DIÁRIO OFICIAL DA UNIÃO

Publicado em: 22/08/2019 | Edição: 162 | Seção: 1 | Página: 99

Órgão: Ministério da Saúde/Agência Nacional de Vigilância Sanitária/Diretoria Colegiada

INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 48, DE 21 DE AGOSTO DE 2019

Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares

às amostras de referência e de retenção.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que
lhe confere o art. 15, III e IV, aliado ao art. 7º, III e IV da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 53, VI,
§§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 255, de 10 de
dezembro de 2018, em reunião realizada em 20 de agosto de 2019, resolve:

CAPÍTULO I

DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

Seção I

Do objetivo

Art. 1º Esta Instrução Normativa possui o objetivo de adotar as diretrizes de Boas Práticas de
Fabricação relacionadas às amostras de referência e de retenção do Esquema de Cooperação em
Inspeção Farmacêutica, PIC/S, como requisitos complementares a serem seguidos na fabricação de
medicamentos, em adição às Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.

Seção II

Da abrangência

Art. 2º Esta Instrução Normativa se aplica às empresas que realizam as operações envolvidas na
fabricação de medicamentos.

Art. 3º Esta Instrução Normativa estabelece os requisitos para a coleta e a guarda de amostras
de referência de matérias-primas, materiais de embalagem ou produtos acabados; e de amostras de
retenção de produtos acabados.

Seção III

Das de nições

Art. 4º Para efeitos desta Instrução Normativa, são adotadas as seguintes de nições:

I -amostra de referência: amostras de um lote de matérias-primas, material de embalagem ou

medicamento na sua embalagem primária que são armazenadas com o propósito de serem analisadas, se
necessário, durante o prazo de validade do produto;

II -amostra de retenção: amostras de um lote totalmente embalado de um medicamento, com

todos seus componentes necessários para a venda ao consumidor, tais como embalagem secundária da
apresentação, rotulagem, bulas, gravações dos dados variáveis, que são armazenadas para ns de
identi cação.

CAPÍTULO II

DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

Seção I

Da introdução
 Art. 5º Nos casos em que a estabilidade permite, amostras de referência devem ser
armazenadas para os intermediários críticos que requeiram análise e liberação, ou para os intermediários
que sejam transportados para fora do estabelecimento.

Art. 6º No caso de produtos nalizados, em muitas situações, as amostras de referência e de

retenção tem a mesma apresentação e podem ser consideradas intercambiáveis.

Art. 7º É obrigação do fabricante, importador ou do local de liberação do lote manter amostras

de referência e/ou retenção para cada lote de produto nalizado e, para o fabricante manter amostras de
referência dos lotes de matérias-primas e/ ou intermediários.

Art. 8º Cada local de embalagem deve manter amostras de referência de cada lote dos
materiais de embalagem primários e impressos.

Parágrafo único. A disponibilização dos materiais de embalagem impressos como parte

constituinte das amostras de referência e/ ou retenção do produto nalizado é aceitável.

Art. 9º As amostras de referência e/ou retenção são um registro do lote do produto nalizado
ou das matérias-primas e podem ser acessadas em situações, tais como reclamações relacionadas à
concentração, questionamentos relacionados à conformidade com o registro sanitário ou relacionados à
embalagem/ rotulagem, ou nos relatórios de farmacovigilância.

Art. 10. Os registros referentes à rastreabilidade de uso e estocagem das amostras devem ser
mantidos e estar disponíveis para a revisão das autoridades sanitárias.

Seção II

Da duração do armazenamento

Art. 11. As amostras de referência e/ou retenção de cada lote de produto nalizado devem ser
mantidas por, pelo menos, um ano após a data de expiração.

Parágrafo único. A amostra de referência deve estar contida na embalagem primária ou em

embalagens compostas pelo mesmo material que a embalagem primária onde o produto é
comercializado.

Art. 12. As amostras de matérias-primas que não sejam solventes, gases ou água utilizados no
processo de fabricação de um medicamento devem ser retidas por, pelo menos, dois anos após a
liberação do lote do medicamento.

Parágrafo único. Esse período pode ser reduzido se a estabilidade do material, conforme
indicado nas especi cações relevantes, for menor.

Art. 13. As amostras dos materiais de embalagem devem ser mantidos durante o período de
validade do medicamento em que foram utilizadas.

Seção III

Da quantidade das amostras de referência e retenção

Art. 14. A amostra de referência deve ser de um tamanho su ciente para permitir a realização,
em ocasiões distintas, de dois controles analíticos completos do lote, em conformidade com o registro
sanitário do país onde está situado o local de fabricação.

Art. 15. As quantidades devem ser planejadas para que os testes analíticos possam ser
executados a partir de embalagens não abertas.

Parágrafo único. Qualquer exceção ao previsto no caput e no § 1º deve ser tecnicamente

justi cada e aprovada com a autoridade sanitária competente.

Art. 16. As amostras de referência devem ser representativas dos lotes de matérias-primas,
produtos intermediários ou produtos nalizados de onde foram coletadas.

