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Encefalite paraneoplásica e autoimune

Autores: Josep Dalmau, MD, PhD, Myrna R Rosenfeld, MD, PhD
Editor de Seção: Patrick Y Wen, MD
Editor-adjunto: Abril F Eichler, MD, MPH

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por pares está
concluído.

Revisão de literatura atual até: nov 2019. | Este tópico foi atualizado pela última vez em: 20 de agosto de 2019.

INTRODUÇÃO A

encefalite é uma condição inflamatória do cérebro com muitas etiologias. Existem vários tipos de encefalite
que são imunomediados, incluindo as síndromes clássicas de encefalite paraneoplásica, frequentemente
associadas a anticorpos contra proteínas neuronais intracelulares (proteínas onconeuronais) e as síndromes
de encefalite associadas a anticorpos contra proteínas da superfície celular neuronal / proteínas sinápticas.
Estes últimos são frequentemente referidos como "encefalite autoimune".

Embora as síndromes da encefalite paraneoplásica estejam invariavelmente relacionadas ao câncer, as

síndromes da encefalite autoimune podem ocorrer na presença ou ausência de câncer. Assim, a
nomenclatura pode ser confusa, pois as síndromes da encefalite paraneoplásica são autoimunes e a
encefalite autoimune pode ser paraneoplásica. Neste tópico, o termo "encefalite autoimune" refere-se
especificamente às síndromes associadas a anticorpos para a superfície celular neuronal / proteínas
sinápticas.

Uma visão geral das síndromes paraneoplásicas e outros distúrbios paraneoplásicos é discutida
separadamente. (Consulte "Visão geral das síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso" e "Síndromes
paraneoplásicas que afetam o nervo e o músculo periféricos" e "Síndromes paraneoplásicas que afetam a
medula espinhal e os gânglios da raiz dorsal" e "degeneração cerebelar paraneoplásica" e "síndrome do
Opsoclonus-mioclonus" .)

ENCEFALITE PARANEOPLÁSTICA

Características clínicas - A encefalite paraneoplásica pode se manifestar como encefalite límbica ou de

tronco encefálico ou fazer parte de um amplo envolvimento da neuraxe, como na encefalomielite
paraneoplásica. Na maioria dos casos, os sintomas têm início agudo a subagudo, e a avaliação do líquido
cefalorraquidiano (LCR) geralmente mostra anormalidades como pleocitose, aumento da concentração de
proteínas, bandas oligoclonais e índice elevado de imunoglobulina G (IgG), sugerindo um processo
inflamatório . Em mais da metade dos pacientes, a síndrome neurológica se desenvolve antes que o
diagnóstico de câncer seja conhecido.
 Encefalite límbica - A encefalite límbica refere-se a um processo inflamatório localizado nas estruturas
do sistema límbico (por exemplo, hipocampo, amígdala, hipotálamo, giro cingulado, córtex límbico), embora
os achados patológicos, clínicos e radiológicos geralmente não estejam confinados a essas áreas. A
encefalite límbica é considerada uma síndrome paraneoplásica clássica, definida como um distúrbio
geralmente causado por um processo paraneoplásico. No entanto, como observado abaixo, a encefalite
límbica é a principal manifestação de várias síndromes de encefalite autoimune que podem ocorrer sem uma
associação de câncer. (Veja 'Encefalite autoimune' abaixo.)

A encefalite límbica é caracterizada por alterações agudas ou subagudas de humor e comportamentais,

problemas de memória de curto prazo, convulsões focais com comprometimento da consciência (convulsões
parciais complexas) e disfunção cognitiva [ 1,2 ]. A disfunção hipotalâmica também pode ocorrer com
manifestações como hipertermia, sonolência e anormalidades endócrinas. Os sintomas geralmente evoluem
ao longo de dias a semanas, mas apresentações mais indolentes ao longo de meses foram descritas [ 1 ].

Os achados eletroencefalográficos (EEG) incluem lentidão focal ou generalizada e / ou atividade

epileptiforme, que é máxima nas regiões temporais [ 2 ]. A ressonância magnética (RM) pode mostrar áreas
de hiperintensidade T2 / recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) nos lobos temporais mediais (
imagem 1 ); o aprimoramento do contraste nessas regiões é muito pouco frequente. A tomografia por
emissão de pósitrons (PET) pode demonstrar hipermetabolismo nos lobos temporais mediais; posteriormente
no curso da doença, pode estar presente hipometabolismo [ 3 ].

Os achados de ressonância magnética nos lobos temporais mediais são razoavelmente sensíveis, mas não
são específicos para a encefalite límbica. Aproximadamente 80% dos pacientes com sintomas de encefalite
límbica, nos quais o diagnóstico é finalmente confirmado durante o curso da doença, terão um sinal unilateral
ou bilateral aumentado de FLAIR nos lobos temporais mediais na RM. Os outros pacientes podem mostrar
alterações tardias ou sem alterações na RM.

As neoplasias mais frequentes associadas à encefalite límbica paraneoplásica são câncer de pulmão
(geralmente câncer de pulmão de pequenas células [SCLC]), seminoma e outros tumores testiculares,
timoma, câncer de mama e linfoma de Hodgkin. Os sintomas neurológicos geralmente precedem a
descoberta do tumor por semanas ou meses.

O tipo de autoanticorpo associado varia com o tipo de tumor ( tabela 1 ). Com o CPPC, a maioria dos
pacientes possui anticorpos anti-Hu (também conhecido como anticorpo nuclear antineuronal tipo 1 [ANNA-
1]) ou anticorpos mediadores responsivos à proteína-5 (CRMP5) CV2 / colapsina no soro e no LCR, e é mais
provável que desenvolver outras manifestações de encefalomielite paraneoplásica [ 2,4 ]. As respostas ao
tratamento (em particular após o sucesso do tratamento do tumor) foram relatadas, mas são raras.

Encefalite límbica e, menos comumente, outras síndromes foram relatadas em alguns pacientes com câncer
que foram tratados com inibidores do ponto de verificação imune. Alguns desses pacientes tinham anti-Hu ou
outros autoanticorpos [ 5-7 ]. (Consulte "Considerações especiais e toxicidades associadas à imunoterapia
com inibidores de ponto de verificação", seção 'Neurológica' .)

Encefalite do tronco encefálico - A disfunção paraneoplásica do tronco encefálico ocorre

freqüentemente durante o curso de outras síndromes paraneoplásicas, como encefalite límbica, degeneração
cerebelar ou encefalomielite [ 8 ]. Em alguns pacientes, no entanto, os sintomas neurológicos e os achados
patológicos (como infiltrados inflamatórios perivasculares e intersticiais, gliose e perda de neurônios)
parecem restritos ao tronco cerebral ( figura 1 ) [ 9 ]. O termo "rombencefalite" às vezes é usado para denotar
condições inflamatórias que afetam o tronco cerebral inferior [ 10 ].

Um amplo espectro de sintomas localizados na ponte e / ou medula pode se desenvolver nesses pacientes,
incluindo déficits nos movimentos extraoculares supranucleares, internucleares e nucleares; opsoclonus;
nistagmo; disfagia; disartria; surdez neurossensorial; perda sensorial trigeminal; hipoventilação central; e
vertigem [ 8,11,12 ].

Qualquer um dos anticorpos observados na encefalomielite paraneoplásica pode estar associado à disfunção
predominante do tronco cerebral ( tabela 1 ). Os anticorpos anti-Hu são mais frequentemente associados ao
menor envolvimento do tronco cerebral, enquanto os anticorpos anti-Ma2 geralmente se associam aos
achados do tronco cerebral superior.

Muitos tumores subjacentes diferentes foram identificados. Pacientes com CPPC normalmente têm
anticorpos anti-Hu [ 8,12 ], enquanto a maioria dos pacientes com câncer testicular tem anticorpos anti-Ma2 [
13 ]. A encefalite do tronco cerebral anti-Hu também foi descrita em associação com câncer de mama,
carcinoma de células renais, adenocarcinoma da próstata e, raramente, em pacientes que parecem livres de
câncer [ 12 ].

Encefalomielite - A encefalomielite paraneoplásica é caracterizada pelo envolvimento de várias áreas do

sistema nervoso, incluindo as regiões límbico-temporal, tronco cerebral, cerebelo, medula espinhal, gânglios
da raiz dorsal e sistema nervoso autônomo [ 8,9 ]. A distribuição de doenças e sintomas varia.

O exame patológico geralmente revela infiltrados inflamatórios perivasculares e intersticiais de linfócitos T,

gliose, nódulos neuronofágicos e perda de neurônios. Além dos infiltrados de células T, as células B
preferencialmente se agrupam em torno dos vasos e podem estar associadas a infiltrados de células
plasmáticas [ 14,15 ]. Os resultados são tipicamente mais extensos do que os sintomas sugerem e podem
envolver qualquer área do sistema nervoso central (SNC), gânglios da raiz dorsal ou neurônios autonômicos.

A maioria dos pacientes com encefalomielite paraneoplásica possui anticorpos anti-Hu ( tabela 1 ) [ 8,16,17 ].
Esses anticorpos são direcionados contra proteínas nucleares de ligação a RNA específicas de neurônios (
figura 2 ) e estão associados a neuronopatia sensorial paraneoplásica, além de encefalomielite [ 8,16,18 ]. A
expressão dos antígenos alvo é altamente restrita ao sistema nervoso e ao tumor [ 9 ]. (Consulte "Síndromes
paraneoplásicas que afetam os nervos e músculos periféricos", seção "Síndromes dos nervos periféricos" .)

Praticamente todos os tipos de câncer têm sido associados à encefalomielite paraneoplásica ou suas
variantes (encefalite límbica, encefalite do tronco cerebral, mielite) [ 8,9 ]. No entanto, o tumor subjacente é o
CPPC em aproximadamente 75% dos pacientes. Isso foi confirmado em quatro grandes séries,
compreendendo mais de 500 pacientes [ 8,16,17,19 ]. O tumor é frequentemente não diagnosticado no
momento em que a síndrome neurológica se desenvolve e pode ser difícil de demonstrar devido ao seu
pequeno tamanho. Isso contrasta diretamente com o fato de que a maioria dos CPPCs (acima de 60%) é
amplamente metastática no diagnóstico. (Veja "Patobiologia e estadiamento do carcinoma de pequenas
células do pulmão" .)

Mielite - A mielite paraneoplásica ocorre como parte da encefalomielite, geralmente associada ao CPPC.
Os pacientes geralmente desenvolvem neuronopatia sensorial (por exemplo, envolvimento dos gânglios da
raiz dorsal) também e possuem anticorpos anti-Hu no soro e no LCR [ 8,9 ]. Síndromes de neurônios motores
também são descritas.
A neuronopatia sensorial difere da neuropatia periférica usual, pois a perda sensorial não é distal e simétrica
e pode envolver áreas proximais, como a face e o tronco. A ataxia de membro é frequentemente proeminente
devido à perda precoce da sensação vibratória e de posição. (Veja "Síndromes paraneoplásicas que afetam a
medula espinhal e os gânglios da raiz dorsal" .)

Síndromes associadas a anticorpos específicos

Encefalomielite anti-Hu - As síndromes paraneoplásicas anti-Hu são frequentemente multifocais,

afetando lobos temporais, tronco cerebral, cerebelo, raízes dorsais e / ou sistema nervoso autônomo [
1,8,16,19 ]. Em muitos pacientes, os sintomas começam com e podem permanecer restritos aos gânglios da
raiz dorsal, causando uma neuronopatia sensorial subaguda [ 8,16 ]. (Consulte "Síndromes paraneoplásicas
que afetam a medula espinhal e os gânglios da raiz dorsal", seção "Neuronopatia sensorial subaguda" .)

