Aula 08 Epigenética PDF

EPIGENÉTICA E
NUTRIÇÃO MATERNA
Augusto Schneider
Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
EPIGENÉTICA
Estudo da variação herdável que ocorre sem

mudança na sequência do DNA
Mudanças de longo prazo no estado fisiológico,

metabólico ou anatômico mesmo sem estar associado
a mudança na sequência de um gene específico
EPIGENÉTICA
Dieta
Mãe – 1a geração
Feto – 2a geração
Céls Germinativas – 3a geração
Programação fetal
EPIGENÉTICA
Restrição alimentar
durante a gestação
Funciona como um mecanismo de adaptação

ao que pode ocorrer na vida adulta
Filhos nascem pequenos e com maior

propensão na vida adulta a:
• Obesidade
• Diabetes
• Disfunção renal
DESENVOLVIMENTO VS. SAÚDE E DOENÇA
Desenvolvimento Maturidade
Privado Saudável
Doente
Adequado Saudável
ADAPTAÇÃO
Uma espécie é considerada adaptada quando consegue

sobreviver e reproduzir, além de exibir consistência
fenotípica entre as gerações.
Hoje sabemos que além de alterações na sequência de DNA

alterações não genéticas podem ajudar as populações a se adaptar
Mutações no DNA levam milhares de anos para

produzir um fenótipo desejável …
PLASTICIDADE CELULAR
Programação epigenética não se limita ao período fetal

PLASTICIDADE CELULAR
> 25.000 genes (sequência de DNA idênticas)
de
Conceito
ão
canalizaç
200 tipos diferentes

de células
SAÚDE E DOENÇA
Peso ao nascer é um indicativo de predisposição

a doenças na vida adulta
Reflexo desta programação neonatal

SAÚDE E DOENÇA
Dois tipos de respostas adaptativas:

(depende da intensidade e duração da “pista” ambiental)
• Antecipatória/preditiva:
Preve o ambiente futuro e adapta a trajetória fenotípica de acordo.
Pode ter consequências a longo prazo
• Imediata:
Mudança de curto prazo no metabolismo materno ou do feto.
Comum … é o que ocorre no dia a dia frente a desafios de curto prazo …
períodos de jejum, exercício intenso, etc.
SAÚDE E DOENÇA
Doença epigenética
Defeitos no epigenoma que levam ao desenvolvimento de uma desordem
Estes defeitos incluem:

- Mudança na metilação do DNA
- Modificações incorretas das histonas
- Alteração em proteínas modificadoras da cromatina
Resutando em alterações permanentes na expressão gênica

MECANISMOS EPIGENÉTICOS
●  Metilação de promotor de um gene;
●  Acetilação/desacetilação de histonas;
●  Perfil de miRNA;
●  Compactação da cromatina.
METILAÇÃO DO DNA
Ocorre nas citosinas

Ilhas CpG
METILAÇÃO DE DNA
• 1% do genoma humando contém regiões com CpG
• 60% dos promotores de todos os genes humanos contém

regiões ricas em CpG - “Ilhas CpG”
• Metilação destas regiões é associado ao “silenciamento gênico”
• DNA metiltranferases
METILAÇÃO DE DNA
Não metilado
Metilado
Expressão gênica
Ilha CpG
Expressão gênica reprimida
Ilha CpG
METILAÇÃO DE DNA
Metiltranferases de manutenção
De novo Metiltranferases
Deteção:
- Enzimas de restrição
- Sequenciamento com bissulfito
MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS
•  Modificações das caudas amino terminais das histonas
•  Acetilação (mais prevalente)
•  Metilação
•  Ubiquitinação
•  Sumoilação
•  Fosforilação
MODIFICAÇÕES DAS HISTONAS
Histona acetilases Histona deacetilases

METILAÇÃO/ACETILAÇÃO DE HISTONAS
METILAÇÃO/ACETILAÇÃO DE HISTONAS
SILENCIAMENTO DO CROMOSSOMO X
Compensação de dose
Macho Fêmea
SILENCIAMENTO DO CROMOSSOMO X
EPIGENÉTICA E METABOLISMO
Link entre sinais externos e maquinaria epigenética é

de extrema importância
Papel da nutrição e do estado metabólico
• Sirtuinas – histona deacetilases

Estão mais ativas em situações de estresse metabólico e podem ajudar a estabilizar o DNA
Envolvidas no processo de logevidade e restrição calórica
Exemplo:
Glicemia – memória glicêmica
• Imediata:
Hiperglicemia aumenta a liberação de insulina e facilita a entrada da
glicose excedente para dentro da célula
• Epigenética:
Hiperglicemia por períodos prolongados tem efeitos persistentes no estado
inflamatório do organismo por ativar de maneira persistente o NFκB
Gene agouti
•  Produz proteína que bloqueia

receptor da melanocortina
•  Bloqueia pigmento preto
•  Mesmo receptor no cérebro
•  Bloqueia controle da ingesta

Exposição a bisphenol A reduz metilação do gene agouti em 30% na média
Usado em plásticos … contato através da alimentação
Dieta rica em doadores de metil aumenta metilação deste gene – maioria normal
Doadores de metil: colina, betaína, ácido fólico e vitamina B12
METABOLISMO DO METIL
Excesso de homocisteína
Indica potencial hipometilação
DIABETES
•  Estudos indicam que diabetes materna causa hiperglicemia na prole
•  Indução de diabetes leva a hiperglicemia na prole por até 7 gerações

