Tutoria Oncologia PDF
Tutoria Oncologia PDF
Tutoria Oncologia PDF
Para fins práticos, as radiações não ionizantes podem ser subdivididas em várias faixas,
dependendo do comprimento de onda (l) ou frequência(f) da radiação:
A fase G1, primeira fase, corresponde ao intervalo entre mitose e duplicação do DNA, a
célula sintetiza proteínas necessárias para a fase seguinte e a massa celular aumenta para
suportar a divisão celular. A segunda fase – S (síntese) é a fase de replicação do DNA e
a fase G2, no qual a célula sintetiza proteínas importantes para a reorganização de sua
cromatina e para a mitose e fase M – mitose- que é a fase da divisão celular propriamente
dita.
A progressão do ciclo celular depende de uma classe especial de enzimas do tipo quinase
de serina/treonina, cuja subunidade é conhecida como quinase dependente de ciclina
(CDK) e a subunidade regulatória é a ciclina.
As células animais possuem várias ciclinas e CDKs que se combinam e atuam em fases
específicas do ciclo celular.
A ativação das quinases requer sua interação com as ciclinas além de fosforilação e
desfosforilação de diferente resíduos. A interação com a ciclinas induz mudanças
conformacionais nas CDKs, que resultam no deslocamento de um segmento de sua
molécula, denominada alça T, e traz para o sítio ativo um resíduo essencial para a função
enzimática.
A ativação do complexo depende ainda da fosforilação da treonina 160/161 da alça T e
da desfosforilação dos resíduos de treonina 14 e tirosina 15 próximos ao terminal amino.
A etapa crítica na progressão celular ao longo da fase G1 é a fosforilação de Rb, por meio
da qual a célula ultrapassa o ponto R e se compromete irreversivelmente com a divisão
celular. Rb é proteína-chave na regulação negativa do ciclo celular, pois sequestra e
bloqueia os fatores de transcrição da família E2F.Portanto, a Rb exece função
antiproliferativa regulando várias proteínas-alvo (E2F) quando ligado ao terminal C da
Rb hipofosforilada, e o E2F muda de ativador para inibidor de transcrição. A medida que
a célula avança na fase G1, há aumento de ciclina D/CDK4/6 e de ciclina E/CDK2, que
irão fosforilar Rb, liberando E2Fs para disparar o programa gênico necessário à entrada
na fase S.
• Tamanho da célula
• Nutrientes
• Fatores de crescimento
• Danos no DNA
Na fase S uma série de DNA polimerases se associa ao pré-RC licenciado e ativado para
catalisar a síntese de DNA, pela adição de desoxirribonucleosídeos.
FASE S
A entrada na fase S, vindo de G1, e a progressão de S para G2 dependem também do
funcionamento dos complexos CDK-ciclina. Em G1 tardio, enquanto a expressão da
ciclina E aumenta, estimulada pelo fator de transcrição E2F, os níveis de ciclina D são
reduzidos por causa da diminuição da oferta de fatores de crescimento.
Conseqüentemente, é reduzida a concentração dos complexos CDK4,6-ciclina D e
aumentam os níveis de CDK2-ciclina E, cuja ativação promove a entrada da célula na
fase S. Os mecanismos exatos envolvidos nesta etapa, entretanto, não são ainda
compreendidos.
Na transição G1/S, a ciclina A começa a ser sintetizada, e os complexos CDK2-ciclina A
mostram importante função imediatamente antes da síntese de DNA, fosforilando
proteínas específicas envolvidas com as origens de replicação do DNA. As origens de
replicação são regiões na fita de DNA que possuem características incomuns, como
seqüências consenso de nucleotídeos repetidos, que são reconhecidas por um complexo
enzimático, iniciando o processo de replicação do DNA. Estas proteínas específicas são
conhecidas como fatores licenciadores, os quais se ligam a determinados pontos da
molécula de DNA, permitindo a deselicoidização da estrutura dupla-fita, a fim de que
seja replicada. Os fatores licenciadores acumulam-se durante G1, atuam em S, e são
destruídos em G2 para impedir nova replicação antes da mitose. Como são várias as
origens de replicação (ou seja, a duplicação do material genético ocorre em vários locais
simultaneamente), são igualmente importantes nesta fase os pontos de metilação. Eles
sinalizam que determinada seqüência da molécula já replicou, impedindo excesso de
material duplicado. Um outro componente é o complexo mitótico CDK2-ciclina B ou
Fator Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece inativo durante toda a fase S e protege
a célula de uma divisão antes que ela esteja totalmente pronta para isto. É importante
salientar ainda a existência de um ponto de checagem na fase S, o qual também é induzido
por danos no DNA, e envolve proteínas que regulam a atividade das CDKs, fatores de
transcrição e proteínas de reparo.