Outros pacientes com anticorpos anti-Hu apresentam um tronco cerebral mais restrito ou encefalite límbica [
8,12 ]. Uma apresentação com convulsões não-convulsivas foi descrita em vários relatos de casos [ 20-23 ].
(Veja 'Encefalite límbica' acima e 'Encefalite do tronco cerebral' acima.)

O CPPC é encontrado na maioria dos pacientes com encefalite anti-Hu [ 1,16,19 ]. Alguns pacientes têm
outros tipos de câncer; nenhum câncer é encontrado em aproximadamente 15% dos pacientes [ 16,19 ].
Algumas crianças com anticorpos anti-Hu têm opsoclonus-myoclonus e neuroblastoma, mas mais
comumente, a encefalite não é paraneoplásica. Em uma coorte baseada em referência, seis de oito crianças
com encefalite anti-Hu estavam livres de câncer em comparação com nenhum dos 243 adultos [ 24 ].

O reconhecimento precoce da encefalomielite anti-Hu e o tratamento antitumoral imediato são importantes

para estabilizar ou, algumas vezes, melhorar os sintomas neurológicos. Em uma série de 200 pacientes com
encefalomielite paraneoplásica e anticorpos anti-Hu, o tratamento antitumoral foi associado a uma
probabilidade significativamente maior de melhora ou estabilização neurológica (odds ratio [OR] 4.6) e menor
taxa de mortalidade (risco relativo de morte sem antitumoral) tratamento 2.6) [ 16 ].

A imunoterapia (por exemplo, corticosteróides, imunoglobulina , troca plasmática, etc.), administrada com
tratamento antitumoral ou isoladamente, também foi associada à estabilização em uma proporção menor de
pacientes [ 19,25 ]. Um relatório descreve a melhora com o rituximabe em dois pacientes com encefalomielite
paraneoplásica associada ao anticorpo anti-Hu [ 26 ]. Em crianças, a síndrome parece ser mais resistente ao
tratamento e associada a sequelas a longo prazo de epilepsia intratável e comprometimento cognitivo [ 24 ].

A disfunção neurológica é uma causa frequente de morte, principalmente quando há tronco cerebral e
disfunção autonômica [ 8 ]. No entanto, a sobrevivência prolongada pode ocorrer em associação com a
regressão do tumor [ 16,27 ]. A função neurológica raramente melhora espontaneamente [ 28 ].

Encefalite associada a Ma2 - O câncer testicular está associado a anticorpos anti-Ma2 (também
chamados anti-Ta) [ 13 ]. O antígeno Ma2 é expresso seletivamente nos neurônios e no tumor testicular (
figura 2 ). Ma2 compartilha homologia com Ma1, uma proteína que está associada a outras síndromes
neurológicas paraneoplásicas, particularmente tronco cerebral e disfunção cerebelar ( tabela 1 ) [ 15,29 ].

A apresentação clínica da encefalite anti-Ma2 difere da encefalite límbica paraneoplásica clássica. Em uma
série de 38 pacientes com encefalite anti-Ma2, 34 (89%) desenvolveram encefalopatia límbica ou isolada (n =
27), diencefálica (n = 13) ou encefalopatia do tronco cerebral (n = 25) [ 15 ]. Anormalidades na ressonância
magnética eram frequentes nessas regiões do cérebro e alterações inflamatórias estavam tipicamente
presentes no LCR. Quatro pacientes desenvolveram outras síndromes, incluindo dois com ataxia cerebelar
predominante que permaneceram estáveis por vários anos e dois com mielopatia.

Outras características neurológicas importantes incluíam sonolência diurna excessiva e anormalidades dos
movimentos oculares, particularmente uma paresia do olhar vertical que às vezes evoluiu para oftalmoplegia
externa total. Três pacientes desenvolveram parkinsonismo atípico e dois desenvolveram uma síndrome
hipocinética grave. Um relato de caso adicional descreve um indivíduo cuja síndrome incluiu amiotrofia das
extremidades superiores com uma lesão associada da medula cervical [ 30 ].

Os tumores testiculares de células germinativas são as neoplasias associadas mais comuns, identificadas em
18 dos 34 pacientes com câncer nas séries descritas acima [ 15 ]. A orquiectomia pode ser necessária para
revelar neoplasia microscópica de células germinativas dos testículos, como ocorreu em seis homens (26 a
40 anos) com encefalite associada ao Ma2 e nenhuma evidência de outro câncer por testes rigorosos [ 31 ].
Todos os seis homens foram identificados como estando em risco de câncer testicular devido a um novo
aumento testicular, microcalcificações testiculares e / ou criptorquidia. Tumores extragonais de células
germinativas também foram descritos em associação com essa síndrome [ 32,33 ]. O diagnóstico de tumores
de células germinativas testiculares é discutido separadamente. (Vejo"Manifestações clínicas, diagnóstico e
estadiamento de tumores de células germinativas testiculares" .)

Anticorpos coexistentes contra Ma1 foram observados em 15 dos 34 pacientes com encefalite anti-Ma2 e
foram significativamente mais comuns em pacientes com tumores que não o câncer testicular (geralmente
câncer de pulmão) [ 15 ]. Comparados com pacientes com anticorpos apenas para Ma2, esses pacientes
também têm maior probabilidade de desenvolver ataxia e de pior prognóstico.

A encefalite associada ao anti-Ma2 é mais responsiva ao tratamento oncológico e imunológico do que outros
tipos de encefalomielite paraneoplásica [ 32 ]. Na série citada acima, ocorreu melhora ou estabilização
neurológica em 18 de 33 pacientes com informações sobre os resultados [ 15 ]. As características
significativamente associadas à melhora ou estabilização incluíram sexo masculino, idade igual ou inferior a
45 anos, tumor testicular com resposta completa ao tratamento, ausência de anticorpos anti-Ma1 e
envolvimento limitado do SNC. No entanto, uma resposta positiva ao tratamento também pode ocorrer em
outros pacientes [ 34 ].

Encefalomielite anti-CRMP5 - Os anticorpos para CRMP5 foram associados à encefalite

paraneoplásica. Os sintomas corticais geralmente não se limitam ao sistema límbico; sintomas distintos,
incluindo ataxia cerebelar, coreia, neuropatias cranianas, perda de olfação e paladar e / ou neuropatia óptica
foram descritos [ 35-39 ]. Outras síndromes paraneoplásicas associadas a esses anticorpos incluem
neuropatia sensório-motora axonal, uveíte e neurite óptica.

Os cânceres associados mais comuns são o CPPC e o timoma. Melhoria com terapia anticâncer e
corticosteróides tem sido descrita.

Outros - A síndrome da pessoa rígida pode ocorrer isoladamente ou como parte da encefalomielite. A
síndrome da pessoa rígida paraneoplásica está associada a anticorpos antiamfifisina e raramente a
anticorpos para a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) ou aos receptores de glicina que são mais
comumente associados à síndrome não paraneoplásica [ 40-42 ]. (Veja "Síndromes paraneoplásicas que
afetam a medula espinhal e os gânglios da raiz dorsal", seção "Síndrome da pessoa rígida" .)
Embora os anticorpos contra o GAD sejam geralmente não paraneoplásicos, um estudo mostrou que os
pacientes com esses anticorpos devem ser rastreados quanto a um câncer subjacente se apresentarem
apresentações clínicas diferentes daquelas tipicamente associadas aos anticorpos do GAD (isto é, síndrome
da pessoa rígida, ataxia cerebelar) ou desenvolver uma doença clássica. síndromes paraneoplásicas (por
exemplo, encefalite límbica, encefalomielite, opsoclonus-myoclonus) [ 43 ]. O risco de câncer aumentou com
a idade, o sexo masculino e a presença de anticorpos neuronais coexistentes na superfície celular.

Anticorpos para adenilato quinase 5 (AK5) foram descritos inicialmente em dois pacientes com início
subagudo de encefalite límbica grave refratária à terapia [ 44 ], e pacientes adicionais foram encontrados na
prática clínica. Nenhum dos pacientes teve câncer.

Anticorpos contra Ri são encontrados em pacientes com opsoclonus-mioclonus e ataxia paraneoplásicos.

Esses anticorpos também foram descritos em alguns pacientes com encefalite paraneoplásica do tronco
encefálico com distúrbios do movimento ocular, disfagia, ptose, laringoespasmo e / ou distonia mandibular [
45 ]. Embora a maioria dos pacientes não responda à terapia, como ocorre com outros distúrbios
neurológicos paraneoplásicos, há relatos de respostas ao início precoce da imunoterapia e do tratamento
direcionado ao tumor. (Veja "Síndrome de Opsoclonus-myoclonus", seção "Patogênese" .)

ENCEFALITE AUTOIMUNE

Espectro clínico - As síndromes de encefalite auto-imune têm um amplo espectro clínico que varia de
encefalite límbica típica a síndromes com sintomas neuropsiquiátricos complexos, como déficits de memória,
cognição, psicose, convulsões, movimentos anormais ou coma ( tabela 2 ). Para alguns encefalites
autoimunes, crianças e mulheres são mais freqüentemente afetadas.

Esse grupo de distúrbios está associado a anticorpos para a superfície celular neuronal / proteínas sinápticas
[ 46 ]. Os antígenos alvo geralmente desempenham papéis críticos na transmissão sináptica e plasticidade.
Essas síndromes estão associadas de maneira variável ao câncer, conforme observado abaixo.

Embora os pacientes sejam freqüentemente severamente afetados, esses distúrbios são altamente
responsivos às terapias imunomoduladoras. No momento, a abordagem de tratamento para esses pacientes
é amplamente baseada na experiência com pacientes com encefalite por receptores anti-N-metil-D-aspartato
(NMDA), que é o maior grupo estudado até o momento. Como o início precoce do tratamento (imunoterapia e
terapia dirigida a tumores, se presente) demonstrou melhorar os resultados, acelerar a recuperação e reduzir
o risco de recaídas, é importante que essas síndromes sejam prontamente reconhecidas.

Síndromes de encefalite auto-imune específica

Encefalite do receptor anti-NMDA - A encefalite do receptor anti-NMDA é a melhor caracterizada

pelas síndromes da encefalite autoimune e está associada a um conjunto previsível de sintomas que se
combinam para formar uma síndrome característica [ 47-51 ].

Características clínicas - Muitos pacientes apresentam dor de cabeça prodrômica, febre ou um

processo viral, seguido em poucos dias por uma progressão de vários estágios dos sintomas que incluem:

● Manifestações psiquiátricas proeminentes (ansiedade, agitação, comportamento bizarro, alucinações,

delírios, pensamento desorganizado); episódios psiquiátricos isolados raramente podem ocorrer no início
inicial ou na recidiva [ 52 ]
 ● Insônia

● déficits de memória

● convulsões

● Diminuição do nível de consciência, estupor com características catatônicas

● Discinesias freqüentes: movimentos orofaciais, coreoatetoides, distonia, rigidez, posturas opistotônicas

● Instabilidade autonômica: hipertermia, flutuações da pressão arterial, taquicardia, bradicardia, pausas

cardíacas e, às vezes, hipoventilação que requerem ventilação mecânica

● Disfunção da linguagem: diminuição da produção da linguagem, mutismo, ecolalia

O acompanhamento do opsoclônio-mioclonia foi descrito em pelo menos dois pacientes [ 53,54 ]. É

importante notar que uma síndrome do tronco cerebral-cerebelar associada ao opsoclonus-mioclonus foi
descrita em mulheres jovens com teratoma ovariano, mas esses pacientes não têm anticorpos para os
receptores NMDA [ 55-57 ].

