BIOQUÍMICA DO SISTEMA URINÁRIO – AULA 2

João Victor, Beatriz, Derek, Rafael

(João Victor) - Exercícios de fixação referentes à AULA 1.

1. Quais as principais características bioquímicas presentes no glomérulo que

garantem a formação do filtrado glomerular livre de células e macromoléculas? Por que isso
é clinicamente relevante?
R= As moléculas que formam essa membrana de filtração são carregadas
negativamente, impedindo que proteínas negativas passem, ou seja, repulsão eletrostática de
macromoléculas; Poros pequenos e poros de shunt, que na verdade não são poros simétricos,
mas espaços nas grandes fibras de colágeno e proteoglicanos, essa é a razão de no filtrado ter
um concentração pequena, mas presente de proteínas e que podem ser reabsorvidas pelo
epitélio tubular;
2. O processamento do filtrado glomerular ao longo dos segmentos tubulares
depende de mecanismos de transporte através de vias transcelulares e paracelulares. Quais
são esses mecanismos? Para cada um dos mecanismos cite uma proteína envolvida, sua
localização tubular e sua função.
R= Via paracelular ocorre quando a reabsorção é através das células e entre as células,
e existem diferentes proteínas transmembrana como claudinas e ocludinas, que fazem
diferentes níveis de vedação nessas junções oclusivas, e é interessante saber que diferentes
partes do néfron, conseguem absorver algumas moléculas mais que outras e isso é controlado
pela organização dessas proteínas. Via transcelular ocorre pela ação de transportadores na
parte apical da célula que são dependentes da bomba de sódio e potássio que fica na parte
basolateral das células
3. Frente a isquemia renal qual a porção do néfron seria mais comprometida?
Por quê?
R= O túbulo contorcido proximal, porque ele é extremamente dependente da
fosforilação oxidativa, que necessita de O2 para acontecer, uma vez que suas células são ricas
em mitocôndrias, pela alta necessidade de ATP, já que a maior parte da reabsorção de
substâncias acontece nele, logo, a fermentação láctica é pouco desenvolvida nessa área.
4. Estudos demonstram que existe uma correlação positiva entre consumo de
oxigênio e taxa de reabsorção de Na+ pelas células renais. Por que isso ocorre?
R= Quanto mais sódio se transporta, mais oxigênio se necessita, uma vez que pra
bomba de sódio e potássio funcionar necessita de ATP, e a partir disso os transportadores que
dependem da entrada de sódio na célula podem funcionar. Porque se tem mais oxigênio
servindo como aceptor de elétrons final na cadeia transportadora de elétrons, e sem o
oxigênio, não se tem o gradiente eletroquímico que ATPsintase precisa para liberar o ATP que
ela sintetizou

5. Explique como as células tubulares proximais regulam a demanda por

transporte ativo com a produção de ATP pela cadeia respiratória.
 R= Existe um sinal citosólico que informa para célula que é necessário a produção de
ATP como os níveis altos de ADP e a razão NAD reduzido e NAD oxidado diminuída.

CONTROLE RENAL DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE E MARCADORES DA FUNÇÃO RENAL

CONTROLE RENAL DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE

Relembrando alguns conceitos da química:

Ácidos: moléculas ou íons que podem liberar H+.
Bases: moléculas ou íons que podem receber H+.
Proteínas carregadas negativamente podem receber H+, ou seja, agem como bases e
agentes tamponantes.
Alcalose: remoção de íons H+ dos líquidos corporais.
Acidose: adição de H+ aos líquidos corporais.
Concentração de H+ é expressa na forma de logaritmo pH.
A diferença de uma substância ácida para uma solução ácida é que substância ácida
são moléculas ou íons que podem liberar H+ em solução e solução ácida é uma solução com
muito H+ livre.
Substancias ácidas ou básicas fracas podem agir como agentes tamponantes,
exemplificando quando se tem um ácido fraco em solução, ele libera sua base conjugada e H+,
então se jogarem um ácido forte nessa solução, esse H+ extra se ligará a base conjugada,
impedindo uma variação do pH.
O pH do líquido extracelular varia entre 7,38 e 7,42.
Variações do pH não são boas para o organismo, uma vez que proteínas desnaturam
graças à mudança de carga dos aminoácidos que compõem as proteínas e todas as interações
que formam a estrutura tridimensional da proteína serão rompidas, perdendo sua função.

Balanço do íon H+ no organismo

Para que se tenha um balanço do H+ no corpo, se dever ter um equilíbrio entre
ingestão e produção desse íon associado a sua remoção líquida, e essa remoção líquida dos
íons H+ é função renal. Ademais, existem outros sistemas que ajudam na manutenção do pH
como sistemas tampão e a compensação pulmonar, que se livram de H+ com mais rapidez que
os rins.
O nosso organismo tende a produzir excesso de H+ , por isso, existem todas essas
formas de estabilização do pH.

Produção diária de ácidos

Existe uma produção de ácidos enorme diariamente, e eles são divididos em ácidos
voláteis e ácidos não voláteis.
Ácidos voláteis: CO² gasoso (eliminação pulmonar)
São gerados pela oxidação de moléculas nutrientes, o resultado da respiração celular, se
ele não fosse exalado pelos pulmões, a reação: CO² + H²O = H²CO³ = H+ + HCO³- ,
tenderia para extrema direita, culminando na produção de H+ e na diminuição do pH. E
 graças à eliminação pelos pulmões a reação desloca para extrema esquerda, não tem
acumulo de H+ livre. Em condições normais, esses ácidos não causam impactos sobre o
balanço ácido-básico.

Ácidos não voláteis: eliminação renal

Gerados a partir de aminoácidos:
Cisteína e Metionina (S)  Ácido sulfúrico
Lisina e Arginina  Ácido hidroclorídrico
Gerados a partir de ácidos nucléicos e fosfoproteínas  Ácido fosfórico
Ácidos orgânicos  Ácido láctico e cetoácidos
É importante dizer que esses ácidos são formados pelo metabolismo, porém eles não
chegaram ao rim nessa forma, uma vez que eles são tamponados, instantaneamente,
consumindo bicarbonato (HCO³-), base conjugada, e indiretamente deixa prótons livres,
além de excretar, esses ácidos, os rins irão repor o bicarbonato perdido.

(Beatriz Moraes)

Assim que eu gero um ácido no organismo ele precisa ser tamponado. Só que
quando ele é tamponado ele tá consumindo bicarbonato, que é o principal tampão do
sangue. Se ele consome bicarbonato é a mesma coisa dele estar adicionando prótons livres,
entende? Então, gerou ácido sulfúrico, ácido clorídrico, fosfórico, lático e cetoácidos. Acha
que eles vão aparecer assim, dessa forma lá no FG? Não, porque no momento em que eles
são produzidos eles são neutralizados, tamponados pelo bicarbonato. Se é o bicarbonato que
tampona, há consumo de bicarbonato à medida que é produzido ácidos metabólicos. Se eu
tiro bicarbonato de circulação eu deixo prótons livres, porque eu não tenho o bicarbonato
para formar ácido carbônico e estabilizar o pH, certo? Então os rins vão ter o papel de repor
o bicarbonato que foi consumido pelo tamponamento desses ácidos metabólicos. Vejam que
disso aqui a gente tem 80 mEq sendo gerados diariamente pelo metabolismo dessas
moléculas.

Quais são nossas defesas para mudanças no pH? Para lidar com toda essa série de
ácidos? Então nós temos primeiro o sistema de tampão, que vai neutralizar os ácidos
imediatamente. Tem o centro respiratório que age com um pouquinho mais de tempo, por
causa da taxa de ventilação pulmonar e toda a regulação que tem que ser feita em nível de
bulbo pra que haja um controle dessa respiração. E os rins, que leva um pouquinho mais de
tempo porque envolve ativação de enzimas. Então a gente tem as duas primeiras linhas de
defesa evitando que a concentração se altere muito, até a resposta mais lenta da terceira
linha que vão conseguir realizar a compensação ácida-base necessária.

