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br Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

FARMACODINÂMICA

A farmacodinâmica (em estrito senso: dinâmica que o fármaco realiza

no organismo) é o ramo da farmacologia que demonstra a infinidade de modos
pelos quais os fármacos interagem com seus sítios alvo (o que depende do seu
mecanismo de ação). Depois de terem sido administrados e absorvidos nos
compartimentos orgânicos, quase todos os medicamentos alcançam a corrente
sanguínea, circulam pelo corpo e interagem com diversos sítios específicos de
ação.
Porém, dependendo de suas propriedades ou da via de administração,
um medicamento pode atuar apenas em uma área específica do corpo (por
exemplo, a ação dos antiácidos fica em grande parte confinada ao estômago).
A interação com o sítio-alvo comumente produz o efeito terapêutico desejado,
enquanto a interação com outras células, tecidos ou órgãos pode resultar nos
chamados efeitos colaterais (reações medicamentosas adversas).

MECANISMO DE AÇÃO
Podemos definir o termo mecanismo de ação como a atividade pela qual o fármaco desencadeia eventos que
culminam com um efeito biológico. Este pode ser classificado em dois tipos:
 Mecanismo de ação específico: o fármaco interage, de forma específica, com macromoléculas, como por
exemplo:
 Proteínas transportadoras (Ex: carreadores de colina-hemicolina: esta proteína
é responsável por fazer a captação da colina e do acetato na fenda sináptica,
oriundos da quebra da acetilcolina pela acetilcolinesterase, depois que a
acetilcolina realizou o seu efeito de neurotransmissor, sendo recaptada por
proteínas transportadoras de membrana da fibra pré-sináptica para uma nova
reutilização).
 Ácidos nucleicos (Ex: antimicrobianos bacteriostáticos ou bactericidas com ação
de inibir o crescimento ou o desenvolvimento das bactérias, respectivamente,
interferindo no DNA ou RNA desses microrganismos)
 Enzimas (Ex: cicloxigenase: participa da cascata do ácido araquidônico na
formação das prostaglandinas)
 Receptores farmacológicos acoplados à proteína G (α e β receptores; receptores Muscarínicos):
nesse caso, o fármaco reage com proteínas que são responsáveis por desencadear uma atividade em
cascata.

 Mecanismo de ação inespecífico: o fármaco exerce ação sobre moléculas muito pequenas ou até mesmo
íons. Suas propriedades são as seguintes:
 Caracterizados por interagir com moléculas simples ou íons (Ex: antiácidos).
 Realizam alteração da pressão osmótica (Ex: sulfato de Mg).
 Realizam alteração da tensão superficial (Ex: dimeticoma: utilizado para diminuir a tensão nas vísceras
causada por gazes)
 Apresentam um alto grau de lipossolubilidade (Ex: anestésicos gerais: clorofórmio e éter etílico).

INTENSIDADE DO EFEITO
Depois de estabelecida a ligação do fármaco e seu receptor, a
intensidade do efeito é dada de maneira proporcional ao complexo fármaco-
receptor atendendo a certas exigências. Isto quer dizer que, quanto maior for o
número de moléculas ligadas aos seus receptores (atendendo a propriedades
como afinidade, efetividade e eficácia), mais intenso será o efeito gerado por
esta interação.
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OBS : Note os seguintes conceitos:
 A potência refere-se à quantidade de medicamento (comumente expressa em miligramas) necessária para
produzir um efeito, como o alívio da dor ou a redução da pressão sanguínea, por exemplo. Exemplificando, se 5
miligramas da droga B alivia a dor com a mesma eficiência que 10 miligramas da droga A, diz-se, então, que a
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droga B é duas vezes mais potente que a droga A. Contudo, maior potência não significa necessariamente que
uma droga é melhor que a outra. Os médicos levam em consideração muitos fatores ao julgar os méritos
relativos dos medicamentos, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, duração da eficácia (e,
consequentemente, número de doses necessárias a cada dia) e custo.
 A Eficácia avalia a situação ideal do uso da droga (a droga é “boa na teoria”). Exemplificando, o diurético
furosemida elimina muito mais sal e água por meio da urina, quando comparado ao diurético hidroclorotiazida.
Assim, a furosemida tem maior eficiência, ou eficácia terapêutica, que este segundo diurético. Da mesma forma
que no caso da potência, a eficácia é apenas um dos fatores considerados pelos médicos ao selecionar o
medicamento mais apropriado para determinado paciente.
 A Efetividade avalia a situação real do seu uso (a droga é “boa na prática”), levando em consideração os
resultados de todos os pacientes em que se teve a intenção de tratar.
 A Eficiência: intervenção em condições habituais, levando em consideração custos e riscos (isto é, se a droga é
“boa, barata e segura”).

CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS QUANTO AO EFEITO

A atividade intrínseca consiste no conjunto de efeitos que foram desencadeados a partir da interação do
fármaco com o seu sítio de ação. Duas propriedades importantes para a ação de uma droga são a afinidade e a própria
atividade intrínseca. A afinidade é a atração mútua ou a força da ligação entre uma droga e seu alvo, seja um receptor
ou enzima. A atividade intrínseca é uma medida da capacidade da droga em produzir um efeito farmacológico quando
ligada ao seu receptor.
Medicamentos que ativam receptores (agonistas) possuem as duas propriedades: devem ligar-se efetivamente
(ter afinidade) aos seus receptores; e o complexo droga-receptor deve ser capaz de produzir uma resposta no sistema-
alvo (ter atividade intrínseca). Por outro lado, drogas que bloqueiam receptores (antagonistas) ligam-se efetivamente
(têm afinidade com os receptores), mas têm pouca ou nenhuma atividade intrínseca – sua função consiste em impedir a
interação das moléculas agonistas com seus receptores.

 Agonistas: possuem grande afinidade ao seu receptor e, ao se ligar a este, exercem uma consequência:
desencadeia uma cascata de eventos (atividade intrínseca) que promove uma determinada ação. Existem três
tipos diferentes de agonistas:
o Agonista pleno (ou total): desencadeia um efeito
máximo, ocupando o número máximo de receptores
ativos (e apenas estes) para desencadear o seu
efeito. Este tipo de agonista impede também que os
receptores ativos tornem-se inativos.
o Agonista parcial: desencadeia um efeito parcial,
uma vez que tem afinidade tanto por receptores
ativos (que realizam efeito biológico) quanto por
receptores inativos (que não realizam efeito),
diferentemente dos receptores agonistas plenos,
que só se ligam a receptores ativos.
o Agonista inverso: tem afinidade apenas por
receptores inativos, sem desencadear, portanto, um
efeito biológico (atividade intrínseca). Este tipo de
agonista pode ser confundido com fármacos
antagonistas. Porém, a diferença básica entre ambos está no fato de que um fármaco antagonista é
empregado no objetivo de bloquear uma atividade intrínseca (que geralmente, nos casos da
administração desses fármacos, é uma atividade exacerbada); já o agonista inverso não realiza o efeito
por uma falta de competência ou afinidade deste por seus receptores.

 Antagonistas: apesar de apresentarem afinidade ao seu receptor, estes fármacos não têm a capacidade de
desencadear uma resposta intrínseca a partir do seu sítio de ação. O seu objetivo, na realidade, é justamente
impedir a própria atividade intrínseca.

Muitas drogas aderem (se ligam) às células por meio de receptores existentes na superfície celular. A maioria
das células possui muitos receptores de superfície, o que permite que a atividade celular seja influenciada por
substâncias químicas como os medicamentos ou hormônios localizados fora da célula.
O receptor tem uma configuração específica, permitindo que somente uma droga que se encaixe perfeitamente
possa ligar-se a ele – como uma chave que se encaixa em uma fechadura. Frequentemente a seletividade da droga
pode ser explicada por quão seletivamente ela se fixa aos receptores. Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de
receptor; outras são como chaves-mestras e podem ligar-se a diversos tipos de receptores por todo o corpo.
Provavelmente a natureza não criou os receptores para que, algum dia, os medicamentos pudessem ser capazes de
ligar-se a eles.