Parágrafo único. Amostras adicionais podem ser necessárias para monitorar etapas
estressantes de um processo, tais como do início e do m de um processo.

Art. 17. Quando um lote for embalado em duas ou mais operações distintas de embalagem, pelo
menos uma amostra de retenção deve ser retirada de cada operação individual de embalagem.
 Parágrafo único. Qualquer exceção a este requisito deve ser justi cada tecnicamente e
acordada com a autoridade sanitária.

Art. 18. Deve-se assegurar a manutenção de uma capacidade analítica prontamente disponível
para realização dos ensaios especi cados pelo período de até um ano após a expiração do último lote
fabricado.

Seção IV

Das condições de armazenamento

Art. 19. As condições de armazenamento devem estar de acordo com o registro sanitário do país
onde está situado o local de fabricação.

Seção V

Dos acordos de qualidade

Art. 20. Nos casos em que o detentor do registro não seja o mesmo estabelecimento
responsável pela liberação do lote, a responsabilidade pela coleta e armazenamento das amostras de
referência/retenção deve ser de nida por meio de um acordo técnico entre as partes.

Parágrafo único. O disposto também se aplica nos casos em que qualquer atividade de
fabricação ou de liberação de lotes seja executada por um estabelecimento que não aquele com
responsabilidade geral sobre o lote.

Art. 21. A Pessoa Delegada pelo Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica pela liberação
de um lote para venda deve garantir que todas as amostras de referência e retenção pertinentes estejam
acessíveis em um prazo razoável de tempo.

Parágrafo único. Quando aplicável, as disposições relativas ao acesso previsto no caput devem
ser de nidas em contrato.

Art. 22. Nas situações em que mais de um estabelecimento estiver envolvido na fabricação do
produto, devem estar disponíveis acordos escritos para o controle da retirada e localização das amostras
de referência/retenção.

Seção VI

Das generalidades em relação às amostras de referência

Art. 23. As amostras de referência possuem nalidade analítica e, por consequência, devem
estar convenientemente disponíveis para o laboratório que detem a metodologia validada para seu teste.

§1º Em se tratando das amostras de referência de matérias-primas e materiais de embalagem

utilizados na fabricação de medicamentos, o armazenamento deve corresponder ao local de fabricação
do medicamento.

§2º Em se tratando de amostras de referência de produtos nalizados, o armazenamento deve

corresponder ao local original de fabricação.

Seção VII

Das generalidades em relação às amostras de retenção

Art. 24. A amostra de retenção deve representar o lote do medicamento tal como este foi
distribuído ao consumo para que possa ser analisada com vistas a veri car a conformidade de requisitos
não técnicos do registro sanitário ou legislação aplicável.

Art. 25. As amostras de retenção devem, preferencialmente, ser armazenadas no

estabelecimento onde é realizada a liberação dos lotes para a venda.

Parágrafo único. Este local deve dispor de livre acesso às autoridades sanitárias.

Art. 26. Quando mais de um estabelecimento estiver envolvido na cadeia de fabricação,

embalagem, análise, importação e liberação nal de lotes, a responsabilidade pela coleta e
armazenamento de amostras de retenção deve ser de nida em contrato entre as partes envolvidas.

Seção VIII
 Da gestão das amostras de referência e de retenção no caso do encerramento das atividades
de um fabricante

Art. 27. Caso permaneçam lotes de medicamentos não expirados fabricados por empresa que
tenha encerrado suas atividades, o fabricante deve tomar providências para a transferência de amostras
de referência e de retenção, e da documentação pertinente de Boas Práticas de Fabricação para um
autorizado junto à Anvisa.

Art. 28. O fabricante deve garantir à autoridade competente que as disposições relativas à
armazenagem são satisfatórias e que as amostras podem, se necessário, ser prontamente acessadas e
analisadas.

§1º Quando existirem situações que evitem o cumprimento do disposto, as providências

necessárias podem ser delegadas a outro fabricante.

§2º O detentor do registro do produto é responsável pela delegação e pelo fornecimento de

todas as informações necessárias à autoridade sanitária.

Art. 29. O titular do registro sanitário do produto deve, no que tange à adequação das medidas
propostas para o armazenamento de amostras de referência e de retenção, consultar a autoridade
sanitária de cada país em que qualquer lote dentro da validade tenha sido colocado no mercado.

CAPÍTULO III

DAS DISPOSIÇÕES FINAIS

Art. 30. Excetuam-se da duração de armazenamento prevista no art. 11, as soluções parenterais
de grande volume e os concentrados polieletrolíticos para hemodiálise, os quais devem ser armazenadas
por 30 (trinta) dias após o período de validade.

Art. 31. O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução Normativa constitui
infração sanitária, nos termos da Lei nº. 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades
civil, administrativa e penal cabíveis.

Art. 32. Esta Instrução Normativa entra em vigor 45 (quarenta e cinco) dias após sua publicação.

WILLIAM DIB
Diretor-Presidente

Este conteúdo não substitui o publicado na versão certi cada.