FASE G2
Nesta fase, inicia-se a condensação da cromatina e a formação de estruturas bem definidas
para que a célula possa progredir para a mitose. A principal quinase desta fase é a CDK1,
que forma complexos tanto com a ciclina B quanto com a ciclina A. A CDK1 ativa-se
quando é fosforilada, depois que isto ocorre, ela fosforila importantes substratos que serão
cruciais na mitose. Além disso, a CDK1 contribui para a regulação do complexo promotor
de anáfase (APC).
Para a célula progredir para a mitose é necessária a súbita ativação do complexo CDK2-
ciclina B (ou MPF) pela desfosforilação, que ocorre na transição G2/Me resulta na
fosforilação de muitas proteínas necessárias à mitose. Esse complexo é 8essencial para a
entrada e a saída da fase M. Durante G2 e antes da entrada na fase M, CDK2 liga-se à
ciclina B, formando um complexo que é fosforilado, permanecendo inativo. Quando esse
complexo é, por fim, desfosforilado, ocorre sua ativação, e a mitose começa.
Dois pontos de checagem ocorrem um pouco antes ou durante a mitose. O primeiro deles
ocorre em resposta a DNA não duplicado ou lesado, impedindo a ativação da CDK1 e
bloqueando as células em G2/M. A p53 também atua nesse ponto de checagem inibindo
o complexo CDK1-ciclina B. O segundo ponto de checagem envolve as proteínas das
famílias BUB, MAD e Cdc20, impedindo o início da anáfase enquanto todos os
cromossomos não mostrarem uma ligação correta ao fuso(checkpoint mitótico, ver
quadro abaixo)
Relembrando o checkpoint
Quando não há ligação dos microtúbulos aos cinetócoros correspondentes ou quando não
há tensão adequada na ligação, os cinetócoros produzem continuadamente um sinal que
ativa um mecanismo de checkpoint. A sinalização bioquímica culmina em interações
moleculares entre MAD, BUB e o APC, atrasando a segregação cromossômica. MAD e
BUB inativam o APC através de ligação direta ao Cdc20. O
complexoMAD2/BUB1/Cdc20 constitui o complexo de checkpoint mitótico e impede o
funcionamento do APC, retardando o início da anáfase até que todos os cinetócoros
estejam adequadamente ligados aos microtúbulos.
A REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
O processo de regulação do ciclo celular é efetuado, basicamente, pela ação de proteínas-
chave que controlam a seqüência específica de eventos que caracterizam o ciclo. Essas
proteínas formam uma rede intra e extracelular complexa, que coordena não apenas a
proliferação, mas também a quiescência, a diferenciação e a morte celular. Essas
proteínas são reguladas, por sua vez, através de processos como fosforilação,
desfosforilação, síntese e degradação. Além disso, existem pontos de checagem (ou
checkpoints) que funcionam como pontos de controle de qualidade: caso haja dano ao
material genético, ativa-se uma cascata de sinais para bloquear a progressão do ciclo
naquela célula, colocando em funcionamento a maquinaria de reparo do material genético
e/ou acionando a apoptose por meio de sensores, sinalizadores e efetores específicos.
Esses pontos também são responsáveis por permitir a finalização correta dos passos de
uma fase precedente, regulando a transição para a fase seguinte. A maior quantidade de
pontos de checagem ocorre em células que estão em constante proliferação, porque,
nesses casos, o risco de propagação de uma mutação deletéria é maior. Alterações nesses
pontos de checagem levam ao acúmulo de mutações e aberrações cromossômicas que,
por sua vez, aumentam a probabilidade de malformações e o desenvolvimento de doenças
como o câncer.
