FITOTERÁPICOS

EVELIN ELFRIEDE BALBINO

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 FITOTERÁPICOS
Digitalis purpurea

O que são?
Medicamentos obtidos empregando-se
exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. Os
princípios ativos são substâncias, ou classes de
substâncias, quimicamente caracterizadas, cuja ação
farmacológica é conhecida e responsável, total ou
parcialmente, pelos efeitos terapêuticos do
fitoterápico. É caracterizado pelo conhecimento da
eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela
reprodutibilidade e constância de sua qualidade .

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 RESOLUÇÃO RDC 48/2004

Regulamento que abrange

medicamentos cujos princípios
ativos são exclusivamente derivados
de drogas vegetais.

Não é objeto de registro ou

cadastro planta medicinal ou suas
partes.

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 Droga vegetal X
Derivado de droga vegetal

Aloe vera

- Droga vegetal: planta medicinal ou suas partes, após

processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser
íntegra, rasurada , triturada ou pulverizada.

- Derivado de droga vegetal: produtos de extração

da matéria-prima vegetal: extrato, tintura, óleo, cera,
exsudato, suco, e outros. É caracterizado pela
reprodutibilidade e constância de sua qualidade.

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 Esqueleto Normativo para o Registro de
Fitoterápicos

RDC 140/03 e RE 88/04

Port.110/97

RE 89/04
RDC 333/03 Norma Mãe
RDC 48/04
RE 90/04

RE 560/02, RE 398/04
e RE 01/05
RE 91/04
RE 899/03

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 NORMAS AUXILIARES

•Resolução-RE 88/2004 LISTA DE

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA
AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE
FITOTERÁPICOS
9 Reunião de literatura de consenso mundial.
9 Informações quanto às indicações, contra-
indicações, formas de uso e posologia.

• Resolução-RE 89/2004 LISTA DE REGISTRO

SIMPLIFICADO DE FITOTERÁPICOS
9 Nas condições ali definidas não há necessidade de validar as
indicações terapêuticas e a segurança de uso. As
especificações citadas devem ser integralmente respeitadas:
parte usada, padronização, formas de uso, indicações/ações
terapêuticas, via de administração, posologia e restrição de
uso.

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 NORMAS AUXILIARES
• Resolução-RE 90 GUIA PARA A REALIZAÇÃO
DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLÍNICA
DE FITOTERÁPICOS
9 Indica métodos padronizados para os estudos
de toxicologia pré-clínica: deve ser conduzido
com amostras padronizadas do medicamento e
seguir orientação sobre espécie animal, sexo,
nº de animais, idade, via de administração,
doses, sinais de toxicidade e período de
observação.

• Resolução-RE 91 GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES,

INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTO PÓS
REGISTRO DE FITOTERÁPICOS
9 Cada alteração, inclusão, notificação e cancelamento deve
ser apresentada separadamente, acompanhada da
documentação pertinente (check list).

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 LEVANTAMENTO DE
EXIGÊNCIAS DE
FITOTERÁPICOS
(MAIO/2004 A JULHO/2005)

DIANA DE SOUZA GARCIA NUNES

EVELIN ELFRIEDE BALBINO
GMEFH/GGMED/ANVISA

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 OBJETIVO
Sambucus nigra

Identificar as dificuldades para a

elaboração do processo de registro de
fitoterápicos;
Apresentar tópicos mais freqüentes das
exigências demandadas pela Anvisa;
Fornecer esclarecimentos sobre o processo
de registro;

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 METODOLOGIA

Hypericum perforatum

Foram analisadas, aleatoriamente,

exigências elaboradas pelos consultores
técnicos da ANVISA no período de
maio/2004 a julho/2005. Um total de
130 processos foram analisados e 571
exigências classificadas conforme os
erros mais freqüentes.
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PRINCIPAIS TÓPICOS DE EXIGÊNCIAS EM PROCESSOS
DE REGISTRO DE FITOTERÁPICOS, APÓS PUBLICAÇÃO
DA RDC 48/04

FP 156
Rótulo e Bula 151
Bibliografia 64
Documentação 65
Relatório de produção 62
CQ 38
Estabilidade 35

0 50 100 150 200

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 ÍNDICE
Cynara scolymus

1. Documentação incompleta;
2. Bibliografia inadequada;
3. Preenchimento incorreto dos formulários
de petição;
4. Bula e rótulo inadequados à legislação;
5. Relatório de produção;
6. Estudo de estabilidade;
7. Controle de qualidade.
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 1. DOCUMENTAÇÃO INCOMPLETA
EET – Encefalite
Total 65 tópicos
Espongiforme 3
Transmissível
18
CBPF – Certificado de
Boas Práticas de
20
Fabricação
CRT – Certificado de
Responsabilidade Técnica
GGIMP – Empresa não
satisfatória perante a
Gerência de Inspeção de 14
Medicamentos 10
Terceirização – Falta o EET CBPF CRT/ALVARÁ GGIMP TERCEIRIZAÇÃO
Contrato de Terceirização

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 ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME
TRANSMISSÍVEL (MAL DA VACA LOUCA)

RDC 305/02
Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais
ruminantes e o risco geográfico.
Respeitar as proibições descritas no artigo 1°.