Temos aqui a resposta temporal de tamponamento, para diferentes tipos de

defesa: tampões químicos, pulmões e rins. E aqui o tempo após a carga ácida. Vejam que
primeiro vai acontecer os tampões químicos, seguidos dos pulmões, e posteriormente dos
rins, que é mais lenta porém mais contínua, relacionada com a ativação de enzimas. A gente
tem enzimas que são induzidas para gerar mais tampões e com isso favorecer o retorno de
mais bicarbonato pro sangue. Esse retorno de mais bicarbonato faz com que os prótons que
estão sendo gerados em excesso possam ser neutralizados.

O que são os sistemas tampão? São formados por substâncias capazes de se ligar
de forma reversível com os íons hidrogênio, evitando alterações excessivas de pH. Então eu
vou ter um sal ou uma base correspondente e um ácido fraco. Eu tenho as mesmas
concentrações da forma livre de tampão, e da forma complexada. Então se eu adiciono numa
solução que tem concentrações equimolares de ácido e base conjugados, o que que vai
acontecer? Se eu adicionar aqui uma base, essa base vai ser neutralizada por esse próton,
que é liberado de uma substância ácida do tampão. Se eu coloco um íons hidrogênio, esse
íon se liga a forma livre do tampão convertendo essa forma aqui nessa (isso devia ser uma
imagem). Então a efetividade de um tampão também tá relacionada com a sua
concentração, quanto mais tampão eu tiver presente, maior a sua capacidade de
tamponamento. Porque imagina que se eu ficar adicionando continuamente prótons em uma
solução que tem tampão eu vou acabar transformando toda essa forma de tampão nessa
outra, e vai chegar o momento que ele não vai ter mais capacidade de tirar hidrogênios livres
de solução. Porque a forma que ligava hidrogênio já foi toda consumida, complexada.

Aqui a gente um experimento com cão, e um com água não tamponada. E aqui a
gente tem adição de volumes de ácido clorídrico. Vejam que quando não temos o sistema de
tamponamento o pH cai abruptamente e indefinidamente a medida que vai sendo
adicionado mais Hcl. Já com o cão a gente tem uma estabilidade do pH, porque no organismo
a gente tem um sistema tampão que vai lidar com esse hidrogênio que ta sendo adicionado
no sistema. (gente eu só conseguir entender cão, então acho que é)

Então a gente tem o sistema tampão bicarbonato como quantitativamente mais

importante do líquido extracelular, apesar de ele ter o pKa de 6,1. O que é o pka? K é
constante de equilíbrio. É o pH em que a gente tem concentrações equimolares das duas
formas dos tampões. Isso significa que o pka de 6,1 eu tenho a capacidade de
tamponamento máxima do sistema tampão bicarbonato. Mas vocês podem perguntar “mas
a gente não tem o pH do liquido extracelular em torno de 7,4? Por que que ele é mais
importante? Não seria melhor ter um tampão mais aproximado de 7,4?”. Ele é tão
importante assim porque quantitativamente a gente tem muito bicarbonato no sangue, pela
presença constante de CO2. Então eu tenho muita concentração desse tampão apesar de ele
ter um pka mais baixo. Assim, essa quantidade faz dele mais efetivo. Então se eu tenho um
aumento de Co2, que é o que tá continuamente acontecendo no nosso organismo, eu vou
ter a formação de ácido carbônico, e a dissociação fraca desse ácido em H+ e bicarbonato,
porque o acido carbônico é um ácido fraco, então ele se dissocia fracamente em próton livre
e bicarbonato. Claro que terá o controle pulmonar da eliminação e excreção do CO2.

Então o que acontece no líquido extracelular se a gente adicionar cargas de ácido,

de próntons livres e eu tenho esse sistema tampão bicarbonato? Aumento de prótons livre
 formação de ácido carbônico  aumento de CO2  eliminação desse excesso de CO2
pelos pulmões. Se a gente tem uma base sendo adicionada, a base vai roubar um hidrogênio
do acido carbônico e vai formar bicarbonato de sódio e água, e esse excesso de bicarbonato
vai ser eliminado pelos rins. Nas duas situações eu não vou ter alteração de pH, por causa
dos tampões realizados tanto pela presença do ácido carbônico quanto pelo bicarbonato.

Bom, também há o sistema tampão fosfato, que é extremamente importante no

organismo. Mas ele vai ser importante não pra tamponar o líquido extracelular, mas sim pro
líquido tubular e também do líquido intracelular. Então o liquido tubular renal vai poder se
apropriar da presença de fosfato no líquido tubular, e esse fosfato na forma de ácido
fosfórico vai poder capturar hidrogênios livres no liquido tubular fazendo com que seja
possível ele excretar uma quantidade maior de prótons, porque não podemos excretar os
prótons livres na urina, porque acidificaria demais a urina. Nesse saco eu teria que eliminar
uma quantidade muito grande de água pra eu conseguisse excretar a urina na faixa de pH
ideal, em torno de 4,5 a 5. Então eu uso os tampões, ligo o hidrogênio que tem que ser
excretado e pode ser eliminado sem mexer no pH da urina. O fosfato é importante nesse
processo mas a gente vai falar da amônia também.

Então é importante porque eu posso ter uma alta concentração de fosfato no

líquido tubular, eu posso regular e diminuir a reabsorção de fosfato, deixar mais fosfato no
liquido tubular pra que ele possa servir de tampão em condições de acidose. O líquido
tubular tem um pH mais próximo do tampão, veja que o pka desse tampão é um pouquinho
mais alto que o tampão bicarbonato. Aí o que que vai acontecer nesse processo? Mesmo
raciocínio anterior. Se eu adiciono acido clorídrico eu vou ter a formação de dihidrogênio-
fosfato, a partir do monohigrogênio-fosfato. O dihidrogênio-fosfato pode ser um doador de
prótons. O monohidrogenio-fosfato pode ser um receptor de prótons livres. Dessa forma
esse hidrogênio pode ser excretado, não na forma livre. Se eu adiciono uma base, eu vou
roubar um próton desse dihidrogenio-fosfato, vou formar água e formo o monohidrogenio-
fosfato. Sendo assim, eu não mexo nos prótons da solução, não alterando pH, ele vai ser
neutralizado pelo próton do dihidrogenio-fosfato.

Pergunta: o que é a base conjugada e o ácido conjugado?

Resposta: o ácido eu tenho potencial de liberar hidrogênio, a base eu tenho

potencial de receber hidrogênio. Então nessa situação aqui eu tenho uma molécula com
potencial de hidrogênio, então ela vai receber o hidrogênio e formar o dihidrogenio-fosfato.
Esse hidrogênio que foi adicionado em solução não vai permanecer livre. No liquido tubular
eu vou ter concentrações equimolares da forma mono e dihidrogenio-fosfato. Uma forma
pode ser convertida na outra, dependendo da necessidade. Se há adição de prótons, eles se
ligaram à forma mono, se há necessidade de prótons (quando há adição de uma base) a
forma dihidrogenio-fosfato doa prótons ao líquido. A explicação tá sendo focada nos prótons.
Se há adição de uma base, o dihidrogenio-fosfato vai doar um próton, virando
monohidrogenio-fosfato, e a ligação desse hidrogênio liberado com a hidroxila forma água. O
pH não se altera porque o tampão neutralizou essa base.

Alem disso, temos proteínas agindo como tamponantes, e uma proteína muito
importante nesse processo é a hemoglobina. Então, a hemoglobina se liga a prótons livres
formando uma hemoglobina protonada. Então, se eu tenho no plasma um aumento da
concentração de CO2, e a célula sanguínea ta presente nesse plasma, esse CO2 consegue se
difundir pela membrana do eritrócito, vai formar ácido carbônico pela ação de uma enzima
chamada anidrase carbônica (essa formação de acido carbônico pode acontecer
espontaneamente, mas ela é lenta). A anidrase pega esse CO2 que se difundiu do liquido
extracelular pra dentro do eritrócito, faz com que reaja com a água formando o acido
carbônico, e esse acido se dissocia em hidrogênio livre e bicarbonato. Esse hidrogênio livre se
liga à Hb, que é uma proteína negativa, então ela se estabiliza. O que acontece com o
bicarbonato? Eu tenho aqui um trocador, e ai entra cloreto pra hemácia e o bicarbonato vai
pro sangue. Além de eu tirar prótons livres do plasma eu ainda dou bicarbonato, o que
equivale a uma retirada dupla de hidrogênio de líquido extracelular, então é um
tamponamento extremamente importante. 60 a 70% do tamponamento vai ser feito dessa
maneira.