•  Hiperplasia e degranulação de células beta na 2 e 3 geração
•  Superestimulação do pâncreas do feto
•  Mesmos resultados com infusão de glicose no final da gestação

•  Prole com reduzida secreção de insulina e tolerância a glicose
Resultados indicam que controle da ingestão de

carboidratos e diabetes gestacional
são importantes na saúde da prole
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO
•  Causas:
•  Nutrição deficiente
•  Anemia
•  Consumo de alcool/fumo
•  Hipertensão
•  Alterações na placenta (transporte de nutrientes mãe/feto)
•  Hipometilação IGF2 placentário
•  Mudanças observadas na prole:

•  Resistência a insulina
•  Hipertensão
•  Hiperlipidemia
•  Diminuição da metilação e aumento da acetilação (global)

RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO
•  Redução da massa pancreática e número de células beta
•  Menor secreção de insulina na vida adulta
•  Quando deparados com situação de aumento da resistência periférica a

insulina pâncreas não tem capacidade de compensar
•  Maior propensão a desenvolver diabetes tipo II

RESTRIÇÃO PROTEÍCA
•  Hipometilação do PPARα
•  Perda progressiva da metilação

•  Enzimas que controlam manutenção
•  Prole com insensibilidade a insulina
•  Redução de células beta e reduzida secreção de insulina
•  Desnutrição crônica na infância/adolescência tem efeitos similares
•  Suplementação com ác fólico na gestação/lactação suprime estes

efeitos – após este período não mais
RESTRIÇÃO CALÓRICA
•  Quando fornecida a adultos RC tem efeitos positivos sobre a

sensibilidade a insulina e longevidade
•  Assim que individuo sai da dieta RC os efeitos são perdidos
•  RC durante a lactação … efeitos persistentes por toda a vida

vida do individuo
RECOMENDAÇÕES
•  Alerta a população feminina sobre estes riscos
•  Especialmente:
•  Com sobrepeso
•  Diabetes gestacional
•  Evitar a formação de um círculo

vicioso de desordens metabólicas
•  Em vias gerais suplementação com

doadores de metil é benéfica

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EPIGENÉTICA E

Estudo da variação herdável que ocorre sem

Mudanças de longo prazo no estado fisiológico,

Céls Germinativas – 3a geração

Funciona como um mecanismo de adaptação

Filhos nascem pequenos e com maior

Uma espécie é considerada adaptada quando consegue

Hoje sabemos que além de alterações na sequência de DNA

Mutações no DNA levam milhares de anos para

Programação epigenética não se limita ao período fetal

> 25.000 genes (sequência de DNA idênticas)

200 tipos diferentes

Peso ao nascer é um indicativo de predisposição

Reflexo desta programação neonatal

Dois tipos de respostas adaptativas:

Defeitos no epigenoma que levam ao desenvolvimento de uma desordem

Estes defeitos incluem:

Resutando em alterações permanentes na expressão gênica

● Metilação de promotor de um gene;

Ocorre nas citosinas

• 1% do genoma humando contém regiões com CpG

• 60% dos promotores de todos os genes humanos contém

• Metilação destas regiões é associado ao “silenciamento gênico”

Expressão gênica reprimida

• Modificações das caudas amino terminais das histonas

• Acetilação (mais prevalente)

Histona acetilases Histona deacetilases

Link entre sinais externos e maquinaria epigenética é

Papel da nutrição e do estado metabólico

• Sirtuinas – histona deacetilases

• Produz proteína que bloqueia

• Bloqueia pigmento preto

• Mesmo receptor no cérebro

• Bloqueia controle da ingesta

Exposição a bisphenol A reduz metilação do gene agouti em 30% na média

Usado em plásticos … contato através da alimentação

• Estudos indicam que diabetes materna causa hiperglicemia na prole

• Indução de diabetes leva a hiperglicemia na prole por até 7 gerações

• Mesmos resultados com infusão de glicose no final da gestação

Resultados indicam que controle da ingestão de

• Mudanças observadas na prole:

• Diminuição da metilação e aumento da acetilação (global)

• Redução da massa pancreática e número de células beta

• Menor secreção de insulina na vida adulta

• Quando deparados com situação de aumento da resistência periférica a

• Maior propensão a desenvolver diabetes tipo II

• Perda progressiva da metilação

• Prole com insensibilidade a insulina

• Redução de células beta e reduzida secreção de insulina

• Desnutrição crônica na infância/adolescência tem efeitos similares

• Suplementação com ác fólico na gestação/lactação suprime estes

• Quando fornecida a adultos RC tem efeitos positivos sobre a

• Assim que individuo sai da dieta RC os efeitos são perdidos

• RC durante a lactação … efeitos persistentes por toda a vida

• Alerta a população feminina sobre estes riscos

• Evitar a formação de um círculo

• Em vias gerais suplementação com

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•  Acetilação (mais prevalente)

• Sirtuinas – histona deacetilases

•  Produz proteína que bloqueia

•  Bloqueia pigmento preto

•  Mesmo receptor no cérebro

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•  Assim que individuo sai da dieta RC os efeitos são perdidos

•  RC durante a lactação … efeitos persistentes por toda a vida

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•  Evitar a formação de um círculo

•  Em vias gerais suplementação com