Crianças com menos de oito meses foram relatadas com essa síndrome [ 49,58-61 ]; na experiência dos
autores, crianças a partir de dois meses podem ser afetadas. Nas crianças, os sintomas são semelhantes
aos dos adultos, com sintomas psiquiátricos iniciais proeminentes na maioria dos pacientes; disautonomia e
hipoventilação são menos frequentes e graves. Os sintomas presentes geralmente incluem mudança
comportamental aguda, convulsões, disfunção da linguagem e discinesias proeminentes, incluindo distonia e
coreia [ 62,63 ]. Embora raro, aproximadamente 5% dos pacientes têm> 45 anos de idade [ 64 ]. Nesse
grupo, a doença é menos grave, mas os resultados tendem a ser piores, possivelmente devido ao atraso no
diagnóstico e tratamento.

Diagnóstico e diagnóstico diferencial - Suspeita-se do distúrbio em adultos ou crianças que

desenvolvam os sintomas clínicos acima, geralmente acompanhados por:

● Pleocitose linfocítica do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou bandas oligoclonais (embora os parâmetros

básicos do LCR possam ser normais inicialmente).

● Eletroencefalografia (EEG) com atividade epiléptica pouco frequente, mas atividade lenta e
desorganizada frequente que não se correlaciona com a maioria dos movimentos anormais. Em um
estudo, 7 de 23 adultos tinham um padrão eletrográfico exclusivo chamado extremo delta brush, um
achado associado a uma doença mais prolongada [ 65 ].

● Ressonância magnética cerebral (IRM) geralmente normal ou mostra recuperação transitória de inversão
atenuada por fluido (FLAIR) ou anormalidades que aumentam o contraste nas regiões cortical (cérebro,
cerebelo) ou subcortical (hipocampo, gânglios da base, substância branca) [ 48, 66 ] Embora não seja
realizada rotineiramente, a tomografia de emissão de pósitrons (PET) supostamente mostra um aumento
característico no gradiente frontal-occipital do metabolismo da glicose cerebral, que se correlaciona com
a gravidade da doença [ 67 ].

O diagnóstico de encefalite do receptor anti-NMDA é confirmado pela detecção de anticorpos da

imunoglobulina G (IgG) à subunidade GluN1 (também conhecida como NR1) do receptor NMDA no soro ou
no LCR ( tabela 3 ) [ 68 ]. O teste de anticorpos IgG para LCR é altamente sensível e específico para
encefalite do receptor anti-NMDA; resultados falso-positivos e negativos podem ocorrer ao testar apenas soro
[ 69 ]. Os anticorpos IgM e IgA contra o receptor NMDA, que foram descritos em alguns pacientes com
esquizofrenia crônica ou outros distúrbios neurológicos crônicos, são inespecíficos, não alteram os
receptores NMDA in vivo e não têm valor adicional no diagnóstico de encefalite por receptores NMDA [ 70 71
].

Os anticorpos contra o LCR estão sempre presentes no momento da apresentação; a maioria dos pacientes
possui síntese intratecal de anticorpos [ 72 ]. Após o tratamento ou em estágios avançados da doença, os
anticorpos do LCR geralmente permanecem elevados se não houver melhora clínica, enquanto os anticorpos
séricos podem ser substancialmente reduzidos pelos tratamentos [ 66,73,74 ]. O título de anticorpos do LCR
parece estar mais correlacionado com o resultado clínico do que os títulos séricos [ 48,66,69,73 ].

O diagnóstico diferencial dessa apresentação clínica inclui distúrbios psiquiátricos primários (psicose aguda
ou esquizofrenia), catatonia maligna, síndrome neuroléptica maligna [ 75 ], encefalite viral [ 76 ] e encefalite
letárgica [ 77 ], entre outros [ 78 ]. Um estudo que examinou o soro ou o LCR de 20 pacientes (principalmente
crianças) considerados "encefalite idiopática com discinesias" mostrou que 10 (50%) apresentavam encefalite
anti-NMDA. Um estudo semelhante que examinou pacientes com "encefalite letárgica discinética", um termo
descritivo que provavelmente inclui várias formas de encefalite idiopática, mostrou que 10 de 20 pacientes
apresentavam encefalite pelo receptor anti-NMDA [ 77 ].

Associação com teratoma ovariano e outros tumores - A detecção de um teratoma ovariano

depende da idade; aproximadamente 50% das pacientes com mais de 18 anos têm teratomas ovarianos uni
ou bilaterais, enquanto menos de 9% das meninas com menos de 14 anos têm teratoma [ 51 ]. Uma revisão
de 400 casos mostrou que pacientes afro-americanos têm uma predominância leve de teratomas ovarianos
em comparação com pacientes de outros grupos étnicos [ 50 ]. Teratomas ovarianos são frequentemente
revelados por ressonância magnética e tomografia computadorizada (TC) do abdome e pelve, juntamente
com ultrassonografia abdominal ou transvaginal [ 66 ]. (Vejo"Tumores de células germinativas do ovário:
patologia, epidemiologia, manifestações clínicas e diagnóstico", seção "Teratomas" .)

Em pacientes do sexo masculino, a detecção de um tumor é rara. Casos com tumores associados que não o
teratoma ovariano incluem tumor de células germinativas testiculares [ 79 ], teratoma do mediastino, câncer
de pulmão de pequenas células (SCLC) [ 48 ], linfoma de Hodgkin [ 80 ], cistadenofibroma ovariano [ 81 ] e
neuroblastoma [ 82 ] . A frequência de tumores subjacentes em pacientes idosos (> 45 anos) é baixa e,
quando presente, os tumores são mais frequentemente carcinomas em vez de teratomas [ 64 ]. Casos foram
descritos em pacientes com câncer metastático em tratamento com imunoterapia com inibidor de ponto de
verificação [ 83 ]. (Vejo"Considerações especiais e toxicidades associadas à imunoterapia com inibidores de
ponto de verificação" .)

Associação com HSVE - Embora se suspeite que infecções anteriores tenham um papel no
desencadeamento de encefalite autoimune, até o momento isso só foi demonstrado para a encefalite viral do
herpes simplex (HSVE). Estudos demonstraram que aproximadamente 20 a 30% dos pacientes que são
negativos para o receptor NMDA no soro e no LCR no momento da infecção pelo HSVE se convertem em
anticorpos positivos para o receptor NMDA (ou menos comumente outros anticorpos antineuronais) no
quadro de sintomas recorrentes não atribuíveis para HSVE recaída [ 84-87 ]. Uma proporção menor
desenvolve receptor NMDA ou outros anticorpos na ausência de sintomas clínicos [ 87 ].
Os sintomas de encefalite do receptor anti-NMDA nesses casos começam em uma mediana de quatro a seis
semanas após a infecção viral inicial e podem ocorrer em contiguidade com ou após a recuperação do HSVE
[ 85,87-91 ]. Em uma série de 58 pacientes com encefalite auto-imune confirmada por anticorpos após HSVE
(74% com anticorpos NMDA), os sintomas mais comuns foram mudança de comportamento (93%),
diminuição do nível de consciência (57%), coreoatetose (47%, todos em crianças com quatro anos de idade
ou menos), convulsões (38%) e disautonomia (27%) [ 87 ]. Na maioria dos casos pediátricos, os sintomas
incluem coreoatetose e / ou discinesias orofaciais [ 85 ]; adolescentes e adultos jovens são mais propensos a
desenvolver sintomas comportamentais e psiquiátricos [86 ] O diagnóstico imediato e o tratamento com
imunoterapia melhoram os sintomas e os resultados, apesar da persistência de déficits do HSVE,
especialmente em crianças mais velhas e adultos [ 85,87 ].

Além dos anticorpos do receptor NMDA, foram relatados anticorpos para o ácido gama-aminobutírico A
(GABA-A), receptor da dopamina 2 e antígenos neuronais da superfície celular desconhecidos em pacientes
com encefalite autoimune após HSVE [ 86,87 ].

Tratamento e prognóstico - As opções de tratamento incluem imunossupressão e ressecção de

tumor quando indicado [ 51,66,73,92 ]. Deterioração neurológica progressiva e morte podem ocorrer sem
tratamento. No entanto, a recuperação espontânea também foi descrita em alguns pacientes após vários
meses de sintomas graves [ 93 ].

Na ausência de dados prospectivos e randomizados, as decisões de tratamento devem ser individualizadas e

levar em consideração a idade do paciente, a presença ou ausência de um tumor e a gravidade dos
sintomas. Com base nos estudos observacionais revisados abaixo e na experiência clínica, sugerimos
tratamento inicial com metilprednisolona intravenosa (por exemplo, 1 grama por dia durante cinco dias em um
adulto) e imunoglobulina G intravenosa (IVIG; por exemplo, 400 mg / kg por dia por cinco dias) ou troca de
plasma na maioria dos pacientes, além da remoção do tumor quando apropriado. Não se sabe se a IVIG e a
troca plasmática têm eficácia semelhante; alguns médicos podem achar que a IGIV é mais fácil de
administrar em pacientes com encefalite anti-NMDA, que podem ser muito jovens e apresentar discinesias,
agitação e instabilidade autonômica graves.

Se não houver evidência de melhora clínica com terapias iniciais, prosseguimos com terapias de segunda
linha, incluindo rituximabe (375 mg / m 2 semanalmente por quatro semanas ou 1 g duas vezes com duas
semanas de intervalo), ciclofosfamida (750 mg / m 2 mensalmente) por quatro a seis meses, dependendo dos
resultados), ou ambos. Uma abordagem de escalada semelhante está sendo usada em crianças por muitos
especialistas; no entanto, em crianças, a dose dos medicamentos é menos clara e, muitas vezes, foi
adaptada do uso dos mesmos medicamentos em outras condições auto-imunes (por exemplo, ciclofosfamida
no lúpus eritematoso sistêmico pediátrico). (Consulte "Lúpus eritematoso sistêmico (LES) em crianças:
tratamento, complicações e prognóstico", seção "LES grave" .)

Uma abordagem alternativa à escalada gradual da imunoterapia é usar o rituximabe em combinação com
esteróides e IVIG ou troca plasmática como terapia inicial. Cada vez mais, favorecemos essa abordagem em
pacientes gravemente afetados, com base na experiência pessoal e na acumulação de dados que apóiam a
eficácia do rituximabe na redução de recaídas quando usadas no cenário de segunda linha.

A maior experiência publicada sobre tratamento e resultados na encefalite anti-NMDA é um estudo

retrospectivo de 577 pacientes que incluíram 501 pacientes nos quais os efeitos e o resultado do tratamento
foram avaliados [ 51 ]. Quase todos os pacientes (94 por cento) foram tratados com remoção de tumores e
imunoterapia de primeira linha, incluindo esteróides, IVIG e / ou troca de plasma.

● Metade dos pacientes melhorou nas primeiras quatro semanas de terapia de primeira linha. Desses,
97% tiveram um bom resultado no seguimento de 24 meses.

● Dos 221 pacientes que não melhoraram nas primeiras quatro semanas de terapia de primeira linha, 125
(57%) receberam rituximabe , ciclofosfamida ou ambos. Os pacientes que receberam terapia de segunda
linha apresentaram maior probabilidade de obter um bom resultado (Escala de Rankin modificada [mRS]
0 a 2) do que aqueles que não receberam (odds ratio [OR] 2,7, IC 95% 1,2-5,8). As taxas de resposta
foram semelhantes em adultos e crianças.