(Comentário do mangaba) O nosso sangue é alcalino graças ao sistema de tampão

que a gente tem, porque se não seria muito ácido, porque produzimos muito ácido. Então eu
vou ter sistemas tampão circulante, de células circulantes, para evitar que esse hidrogênio
fique livre, porque as nossas proteínas extracelulares funcionam bem no pH de 7,4. E
lembrem, esse cara é uma logarítmica, se eu passo de 7,4 pra 7,3, é muito hidrogênio que eu
to retirando de solução.

Temos o centro respiratório, que só pra lembrar. O CO2 produzido nas células vai
ter eliminação pulmonar, se eu aumento a ventilação pulmonar eu aumento a eliminação de
CO2, e se eu diminuo, eu diminuo a eliminação de CO2. E quando a gente vai ver o equilíbrio
dessa reação, a medida que eu começo a aumentar a concentração de CO2, que eu não
elimino pelos pulmões, eu vou deslocar a reação pra cá e eu vou ter acidificação do liquido
extracelular. Por isso que é tão importante manter essa taxa de ventilação coerente com o
nível de CO2 que ta sendo produzido no organismo. A própria pressão de CO2 vai fazer com
que haja um aumento da ventilação, a gente tem um controle disso na região do bulbo. Por
exemplo, eu tenho uma taxa de ventilação normal, e assim eu não tenho uma alteração de
pH nos líquidos corporais. Se eu começo a aumentar a intensidade da ventilação, eu tenho
alteração do pH dos líquidos corporais, ou seja, aumenta o pH, porque há maior eliminação
de CO2. Se eu começo a hipoventilar eu diminuo o pH, pois terá mais Co2 em circulação e a
reação vai estar favorecida para esse lado.

Chegamos nos rins. Os rins podem fazer regulação do equilíbrio acido-base ao

excretar a urina ácida ou básica dependendo das alterações do líquido extracelular. Além
disso, eles tem a capacidade de repor bicarbonato pro sangue, repor o que foi consumido no
tamponamento dos ácidos produzidos pelo organismo. Então, quando eu produzo o filtrado
glomerular o bicarbonato passa livremente. Então se eu não reabsorvo esse bicarbonato, eu
vou estar diminuindo o pH, vai haver uma perda de base do sangue.se eu tiver um aumento
da excreção de prótons, terá uma perda de ácidos. Então, assim se consegue controlar o
equilíbrio. Então, há recuperação de todo bicarbonato filtrado, voltando aos capilares
peritubulares e corrente sanguínea, associada a essa recuperação eu tenho a secreção de
prótons. Pra cada bicarbonato recuperado um próton é secretado, e ainda eu consigo
excretar a carga diário de acido volátil (acho que foi isso que ela falou). Isso vai acontecer por
reabsorção de bicarbonato, secreção de prótons e produção de novo bicarbonato.
Lembrando que quando eu produzo ou simplesmente coloco de volta o bicarbonado filtrado
é a mesma coisa que tirar prótons de solução, porque o bicarbonato é sítio de ligação pra
esses prótons livres.

Onde vai ocorrer a reabsorção de bicarbonato e secreção de hidrogênio?

Basicamente em todas as partes do nefron. Mas em maior quantidade no túbulo contorcido
proximal. Isso porque é extremamente importante que esse bicarbonato volte rapidamente
pro sangue. A concentração plasmática de bicarbonato é aproximadamente 24 mEq/L. Se eu
tenho uma faixa de filtração glomerular em torno de 180 L/dia, sendo 4320 mEq/dia sendo
filtrados, passando do sangue para o liquido tubular. Eu preciso delinear tudo isso, como?
Pra cada bicarbonato absorvido, um próton é secretado. Lembra que eu disse que a gente
tem 80mEq de ácidos não voláteis sendo produzidos por dia, então se pra cada bicarbonato
que é absorvido eu secreto um hidrogênio, eu vou ter que secretar tudo isso de hidrogênio
pra conseguir reabsorver todo o bicarbonato que foi secretado e ai eu vou ter que secretar
mais os hidrogênios relacionados aos prótons produzidos pela produção dos ácidos não
voláteis. Então por dia eu secreto cerca de 4400 mEq de prótons nos rins. Resumindo: pra
eliminar todo o bicarbonato eu preciso eliminar a mesma quantidade de hidrogênio, e
também eliminar os prótons produzidos pela liberação de ácidos não voláteis, que são 80
mEq. Somando tudo isso, dá 4400 mEq de prótons sendo secretados diariamente.

Então temos transportadores relacionados com diferentes porções tubulares. O

que acontece? Tá vindo lá no rim tubular bicarbonato que foi filtrado e ele tem que entrar
aqui de novo, só que a gente não tem transportadores de bicarbonato pra dentro da célula,
então ele entra de uma maneira indireta. Aqui nessa membrana, de borda em escova, tem a
anidrase carbônica 4, a qual favorece a conversão do acido carbônico, que é formado pela
associação do bicarbonato presente no filtrado como próton que ta sendo bombeado aqui.
Por ação da anidrase 4 que ta presente na borda em escova nesse epitélio tubular eu vou ter
a formação de CO2 e água a partir do acido carbônico. O CO2 vai se difundir pra dentro da
célula epitelial tubular, e dentro dela vai fazer o processo inverso, agora por ação da anidrase
carbônica 2. O bicarbonato vai ser absorvido por um cotransportador de sódio-bicarbonato e
eu tenho a formação de um outro hidrogênio pra pescar outro bicarbonato que ta passando.
Ai se vê a importância de secretar a mesma quantidade de hidrogênio que a de bicarbonato
que tem que ser absorvido. Então transportadores envolvidos nesse processo: um trocador
sódio-hidrogenio (antiporte, transporte ativo secundário – sódio a favor do gradiente de
concentração e hidrogênio contra o gradiente de concentração). Outro importante é o sódio-
bicarbonato. Nesse caso quem vai de carona é o sódio, porque essa é um transportador
eletrogênico, transporta 3 bicarbonatos pra um sódio, e eu tenho essa região aqui mais
positiva que essa. Ela vai favorecer a diminuição da concentração de sódio aqui dentro, junto
com a sódio/potássio ATPase. Então assim vai pescando o bicarbonato que vai passando pelo
liquido tubular.

(Ela explica tudo de novo porque poucos entenderam). Primeiro: a função dessa
parte do tubo é reabsorver bicarbonato. O CO2 que ta dentro da célula renal ou que é
difundido do interstício renal, vai reagir com água formando acido carbônico, reação
catalisada pela anidrase carbônica 2, isoforma que esta presente dentro das células epiteliais
tubulares. (Fora é 4 e dentro é 2). Começando de dentro da célula, o CO2 se difunde do
interstício renal, vai reagir com a água por ação da anidrase carbônica 2, formando o acido
 carbônico. Este se dissocia em próton livre e bicarbonato. Esse próton livre vai ser secretado
através de um trocador sódio-hidrogenio, ou um antiporte, ou um contratransportador, tudo
a mesma coisa. Esse próton secretado no liquido tubular vai ser ligar ao bicarbonato que foi
filtrado, formando ácido carbônico fora da célula, no liquido tubular. Esse ácido carbônico vai
sofrer ação da anidrase carbônica 5 e se dissociar em CO2 e água. O CO2 se difunde pra
dentro da célula e vai formar de novo bicarbonato. E eu consigo então dessa forma
reabsorver o bicarbonato, de forma indireta. Pra isso eu preciso de excreção de hidrogênio,
justamente pra formar acido carbônico.

Outra maneira de fazer reabsorção de bicarbonato e secreção de hidrogênio é mais

adiante nos túbulos distais finais e túbulos coletores por transporte ativo primário. Vejam
que aqui em vez de eu ter aquele trocador sódio-hidrogenio eu tenho uma bomba protônica,
que tem uma capacidade muito maior de secretar hidrogênios. Se nessas porção tubular eu
ainda tiver bicarbonato passando, ou seja, eu ainda não consegui absorver tudo nas porções
iniciais do néfron, essa é uma outra forma de eu conseguir capturar esse bicarbonato. Se eu
não tiver mais bicarbonato passando esse hidrogênio vai ser tamponado com algum tampão
do liquido tubular e vejam que da mesma forma eu produzo bicarbonato.

