula parecem anormais em o tumor só se inicia quando ocorre uma segunda
forma e orientação. Assim, diz-se que o tecido mostra mutação no outro alelo, em uma das células somáticas
uma displasia. Uma vez mais, após algum tempo, pode da retina. Nos tumores de caráter esporádico ou não
ocorrer uma nova mutação rara que altera o hereditário, os indivíduos não apresentam a mutação
comportamento celular. germinativa, sendo necessárias duas mutações
somáticas na mesma célula da retina, ao longo da vida,
d. Câncer in situ – As células afetadas tornam- para ocorrer a alteração maligna, o que é muito mais
se ainda mais anormais em seu crescimento e raro.
aparência. Se o tumor ainda não ultrapassou suas
fronteiras, é denominado de câncer in situ e pode
O modelo da haploinsuficiência Ativação de Oncogenes por Translocação
Cromossômica
Ocorre haploinsuficiência quando uma única
cópia funcional de um gene não é suficiente para Em alguns casos, um protooncogene é ativado
produzir um fenótipo normal, de modo que as por uma mutação cromossômica, geralmente através
mutações de perda de função nesse gene produzem um de translocação.
caráter dominante. Nesse caso, 50% da função normal
não bastam para produzir um fenótipo normal. O Em alguns casos, os pontos de quebra das
modelo da haploinsuficiência baseia-se em estudos que translocações são dentro dos íntrons de dois genes,
demonstraram a ocorrência de câncer por alteração de fusionando dois genes em um gene anormal que
genes supressores de tumor, mesmo estando presente codifica uma proteína quimérica com novas
somente um alelo mutado. propriedades oncogênicas. O exemplo mais bem
conhecido é a translocação entre os cromossomos 9 e
A haploinsuficiência não resulta diretamente 22 que é observada na leucemia mielóide crônica. Em
em um determinado fenótipo neoplásico, necessitando outros, a translocação ativa um oncogene colocando-o
de outros eventos promotores de tumor, como mutação em seguida a um forte promotor constitutivo, que
oncogênica, alteração de outro gene supressor de pertence a outro gene. Dois exemplos bem conhecidos
tumor ou alterações epigenéticas. são a translocação entre os cromossomos 8 e 14 no
linfoma de Burkitt e a translocação envolvendo o
ONCOGENES cromossomo 18 no linfoma de células B.
Um oncogene é um gene mutante cuja função Leucemia Mielóide Crônica. Na leucemia
ou expressão alterada resulta em estimulação anormal mielóide crônica, o tão conhecido cromossomo Philadelphia
da divisão e proliferação celular. (Ph1), é o produto da translocação entre os cromossomos 9 e
22. A translocação move o proto-oncogene ABL, uma
Os oncogenes têm um efeito dominante a nível tirosina quinase, de sua posição normal no cromossomo 9q
celular; isto é, quando ele é ativado ou hiperexpresso, para a “região de grupo de ponto de quebra” do gene (BCR),
um gene de função desconhecida no cromossomo 22q. A
um único alelo mutante é suficiente para iniciar a
justaposição das seqüências BCR e das seqüências ABL
mudança do fenótipo de uma célula, de normal para permite a síntese de uma proteína quimérica que é maior do
maligno. que a proteína Abl normal e que tem a atividade de tirosina
quinase aumentada. O aumento da atividade da tirosina
Os oncogenes ativados codificam proteínas quinase da nova proteína codificada pelo gene quimérico
que agem em muitas etapas na via que controla o constitui-se no evento primário que causa a leucemia
crescimento celular, incluindo os fatores de crônica.
crescimento que estimulam a divisão celular, os
receptores e proteínas citoplasmáticas que traduzem Linfoma de Burkitt. O linfoma de Burkitt é um
esses sinais, os fatores de transcrição que respondem tumor de células B da mandíbula que tem uma distribuição
aos sinais traduzidos e as proteínas que impedem a geográfica incomum. Na maioria dos tumores desse tipo, o
proto-oncogene MYC é translocado de sua posição
morte celular programada (apoptose).
cromossômica normal em 8q24 para uma posição distal ao
Oncogenes Ativados no Câncer Esporádico locus de cadeia pesada da imunoglobulina em 14q32.