RDC 68/ 03
Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2.
Apresentar os Certificados conforme descritos no quadro Q3:
-CBPF do fabricante;
-Certificado Veterinário Internacional;
-Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia.

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Principais substâncias derivadas de ruminantes,
tendo como referência a Farmacopéia Européia

9 Ácido esteárico 9Gelatina (inclusive cápsulas)

9 Ácido oléico 9 Glicerol
9 Ágar 9 Lipoproteína
9 Albumina bovina 9 Peptona
9 Catalase 9 Polisorbato
9 Colágeno 9 Tripsina
9 Digerido pancreático 9 Trombina
9 Estearato de cálcio Ficam excluídas das restrições
9 Estearato de magnésio os produtos derivados do leite e
lã obtida de animais vivos. Ex.
9 Estearina lanolina
9 Fibras de colágeno
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 CONTRATOS DE TERCEIRIZAÇÃO
Portaria 59/96
Expressar, claramente, as atividades a serem terceirizadas;
Não exime a empresa detentora do registro do produto da
plena responsabilidade legal por sua qualidade;
Contrato de terceirização deve ser aprovado pela Gerência
de Inspeção de Medicamentos, da ANVISA.
Resolução RDC 48/2004
Todos testes referentes a controle de qualidade
terceirizados, deverão ser executados em instituições
credenciados no sistema REBLAS – Rede Brasileira de
laboratórios em Saúde ou por empresas fabricantes de
medicamentos que tenham CBPFC atualizado e satisfatório.

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 2.BIBLIOGRAFIA

Ausência de bibliografia para demonstrar segurança e

eficácia - 16;
Bibliografia insuficiente para atingir a pontuação para
obter o Registro – 12;
Bibliografias não aceitas – 36

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 2.1. BIBLIOGRAFIA NÃO ACEITA
ausência de informações
precisas sobre a
Total: 36 tópicos efetividade para as
3% indicações
avalia a segurança em
22% um grupo restrito de
pacientes

posologia recomendada
3% não confere com literatura
47%

indicações terapêuticas
da bula não conferem
25% com literatura

não comprovação de
absorção p.a. pela via
recomendada
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 SEGURANÇA E EFICÁCIA – RDC 48/04

1. Atingir 6 pontos, com estudos publicados entre as obras da RE 88/04 ou

publicação técnico-científica.
9 A posologia deve ser aquela referenciada pela literatura.
9 No caso de associações, a literatura deve se referir ao produto final e não
a cada componente em separado.
9 No mínimo, 50% da pontuação obtida deverá originar-se de estudos
clínicos.
2. Apresentar comprovação de segurança de uso (toxicologia pré-clínica,
toxicologia clínica) e de eficácia terapêutica (farmacologia pré-clínica,
farmacologia clínica) do medicamento.
9 RE 90/04 para estudos pré-clínicos.
9 Conselho Nacional de Saúde (Resolução 196/96) para estudos clínicos
3. Integrar a Lista da RE 89/04
9 Não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança
de uso.

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 3.1. PREENCHIMENTO DOS
FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1

Campos
1 – n° processo 35 33
7 –n°autorização/cadastro 30

nº ocorrências
8 – Classe 25
terapêutica/categoria 20 17
15 12
10 – Nome do produto
10 5 5
15 – Forma farmacêutica 4
5 2 1
16 – Componentes
0
18 – Excipiente/PA 1 7 8 10 15 16 18 19
19 - Concentração Campo de FP1
Total 79 tópicos

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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1
Mentha piperita

Campo 1 - número do processo – 4;

Campo 7 - número de autorização ou cadastro – 2;

Campo 8 - classe terapêutica – 12;

conforme a indicação terapêutica do produto e
numeração no site da ANVISA.
Hamamelis virginiana – antivaricoso de ação
sistêmica 0303021
Ginkgo biloba – vasodilatadores 0302031
Glycirrhiza glabra – antitussígeno 1003003
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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1

Pimpinella anisum

Campo 10 ou J30 – nome do produto – 17;

nomenclatura botânica oficial (gênero, espécie,
variedade, autor do binômio).
Ex. Peumus boldus Molina
Vitis vinifera Linné