(Derek Newbery)

(PRIMEIRO SLIDE PG 13)

Observa-se novamente a presença de diversos transportadores nas diferentes porções

tubulares. No túbulo proximal, alça de henle ascendente espessa e na porção inicial do túbulo
distal, há no líquido tubular certa quantidade de bicarbonato que foi filtrado, este precisa ser
reabsorvido, no entanto, não existem transportadores de bicarbonato pra dentro da célula,
então ele entra de uma maneira indireta.

Então, como essa reabsorção ocorrerá? Primeiramente, o lúmen tubular dessas

porções apresenta uma anidrase carbônica do tipo IV, a qual favorece a conversão do ácido
carbônico (H2CO3), formado pela associação do bicarbonato ( HCO3-1) presente no filtrado
com o próton (H+) que está sendo secretado na borda em escova por meio de um contra
transportador Na+/H+ (H+ + HCO3-1 ↔ H2CO3), em CO2 e H2O. Em seguida, esse CO2 formado se
difunde para a célula epitelial tubular, onde fará o processo inverso por meio da ação da
anidrase carbônica II, que atuará formando novamente H2CO3 a partir de H2O e CO2. Então, o
ácido carbônico formado se dissocia em H+ e HCO3-1, este bicarbonato passará da célula
epitelial para o interstício por meio de um cotransportador Na+/ HCO3-1. Desse modo, o H+
poderá ser secretado para o líquido tubular, o que reinicia o ciclo. Sendo importante ressaltar,
assim, que a reabsorção de bicarbonato está sempre acoplada a secreção de um H+.

Têm-se envolvido nesse processo os seguintes transportadores:

 Um trocador Na+/H+ na membrana apical, o qual atua por mecanismo de transporte

ativo secundário, pois transporta H+ contra seu gradiente a partir do transporte de
sódio a favor de seu gradiente de concentração;
 Um cotransportador Na+/ HCO3-1, um transportador eletrogênico, em que na verdade
o gradiente elétrico bicarbonato proporciona a sua saída da célula e o sódio é, então,
levado junto com ele;
 Uma Na+/K+ ATPase na membrana basolateral, importante para manter o gradiente de
sódio necessário para o contra transporte pelo trocador Na+/H+.

(SEGUNDO SLIDE PG 13)

Nos túbulos distais finais e túbulos e ductos coletores, a secreção de H+ e reabsorção

de bicarbonato é feita de outra maneira. Nestes, ao invés de um trocador Na+/H+ a membrana
apical apresenta um bomba iônica que atua somente secretando H+ por transporte ativo
primário. Da mesma forma, há também a produção de um íon bicarbonato acoplada a
secreção de H+.

Estas porções atuam reabsorvendo bicarbonato se ele ainda estiver presente no

líquido tubular, ou seja, se as porções iniciais não conseguiram reabsorver todo o bicarbonato
que foi filtrado. Por outro lado, no caso de não haver mais bicarbonato passando no líquido
tubular nestas porções, o H+ secretado será tamponado com algum tampão do líquido tubular,
mas mesmo assim haverá a produção de um bicarbonato, o qual será absorvido para o sangue.
Ou seja, mesmo que não haja sequestro de bicarbonato, há produção deste no interior da
célula, tem-se, portanto, o ganho líquido de um bicarbonato, o qual será usado para tamponar
ácidos provenientes das vias metabólicas. É importante lembrar que os ácidos metabólicos
produzidos por todo o corpo não chegam até o rim, pelo fato de que são tamponados
imediatamente, para tal consumem bicarbonato circulante no plasma. Então, o rim atua
repondo esse bicarbonato e secretando hidrogênio, não exatamente aquele H+ que foi
formado pela produção do metabólito ácido.

-Alguem não entendeu então ela explicou novamente essa última parte:
Por exemplo, uma determinada via metabólica forma um ácido sulfúrico. Esse ácido
sulfúrico vai ficar no sangue circulando até chegar no rim para ser eliminado? Não. Por que
não? Porque ele se dissocia antes, liberando H+, o que baixa o Ph. Esse H+ livre liberado, vais
ser, portanto, imediatamente tamponado pelo bicarbonato. A liberação desse ácido consumiu
um bicarbonato. Dessa forma, o rim atua compensando ao repor bicarbonato para o plasma.

(TERCEIRO SLIDE PG 13)

Os túbulos distais finais e túbulos e ductos coletores apresentam células principais e

células intercaladas, tais mecanismos citados acima ocorrem nas células intercaladas. Estas
possuem dois tipos: A e B. A do tipo A apresenta em sua membrana apical uma bomba
protônica que secreta H+ ativamente e uma H+/K+ ATPase. Há também na membrana
basolateral dessas células intercaladas do tipo A, trocadores HCO3-/ Cl-, um tipo de trocador
aniônico (Aniôn exchanger, por isso na imagem o nome é AE-1).

O mesmo processo que ocorre nos túbulos iniciais acontece nas células intercaladas do
tipo A, ou seja, no líquido tubular o HCO3- se liga ao H+ e forma H2CO3, originando, em seguida,
H2O e CO2, este então se difunde para o interior da célula, onde novamente ocorre interação
com H2O formando H2CO3, que logo se dissocia em HCO3- e H+. O bicarbonato formado e
levado para o interstício pelo trocador HCO3-/ Cl- e o H+ é secretado para o lúmen tubular por
meio da H+/K+ ATPase ou da bomba secretora de H+.
 Nestas regiões, é possível que seja formada uma urina altamente ácida por conta da
presença dessas bombas. No entanto, o limite para essa acidificação é a presença de tampões
urinários, pois o H+ não pode circular livre nessa urina, precisa, portanto, ser tamponado.

As células intercaladas do tipo B são ativadas em casos de alcalose metabólica, pelo

fato de serem uma imagem especular das intercaladas tipo A, fazendo com que tenham
funções opostas. Isso se explica pela presença da bomba secretora de H+ na membrana
basolateral e dos trocadores HCO3-/ Cl- na membrana apical das intercaladas tipo B. Dessa
forma, tem-se uma secreção de bicarbonato e absorção de H+. Ademais, as intercaladas do
tipo B são convertidas em tipo A quando há situações de acidose metabólica. Tal mudança se
dá pela inversão da localização dos transportadores.

(PRIMEIRO E SEGUNDO SLIDES PG 14)

Apenas cerca de 0,03 mEq/L de H+ pode ser excretado livre na urina, essa quantidade
máxima se justifica pelo fato de que o pH da urina mínimo é de 4,5, então maiores
quantidades de H+ livre poderia tornar a urina mais ácida que esse valor. Por dia, há uma
produção de 80 mEq/L de ácidos não voláteis, se essa quantidade fosse excretada na forma
livre seria necessário que o indivíduo produzisse mais de 2 mil litros de urina para que o pH
dessa fosse mantido acima de 4,5. Então, o que como se faz o tamponamento destes ácidos?
Há um mecanismo de formação de ácidos tituláveis. O que é um ácido titulável? Tal nome se
deve pelo fato de que o método para avaliação da quantidade de ácido excretado na urina se
dá por meio da titulação desta, em que se adiciona hidroxilas até que esta alcance o valor do
pH sanguíneo, a quantidade de hidroxila que foi adicionada para tal corresponde a quantidade
de ácido livre que essa urina possui. O principal ácido titulável é o fosfato, mas sulfato e urato
também são produzidos. Estes são responsáveis pelo tamponamento de cerca de 30% do
conteúdo de H+ no líquido tubular. O restante é tamponado por meio do mecanismo de
amoniogênese que pode ser aumentado nos casos de acidose, deferentemente do mecanismo
de ácidos tituláveis que tem uma produção fixa.