A progressão ordenada do ciclo celular depende de fatores positivos, que estimulam a
continuidade do ciclo, e fatores negativos, capazes de parar o ciclo em um determinado
estágio.
1. Controladores Positivos do Ciclo Celular:
A) A progressão do ciclo depende de uma classe especial de enzimas do tipo quinase de
serina/treonina, cuja subunidade catalítica é conhecida como CDK(cyclin-depent kinase).
São expressas durante todo o ciclo (constitucionais), mas na forma inativa. Só são
ativadas quando ocorre a ligação entre elas e subunidades regulatórias chamadas ciclinas.
B) A ciclina tem um padrão cíclico de acúmulo e degeneração, levando a uma variação
periódica da sua concentração durante o ciclo. São sintetizadas somente 4em fases
específicas, conforme a exigência (facultativas) e, portanto, destruídas após a sua
utilização. Liga-se às CDKs para que possam exercer suas funções.As CDKs e as ciclinas
ativadas levam à progressão do ciclo celular, sendo os principais fatores positivos para a
evolução do ciclo. A ativação das CDKs-ciclinas depende da fosforilação desse
complexo; já a inativação do complexo pode se dar pela degradação de ciclina, adição ou
remoção de fosfato, e pela ligação de CKIs (ver abaixo). A inter-relação entre ativação e
desativação da atividade de CDKs em várias etapas do ciclo é a chave para a progressão
normal e para a regulação do ciclo celular, uma vez que cada fase oferece um ou mais
pontos de controle específicos. A principal função do complexo CDK-ciclina é a
fosforilação de várias outras proteínas em determinados estágios do ciclo.
2. Controladores Negativos do Ciclo Celular
A) CKIs (cyclin kinase inhibitors). Atuam sobre uma variedade de complexos CDK-
ciclinas controlando a atividade desses complexos. O mecanismo pelo qual as CKIs
atuam é dependente de sua concentração e não está completamente entendido. Tem como
principal função bloquear a fosforilação de proteínas pela quinase e parar o ciclo celular.
Existem duas classes de CKIs:
• Família CIP/KIP (proteína inibidora de quinase): incluem as proteínas comum domínio
N terminal inibidor, sendo as proteínas p21, p27 e p57. São inespecíficas (CKIs
universais). Atuam evitando a ativação da quinase.
• Família INK4 (inibidor de CDK): tem ação seletiva sobre o complexo ciclinaD/CDK
4,6, sendo as proteínas p15, p16, p18 e p19. Ligam-se sobre a quinase protéica, evitando
a sua interação com a ciclina D, inibindo assim a ativação da quinase.
B) Sistema ubiquitina de degradação de proteína: atua na degradação das ciclinas,
permitindo a transição de fases do ciclo. Normalmente, promove a proteólise por meio da
adição de cadeias de ubiquitina às moléculas de ciclina, que são então degradas pelo
proteossomo. Eventos mutacionais provocam a perda do sinal para degradação, levando
à estabilização e expressão contínua das ciclinas.
C) Fosfatases Específicas: Fazem a remoção do fosfato essencial para a ativação do
complexo CDK-ciclina ou a adição de mais um fosfato também bloqueando a atividade
da quinase.
Para que o ciclo celular seja iniciado, deve ocorrer o estímulo mitogênico adequado, que
ocorre a partir da ligação de um fator de crescimento a um receptor específico na
membrana plasmática, no citoplasma ou no núcleo. Esta ligação inicial desencadeia uma
cascata de ativação de proteínas transdutoras de sinal, que enviam o sinal mitogênico até
o núcleo, sendo genes-alvo aqueles codificadores das ciclinas e CDKs e genes essenciais
para a síntese de desoxirribonucleotídeos e DNA. Na ausência de fatores mitogênicos, as
células são incapazes de ultrapassar o ponto de restrição em G1 e tornam-se quiescentes.