Campo 15 ou J35 – Forma física/farmacêutica - 5

Preencher conforme tabela no site da ANVISA;
Ex. elixir, cápsula gelatinosa dura, solução oral

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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1

Paullinia cupana

Campo 16 – Componentes da fórmula - 33

Preencher com a nomenclatura botânica oficial, indicando a
relação real, em peso ou volume, entre a matéria vegetal usada e
os marcadores e/ou princípios ativos. Os excipientes devem
constar conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB),
Denominação Comum Internacional (DCI), ou a Chemical Abstract
Service (CAS).
Ex.Extrato seco de Piper methysticum Foster (30% de
kavalactona)
Extrato seco de Vitis vinifera Linné (Teor de procianidinas =
mínimo 90%)
Tintura de Melissa officinalis L. (Teor de ácido rosmarínico 60
mg/ml)

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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1

Cataranthus roseus

Campo 18 – Excipiente ou Princípio Ativo - 1

Para substâncias com atividade terapêutica deve ser
consultada a literatura. Quando a concentração estiver
muito abaixo das indicações terapêuticas, pode ser
admitido o uso como excipiente, na função de edulcorante
ou flavorizante. Apresentar justificativa bem embasada
para o uso da substância como excipiente.

Campo 19 – Concentração – 5
Preencher com o valor numérico e sua respectiva
unidade de medida.
9 QSP para indicar a quantidade de veículo a que será
completada a fórmula.
9 PH para indicar quantidade usada para ajuste de pH.

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 3.2 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2
H01 – Assunto
da Petição 23 21
25 19
J31 – Nome de
marca 20
nº ocorrências
J33 –
Apresentação 15 10

J35 – Restrição 10
de uso incorreta 3
1
J36 – Condições 5
de
armazenamento 0
H01 J31 J33 J35 J36 J37 e 38
J37 e J 38 – Cam po de FP2
Especificação de Total 77 tópicos
embalagem
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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2

Echinacea purpurea

Campo H01 – Assunto da petição – 3

Preencher conforme códigos da tabela no site da ANVISA

Campo J31 – Nome de marca – 1

Preencher com o nome comercial do medicamento e não
repetir o nome botânico. Ex. Guacolex

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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2

Salix alba

Campo J33 – Apresentação do produto – 23

Uma tabela de abreviações se encontra no site da ANVISA
para preencher o campo 20 do FP1.
Preencher na seguinte ordem:
-concentração por unidade de medida
-forma farmacêutica abreviada
-embalagem secundária
-embalagem primária
-quantidade: n° de unidades posológicas ou volume
Ex. 500 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS OPC X 50
(0,25 + 0,30+0,12)ML/5ML XPE CT FR VD OPC X 100 ML
0,44 ML/150 ML SOL TOP FR VD AMB X 150 ML
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 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2

Symphytum officinale

Campo J35 – Restrição de uso/venda incorreta - 20

9 Deve conferir com a literatura e/ou RE 89/04.
9 Venda sob prescrição médica; Uso adulto; Não usar na
gravidez.

Campo J36 – condições de armazenamento - 18

9 Deve ser especificada a faixa de temperatura de
conservação.
9 Período de validade deve conferir com o estudo de
estabilidade.
9 As mesmas condições devem constar na bula e no
cartucho.
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 4.1. BULA
(Portaria 110/97 e RDC 140/03)
Posologia conf orme RE 89/ 04 0,6
Indicação conf orme RE 89/ 04 7,6
A dvert ências conf orme lit erat ura 4,7
Posologia conf orme lit erat ura 8,2
Indicação conf orme lit erat ura 12,9
Não apresent ou bula 1,2
Quant if icar princí pios at ivos 0,6
Condições de armazenament o 1,2
A present ar advert ências 0,6
Ident if icação complet a 7,0
A dequar bula à norma vigent e 20,5

Total: 60 ocorrências 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

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 4.2. RÓTULO RDC 333/03

Enviar có pia de Lay-o ut embalagem 4

Número de SA C 2

Incluir o texto "FITOTERÁ P ICO" 3

Identificação co mpleta 11

A presentar advertências 3

Co rrigir no me de marca 11

A dequar ró tulo à no rma vigente 26

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0

Total 117 ocorrências

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 NOME DE MARCA
(Resolução RDC 333/2003)
Papaver somniferum