(TERCEIRO SLIDE PG 14)

Em relação ao mecanismo do tampão fosfato, percebemos ainda a secreção de H+ pelo

contra transportador H+/Na+ na membrana apical. Este então se ligará ao HPO4- presente no
lúmen, formando H2PO4, que será excretado na urina. Este H+ não estará mais livre para se
ligar a bicarbonato e contribuir para sua reabsorção, o que não permitirá o prosseguimento do
ciclo de reabsorção de bicarbonato e secreção de H+. Além disso, como não há ciclo, é
importante lembrar que com a formação de H+ um HCO3- também é produzido, o que acarreta
na produção líquida de um HCO3-.
 Essa produção de bicarbonato, novamente, é importante para a reposição daquelas
que foram usados no tamponamento de ácidos metabólicos. Conclui-se que sempre que o H+
se ligar a um tampão diferente do bicarbonato, o efeito líquido é a adição de um novo
bicarbonato no sangue.Mas por que se fala que é um bicarbonato novo? Porque até aqui,
estava ocorrendo uma ciclagem, em que o próton é bombeado com o intuito de sequestrar o
bicarbonato que estava passando no líquido tubular, era absorvido na forma de CO2 e o ciclo
se repetiria para o bicarbonato ser reabsorvido. Por outro lado, no mecanismo da produção de
novo HCO3-, há o bombeamento de hidrogênio e o bicarbonato formado pelo processo
intracelular está sendo reabsorvido como um ganho líquido, ele não tá saindo pelo lúmen
tubular. Se a formação de novo bicarbonato não acontecesse, todo o tampão HCO3- seria
consumido para tamponar os ácidos metabólicos, então o rim atua compensando ao repor
tampão para o sangue.

(PRIMEIRO SLIDE PG 15)

Fosfato, urato e sulfato são capazes de tamponar de 30 a 40 mEq/dia de ácidos não

voláteis, percebam, ó caros leitores, que a conta não bate, já que por dia são produzidos 80
mEq destes. O restante, portanto, será tamponado por meio do mecanismo de amoniogênese,
por meio do qual é possível a produção de novo tampão.

Quando ocorre o aumento da concentração de H+ no líquido extracelular, há um

aumento do metabolismo renal da glutamina, um aminoácido produzido no fígado e
metabolizado no túbulo proximal do néfron, formando, assim, dois HCO3- e dois íons amônio
(NH4+). Novamente, percebe-se uma produção líquida de íons bicarbonato. A partir de então
existem duas correntes de raciocínio.
(TERCEIRO SLIDE PG 15)

Primeiramente, de acordo com o guyton, o NH3, proveniente do metabolismo da

glutamina, é secretado para o lúmen tubular. Esta amônia se liga a H+ e forma amônio, o qual
poderá ser excretado na forma de sal.

(SEGUNDO SLIDE PG 15)

Por outro lado, outra corrente demonstra que, durante o metabolismo da glutamina
na mitocôndria da célula proximal, tem-se a formação de amônio e de dois íons bicarbonato.

Obs: tanto a glutamato desidrogenase quanto a glutaminase, enzimas que atuam no

metabolismo da glutamina, terão sua expressão e atividade estimuladas pela acidose.
(PRIMEIRO SLIDE PG 16)

Para compreender melhor como as duas correntes se relacionam, é importante o

entendimento acerca do trajeto que essa amônia segue. Primeiramente, o amônio é produzido
no túbulo proximal e secretado por contra transporte com íon sódio. Esse amônio segue até a
região da alça de henle ascendente espessa, onde será reabsorvido. O interstício se encontra
menos ácido, o que induz a dissociação de NH4+ em H+ e NH3. Essa NH3 se difunde através da
membrana e volta para o lúmen tubular, onde será novamente reabsorvida na porção fina da
alça de henle, gerando, assim, uma alta concentração de amônia no interstício da região
medular. Essa NH3 concentrada, logo se difunde para a região próxima aos ductos coletores
para ser secretada. Em seguida, ela se liga a H+ no líquido tubular, formando NH4+ . Conclui-se
que o guyton apenas demonstra a última parte desse ciclo, em que há a secreção de amônia
nos ductos coletores.

De acordo com esse ciclo, se vocês forem observadores, perceberão que não há de
fato uma excreção real de prótons, pelo fato de que a amônia no ducto coletor apenas está se
ligando a um H+, porém é importante lembrar que anteriormente ela já havia liberado um H+
no interstício. Portanto, não há excreção líquida de prótons.

(SLIDE 1 PG 17)

Então, qual a importância do amônio no equilíbrio ácido base? Esta se deve pelo fato
de que se ele for reabsorvido, será levado até o fígado, entrará no ciclo da uréia, a partir do
qual há formação de dois H+ livres, o que anularia a formação de dois bicarbonatos
correspondente ao metabolismo renal da glutamina. Como íon amônio é excretado, há um
ganho líquido de dois bicarbonatos que contribuem para o tamponamento sanguíneo. Dessa
forma, percebe-se que uma corrente defende a importância da amoniogênese se deve pelo
tamponamento de ácidos não voláteis e pela produção de bicarbonato, enquanto que outra
restringe seu papel apenas à formação de íons bicarbonato.
(SLIDE 2 PG 17)

Em relação às desordens do equilíbrio ácido base, tem-se que a acidose é a que mais
comumente acontece, pelo fato de que, normalmente, há uma maior produção de ácidos do
que bases em decorrências dos processos metabólicos. Como que o rim reage a essas
desordens? Primeiramente, há um estímulo à reabsorção de bicarbonato e à secreção de
prótons. Esse efeito ocorre por meio de um aumento da atividade de transportadores Na+/H+ e
da inserção exocitótica de estoques intracelulares de transportadores na membrana
plasmática, como bomba secretora de íons H+ e contra transportador Na+/H+. Sendo que tais
efeitos são evocados a partir de um acidose intracelular. Em resposta a acidose pode haver
aumento na aminiogênese também, por uma maior atividade e expressão de enzimas
responsáveis pelo metabolismo da glutamina. Também pode haver uma maior disponibilidade
de tampões urinários, em que, por exemplo, a reabsorção de fosfato diminui para que se
tenha uma maior disponibilidade dele no líquido tubular para tamponar uma carga extra de
prótons livres.

Além disso, questiona-se se pH gera todos esses efeitos sozinho ou se há a

participação de vias metabólicas intracelulares a partir da percepção de uma maior
concentração de H+. Até o presente momento, acredita-se que existe sim uma participação
direta do pH, mas existem também algumas moléculas que fazem sinalização celular, tais
como: endotelina, atua na ativação de transportador Na+/H+ e de cotransportador Na+/HCO3-
na membrana basolateral, fazorecendo, assim, uma maior reabsorção de bicarbonato e
secreção de íons hidrogênio; cortisol, age também nos mesmos transportadores aumentando
suas concentrações. A amioniogenese é ativada tanto pelo cortisol quanto pela diminuição do
pH intracelular. Além disso, a reabsorção de fosfato é diminuída pelo hormônio PTH.
(Rafael Castro) - MARCADORES DA FUNÇÃO RENAL EM PROCEDIMENTOS ANALÍTICOS

Quais os tipos de moléculas, a partir do que conhecemos de reabsorção e excreção

podem funcionar como potentes marcadores de função renal? Moléculas que são 100%
reabsorvidas são bons marcadores, pois se aparecerem na urina indicam que algo está errado
e moléculas que não são reabsorvidas, que são totalmente excretadas, pois se aparecerem no
sangue em maiores concentrações também indica que algo está errado.
Por exemplo, a creatinina ela não é reabsorvida, isso significa que a concentração dela
na urina é alta e no sangue é baixa, esta relação é o normal, se houver uma inversão dessa
relação, é um indicativo que há algo de errado. Ao contrário com as proteínas, é mais comum
estar presente no sangue e pouca quantidade na urina, se houver muita proteína na urina é
um indicativo de alteração.
 A avaliação de uma possível disfunção renal vai estar relacionada com o aumento da
concentração plasmática do que deveria ser excretado e a presença de elementos que não
deveriam ser excretados na urina. O que deve ser excretado na urina? Ureia e creatinina, essas
moléculas devem estar em pouca concentração no sangue. Ao contrário, proteína deve ter

pouca concentração na urina.