● Em 24 meses, aproximadamente 80% dos pacientes alcançaram um bom resultado (mRS 0 a 2) e 30

pacientes haviam morrido. Os resultados continuaram a melhorar por até 18 meses após o início dos
sintomas.

● Doze por cento dos pacientes recidivaram nos primeiros dois anos do episódio inicial. Pacientes sem
tumor e aqueles que não receberam imunoterapia de segunda linha apresentaram maior risco de
recidiva.

A utilidade e a segurança do rituximabe foram examinadas em outro estudo retrospectivo de 144 crianças
com encefalite inflamatória ou autoimune, incluindo 39 com encefalite anti-receptor de NMDA [ 94 ]. Todas as
crianças da série receberam rituximabe na mediana de seis meses após o diagnóstico. O uso precoce de
rituximabe foi associado a uma maior probabilidade de bom resultado. Eventos adversos infecciosos
ocorreram em 8% dos pacientes, incluindo infecção grave ou fatal em quatro pacientes.

Essas e outras séries menores apóiam uma abordagem de tratamento baseada na escalada da imunoterapia
que resulta em melhora substancial em 75 a 80% dos pacientes em 24 meses [ 51,94-96 ]. A maioria dos
estudos mostra que os preditores de bom resultado são tratamento precoce e baixa gravidade da doença
(por exemplo, não há necessidade de admissão em uma unidade de terapia intensiva) [ 51,96 ].

Os pacientes podem precisar de suporte intensivo por várias semanas ou meses e, posteriormente, uma
equipe multidisciplinar, incluindo reabilitação física e tratamento psiquiátrico de sintomas comportamentais
prolongados [ 48,93 ]. Os sintomas da disfunção do lobo frontal (atenção e planejamento deficientes,
impulsividade, desinibição comportamental, déficits de memória) geralmente melhoram gradualmente ao
longo de meses, mas podem persistir a longo prazo em alguns pacientes [ 97 ]. Comprometimentos
cognitivos persistentes substanciais são mais comuns e mais graves quando há um atraso no diagnóstico e
tratamento [ 98 ]. Os fatores de risco mais fortes para resultados funcionais ruins em um ano são a falta de
melhora clínica nas primeiras quatro semanas de tratamento e a necessidade de internação em unidade de
terapia intensiva [ 99] A maioria dos pacientes tem resolução de crises convulsivas com uma combinação de
medicamentos antissépticos e imunoterapia, e o risco de epilepsia a longo prazo na ausência de recaída de
encefalite parece ser baixo [ 100 ].

Como observado acima, pacientes com encefalite do receptor anti-NMDA estão em risco de recidiva. A
recaída ocorre em 15 a 24% dos pacientes, algumas vezes após vários anos [ 48,66,101 ]. A recaída pode
ocorrer na ausência de um tumor ou em associação com um teratoma oculto ou recorrente. Em várias séries,
as recidivas foram mais comuns entre aqueles que não receberam imunoterapia com a apresentação inicial [
51,101 ]. As recaídas são normalmente tratadas de maneira semelhante à abordagem em pacientes recém-
diagnosticados, com um limiar mais baixo para iniciar terapias de segunda linha no início da recidiva.

Gravidez e efeitos fetais - A transferência transplacentária de anticorpos anti-receptor de NMG IgG

foi documentada no soro de bebês nascidos de mães com encefalite por receptor de anti-NMDA. O efeito
desses autoanticorpos no feto não está bem descrito e pode ser variável.

Relatos de casos descreveram resultados fetais de curto prazo, variando de normal a morte neonatal precoce
[ 102-107 ]. No caso mais grave relatado, a mãe havia se recuperado da encefalite do receptor anti-NMDA 18
meses antes do parto e prestado atendimento médico com eclâmpsia com 37 semanas de gestação sem
conhecimento prévio da gravidez ou do pré-natal, dificultando a determinação da medida fetal medida. e
autoanticorpos maternos ou outros fatores foram responsáveis pela morte fetal [ 102 ]. No entanto, este
relatório e outros sugerem que é necessária uma monitoração e medição pré-natal rigorosa dos títulos de
anticorpos em mulheres com histórico de encefalite por receptores anti-NMDA, mesmo que remotas, grávidas
ou considerando gravidez.

Encefalite anti-LGI1 - A encefalite inativada 1 (LGI1) por glioma rico em anti-leucina desenvolve
distúrbios de memória, confusão e convulsões [ 108-111 ]. A memória e os déficits cognitivos podem ser
precedidos por convulsões distônicas facio-braquiais curtas que podem ser confundidas com mioclonia ou
distonia e geralmente são pouco responsivas à terapia medicamentosa anti-convulsiva. Os pacientes podem
desenvolver hiponatremia e distúrbio do comportamento rápido do sono (REM).

A ressonância magnética geralmente mostra achados típicos de encefalite límbica (por exemplo,
hiperintensidade do lobo temporal medial) [ 112 ], enquanto o LCR geralmente é normal ou mostra apenas
bandas oligoclonais [ 113 ]. Apenas 5 a 10% dos casos estão associados ao câncer; o tumor associado mais
comum é o timoma. A associação com outros tumores pode ser coincidente [ 114 ].

Os anticorpos associados têm como alvo a proteína LGI1, uma proteína neuronal secretada que funciona
como um ligante para duas proteínas relacionadas à epilepsia, ADAM22 e ADAM23 [ 115 ]. A ligação dos
anticorpos ao LGI1 interrompe a sinalização pré e pós-sináptica do LGI1, resultando em hiperexcitabilidade
neuronal [ 116 ].

O tratamento com glicocorticóides, IGIV, micofenolato de mofetil e / ou troca de plasma resulta em melhora
significativa em 70 a 80% dos pacientes [ 108,117-119 ]. O início precoce da imunoterapia em pacientes com
crises distônicas faciobraciais pode impedir o desenvolvimento de comprometimento cognitivo e melhorar os
resultados a longo prazo [ 110 ]. A experiência com o rituximabe como terapia complementar é limitada [ 120
]. Em nossa experiência, complicar hiponatremia grave e status epiléptico não-convulsivo pode ser fatal e
deve ser tratado de forma agressiva. (Consulte "Epilepticus de status não-convulsivo" .)

Recaídas ocorrem em até um terço dos pacientes, frequentemente, mas não exclusivamente, durante os
primeiros seis meses da doença e estão associadas a piores resultados. Em um estudo, o tempo médio para
recidiva após a apresentação inicial foi de 35 meses [ 121 ]. Apesar da recuperação substancial, déficits
cognitivos e incapacidade persistem em muitos pacientes, juntamente com evidências de atrofia do
hipocampo na RM [ 114,122 ]. O risco de epilepsia a longo prazo parece ser baixo na ausência de recidiva da
doença [ 100 ].

Encefalite associada ao anti-Caspr2 - A encefalite associada à proteína 2 (Caspr2) associada à

anti-contactina pode se manifestar como encefalite límbica, como síndrome de Morvan (neuromiotonia, perda
e confusão de memória, distúrbios do sono, instabilidade autonômica) e em pequeno número de pacientes
com neuromiotonia isolada [ 113,123-125 ]. O antígeno alvo é o Caspr2, que desempenha um papel na
manutenção da função normal dos canais de potássio dependentes de voltagem (VGKC) [ 123 ]. Os
autoanticorpos Caspr2 inibem as interações de adesão celular entre Caspr2 e contactin-2 [ 126 ].

Esse distúrbio afeta predominantemente homens mais velhos com idade média de 65 anos, embora casos
pediátricos raros tenham sido descritos [ 111,125,127 ]. A apresentação e o curso da doença são mais lentos
que os de outras síndromes de encefalite autoimune. Em um estudo, o tempo médio para nadir foi de quatro
meses, mas em 30% dos casos foi> 12 meses.

Embora a síndrome clínica seja variada, quase 80% dos pacientes desenvolvem três ou mais dos seguintes
sintomas principais: alterações cognitivas, sintomas cerebelares, hiperexcitabilidade do nervo periférico,
disfunção autonômica, insônia, dor neuropática e perda de peso [ 127 ]. O distúrbio geralmente não está
associado ao câncer. Pacientes com um tumor (geralmente timoma) têm maior probabilidade de desenvolver
a síndrome de Morvan do que sintomas centrais ou periféricos isolados. A maioria dos pacientes tem
respostas à imunoterapia e aproximadamente 25% terão recaídas.

Encefalite do receptor anti-AMPA - A encefalite associada a anticorpos contra o receptor do ácido

alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolepropiônico (AMPA) afeta predominantemente mulheres, com idade
média de início de 50 a 60 anos [ 128- 132 ] Em uma série de casos de 22 pacientes com anticorpos anti-
receptor AMPA, a encefalite límbica com ou sem convulsões foi a apresentação clínica mais comum (55%);
outras apresentações incluíram disfunção límbica juntamente com encefalopatia multifocal ou difusa (36%),
déficits motores seguidos por encefalite límbica (um paciente) e psicose com características bipolares (um
paciente) [ 131 ].

Uma neoplasia subjacente é identificada em aproximadamente dois terços dos pacientes, mais comumente
pulmão, timo ou mama [ 128,131,133 ]. Uma pleocitose linfocítica no LCR foi relatada em 50 a 90% dos
pacientes (intervalo de 5 a 164 células) [ 128,131 ]. A ressonância magnética geralmente é anormal, com
anormalidade do sinal FLAIR nos lobos temporais mediais.

Em uma série, 9 de 10 pacientes responderam ao tratamento da neoplasia subjacente e / ou imunoterapia,

mas recidivas subsequentes ocorreram em cinco (na ausência de recorrência do tumor) e foram associadas a
uma resposta incompleta ao tratamento e à morte por status epilepticus em um paciente. [ 128 ] Em outra
série, 15 de 21 pacientes tiveram uma resposta total ou parcial ao tratamento da neoplasia subjacente e / ou
imunoterapia [ 131 ].

Encefalite do receptor anti-GABA-A - Pacientes com encefalite devido a anticorpos contra o receptor
GABA-A desenvolvem uma encefalite rapidamente progressiva com convulsões refratárias, status epilético e
/ ou epilepsia parcial continuada [ 134 ]. Quase metade dos casos relatados são em crianças [ 135 ]. Nesses
pacientes, o desenvolvimento de discinesias pode sugerir o diagnóstico de encefalite anti-NMDA.

O LCR geralmente mostra pleocitose linfocítica com aumento da concentração de proteínas. Ao contrário de
outras causas de encefalite autoimune, nas quais a ressonância magnética é normal ou mostra
anormalidades limitadas ao sistema límbico, a ressonância magnética na encefalite do receptor anti-GABA-A
geralmente mostra anormalidades multifocais corticais / subcorticais e generalizadas nos sinais FLAIR e T2 [
135 ]. Tumores (principalmente timoma) ocorrem em 40% dos pacientes, quase todos os adultos; casos
isolados com outros tumores foram relatados [ 134,135 ]. Em crianças, a encefalite do receptor anti-GABA-A
pode se desenvolver como uma encefalite pós-viral e coexistir com anticorpos do receptor NMDA. (Veja
'Associação com HSVE' acima.)

Os pacientes respondem à imunoterapia, mas geralmente necessitam de coma induzido farmacologicamente

para convulsões prolongadas.