• Os medicamentos fitoterápicos poderão adotar um nome comercial ou

nome popular ou sinônimo usual na literatura técnica. Poderá ser adotada
uma parte da nomenclatura botânica associado ao nome da empresa.
Correto: Passilex, Allium Lexar.
• Diferenciar por no mínimo 3 letras distintas, presentes ou ausentes,de
outro produto já registrado. Incorreto: Passilex e Passilar.
• Não podem constar da rotulagem designações, nomes geográficos,
símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que possibilitem
interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, procedência,
natureza, composição ou qualidade, ou que atribuam ao produto,
finalidades ou características diferentes daquelas que realmente possuam.
Incorreto: Ginseng Reforçado; Gingkovigor; Stressbiloba;
Guaramemor.
• Não são permitidas referências a “Medicamento Natural” ou congêneres,
que transmitam ao consumidor idéia de produto inócuo ou possuidor de
propriedades especiais. Incorreto: Flavonat.
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 5. RELATÓRIO DE PRODUÇÃO
(Principais exigências elaboradas em relação ao relatório de produção)

Não apresenta

Laudo
16% 11% identificação
matéria-prima
Identificação do
marcador

31% 36% Quantificação do

marcador
6%
Nomenclatura
oficial botânica
completa
Total 62 ocorrências

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 6. ESTUDO DE ESTABILIDADE

Guia para realização dos testes de estabilidade de

produtos farmacêuticos - RE 560/02; RE 398/04 e no
momento atual RE 01/05

Estudo projetado para verificação das características

físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um
produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do
prazo de validade esperado. Os resultados são usados para
estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar
as condições de armazenamento.

Usar metodologia descrita em farmacopéia ou

formulários oficiais ou metodologia validada, conforme RE
899/03.

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 7.CONTROLE DE QUALIDADE

Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos – RE

899/03
Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas
farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na
Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial,
última edição, constante da Resolução-RDC nº 79/2003, ou
então, a metodologia deve ser validada.
A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais,
que o método atenda às exigências das aplicações analíticas,
assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto deve
apresentar especificidade (comparação com padrões),
linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de
quantificação e exatidão adequados à análise.
O marcador é um componente ou uma classe de compostos
químicos (ex. alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.)
presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio
princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o
efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle
de qualidade da matéria-prima e produto acabado. (RDC 48/04)

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 7.CONTROLE DE QUALIDADE
Quando não se tem disponível as monografias farmacopéicas com marcadores
definidos, o requerente pode selecionar e identificar marcadores adequados. A
escolha dos marcadores deve ser justificada. As substâncias marcadoras deveriam
exibir as seguintes características:

ser característica ou única para um extrato vegetal;

estar relacionada ao efeito terapêutico;
ser uma substância com uma estrutura química estabelecida;
estar presente na preparação da droga vegetal e no produto acabado em
quantidade suficiente para permitir o desenvolvimento e a criação de método
analítico cientificamente válido para ambos;
ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns:
cromatografia gasosa [CG], cromatografia líquida de alta eficiência [CLAE],
cromatografia de camada delgada [CCD], para manter os custos de análises
moderados;
ser suficientemente estáveis sob as condições de armazenamento e uso do produto
final;
não estar presente em outras plantas contidas no produto acabado, quando é
necessário quantificar seletivamente o conteúdo de uma planta ou preparado
vegetal em um produto com multicomponentes;
estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em
seu próprio laboratório.
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 7.CONTROLE DE QUALIDADE
O marcador deve ser substância característica ou única para um material
vegetal ou preparação vegetal e estar relacionada ao efeito terapêutico :
9 Os flavonóides são produtos do metabolismo secundário vegetal e participam
da formação dos pigmentos vegetais, estrutura da parede celular e na defesa
contra patógenos.
Ex. Hypericum perforatum - na sua constituição encontramos os flavonóides
luteolina, quercetina, canferol e miricetina. Seu efeito antidepressivo vem em
parte das naftodiantronas, incluindo hipericina efeito terapêutico e
específico marcador.

9 Na ausência de uma substância específica identificada, quantificar vários

marcadores e estabelecer uma relação fixa entre eles, que caracterize o
extrato. Surgimento de uma alteração na relação entre os marcadores ou
surgimento de um novo pico reavaliar o processo de produção:
matéria-prima, solventes, controle de qualidade.

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CONTROLE DE QUALIDADE

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 POSSÍVEIS CAUSAS DA DISCREPÂNCIA
ENTRE AS DUAS CROMATOGRAFIAS

™ Utilização de diferentes solventes no momento da extração

da planta pode deixar de extrair algumas substâncias com
polaridades diferentes, acarretando alterações no efeito
terapêutico do produto.

™ Detecção feita em outro comprimento de onda, só

detectando alguns grupos estruturais semelhantes e
excluindo outros.

™ Utilização de fase móvel de polaridade diferente e algumas

moléculas não foram eluídas adequadamente.

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 IMPORTÂNCIA DO CONTROLE DE
QUALIDADE

™ Adquirir ou produzir extrato de composição constante.

™ Produzir medicamento de composição constante.

™ Conquistar a confiança da população e dos profissionais de

saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico
constante.

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Obrigada!!!

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