Os principais marcadores de função renal são os compostos nitrogenados (alguns

livros chamam esses compostos de NNP - Nitrogênios Não Proteicos) e seus principais
representantes são: ureia e creatinina. Estes elementos têm uma baixa concentração
plasmática e uma alta concentração urinária, quando esta relação se inverte é indicativo de
lesão renal.
Outro marcador de função renal é a proteinúria, presença de proteínas na urina, é um
achado precoce, ou seja, quando há presença de proteína na urina é um indício inicial de
alteração na filtração glomerular, possui tratamento e o prognóstico é bastante positivo.
Outros compostos nitrogenados, em algumas ocasiões, podem ser utilizados, como
ácido úrico e amônia, mas nunca sozinhos porque eles podem aumentar suas concentrações
plasmáticas por outras vias que não estão relacionadas com problemas renais. Por exemplo,
alterações metabólicas e alimentares podem fazê-los aumentar, mexendo na concentração
plasmática de ácido úrico sem ter problema renal. Por isso estes compostos devem ser
avaliados com cautela e sempre associado com a creatinina.

1. UREIA
 A ureia corresponde a 80% do nitrogênio urinário humano, ou seja, somos animais
ureotélicos, nós excretamos os compostos nitrogenados em forma de ureia, pois a amônia é
tóxica para nós. Isto acontece devido não haver uma reserva de aminoácidos. Por exemplo,
existe uma reserva para carboidrato em forma de glicogênio e existe reserva de lipídeos em
forma de triglicerídeos, entretanto, não há reserva para aminoácidos e se houver um excesso
de aminoácidos que o organismo não precisa para formar novas proteínas é necessário
eliminá-los.
Então, se o aminoácido não tem uso para síntese de novas proteínas, se eu tenho
muito aminoácido circulante porque tenho uma dieta rica em proteínas e se tenho um jejum
severo ou diabetes mal tratada, o excesso de aminoácido precisa ser eliminado (exceto em
caso de jejum severo e diabetes mal tratada, que as reservas de glicose e ácidos graxos já
foram utilizadas e o organismo usa as proteínas musculares constitutivas para produzir
energia).
Quando a gente degrada um aminoácido, é criado um problema, devido à saída do
grupo amina da estrutura do aminoácido, que é a amônia (NH3), uma base forte. Se esta
amônia ficar livre ela irá roubar hidrogênio (H+), o que levará uma mudança do pH e alteração
de todo o sistema. A amônia é tóxica, o que gera a necessidade de dar um fim a amônia
rapidamente.
Ao degradar um aminoácido à primeira coisa que acontece é a liberação da amônia
(NH3) que rapidamente é transformada em amônio (NH4) e o esqueleto carbônico que sobra,
o alfa-cetoácido. Então, temos diferentes aminoácidos e diferentes alfa-cetoácidos. Por
exemplo, quando a Alanina perde o grupo amino, vira piruvato. O que é o piruvato? É um
metabólito da glicólise, transformando-se em Acetil-CoA e depois podendo ser encaminhado
para o Clico de Krebs, para depois gerar energia. Ou seja, muitos alfa-cetoácidos podem entrar
em rota de energia.
Sobra o amônio (NH4), o que deve ser feito com este amônio? Ele pode ser usado para
a síntese de compostos nitrogenados, como bases nitrogenadas ou outras moléculas que
utilizam o grupo amino, ou ele tem que ser rapidamente excretado e a forma de excreção
desse grupo é a ureia.
As reações que antecedem a formação da ureia são importantes, pois algumas enzimas

destas reações são marcadores de função hepática, por exemplo, quando o médico avalia
função renal, ele pede transaminase, TGO e TGP. Estas enzimas estão relacionadas com o
processo de formação da ureia, pois o processo acontece no fígado, se temos essas enzimas
aparecendo no sangue, isto significa que as células hepáticas estão sendo lesadas.

O primeiro processo de metabolização do aminoácido se chama reação de

Transaminação, que são catalisadas por aminotransferases ou transaminases (são sinônimos),
então o que a célula faz? Ela pega um aminoácido que tem que ser metabolizado e transfere o
grupo amino desse aminoácido para o alfa-cetoglutarato e forma L-glutamato e sobra o alfa-
cetoácido correspondente desse aminoácido que perdeu o seu grupo amino. Qual a lógica
desse processo? Eu coleto grupo amino daqueles 20 grupos de aminoácidos diferentes que
compõe as proteínas e formo um único tipo de aminoácido, que é o glutamato. Este glutamato
terá
acesso livre
para
entrar na

mitocôndria da célula hepática para sofrer desaminação oxidativa para liberar o grupo amino
que entrará no ciclo da ureia.
 Então, no ciclo da ureia, o grupo amino que foi liberado do glutamato (pela catalisação
da glutamato desidrogenase) forma carbamilfostato que formará outras moléculas. Como
pode ver, a ureia elimina dois grupos aminos de uma vez só, ela é muito eficiente por isso. Um
vem do glutamato que sofreu desaminação oxidativa e o outro grupo amino vem do aspartato
do citosol, esta ureia será encaminhada para o rim para excreção.
No ciclo da ureia há gasto de ATP, o que aparentemente é estranho, já que a produção
da molécula de ureia gasta energia para ser eliminada, pois a célula tende a economizar
energia (trabalha com parcimônia – termo da biologia). A necessidade de sintetizar ureia está
relacionada com a toxicidade do grupo amino em forma de amônia, em estágios finais de
intoxicação por amônia leva a edema cerebral, aumento da pressão intracraniana e estado
comatoso (em coma). O porquê deste sintomas ainda não é conhecido, porém há explicação
para isto: se a gente observa todo o metabolismo da formação da ureia, faz para entender
sintoma. Possíveis causas: 1a se eu acumulo amônia, tenho alteração do pH, pois a amônia é
uma base forte e se transformará em amônio, elevando o pH, provocando alteração estrutural
em proteína e todas as rotas metabólicas serão alteradas; 2a Depleção de ATP, para formar
glutamina que é o meio de transporte do glutamato de órgãos extra-hepáticos para o fígado,
para poder levar os grupos amina para o fígado, é gasto ATP para isso, além de gastar ATP,
diminui a concentração de alfa-cetoglutarato (que é retirado do ciclo de Krebs), se está sendo
retirando alfa-cetoglutarato do ciclo que produz energia, acaba por contribuir com a redução
da produção de energia. Então, se eu tiver mais amônia que precisa ser transportada, vou ter
mais glutamina para transportá-la e com isso há aumento de pressão osmótica, o que pode
estar relacionado ao edema cerebral e aumento de pressão intracraniana. Além disso, se está
se formando muita glutamina, consequente mente haverá uma redução de glutamato; 3ª
Redução de glutamato (um neurotransmissor que também é precursor de outros
neurotransmissores, como o GABA). Devido a redução de glutamato, haverá redução de outros
neurotransmissores. Todos esses sintomas estão relacionados ao sistema nervoso central, o
que pode está relacionado ao papel do glutamato no SNC (não é uma conclusão definitiva, mas
uma via de possível causa).
Por que não se pode carregar um grupo amino produzido em um órgão extra-hepático
pela corrente sanguínea até o fígado ligado a uma molécula de glutamato? Porque o
glutamato é um aminoácido carregado, tem carga negativa e é difícil ele atravessar a
membrana da mitocôndria da célula hepática. Então o que as células fazem? Sintetizam
glutamina. Então, a glutamina é importante para o transporte de íons amônia para o fígado,
pois é apenas neste órgão que acontece a síntese de ureia. (A professora deu ênfase ao gasto
de energia para realização do processo de formação da ureia e concluiu falando que é
importante devido à alta toxicidade da amônia).