Encefalite do receptor anti-GABA-B - Encefalite devido a anticorpos contra a subunidade B1 do

receptor do ácido gama-aminobutírico B (GABA-B) foi descrita principalmente em adultos com encefalite
límbica, embora as apresentações possam variar e incluam encefalite límbica com convulsões , demência
rapidamente progressiva, status epilético, ataxia ou opsoclonus- myoclonus [ 136,137 ]. Em um relatório, os
anticorpos anti-GABA-B foram os anticorpos mais comuns encontrados nas síndromes de encefalite límbica
associadas ao CPPC que eram anteriormente consideradas soronegativas [ 138 ]. Um caso pediátrico foi
caracterizado por encefalopatia, convulsões refratárias e um distúrbio de movimento misto (opsoclônio, ataxia
e coreia) [ 139 ].

Aproximadamente 50% dos casos são paraneoplásicos e quase sempre associados ao CPPC [ 136,140 ].
Anticorpos co-ocorrentes contra o domínio de tetramerização dos canais de potássio contendo 16 (KCTD16)
aumentam a probabilidade de uma etiologia paraneoplásica [ 137 ]. A ressonância magnética mostra
anormalidades nos sinais de FLAIR e T2 consistentes com encefalite límbica em aproximadamente metade
dos pacientes e mais da metade dos pacientes apresenta pleocitose no LCR e / ou níveis elevados de
proteína [ 136 ].

A maioria dos pacientes apresenta melhora substancial com o tratamento (isto é, imunoterapia e tratamento
de tumores quando indicado).

Encefalopatia anti-IgLON5 - Pacientes com anticorpos contra o membro da família IgLON 5 (IgLON5),
uma proteína de adesão celular neuronal, desenvolvem parassonias do sono REM e não REM, com
movimentos anormais do sono e apneia obstrutiva do sono [ 141-144 ].

Os sintomas de apresentação mais comuns incluem problemas de sono, alterações da marcha, disautonomia
e disfunção bulbar. Com base em uma revisão de 22 casos, quatro síndromes clínicas foram descritas no
diagnóstico: distúrbio do sono com parassonias e respiração com distúrbios do sono; uma síndrome bulbar
incluindo disfagia, sialorréia, estridor ou insuficiência respiratória aguda; uma síndrome semelhante à
paralisia supranuclear progressiva (PSP), com paralisia vertical e horizontal do olhar supranuclear; e declínio
cognitivo com ou sem coreia [ 144 ]. Todos os pacientes acabam desenvolvendo parassonias, apneia do
sono, insônia ou sonolência diurna excessiva.

A video-polissonografia é essencial para definir o distúrbio complexo do sono e identificar características do

distúrbio (consulte "Polissonografia na avaliação de parassonias e epilepsia" ). O LCR e os estudos de
imagem tendem a ser normais, exceto pela presença de anticorpos IgLON5 no LCR e no soro. Parece haver
uma forte associação com o alelo DRB1 * 10: 01 do antígeno leucocitário humano (HLA) [ 144 ]. O
prognóstico é ruim, com poucos pacientes respondendo à imunoterapia e uma alta taxa de mortalidade.

A avaliação neuropatológica de dois pacientes na autópsia revelou perda neuronal e extensos depósitos de
tau hiperfosforilada, envolvendo principalmente o tegmento do tronco cerebral e o hipotálamo. Critérios
neuropatológicos de tauopatia relacionada ao anti-IgLON5 foram propostos [ 145 ].
 Encefalite anti-DPPX - Pacientes com anticorpos contra a proteína 6 do tipo dipeptidil-peptidase (DPPX)
desenvolvem sintomas prodrômicos graves de perda de peso, diarréia ou outros sintomas gastrointestinais
seguidos em poucos meses (em média quatro meses) pelo desenvolvimento de encefalite com
hiperexcitabilidade central, como hiperekplexia, agitação, mioclonia, tremor e convulsões [ 146,147 ]. Alguns
pacientes apresentam sintomas sugestivos de encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia (PERM) [
147,148 ]. A maioria dos pacientes tem um curso prolongado, embora apresentações subagudas tenham sido
relatadas [ 146,149 ]. Os tumores são raros e, quando ocorrem, a maioria são neoplasias de células B [ 149 ].

Outras características comuns incluíram pleocitose linfocítica no LCR, mas os estudos podem ser normais; a
ressonância magnética geralmente não é específica. Os pacientes geralmente têm um benefício inicial da
imunoterapia, mas geralmente recaem quando a imunoterapia é reduzida.

Encefalopatia anti-GlyR - Os anticorpos para a subunidade α-1 do receptor da glicina (GlyR) foram
associados a uma síndrome de PERM, hiperekplexia adquirida e síndrome da pessoa rígida em alguns
pacientes sem anticorpos para descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) [ 150- 153 ] Alguns pacientes foram
relatados com encefalopatia límbica ou outra sem características do tronco cerebral ou da medula espinhal.
Em uma série de 45 pacientes, 5 tinham histórico e tratamento bem-sucedido de um tumor e, em 4 pacientes,
o diagnóstico do tumor era concomitante à doença neurológica [ 154] A maioria dos pacientes tem respostas
à imunoterapia. Anticorpos contra α-1 GlyR também foram relatados no soro (e em baixos títulos) de alguns
pacientes com neurite óptica isolada, esclerose múltipla ou ataxia cerebelar sem síndrome da pessoa rígida
ou PERM [ 42,155 ].

Encefalite anti-mGluR5 - Os anticorpos contra o receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) foram

associados a uma encefalite límbica, incluindo frequentemente distúrbios do movimento, disfunção do sono e
convulsões [ 156-159 ]. O espectro clínico inclui características neuropsiquiátricas proeminentes (por
exemplo, alterações progressivas de humor e personalidade, amnésia anterógrada, desorientação),
prosopagnosia, dores de cabeça, movimentos involuntários e convulsões. O LCR geralmente mostra
pleocitose e, em aproximadamente metade dos casos, a RM mostra anormalidades no FLAIR em regiões
límbicas ou extralímbicas [ 159 ].

O distúrbio é altamente responsivo à imunoterapia e tratamento do tumor, mas podem ocorrer recidivas. A
síndrome é mais comumente associada ao linfoma de Hodgkin (síndrome de Ofélia) ou SCLC, mas também
pode ocorrer na ausência de um tumor.

Encefalite anti-mGluR1 - Pacientes com anticorpos contra o receptor metabotrópico de glutamato 1

(mGluR1) desenvolvem ataxia cerebelar raramente acompanhada de alterações cognitivas, convulsões ou
sintomas psiquiátricos [ 160,161 ]. O distúrbio parece afetar mulheres e homens em proporções iguais, com
idade mediana em uma série de 58 anos [ 161 ]. O distúrbio geralmente não está associado ao câncer,
embora alguns pacientes tenham tido uma história de malignidade hematológica e um paciente tenha um
linfoma cutâneo de células T simultâneo. O distúrbio pode melhorar com a imunoterapia precoce.

Encefalite alfa anti-neurexina-3 - Os anticorpos contra a neurexina-3 alfa foram descritos em uma série
de cinco pacientes que desenvolveram uma encefalite grave com rápido declínio da consciência, discinesias
orofaciais e hipoventilação central que em alguns pacientes se assemelhavam à encefalite do receptor anti-
NMDA [ 162]; no entanto, os anticorpos do receptor NMDA estavam ausentes em todos os casos. Os
pacientes eram relativamente jovens (idade média de 44 anos) e todos apresentavam sintomas prodrômicos
antes do rápido declínio. O LCR foi anormal em todos (quatro com pleocitose e um com índice de IgG
elevado); a ressonância magnética cerebral foi normal em quatro e mostrou anormalidades no FLAIR nos
lobos temporais em um. Todos os cinco pacientes receberam imunoterapia e três tiveram recuperação
parcial. Um paciente morreu da doença e o outro por sepse. Quatro dos pacientes tinham evidências de
autoimunidade sistêmica, mas nenhum tinha histórico de câncer. Um espectro clínico mais completo dessa
síndrome ainda precisa ser descrito.

Encefalopatia com anticorpos contra GFAP - Os anticorpos contra a proteína ácida fibrilar glial (GFAP)
foram descritos como um marcador para uma meningoencefalite ou encefalite auto-imune recidivante, com
ou sem mielite [ 163,164 ]. Embora esses anticorpos não tenham como alvo uma proteína neuronal, eles
estão incluídos nesta seção porque muitos dos pacientes relatados tiveram outras respostas auto-imunes
relevantes (por exemplo, anticorpos anti-receptor NMDA, anticorpos anti-GAD e anticorpos aquaporin-4
[AQP4], entre outros) que podem ter motivado a síndrome clínica. Os pacientes apresentaram uma variedade
de sintomas clínicos, incluindo dor de cabeça, edema do disco óptico e papilite óptica, encefalopatia
progressiva, instabilidade autonômica, mielopatia, tremor e distúrbios psiquiátricos [ 163,164]
Aproximadamente um terço dos pacientes tinham um tumor sistêmico passado ou atual. O LCR
frequentemente mostrou uma pleocitose leucocítica, e uma variedade de características de ressonância
magnética foram descritas, incluindo anormalidades difusas de T2 na substância branca periventricular,
realce leptomeníngeo ou perivascular (às vezes em uma distribuição radial) e hiperintensidade de T2
longitudinalmente extensa na coluna vertebral. A maioria dos pacientes respondeu aos glicocorticóides.

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

No contexto clínico apropriado, a detecção de autoanticorpos específicos estabelece um diagnóstico

definitivo de encefalite auto-imune ou paraneoplásica. No entanto, nem todos os pacientes com encefalite
paraneoplásica ou autoimune possuem anticorpos, e a ausência de anticorpos não descarta um mecanismo
autoimune.

Para pacientes sem anticorpos, a suspeita de etiologia paraneoplásica ou autoimune é baseada na presença
de uma síndrome neurológica progressiva subaguda, em conformidade com as características clínicas
revisadas acima, histórico clínico incluindo fatores de risco para câncer e achados laboratoriais e radiológicos
de suporte.

Em todos os pacientes, a consideração de etiologias alternativas para a síndrome da encefalite é crítica (

tabela 4 ), pois as decisões de tratamento devem ser tomadas antes que os resultados dos testes
confirmatórios de anticorpos estejam disponíveis, e as etiologias infecciosas em particular devem ser
excluídas antes de iniciar terapias imunossupressoras.

Diagnóstico diferencial - O diagnóstico diferencial de encefalite auto-imune ou paraneoplásica inclui uma

variedade de causas alternativas de encefalite e encefalopatia. As categorias amplas incluem infecção,
distúrbios tóxicos e metabólicos, distúrbios vasculares, distúrbios neoplásicos, distúrbios desmielinizantes e
inflamatórios, doenças psiquiátricas, demências neurodegenerativas e distúrbios hereditários ou metabólicos
raros ( tabela 4 ).

Algumas síndromes clínicas, como encefalite límbica, podem inicialmente ter um diagnóstico diferencial
amplo. Por exemplo, doenças metastáticas que afetam o cérebro ou leptomeninges, encefalite viral, doença
de Creutzfeldt-Jakob, doença cerebrovascular isquêmica e hemorrágica, doença de Whipple, doença
psiquiátrica, encefalopatia tóxico-metabólica, encefalopatia de Wernicke e demência degenerativa primária
foram relatadas como causadoras de uma síndrome clínica para a qual o diagnóstico de encefalite límbica
paraneoplásica ou autoimune foi considerado [ 1,68,78,165-167 ].