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Os receptores têm finalidades naturais (fisiológicas) mas os medicamentos tiram vantagem dos receptores.
Exemplificando, morfina e drogas analgésicas afins ligam-se aos mesmos receptores no cérebro utilizados pelas
endorfinas (substâncias químicas naturalmente produzidas que alteram a percepção e as reações sensitivas). Uma
classe de drogas chamadas agonistas ativa ou estimula seus receptores, disparando uma resposta que aumenta ou
diminui a função celular.
Exemplificando, o agonista carbacol liga-se a receptores no trato respiratório chamados receptores colinérgicos
muscarínicos, fazendo com que as células dos músculos lisos se contraiam e causando broncoconstrição (estreitamento
das vias respiratórias). Outro agonista, o albuterol, liga-se a outros receptores no trato respiratório, chamados receptores
adrenérgicos β2, fazendo com que as células dos músculos lisos relaxem e causando broncodilatação (dilatação das
vias respiratórias).
Outra classe de drogas, chamadas antagonistas, bloqueia o acesso ou a ligação dos agonistas aos seus
receptores. Os antagonistas são utilizados principalmente no bloqueio ou diminuição das respostas celulares aos
agonistas (comumente neurotransmissores) normalmente presentes no corpo. Exemplificando, o antagonista de
receptores colinérgicos ipratrópio bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina, o transmissor natural dos impulsos
nervosos colinérgicos. Os agonistas e os antagonistas são utilizados como abordagens diferentes, mas complementares,
no tratamento da asma.
O agonista dos receptores adrenérgicos albuterol, que relaxa os músculos lisos dos bronquíolos, pode ser
utilizado em conjunto com o antagonista dos receptores colinérgicos ipratrópio, que bloqueia o efeito broncoconstritor da
acetilcolina. Um grupo muito utilizado de antagonistas é o dos beta-bloqueadores, como o propranolol. Esses
antagonistas bloqueiam ou diminuem a resposta excitatória cardiovascular aos hormônios do estresse – adrenalina e
noradrenalina; esses antagonistas são utilizados no tratamento da pressão sanguínea alta, angina e certos ritmos
cardíacos anormais.

DESSENSIBILIZAÇÃO E HIPERSENSIBILIZAÇÃO
Em resumo ao que já vimos, um fármaco, normalmente, se liga ao seu receptor, desencadeia uma atividade
intrínseca e resulta em um efeito biológico. Neste momento, serão discutidos os tipos de receptores farmacológicos.
Porém, antes de detalharmos os tipos de receptores farmacológicos, devemos deixar bem claro os conceitos de
termos estritamente ligados a estes receptores:
 Dessensibilização (Taquifilaxia ou Down Regulation): acontece quando o fármaco, mesmo interagindo com o
receptor, não responde ao sinal e não se modifica quimicamente e, consequentemente, não desencadeia a
atividade intrínseca, inexistindo então qualquer efeito biológico. Então, diz-se que houve dessensibilização
quando o receptor não reage, mesmo interagindo com o fármaco, de maneira aguda. Isso ocorre, por exemplo,
com alguns corticoides utilizados na dermatologia que, depois de algum tempo de uso, mais e mais aplicações
do medicamento são necessários para realizar um efeito cada vez mais reduzido.
 Hipersensibilização (Supersensibilização ou Up Regulation): ao contrario do tipo de interação explanada
anteriormente, na hipersensibilização há uma reposta exacerbada ou acentuada. Acontece, então, um efeito
bem mais intenso e potente do que se era esperado da decorrência da interação entre o fármaco ligante e seu
receptor.
 Tolerância: termo utilizado para uma adaptação de receptores à interação com o fármaco, sendo este utilizado
já de modo crônico. Com isso, o receptor deixa de responder e não desencadeia mais um efeito biológico. É o
que acontece com as “bombinhas” agonistas β2 de uso dos asmáticos (utilizada para realizar a broncodilatação),
que tende a reagir com tolerância ao uso crônico, exigindo um ajuste posológico ou até mesmo exigindo a
substituição da droga para um melhor tratamento.

A teoria que explica estes fenômenos encontra fundamento nos mecanismos de controle intracelular de
exteriorização dos receptores: existiriam então receptores ancorados na membrana plasmática assim como também
existiriam receptores na membrana de vesículas citoplasmáticas, intracelularmente. Seria preciso então um sinal
diferenciado para que estas vesículas pudessem então exteriorizar os seus receptores. Com isso, conclui-se que no
caso da dessensibilização, haveria um déficit na produção dessas vesículas intracelulares contendo os receptores,
enquanto que na hipersensibilização, há uma produção exagerada e contínua desses receptores.

RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
A farmacodinâmica é a área da farmacologia que direciona seus estudos para o momento em que o fármaco, a
partir de sua estrutura bioquímica e espacial interage de maneira específica (na maioria das vezes) com seus
respectivos receptores nos sítios de ligação, desencadeando uma atividade intrínseca que, por sua vez, culmina em um
efeito biológico. Os tipos mais comuns de receptores farmacológicos são:
 Canais iônicos dependentes de ligante: são comumente denominados receptores ionotrópicos. Participam
principalmente da transmissão rápida de sinais químicos. Há um conjunto de proteínas oligoméricas dispostas
ao redor de um canal iônico que, quando ocorre a ligação do ligante, há a abertura do canal em questão de

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milissegundos, desencadeando, a partir da entrada destes íons, um efeito biológico. Ex: nAch, GABA A
(receptores gabaérgicos transportadores de cloro), NMDA

 Canais iônicos não-dependentes de ligante: o fármaco pode se ligar diretamente a canais iônicos (Ex:
colinoceptores: nicotínicos e muscarínicos). Quando estes receptores são estimulados, interferem diretamente
sobre o efluxo e influxo de um determinando íon. São inibidos por fármacos classificados como bloqueadores e
ativados por ativadores.