1.1.
A

f
unção da ureia como marcador de função renal
 Nós produzimos cerca de 50~100g de ureia por dia, como uma forma atóxica de
excretar amônia. Parte da ureia filtrada é reabsorvida, pois tem um papel importante no
processo de concentração urinária e regulação da água que será reabsorvida, o que nos leva a
ter uma uremia, presença de ureia no sangue, que fica em torno de 10 a 40 mg/dL, um
aumento muito grande disso pode ser sintoma de uma doença renal. Qualquer diminuição da
função excretora renal haverá uma alteração na relação concentração de ureia na urina x
concentração de ureia no sangue (alta concentração de ureia na urina e baixa no sangue,
quando ocorre diminuição da função excretora renal esta relação se inverte, ocorrendo uma
hiperuremia – alta concentração de ureia na corrente sanguínea). Isto é comum de ser
observado em algumas alterações renais, como glomerulonefrite (300 mg/dL de ureia no
sangue), esclerose renal, tuberculose renal, rim policístico, nefropatias, etc.
Entretanto, a ureia como marcador de função renal, tem que ser olhada com cautela,
devido à produção da ureia ser a partir da degradação de aminoácidos, então, se eu tiver uma
alimentação super-proteica, pode-se ter um aumento de ureia no sangue (devido a
degradação de muito aminoácido), já na urina os níveis estarão normais, neste caso, o
aumento de concentração sanguínea não irá interferir na excreção da ureia pela urina. Outras
patologias não renais podem levar ao aumento da concentração de ureia no sangue. Por isso a
avaliação renal não é feita apenas observando os níveis de ureia, ela sempre estará associada a
dosagem de creatinina, para o diagnóstico ficar mais completo, porque se sabe que a
creatinina não é influenciada pela alimentação, por exemplo. A creatinina é influenciada por
outros aspectos, mas existem fórmulas matemáticas que já conseguem normalizar essas
influencias, já se conhece o grau de erro que a creatinina pode induzir em uma pessoa que faz
muita atividade física, por exemplo.

2. CREATININA

Tudo começa porque o ATP não é uma boa molécula de escolha para armazenar em
quantidade como reserva de energia. Por quê? Quais são as formas de regulação enzimática?
Regulação Alostérica e Regulação Covalente. As enzimas alostéricas precisam ser pelo menos
diméricas, pois uma subunidade será regulatória e a outra catalítica. Nesta subunidade
regulatória haverá ligação de moduladores alostéricos, algumas moléculas, como o ATP, são
moduladores alostéricos. O que acontece se eu começar a guardar muito ATP? O ATP é
modulador alostérico negativo de rotas que produzem ATP, porque não haveria necessidade
de produzir mais ATP se ele está em excesso. O sinal para a célula produzir ATP é uma inversão
da relação ADP x ATP, ou seja, ATP diminui e ADP aumenta, isto para a célula significa
diminuição de energia, fazendo ser necessário ativar rotas que façam que a razão inverta. Por
isso o ADP é um modulador alostérico positivo de rotas para produzir energia e o ATP é um
modulador alostérico negativo para produzir energia. O ATP, então, não é uma boa molécula
para ser armazenada.
 Então como se faz para armazenar energia nos músculos, que necessitam ter reservas
de energia, pois podem ser exigidos de repente? O músculo usa ligações fosfato de alta
energia em forma de creatina-fosfato (ou fosfato de creatina), esta creatina não é produzida
nos músculos, apenas fosforilada e armazenada. Isto serve quando o músculo necessita de
energia que não dá para esperar a via de fosforilação oxidativa (mais demorada), então a
creatina-fosfato dá o seu fosfato para o ADP e forma ATP, este ATP, então, pode ser usado
para a contração muscular.

Todo
o processo de síntese de
creatina- fosfato
começa no rim, através
da enzima AGAT (Glicina
Amidino Transferase)
que leva a
transformação de Arginina e Glicina em GAA (Ácido Guanidino Acético) e Ornitina. O GAA será
lançado na corrente sanguínea para chegar até o fígado; no fígado ocorrerá o processo de
metilação deste GAA para haver a conversão em CREATINA. A creatina sai do fígado até
chegar nos órgãos que precisam guardar energia (coração, cérebro e músculo). Nestes órgãos
a creatina vai sofrer fosforilação pela creatina-fosfoquinase (todas as quinases fosforilam e as
fosfatases desfosforilam) para se tornar creatina-fosfato.
 O que sobra desta creatina-fosfato após ser usada para a produção de energia? Sobra
uma molécula chamada Creatinina, um metabólito do uso da creatina-fosfato. Ela precisa ser
eliminada, a creatinina não tem utilidade para a célula, por isso ela é filtrada e eliminada.

Pergunta: A elevação dos níveis de creatinina na urina não é indício de falência renal,
mas sim no sague? Não exatamente, deve haver uma comparação entre o sangue a urina, para
ver como está a taxa, se estiver elevado no sangue e na urina, a razão permanece a mesma,
então mostra que não tem lesão renal. Agora, quando a pessoa usa muito suplemento
alimentar e dieta hiper-proteíca, ela acaba sobrecarregando o rim, então as chances de ter
lesão renal é alta.
Então, a creatinina é totalmente excretada pelos rins, então, qualquer elevação
plasmática de creatinina é indicativo que os rins não estão conseguindo filtrar facilmente essa
creatinina. Há, também, uma pequena fração de creatinina que consegue ser secretada, o que
isso significa? Que nem toda creatinina passou pelo glomérulo, uma pequeníssima parte é
secretada e isso deve ser contabilizado quando for fazer o cálculo final, se não podemos
superestimar a taxa de filtração glomerular (se for feito uma relação direta da taxa de
creatinina que aparece na urina e a taxa de creatinina na filtração glomerular – considerando
que ela é totalmente filtrada – e esquece que uma parte da creatinina é secretada direta nos
túbulos, acaba superestimando a filtração. Então, pode-se imaginar que a taxa de filtração está
maior do que o normal, porém, há uma parte de creatinina vindo de uma via que não é pela
filtração glomerular. Por isso, deve-se compensar quando for fazer os cálculos da taxa de
filtração glomerular).
Existem limitações em relação ao uso de creatinina como marcador: por exemplo,
massa muscular mais elevada, a pessoa vai ter mais creatina-fosfato, então ela vai ter mais
creatinina. Os níveis de creatinina vão mudar conforme a idade e sexo. Porém, o legal da
creatinina é que já se sabe muito sobre ela.

3 – PROTEINÚRIA
 Presença de proteína na urina mais do que o normal, por problema na reabsorção
tubular ou filtração glomerular. Normalmente, a função de barreira dos glomérulos e
reabsorção, torna o filtrado quase livre de proteínas. Por que isto é importante? Tem-se a
formação de 170 litros de filtrado por dia e se considerarmos que temos 7 g/dL de proteínas
plasmáticas e se estas proteínas passassem pelo glomérulo renal, seria filtrado 11,9 kg de
proteína por dia, o que tornar-se-ia inviável a reabsorção pelos túbulos (devido ao processo de
reabsorção de proteínas ser saturável), além disso, o fígado seria incapaz de ressintetizar, pois
depois que perdemos proteína no filtrado ela vai ser reabsorvida em seu aminoácidos
constituintes. O fígado teria que ressintetizar 11,9 kg de proteína por dia.

Existe uma
limitação de tamanho e
carga elétrica que vai barrar as
macromoléculas constituintes da proteína. A perda parcial desta barreira leva a sérias
consequências, como aumento de pressão oncótica (pressão osmótica), formação de edema e
outras coisas relacionadas com perda de proteína.
Apesar da existência dessa barreira, um pouco dessa proteína passa pela cápsula de
Bowman, pelos poros de shunt. Então, atravessa de 1 a 5 gramas de proteína a cápsula de
Bowman e 95% é reabsorvida no túbulo proximal por um processo de endocitose saturável
(devido à presença de cavéolas, que são depressões que têm proteínas que favorecem o
processo de reabsorção das proteínas que passam no glomérulo).
 Resumindo, as proteínas que passam pela cápsula de Bowman, vão ser reabsorvidas
nos túbulos proximais na forma de aminoácidos constituintes, pois as proteínas são
endocitadas e são hidrolisadas por lisossomos, que vão chegar até o sangue, ou seja, o que é
reabsorvido é o aminoácido constituinte, a proteína é perdida. Os outros 5%, que são
proteínas pequenas, são excretados na urina. A albumina é comum aparecer em grande
quantidade na urina de pessoas que tem problemas renais (pois é uma proteína grande). É
comum encontrar na urina proteínas dos próprios túbulos renais (Tamm-Horsfall), um pouco
de albumina (menos da metade) e proteínas de baixo peso molecular.

Quando os níveis de proteína na urina passam dos 150mg/dia, tem-se o que é

chamado de Proteinúria. Alguns termos utilizados (os níveis podem variar de laboratório para
laboratório): Microalbuminúria: excreção urinária de albumina entre 30 e 300 mg/dia.
Albuminúria: excreção urinária de albumina de mais de 300 mg/dia. Alguns laboratórios não
diferenciam em albuminúria e microalbuminúria, chamam a perda de albumina de
albuminúria. Pode-se ter microalbuminúria sem proteinúria associada (por exemplo, pode-se
ter 120 mg/dia de proteína e 60mg/dia de albumina).