O diagnóstico diferencial em pacientes com encefalite de tronco cerebral predominante inclui esclerose
múltipla, síndrome de Behçet, infecção por Listeria, enterovírus e infecção por tuberculose [ 10 ].

Alguns dos encefalites auto-imunes têm manifestações psiquiátricas precoces e proeminentes, levando
muitos desses pacientes a serem admitidos em unidades de psiquiatria, supostamente mentirosos ou com
transtorno pelo uso de substâncias. O exame cuidadoso pode revelar déficits neurológicos sutis nesta fase,
achados que devem levar à consideração de encefalite autoimune. A maioria dos pacientes desenvolve
características adicionais da síndrome em dias ou algumas semanas [ 51,168 ].

Avaliação clínica e imagem - Pacientes com suspeita de encefalite paraneoplásica ou autoimune ( tabela 5
) devem ter neuroimagem, eletroencefalografia (EEG), punção lombar e teste sorológico para biomarcadores
apropriados para confirmar o diagnóstico e excluir etiologias alternativas.

Uma imagem de ressonância magnética cerebral (RM) é útil nesse contexto clínico para excluir um evento
cerebrovascular ou doença metastática, entre outros. Os achados característicos da ressonância magnética
em pacientes com encefalite paraneoplásica ou autoimune incluem hiperintensidades de sinal na
recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR) ou imagens ponderadas em T2 nas regiões afetadas
do cérebro (por exemplo, lobos temporais mediais e / ou tronco cerebral); regiões subcorticais e cerebelo
também são afetadas às vezes. O aprimoramento do contraste é variável. Embora os achados da
ressonância magnética não sejam sensíveis nem específicos para esses distúrbios, no ambiente clínico
apropriado, eles podem ser altamente sugestivos de síndromes específicas (por exemplo, anormalidades
multifocais do sinal FLAIR e T2 na encefalite do receptor do ácido gama-aminobutírico A [GABA-A]) [ 134 ]
(Vejo'Encefalite do receptor anti-GABA-A' acima.)

Um EEG deve ser realizado na maioria dos casos para excluir convulsões não-convulsivas. Em pacientes
com encefalite paraneoplásica e autoimune, anormalidades inespecíficas no EEG são comuns e incluem
retardo focal ou generalizado, atividade epileptiforme e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas
(PLEDs) [ 2 ]. Aproximadamente um terço dos pacientes com encefalite por receptores N-metil-D-aspartato
(NMDA) possui um padrão de EEG chamado escova extrema delta, que é considerado característico do
distúrbio [ 65 ].

O exame do líquido cefalorraquidiano (LCR) deve ser realizado e deve incluir contagem de células, proteínas
e glicose; culturas virais e outros estudos para excluir infecção viral e outros patógenos também devem ser
realizados (consulte "Encefalite viral em adultos", seção "Diagnóstico" ). A citologia também deve ser
realizada no LCR para excluir metástase leptomeníngea. (Consulte "Características clínicas e diagnóstico de
metástases leptomeníngeas de tumores sólidos", seção "Avaliação diagnóstica" .)

Pacientes com encefalite paraneoplásica e autoimune podem ter achados normais ou anormais no LCR. As
anormalidades incluem elevação modesta de proteína (<100 mg / dL), pleocitose linfocítica leve a moderada,
índice elevado de imunoglobulina G (IgG) e / ou a presença de bandas oligoclonais [ 2.169 ]. No entanto,
esses achados são variáveis e algumas síndromes, como a encefalite inativada por glioma rico em anti-
leucina 1 (LGI1), geralmente têm apenas estudos do LCR levemente anormais ou normais [ 170 ]. A falta de
achados inflamatórios no LCR e na RM pode ser particularmente comum em idosos [ 171 ].
Encefalopatias metabólicas e tóxicas também devem ser consideradas e excluídas. (Consulte "Encefalopatia
metabólica tóxica aguda em adultos", seção "Diagnóstico" .)

Se o paciente não tiver um diagnóstico de câncer conhecido, a avaliação da malignidade oculta também deve
ser realizada, com a síndrome frequentemente fornecendo uma pista sobre a localização do tumor ( tabela 1
e tabela 2 ). Por exemplo, como o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) compreende a maioria das
neoplasias subjacentes em pacientes idosos com encefalite límbica, a imagem do tórax deve ter alta
prioridade nos pacientes com essa síndrome, enquanto as mulheres jovens com encefalite por receptor anti-
NMDA devem ser investigadas minuciosamente para um teratoma ovariano. (Consulte "Visão geral das
síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso", seção "Neoplasia oculta" .)

Teste de anticorpos - O teste de anticorpos paraneoplásicos e autoimunes deve ser realizado no soro e
no LCR ( tabela 1 e tabela 2 ) [ 68 ]. Nem todos os biomarcadores têm testes disponíveis comercialmente, e
alguns antígenos ainda precisam ser caracterizados. Assim, resultados negativos não excluem um distúrbio
paraneoplásico ou autoimune [ 169 ]. Uma amostra do LCR e do soro do paciente pode ser enviada a um
laboratório de pesquisa para exame nesses casos. Outras advertências relacionadas ao teste de anticorpos
são discutidas separadamente. (Consulte "Visão geral das síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso",
seção "Triagem de anticorpos" .)

Os princípios gerais a serem seguidos na avaliação e interpretação do teste de anticorpos em um paciente

com sintomas sugerindo encefalite autoimune incluem o seguinte:

● Teste de anticorpos no soro e no LCR. A abordagem do primeiro teste de soro e, depois, se negativo, o
teste do LCR não é recomendada, pois atrasa o diagnóstico e pode levar a resultados falso-positivos.

● Se o teste de anticorpos séricos for positivo, mas o LCR for negativo, considere que o resultado sérico é
um diagnóstico falso-positivo. Entre em contato com o laboratório e solicite o novo teste das amostras.

● Se o quadro clínico não se encaixar com o anticorpo identificado, o anticorpo pode ser um resultado falso
positivo [ 172 ], principalmente se apenas o soro tiver sido examinado ou se os anticorpos foram
identificados apenas no soro. Nesse caso, entre em contato com o laboratório clínico para retestar ou um
laboratório de pesquisa para obter orientação.

● As decisões clínicas devem basear-se na avaliação clínica e não nos títulos de anticorpos. Embora os
títulos de anticorpos possam se correlacionar com o curso clínico, essa correlação é imperfeita e os
títulos de anticorpos geralmente permanecem detectáveis mesmo após a recuperação.

Os critérios de diagnóstico - Os critérios para o diagnóstico de desordens paraneoplicas e uma

abordagem clínica para o diagnóstico da encefalite auto-imune foram desenvolvidos por painéis de peritos [
173,174 ]. Como os resultados dos testes de autoanticorpos e a resposta à terapia antitumoral e
imunossupressora não estão disponíveis no início da doença, esses critérios se baseiam na avaliação
neurológica e na neuroimagem convencional e nos testes do LCR revisados acima [ 174 ].

Como exemplo, os critérios de diagnóstico para encefalite límbica auto-imune definitiva exigem todos os
quatro critérios a seguir ( tabela 6 ):

● Início subagudo (progressão rápida de <3 meses) de déficits de memória de trabalho (perda de memória
a curto prazo), convulsões ou sintomas psiquiátricos, sugerindo envolvimento do sistema límbico
 ● Anormalidades cerebrais bilaterais na ressonância magnética FLAIR ponderada em T2 altamente
restritas aos lobos temporais mediais

● Pelo menos um dos seguintes:

• Pleocitose no LCR (> 5 glóbulos brancos por mm 3 )

• EEG com atividade epilética ou de ondas lentas envolvendo os lobos temporais

● Exclusão razoável de causas alternativas.

Na presença de anticorpos contra antígenos da superfície celular / sinápticos neuronais ou proteínas

onconeurais, um diagnóstico definitivo de encefalite límbica autoimune pode ser feito quando pelo menos
dois dos três primeiros critérios forem atendidos e causas alternativas foram excluídas [ 174 ]. Além da
encefalite límbica, também estão disponíveis critérios específicos para encefalite provável e definitiva do
receptor anti-NMDA ( tabela 3 ). (Consulte 'Encefalite do receptor anti-NMDA' acima.)

Os critérios de diagnóstico para síndromes paraneoplásicas são revisados separadamente [ 173 ]. (Consulte
"Visão geral das síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso", seção "Critérios de diagnóstico" .)

ABORDAGEM DE TRATAMENTO

O uso da terapia imunossupressora não deve aguardar o diagnóstico de câncer ou a caracterização de

anticorpos em pacientes com síndrome paraneoplásica clássica ou síndrome de encefalite auto-imune
altamente característica (por exemplo, encefalite do receptor anti-N-metil-D-aspartato [NMDA]), desde uma
etiologia infecciosa subjacente foi descartada [ 175 ] e não há outras contra-indicações. Os resultados do
teste de anticorpos podem ser usados para refinar ou alterar a estratégia de tratamento [ 174 ].

Não há estudos controlados de qualquer forma de imunoterapia em pacientes com encefalite paraneoplásica
ou autoimune. Para as síndromes da encefalite paraneoplásica clássica, o dano neuronal é mediado por
células T, ocorre rapidamente e é amplamente irreversível. Assim, esses pacientes geralmente limitam-se a
nenhuma recuperação neurológica, mesmo com o tratamento máximo. A melhor chance de estabilização ou
melhora dos sintomas parece ser a identificação e o tratamento precoces do tumor [ 176-178 ] e o uso de
imunoterapia (glicocorticóides, imunoglobulina intravenosa [IVIG], troca plasmática, ciclofosfamida ou
rituximabe ) em várias combinações [ 176] As exceções incluem a encefalite Ma2, na qual aproximadamente
um terço dos pacientes melhora com imunoterapia e tratamento de tumores, e alguns casos de encefalite
paraneoplásica límbica.

Em contraste com a encefalite paraneoplásica, as síndromes de encefalite autoimune geralmente respondem

ao tratamento, pois os anticorpos associados são patogênicos e afetam reversivelmente os antígenos alvo.
Assim, os tratamentos visam à depleção de anticorpos e imunossupressão (consulte 'Encefalite do receptor
anti-NMDA' acima). A recuperação pode ser lenta (por exemplo, até dois anos na encefalite do receptor anti-
NMDA). A resposta do paciente ao tratamento deve ser baseada na avaliação clínica, pois os títulos de
anticorpos geralmente não se correlacionam com a atividade da doença [ 69 ].

As convulsões devem ser tratadas agressivamente com medicamentos anti-convulsivos durante a doença
aguda (consulte "Tratamento inicial da epilepsia em adultos" ). A maioria dos pacientes não precisará de
terapia medicamentosa antisséptica a longo prazo [ 50 ].
O prognóstico geral em pacientes com encefalite autoimune é altamente variável, dependendo do tumor
subjacente e de seu estágio, bem como da gravidade da síndrome neurológica. Alguns pacientes fazem uma
recuperação completa, enquanto outros morrem ou têm sequelas neurológicas permanentes de gravidade
variável. O atraso no diagnóstico e tratamento foi associado a um pior prognóstico e aumento da recidiva [ 51
].

LINKS DA DIRETRIZ DA SOCIEDADE Os

links para a sociedade e as diretrizes patrocinadas pelo governo de países e regiões selecionados ao redor
do mundo são fornecidos separadamente. (Consulte "Links das diretrizes da sociedade: distúrbios
neurológicos paraneoplásicos" .)