 Enzimas dependentes de ligantes (Receptores ligados a quinases): o fármaco se liga a parte externa de
uma enzima e estimula ação catalítica da mesma. Estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o
crescimento e a diferenciação celulares e atuam indiretamente ao regular a transcrição gênica. Os receptores de
vários hormônios (como a insulina) e fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seu domínio
intracelular. São inibidas por fármacos classificados como inibidores.

 Receptores subcelulares ou intracelulares: receptores existentes no interior da célula, e não na membrana

externa. Para alcançá-los, o fármaco deve atravessar a barreira lipídica dessas células, devendo ser, portanto,
lipossolúveis. Controlam, de maneira direta ou indireta, a transcrição gênica. Os ligantes incluem hormônios
esteroides, hormônios tireoidianos, vit D, Ac. retinoico. Os receptores são proteínas intracelulares, com isso, os
ligantes devem penetrar nas células. Os efeitos são produzidos em consequência da síntese alterada de
proteínas e, portanto, de início lento.

 Receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos): são conhecidos como receptores

metabotrópicos (M1, M3 e M5 GMPc; M2 e M4  AMPc). Os fármacos que agem inibindo sua ação são
chamados de antagonistas e os que estimulam são agonistas. A proteína G é uma proteína de membrana que
consiste em três subunidades (,  e ), em que a subunidade  possui atividade GTPase e, quando se encontra
em repouso (quando está ligada a GDP), está ligada as outras subunidades. Quando a subunidade alfa, sob
estímulo da interação do receptor com o fármaco (primeiro mensageiro), se ativa (trocando GDP por GTP), ela
adquire a capacidade de se mobilizar na membrana plasmática, separando-se das demais unidades, e alcançar
a enzimas catalíticas como a fosfolipase-C (PLC) e/ou a adenilato ciclase, alterando a capacidade catalítica
dessas enzimas.
o Via da fosfolipase C: esta enzima catalisa, a partir dos lipídios de membrana, a formação de dois
mensageiros intracelulares: o trifosfato inositol (IP 3) e o diacilglicerol (DAG):
 O IP3, funcionando como segundo mensageiro, aumenta a concentração intracelular de cálcio: este
aumento intracelular de cálcio desencadeia eventos como: contração, secreção, ativação enzimática
e hiperpolarização de membrana.
 O DAG ativa proteína quinase C que controla muitas funções celulares, como o aumento da
atividade catalítica da fosfolipase-A2, enzima periférica da face interna da membrana que cliva
fosfolipídios de membrana e dá início a cascata do ácido araquidônico. O DAG pode interferir
diretamente fosforilando uma proteína quinase. Além disso, a PKC fosforila e ativa canais para a
passagem de Cálcio do meio externo.

o Via da adenil ciclase: converte ATP em AMPc, o qual ativa proteínas quinases (responsáveis por
fosforilar e ativar outras proteínas intracelulares).

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OBS : Quando um fármaco não entra na célula é chamado de primeiro mensageiro, sendo, portanto, responsável
indireto pela resposta celular ao seu efeito. Quando o fármaco estimula o seu receptor e desencadeia uma cascata de
reações, haverá a produção de um segundo mensageiro endógeno que, de fato, irá produzir os efeitos biológicos que
caracterizam a ação do fármaco (primeiro mensageiro). Desta forma, temos:
 Primeiro mensageiro: por definição, é o ligante restrito a face externa da membrana que ao interagir com um
receptor específico e, sem que seja necessário entrar na célula, é capaz de gerar uma transdução de sinal.
 Segundo mensageiro: qualquer molécula que é gerada intracelularmente a partir de um sinal gerado por um
primeiro mensageiro e se encontra livre no citoplasma. Este segundo mensageiro é o responsável por realizar a
função que o primeiro mensageiro deveria fazer se este entrasse na célula.
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OBS : O papel dos nucleotídeos cíclicos AMPc e o GMPc, no músculo, são relaxantes, com a exceção do AMPc no
coração, onde seu o efeito é estimulante.