Quando se passa de 300 mg/dia de proteínas na urina há uma glomerulopatia

associada, ou seja, o glomérulo está lesado e deixando passar tanta proteína que nem o túbulo
proximal não está conseguindo reabsorver.

E
xistem,
então,
diferen
tes
níveis
de
protei
núria e
cada
nível
terá
uma importância clínica diferenciada. Pode-se ter uma proteinúria de baixa intensidade,
aquelas com que tem menos de 300 mg/dia, o que levará ao clínico pensar que o paciente está
com princípio de processo patológico. Se esta glomerulopatia inicial não for tradada, a
contínua passagem de proteína pelo glomérulo vai levar ao agravamento da glomerulopatia
(podendo tornar-se crônica). Em casos de nefropatia diabética, pelo excesso de glicose e
diurese, o que sobrecarrega o rim, levam a albuminúria (recomenda-se que os diabéticos
façam constantemente exame para verificar presença de albumina na urina). A nefropatia
diabética pode apresentar: paciente sem hipertensão, TGF normal ou elevada, acidificação e
concentração urinária preservadas, mas com presença de albuminúria.

Proteinúria de média intensidade, são os casos no qual há excreção de mais de 300

mg/dia de proteína, no qual há quadro de lesão glomerular clinicamente relevante,
necessitando de investigação mais detalhada, fazendo-se exames de clearance de creatinina,
creatinina no plasma, ultrassonográficos (devido ao aumento do rim em casos agudos) e
biópsia renal. Mesmo após o diagnóstico e início do tratamento, faz-se necessário realizar
exames de urina constantemente para verificar se está diminuindo a proteinúria (ela serve
como indicativo se o tratamento está dando certo ou não).
 Proteinúria maciça, na qual há uma perda de 3,5 g por dia de proteína na urina,
estando associada a outros sintomas, como hipoalbuminemia (albumina reduzida no sangue),
que reduz a pressão oncótica do plasma e promove edema generalizado, além de provocar
hipercolesterolemia associada, porque o fígado fica sobrecarregado em sintetizar a albumina
perdida, aumentando a atividade hepática e, consequentemente, aumento de lipoproteínas.
Estes três sintomas juntos (proteinúria maciça, edema generalizado e hipercolesterolemia)
caracterizam a síndrome nefrótica.
A síndrome nefrótica pode ocorrer em glomerulonefrite severa, em intoxicação
medicamentosa e até por picada de alguns insetos. Pode ocorrer sem alterações histológicas
visíveis (chamada de síndrome nefrótica de lesões mínimas) e quanto maior for a proteinúria,
maior a chance da síndrome nefrótica evoluir para uma insuficiência renal crônica terminal
(devido ao fato de que excreção de proteína leva a inflamação que pode levar a esclerose
precocemente e a quadros de insuficiência renal crônica).
Existem três mecanismos básicos de proteinúria:
a) Decorrente do aumento de permeabilidade glomerular, ou seja, a proteína
aparece no filtrado porque o glomérulo tem mais permeabilidade a ela devido a
lesão glomerular;
b) Decorrentes de defeito na reabsorção tubular, ou seja, o glomérulo está íntegro,
mas o que chega ao túbulo não pode ser reabsorvido por algum problema tubular,
então terá eliminação de proteína;
c) Decorrente da filtração de proteínas anômalas, neste caso, existe outras
patologias não renais, por exemplo, um mieloma múltiplo pode gerar
imunoglobulinas parcialmente formadas que tem um tamanho menor e carga
elétrica alterada, que acabam conseguindo ultrapassar a barreira glomerular.

- Proteinúria decorrente do aumento da permeabilidade glomerular

São classificados em seletivas e não seletivas.

 O aumento da permeabilidade não seletiva é caracterizado pelo aumento de poros de
shunt, o que acarretará no aumento de passagem de macromoléculas com raios maiores de 50
angstrons. A proteinúria nesta situação é caracterizada por proteínas de alto peso molecular
(imunoglobulinas) e concentração de albumina também alta (20 vezes superior as
imunoglobulinas). Glomerulopatias com esta característica são agressivas e de caráter
progressivo.
O aumento da permeabilidade seletiva é caracterizado não pelo aumento de poros
(que continua o mesmo), perdem-se as cargas dos proteoglicanos e outras proteínas presentes
nos poros de shunt, levando a perda da repulsão eletrostática negativa. Neste caso, a urina
terá uma alta concentração de albumina, não haverá imunoglobulinas, porque os poros estão
normais (então, proteínas de alto peso molecular são quase indetectáveis). Assim, consegue-se
diferenciar a seletiva da não seletiva. A seletiva tem um caráter menos progressivo que a não
seletiva e tem uma melhor resposta ao tratamento. Vale ressaltar que ambas podem
acontecer juntas, o que agravará ainda mais os sintomas associados.

- Proteinúria decorrente de defeitos na reabsorção tubular

Neste caso, a barreira glomerular está perfeita, a passagem de proteína acontece nos
níveis normais. Entretanto, a falta de reabsorção tubular levará ao aumento da proteína na
urina. Neste caso, a urina terá uma concentração maior de albumina e proteínas de baixo peso
molecular. Esta concentração é proporcional ao que é presente no filtrado. Normalmente, é
caracterizada por uma proteinúria de baixa intensidade (menor que 1 grama de proteína por
dia).

- Proteinúria decorrente da filtração de proteínas anômalas

Elas são decorrentes de lesões não renais. Formam-se imunoglobulinas anômalas, que
é comum em idosos. Em mieloma múltiplo, pode-se ter proliferação de linfócitos B mal
formados. Em caso de amiloidose primária, que é o acúmulo de proteínas em tecidos
específicos, também há produção de proteínas mal formadas. As proteínas mal formadas não
vão ser repelidas de maneira eficiente nos poros pela repulsão eletrostática negativa, vão ter
tamanhos menores que dos poros e vão conseguir ser filtradas. Então, a proteinúria não é
decorrente de lesão renal, mas porque as proteínas estão sendo mal formadas. Esta
proteinúria é conhecida como Proteinúria de Bence Jones. Esta proteinúria pode atingir níveis
maciços, níveis de mais de 1,5 g/dia (a professora falou agora que é 1,5 g/dia para caracterizar
proteinúria maciça, antes era 3,5 g/dia) por dia, porém não será observado hipoalbuminemia e
nem o quadro de síndrome nefrótica, porque esta proteinúria não é formada por albumina,
mas por imunoglobulinas anômalas.
 Para concluir. A proteinúria é causa e consequência de insuficiência renal. O acúmulo
de proteínas no lúmen tubular vai causar reações inflamatórias, que leva a lesões estruturais
do interstício e progressão da insuficiência renal. Estudos in vitro já mostram que a presença
de proteínas no mesângio, leva as células mesagiais liberarem citocinas que causam
glomeruloesclerose. Além disso, já foram observados efeitos adversos nas regiões tubulares
proximais, então a própria proteinúria sendo um mecanismo de progressão de lesão renal. A
proteinúria acaba sendo um alvo terapêutico importante para barrar a progressão de
patologias renais.

4. CISTATINA C (TRAÇO GAMA OU PÓS-GAMA-GLOBULINA)

A Cistatina C está em estudo e não está em uso, porque ainda é caro. Ela tem um
pequeno peso molecular, tem função na célula de inibir proteases e é produzida de forma
contínua e estável por todas as células nucleadas, então, a taxa plasmática da Cistatina C é
contínua. Além disso, possui pequeno tamanho e alto ponto isoelétrico (pH em que a proteína
está neutra), o pH da Cistatina C é de 9,3, isso significa que no pH celular ela está positiva, o
que leva ela ser totalmente filtrada. Devido à taxa constante de Cistatina C no sangue,
qualquer aumento dela no sangue vai indicar uma diminuição na taxa de filtração glomerular.
Ela é interessante porque não sofre influência dos fatores que alteram a creatinina, que são:
massa muscular, sexo ou alimentação hiper-proteíca e parece não ser afetada por estados
febris.