Citogeneticamente, essa mutação é vista como uma
Um dos primeiros oncogenes ativados translocação 8;14 aparentemente balanceada. A translocação
provavelmente coloca o acentuador ou outras seqüências de
descobertos foi o gene RAS mutante, derivado de uma
ativação transcricional, normalmente associadas a genes da
linhagem celular de carcinoma de bexiga. O RAS imunoglobulina, perto do gene MYC. O suporte para essa
codifica uma de uma grande família de pequenas hipótese é o achado de que outras translocações observadas
proteínas de ligação ao trifosfato de guanosina (GTP) em menor proporção dos casos de linfoma de Burkitt
— as proteínas G. As proteínas G funcionam como envolvem a translocação dos genes de cadeia leve de
uma chave molecular de “liga-desliga” que ativam ou imunoglobulina nos cromossomos 22 e 2, próximo ao gene
inibem as moléculas seguintes quando ligadas ao GTP, MYC. A função da proteína Myc ainda não é totalmente
mas que terminam seu efeito quando o GTP ligado é conhecida, mas parece ser um fator de transcrição com
clivado em difosfato de guanosina por uma atividade efeitos po tentes na expressão de vários genes envolvidos na
enzimática intrínseca da GTPase. proliferação celular como também na expressão da
telomerase.
A alteração, uma mutação de ponto em uma
Linfoma de Célula B Folicular. A apoptose, a
célula somática, leva à síntese de uma proteína Ras principal via para a morte celular programada, é um
anormal que é capaz de sinalizar, continuamente, processo celular normal, no qual as células são induzidas a
mesmo na ausência de GTP ligado. O RAS mutante sofrer uma forma estereotípica de suicídio, caracterizada por
estimulou o crescimento da linhagem celular, fragmentação do DNA celular e ativação de uma família de
transformando-a, portanto, em um tumor. cisteína proteases, conhecidas como caspases, dentro das
células. A apoptose exerce um papel crítico no
desenvolvimento normal; é particularmente proeminente no
desenvolvimento do sistema imune, no qual a grande diretamente o crescimento celular. Outros TSGs, os de
maioria de linfócitos em desenvolvimento deve ser destruída manutenção (caretakers), estão envolvidos no reparo
para se proteger contra as células que poderiam reagir aos de danos ao DNA e na manutenção da integridade
antígenos da própria pessoa. A hiperexpressão de uma genômica.
proteína antiapoptótica em linhagens de linfócitos pode
resultar em uma grande expansão das populações de
linfócitos, contribuindo, assim, para a patogênese do
linfoma. O primeiro gene apoptótico implicado no câncer foi
identificado no linfoma esporádico de célula B. Em quase
todos os linfomas de célula B do tipo folicular, um gene, o
BCL2, localizado em 18q21, foi encontrado ativado por uma
translocação cromossômica t(14;18) que colocou o gene sob
um forte promotor e acentuador do gene de cadeia pesada de
imunoglobulina, localizado em 14q32. A proteína codificada
pelo BCL2 é uma proteína de membrana interna
mitocondrial com potentes efeitos antiapoptóticos nas
células B. A expressão prolongada e inapropriada desse
gene, ativada pelo promotor de imunoglobulina, resulta em
expansão maciça de células B, não por causa da proliferação
aumentada, mas porque a apoptose normal dessas células
está inibida.
A Telomerase como um Oncogene
Um outro tipo de oncogene é o gene que
codifica a telomerase, uma transcriptase reversa que é
necessária para sintetizar a repetição hexamérica
TTTAGG, como um componente dos telômeros, nas
extremidades dos cromossomos.
À medida que as células se diferenciam, a
atividade da telomerase diminui em todos os tecidos do
corpo, exceto nas células altamente proliferativas dos
tecidos que sofrem auto-renovação, como a medula
óssea. À medida que a função da telomerase é perdida,
os telômeros encurtam.
Após centenas de divisões celulares, as
extremidades dos cromossomos ficarão danificadas.
Por sua vez, o dano ao DNA faz com que as células
parem de se dividir e entrem na fase G0 do ciclo
celular; finalmente as células entram em apoptose. Ao
contrário, em muitos tumores, a expressão da
telomerase persiste e permite às células tumorais
proliferarem indefinidamente.
A expressão persistente da telomerase não tem
sido mostrada como um evento primário que inicia um
câncer humano, mas parece ser uma importante etapa
subseqüente que permite a sobrevivência das células
cancerosas, apesar da divisão celular contínua.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Enquanto as proteínas codificadas pelos
oncogenes promovem o câncer, as mutações nos genes
supressores de tumor (TSGs) contribuem para a
malignidade por um mecanismo diferente, isto é,
através da perda de função de ambos os alelos de um
gene. Os TSGs são altamente heterogêneos. Alguns
suprimem realmente os tumores por regularem o ciclo
celular ou por causarem a inibição do crescimento pelo
contato célula-célula; os TSGs desse tipo são os
controladores (gatekeepers) porque eles regulam