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● A encefalite imunomediada inclui as síndromes de encefalite paraneoplásica clássica e as síndromes de

encefalite associadas a anticorpos contra a superfície celular neuronal / proteínas sinápticas, geralmente
chamadas de "encefalite auto-imune".

● A encefalite paraneoplásica pode envolver o sistema límbico (encefalite límbica), tronco cerebral
(encefalite do tronco encefálico), medula espinhal (mielite) ou toda a neuraxe (encefalomielite). Na
maioria dos casos, os sintomas têm um início agudo a subagudo e são acompanhados por evidências de
inflamação no líquido cefalorraquidiano (LCR). (Veja 'Encefalite paraneoplásica' acima.)

● Exemplos de síndromes clássicas de encefalite paraneoplásica mediada por anticorpos incluem

encefalomielite anti-Hu, frequentemente associada a câncer de pulmão de pequenas células (SCLC),
encefalite associada a Ma2 relacionada ao câncer de testículo e encefalomielite mediadora responsiva à
colapsina-proteína 5 (CRMP5) relacionados ao CPPC ou timoma ( tabela 1 ). (Consulte 'Síndromes
associadas a anticorpos específicos' acima.)

● As síndromes de encefalite auto-imune têm um amplo espectro clínico que varia de encefalite límbica
típica a síndromes com sintomas neuropsiquiátricos complexos, como déficits de memória, cognição,
psicose, convulsões, movimentos anormais ou coma ( tabela 2 ). Esses distúrbios estão associados a
anticorpos para a superfície celular neuronal / proteínas sinápticas e podem ocorrer na presença ou
ausência de câncer. (Veja 'Encefalite autoimune' acima.)

● Aencefalite do receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA) é uma encefalite auto-imune bem caracterizada,

com manifestações psiquiátricas proeminentes e disfunção cognitiva, disfunção da fala, convulsões,
discinesias e outras anormalidades de movimento, diminuição do nível de consciência e instabilidade
autonômica ( tabela 3 ). O distúrbio afeta principalmente crianças e adultos até 45 anos; as fêmeas
podem ter um teratoma ovariano associado. (Consulte 'Encefalite do receptor anti-NMDA' acima.)

● Pacientes com suspeita de encefalite paraneoplásica ou autoimune ( tabela 5 ) devem ter neuroimagem,
eletroencefalograma (EEG), punção lombar e teste de anticorpos no soro e no LCR. Embora os estudos
de anticorpos possam confirmar o diagnóstico, o início do tratamento não deve ser adiado enquanto se
aguarda os resultados dos anticorpos. Um diagnóstico provisório deve basear-se na história médica e
nas características clínicas, evidência laboratorial e radiológica de inflamação do sistema nervoso central
 (SNC) e exclusão de infecção e outras etiologias alternativas. (Consulte 'Abordagem de diagnóstico'
acima.)

● O diagnóstico diferencial de encefalite auto-imune ou paraneoplásica inclui uma variedade de causas

alternativas de encefalite e encefalopatia. As categorias amplas incluem infecção, distúrbios tóxicos e
metabólicos, distúrbios vasculares, distúrbios neoplásicos, distúrbios desmielinizantes e inflamatórios,
doenças psiquiátricas, demências neurodegenerativas e distúrbios hereditários ou metabólicos raros (
tabela 4 ). (Consulte 'Diagnóstico diferencial' acima.)

● Para distúrbios neurológicos paraneoplásicos em geral, há evidências de que a identificação e o

tratamento imediatos do tumor e o início precoce da imunoterapia enquanto a síndrome neurológica
ainda está progredindo oferecem a melhor oportunidade para estabilizar ou retardar a progressão dos
sintomas neurológicos. Para as síndromes de encefalite autoimune, recomenda-se tratamento precoce
(incluindo o tumor, se presente), pois isso foi demonstrado em algumas síndromes para melhorar o
resultado, acelerar a recuperação e reduzir o risco de recidivas. (Consulte 'Abordagem de tratamento'
acima.)

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Tópico 15759 Versão 53.0

GRÁFICOS

Ressonância magnética (RM) em paciente com encefalite límbica

Mulher de 56 anos, com história de três meses de crises distônicas faciobraquiais e alterações progressivas de humor e cognitivas.
Soro e líquido cefalorraquidiano (LCR) revelaram anticorpos anti-LGI1. A ressonância magnética axial e coronal na visita inicial
mostra aumento das anormalidades do sinal de recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) nos lobos temporais mesiais
bilaterais (setas).

Gráfico 111081 Versão 1.0

Anticorpos paraneoplásicos * , síndromes e cânceres associados

Cancros
Anticorpo Síndrome
associados
¶
Anticorpos paraneoplásicos bem caracterizados

Anti-Hu (ANNA-1) Encefalomielite incluindo encefalite cortical, límbica e de tronco cerebral; SCLC, outro
degeneração cerebelar; mielite; neuronopatia sensorial; e / ou disfunção
autonômica

Anti-io (PCA-1) Degeneração cerebelar Ginecológico, mama

Anti-Ri (ANNA-2) Degeneração cerebelar, encefalite do tronco cerebral, opsoclonus-myoclonus Mama, ginecológica,
CPPC

Anti-Tr (DNER) Degeneração cerebelar linfoma de Hodgkin

Anti-CV2 / CRMP5 Encefalomielite, degeneração cerebelar, coreia, neuropatia periférica SCLC, timoma, outros
Δ
Proteínas anti-Ma Encefalomielite límbica, hipotalâmica e de tronco cerebral (degeneração Tumores de células
(Ma1, Ma2) cerebelar pouco frequente) germinativas
testiculares, câncer de
pulmão e outros
tumores sólidos
◊
Anti-VGCC Degeneração cerebelar SCLC

Anti-anfifisina Síndrome da pessoa rígida, encefalomielite Mama, câncer de

pulmão

Anti-PCA-2 (MAP1B) Neuropatia periférica, ataxia cerebelar, encefalopatia SCLC

§
Anti-recuperaçãoin Retinopatia associada ao câncer SCLC

Células anti-bipolares Retinopatia associada ao melanoma Melanoma

¥
da retina
¶
Anticorpos paraneoplásicos parcialmente caracterizados

Anti-Zic 4 Degeneração cerebelar SCLC

Anti-ANNA-3 Neuronopatia sensorial, encefalomielite Nenhum tumor ou

linfoma de Hodgkin

ANNA: antineuronal nuclear antibody; SCLC: small cell lung cancer; PCA: Purkinje cell antibody; DNER: Delta/Notch-like epidermal
growth factor-related receptor; VGCC: voltage-gated calcium channel.
* Antibodies that are almost exclusively found in patients with cancer and neurologic symptoms.
¶ Well-characterized antibodies are those directed against antigens whose molecular identity is known, or that have been identified by
several investigators. [1]
Δ Antibodies to Ma2: younger than 45 years, usually men with testicular germ cell tumors; older than 45, men or women with lung
cancer and less frequently other tumors. Ma1 antibodies often associated with tumors other than germ cell neoplasms and confer a
worse prognosis, with more prominent brainstem and cerebellar dysfunction.
◊ The identification of these antibodies in a patient with cerebellar dysfunction indicates paraneoplasia, almost always associated with an
SCLC. These antibodies are also found in patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome, in which only approximately 50% of
patients have cancer.
§ Other antibodies reported in a few or isolated cases include antibodies to tubby-like protein and the photoreceptor-specific nuclear
receptor.
¥ Target antigens include transducin-b, rhodopsin, and arrestin, among others.

Reference:
1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1135.

Graphic 77919 Version 18.0

Paraneoplastic brainstem encephalitis

Light micrograph from a section of brainstem from a patient with colon cancer
and paraneoplastic brainstem encephalitis associated with anti-Ma2 antibodies.
There is a perivascular lymphocytic infiltrate on the right side (large arrow),
while the middle shows several reactive astrocytes (gliosis) and a neuron
undergoing degeneration (small arrow). Parenchymal infiltrates of mononuclears
cells are more apparent on the left side of the picture.

Courtesy of Josep Dalmau, MD, PhD.

Graphic 60351 Version 2.0

Reactivity of paraneoplastic antineuronal antibodies

Reactivity of different paraneoplastic antibodies with the nervous system.

(A) Reactivity of anti-Hu antibodies with human cerebral cortex. There is
predominant staining of the nuclei of the neurons (with sparing of the nucleoli),
and milder staining of the cytoplasm. Glial cells are not immunoreactive.
(B) Reactivity of anti-Yo antibodies with rat cerebellum. There is intense
immunolabeling of the cytoplasm of the Purkinje cells and of neurons of the
molecular layer.
(C) Reactivity of anti-Tr antibodies with rat cerebellum. There is a characteristic
dot-like immunolabeling of the cytoplasm of Purkinje cells and the neuropil of
the molecular layer of cerebellum.
(D) Reactivity of anti-Ma2 (Ta) antibodies with human cerebral cortex. This
antibody reacts with the nucleoli of the neurons, and shows mild
immunolabeling of the cytoplasm; glial cells are not immunoreactive.

Courtesy of Josep Dalmau, MD, PhD.

Graphic 56327 Version 3.0

Autoimmune encephalitis syndromes with antibodies against neuronal cell
surface/synaptic proteins

Antigen target Clinical syndrome Tumor or other associations

NMDAR Multistage syndrome with psychosis, insomnia, Age-dependent presence of ovarian teratoma;
memory and behavioral disturbances, seizures, rarely other tumors in older patients or males;
dyskinesias, and autonomic dysfunction often has viral-like prodrome

LGI1 Limbic encephalitis, seizures, facio-brachial 5 to 10% (thymoma); 60% with hyponatremia
dystonic seizures

Caspr2 Morvan syndrome, limbic encephalitis, neuropathic Thymoma and variable solid tumors
pain, peripheral neuropathy, autonomic
dysfunction, cerebellar ataxia, isolated
neuromyotonia

AMPAR Limbic encephalitis, psychiatric disturbances 70% (variable solid tumors); relapses are common

GABA-A receptor Rapidly progressive encephalopathy, refractory 40% (thymoma); MRI with multifocal cortical-
seizures, status epilepticus, epilepsia partial subcortical FLAIR and T2 abnormalities without
continua contrast enhancement

GABA-B receptor Seizures, limbic encephalitis 50% with cancer (mostly SCLC)

IgLON5 REM and non-REM parasomnias, obstructive sleep No cancer association; often chronic and slowly
apnea, stridor, brainstem dysfunction progressive

DPPX Encephalopathy with CNS hyperexcitability, Two patients reported with B cell neoplasms
hyperekplexia, myoclonus, tremor, often preceded
by weight loss, diarrhea, or gastrointestinal
symptoms

GlyR Encephalomyelitis with muscle spasms, rigidity, A past history of cancer and a concurrent cancer
myoclonus, hyperekplexia diagnosis have been reported

mGluR5 Encephalitis Hodgkin lymphoma* or no tumor

mGluR1 Cerebellar ataxia Hodgkin lymphoma or no tumor

Neurexin 3-alpha Confusion, seizures, encephalitis, dyskinesias No cancer association reported

Dopamine-2 receptor Basal ganglia encephalitis No cancer association reported

NMDAR: N-methyl-D-aspartate receptor; LGI1: leucine-rich glioma inactivated protein-1; Caspr2: contactin-associated protein-like 2;
AMPAR: alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; GABA: gamma-aminobutyric acid; MRI: magnetic
resonance imaging; FLAIR: fluid-attenuated inversion recovery; SCLC: small cell lung cancer; IgLON5: IgLON family member 5; REM:
rapid eye movement; DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein-6; CNS: central nervous system; GlyR: glycine receptor; mGluR:
metabotropic glutamate receptor.
* The co-occurrence of limbic encephalitis and Hodgkin lymphoma is known as Ophelia syndrome.

Graphic 111054 Version 4.0

Diagnostic criteria for anti-NMDA receptor encephalitis

Probable anti-NMDA receptor encephalitis*

All three criteria must be met:
1. Rapid onset (<3 months) of at least four of the six following major groups of symptoms: ¶
Abnormal (psychiatric) behavior or cognitive dysfunction
Speech dysfunction
Seizures
Movement disorder, dyskinesias, or rigidity/abnormal postures
Decreased level of consciousness
Autonomic dysfunction or central hypoventilation
2. At least one of the following laboratory results:
Abnormal EEG (focal or diffuse slow or disorganized activity, epileptic activity, or extreme delta brush)
CSF with pleocytosis or oligoclonal bands
3. Reasonable exclusion of other disorders

Definite anti-NMDA receptor encephalitis*

1. IgG anti-GluN1 antibodies Δ in the presence of one or more of the six major groups of symptoms, after reasonable exclusion
of other disorders

NMDA: N-methyl-D-aspartate; EEG: electroencephalogram; CSF: cerebrospinal fluid; IgG: immunoglobulin G.

* Patients with a history of herpes simplex virus encephalitis in the previous weeks might have relapsing immune-mediated neurologic
symptoms (post-herpes simplex virus encephalitis).
¶ In the presence of a systemic teratoma, diagnosis can be made in the presence of three groups of symptoms.
Δ Antibody testing should include testing of CSF. If only serum is available, confirmatory tests should be included (eg, live neurons or
tissue immunohistochemistry), in addition to cell-based assay.

Reproduced from: Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;
15:391. Table used with the permission of Elsevier Inc. All rights reserved.

Graphic 111082 Version 1.0

Differential diagnosis of paraneoplastic and autoimmune encephalitis

Disorder Clinical clues and diagnostic testing

Infectious etiologies

Viral encephalitis (eg, HSV, HHV6, VZV, EBV, CSF testing: Cultures, AFB smear, HSV1/2 PCR, HHV6 PCR, VZV PCR, EBV
CMV, HIV, enterovirus, arbovirus) PCR, CMV PCR, HIV RNA, VDRL, Lyme antibodies, arbovirus panel,
enterovirus PCR, T. whipplei PCR, 14-3-3, tau
Bacterial encephalitis (eg, Listeria, Bartonella,
Mycoplasma, Rickettsia) Serum testing: HIV, Lyme serologies

Spirochetal encephalitis (eg, syphilis, Lyme, Travel and exposure history

leptospirosis)

Fungal infection (eg, cryptococcus,

coccidiomycosis, histoplasmosis)

Tuberculosis

Creutzfeldt-Jakob disease

Whipple disease

Toxic-metabolic

Drug ingestion (eg, alcohol, ketamine, Serum and urine toxicology screens
phencyclidine, organophosphates)

Carbon monoxide Carboxyhemoglobin, MRI (eg, diffusion restriction in basal ganglia, white
matter)

Wernicke encephalopathy Alcohol misuse or malnutrition, oculomotor dysfunction, MRI (periaqueductal

gray, mamillary bodies, medial thalami)

Neuroleptic malignant syndrome Causative medications (eg, neuroleptics, antiemetics, concomitant lithium),
dopaminergic withdrawal, elevated creatine kinase

Vascular disorders

Reversible posterior leukoencephalopathy Headaches, hypertension, causative medications (eg, immunosuppression,

syndrome angiogenesis inhibitors), MRI (posterior predominant or brainstem T2
hyperintensities)

Primary or secondary angiitis of the central Abnormal vascular imaging, ANCA, cryoglobulins, aPL antibodies
nervous system

Behçet disease Painful mucocutaneous ulcers, uveitis, positive pathergy test

Susac syndrome (autoimmune vasculopathy) Hearing loss, branch retinal artery occlusions on fluorescein angiography, MRI
(corpus callosum and periventricular white matter abnormalities)

Neoplastic disorders

Leptomeningeal metastases MRI (leptomeningeal enhancement, communicating hydrocephalus), CSF

cytology

Diffuse glioma MRI (expansile, T2 hyperintense lesion), normal CSF

Primary or secondary central nervous system MRI (parenchymal or leptomeningeal enhancement); CSF cytology, flow
lymphoma cytometry, and IgH gene rearrangement

Demyelinating or inflammatory disorders

Multiple sclerosis CSF oligoclonal bands (nonspecific), lesions separated in time and space

Neuromyelitis optica NMO antibodies

Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) Preceding infection or vaccination; MRI with diffuse, multifocal, poorly
demarcated lesions predominantly involving white matter; no new clinical or
MRI findings after three months

Neurosarcoidosis Hilar adenopathy or pulmonary parenchymal changes, elevated ACE level

(nonspecific)

Neurodegenerative dementias

Alzheimer disease dementia MRI (often normal early in the course, may show focal atrophy); regional
abnormalities on brain PET/SPECT, family history (for frontotemporal
Frontotemporal dementia
dementia)
Dementia with Lewy bodies

Vascular cognitive impairment

Psychiatric disease

Schizophrenia and other psychotic disorders Toxicology screens

Bipolar disorder Family history

 Conversion disorder Negative imaging and CSF

Substance abuse

Inherited and metabolic disorders

Mitochondrial cytopathies Serum or CSF lactate elevation, lactate peak on MR spectroscopy

HSV: herpes simplex virus; HHV6: human herpes virus 6; VZV: varicella zoster virus; EBV: Epstein Barr virus; CMV: cytomegalovirus;
HIV: human immunodeficiency virus; CSF: cerebrospinal fluid; AFB: acid fast bacilli; PCR: polymerase chain reaction; RNA: ribonucleic
acid; VDRL: Venereal Disease Research Laboratory; MRI: magnetic resonance imaging; ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies;
aPL: antiphospholipid; NMO: neuromyelitis optica; ACE: angiotensin converting enzyme; PET: positron emission tomography; SPECT:
single photon emission computed tomography.

Graphic 111083 Version 1.0

Diagnostic criteria for possible autoimmune encephalitis

All three of the following criteria must be met:

1. Subacute onset (rapid progression of <3 months) of working memory deficits (short-term memory loss), altered mental
status*, or psychiatric symptoms
2. At least one of the following:
New focal CNS findings
Seizures not explained by a previously known seizure disorder
CSF pleocytosis (>5 white blood cells per mm 3)
MRI features suggestive of encephalitis ¶
3. Reasonable exclusion of alternative causes

CNS: central nervous system; CSF: cerebrospinal fluid; MRI: magnetic resonance imaging.
* Altered mental status defined as decreased or altered level of consciousness, lethargy, or personality change.
¶ Brain MRI hyperintense signal on T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) sequences highly restricted to one or both
medial temporal lobes (limbic encephalitis), or in multifocal areas involving grey matter, white matter, or both, compatible with
demyelination or inflammation.

Reproduced from: Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;
15:391. Table used with the permission of Elsevier Inc. All rights reserved.

Graphic 111084 Version 1.0

Diagnostic criteria for definite autoimmune limbic encephalitis

All four of the following criteria must be met:*

1. Subacute onset (rapid progression of <3 months) of working memory deficits (short-term memory loss), seizures, or
psychiatric symptoms suggesting involvement of the limbic system
2. Bilateral brain abnormalities on T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery MRI highly restricted to the medial temporal
lobes ¶
3. At least one of the following:
CSF pleocytosis (>5 white blood cells per mm 3)
EEG with epileptic or slow-wave activity involving the temporal lobes
4. Reasonable exclusion of alternative causes

CSF: cerebrospinal fluid; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging.

* If one of the first three criteria is not met, a diagnosis of definite limbic encephalitis can be made only with the detection of antibodies
against cell-surface, synaptic, or onconeural proteins.
¶ 18-flueorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) can be used to fulfil this criterion and may be more sensitive than
MRI for detecting medial temporal lobe abnormalities.

Reproduced from: Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;
15:391. Table used with the permission of Elsevier Inc. All rights reserved.

Graphic 111085 Version 1.0

Contributor Disclosures
Josep Dalmau, MD, PhD Patent Holder: Euroimmun [Antibody tests (NMDAR, GABAA, GABAB, DPPX, IgLON5)];
Athena Diagnostics [Antibody test (Ma proteins)]. Patent Holder (Spouse): Euroimmun [Antibody tests (NMDAR)]; Athena
Diagnostics [Antibody test (Ma proteins)]. Myrna R Rosenfeld, MD, PhD Grant/Research/Clinical Trial Support (spouse):
CELLEX Foundation [Memory alteration in autoimmune encephalitis]; Sage Therapeutics [Anti-NMDAR encephalitis
(NMDAR agonist)]. Patent Holder: Euroimmun [NMDAR encephalitis (antibody tests)]; Athena [Ma2 encephalitis (antibody
tests)]. Patent Holder (spouse): Euroimmun [NMDAR encephalitis, DPPX, GABA-B encephalitis, GABA-A, IgLON5
(antibody tests)]; Athena [Ma2 encephalitis (antibody tests)]. Patrick Y Wen, MD Grant/Research/Clinical Trial Support:
Lilly USA [Brain tumor (Abemaciclib)]; Agios Pharmaceuticals [Brain tumor (AG120, AG881)]; AstraZeneca [Brain tumor
(AZD1390)]; BeiGene [Brain tumor (BGB290)]; Eli Lilly [Brain tumor (Abemaciclib)]; Immunocellular Therapeutics [Brain
tumor (ICT107)]; Kazia [Brain tumor (GDC0084)]; Kadmon [Brain tumor (Tesevatinib)]; Karyopharm [Brain tumor (KP330)];
Merck [Brain tumor (Pembrolizumab)]; Novartis [Brain tumor (Trametinib/Dabrafenib)]; Oncoceutics [Brain tumor
(ONC201)]; Vascular Biogenics [Brain tumor (VB111, VB1901, VB1 vaccines)]. Speaker's Bureau: Merck [Brain tumor
(Pembrolizumab)]. Consultant/Advisory Boards: Roche [Brain tumor (Avastin)]; Taiho Oncology [Brain tumor (TAS120)];
Novartis [Brain tumor (Trametinib/Dabrafenib)]; Agios Pharmaceuticals [Brain tumor (AG120, AG881)]; Merck [Brain tumor
(Pembrolizumab)]; Puma Biotechnology [Brain tumor (Neratinib)]; AbbVie [Brain tumor (ABT414)]; AstraZeneca [Brain
tumor (AZD1390)]; Eli Lilly [Brain tumor (Abemaciclib)]; Genentech/Roche [Brain tumor (Avastin)]; GW Pharmaceuticals
[Brain tumor]; Immunomic Therapeutics [Brain tumor (CMV vaccine)]; Kadmon [Brain tumor (Tesevatinib)]; Vascular
Biogenics [Brain tumor (VB111)]; Ziopharm [Brain tumor (Adeno 122)]; Monteris [Brain tumor (Laser ablation system)];
Tocagen [Brain tumor (Toca511)]. April F Eichler, MD, MPH Nada a divulgar

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encontrados, eles são resolvidos através da verificação através de um processo de revisão em vários níveis e através
dos requisitos para que sejam fornecidas referências para apoiar o conteúdo. Todos os autores precisam de conteúdo
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Política de conflito de interesses