O ponto de restrição pode ser considerado como um ponto crítico dentro do ciclo celular
que precisa ser ultrapassado para que o ciclo ocorra de fato; uma vez ultrapassado, a célula
torna-se comprometida a entrar na fase S. Qualquer mutação nos genes que codificam as
proteínas dessa cascata pode resultar em alterações do ciclo e no desenvolvimento de
algumas neoplasias humanas. Dentre os principais fatores de crescimento celular estão os
fatores decrescimento derivados de plaquetas (PDGF), fatores de crescimento epidérmico
(EGF), 5fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), fator de crescimento
fibroblástico(FGF) e insulina.
03. Correlacionar os efeitos da radiação ionizante no ciclo celular (teoria
estocastica e não estocástica).
O reparo de quebra da dupla fita é mais complexo e feito de duas maneiras: (1) se
a quebra da dupla fita ocorre durante ou após a fase S do ciclo celular, o reparo se
faz por recombinação
homóloga, por meio da qual o complexo reparador sintetiza uma nova fita,
tomando como molde uma fita do DNA homó- logo não lesado; (2) por junção
direta das extremidades, cha- mada junção não homóloga. O reparo de quebra da
dupla fita com recombinação homóloga é um processo complexo que envolve
várias protení as sensoras, transdutoras e reparadoras. Um complexo proteico
unido às extremidades quebradas ini- cia o elongamento da fita que procura uma
sequência homó- loga com a qual forma cruzamentos (cruzamentos holiday), os
quais são eliminados no fim do processo.
Lesões pouco extensas no DNA, principalmente aquelas reparáveis por excisão de bases
ou de nucleotídeos, não se acompanham de retardo no ciclo celular. Lesões mais extensas,
que implicam quebras de fita, disparam sinais para que haja re tardo ou parada do ciclo
celular. O fenômeno, denominado checkpoint (ponto de avaliação) do DNA lesado,
refere-se aos momentos do ciclo celular em que ocorre avaliação da integri- dade do
DNA; o ciclo celular só avança se não houver dano no DNA. Essa mesma expressão é
usada para indicar o processo de reconhecimento de lesão no DNA e transdução de sni
ais para os mecanismos efetuadores do reparo, com retardo ou parada do ciclo celular ou
com ni dução de apoptose.
Cinases CHKl e CHK2 retardam ou param o ciclo celular ou induzem apoptose, além de
serem reguladoras importantes de fosfatases da família CDC, responsáveis pela fase final
de ati- vação de CDK. Quando fosforiladas por CHK, CDC são en- viadas para proteólise
em proteassomos ou sequestradas no ci- toplasma, mi pedindo a ativação de CDK e,
consecutivamente, a progressão do ciclo celular.
A etapa seguinte é a progressão onde se tem células com alto grau de anaplasia,
desequilíbrio entre proliferação celular e apoptose e auto-suficiência (i.e., independem de
estímulos para crescimento e multiplicação) (Pitot, 2001, 2007, Vicenti & Gatenby,
2008).
Neoplasia: significa “novo crescimento” ou seja é uma massa anormal de tecido cujo
crescimento excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais,
persistindo em seu crescimento, mesmo quando cessado o estímulo que a provocou.
“Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao
controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre
o hospedeiro” (Pérez-Tamayo, 1987; Robbins, 1984).
O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado pela inflamação, mas o uso
não neoplásico desapareceu; portanto, atualmente o termo se iguala a neoplasia.
“Tumor – qualquer lesão que tem como consequência aumento de volume...podendo ser
uma inflamação localizada.
Tumores benignos – Diz-se que um tumor é benigno quando seus aspectos micro e
macroscópicos são considerados relativamente inocentes, significando que ele permanece
localizado, não se disseminará para outras áreas e geralmente pode ser removido por
cirurgia local.
Comportamento biológico
De acordo com o comportamento biológico os tumores podem ser agrupados em três
tipos: benignos, limítrofes ou “bordeline”, e malignos. Um dos pontos mais importantes
no estudo das neoplasias é estabelecer os critérios de diferenciação entre cada uma destas
lesões, o que, algumas vezes, torna-se difícil. Estes critérios serão discutidos a seguir e
são, na grande maioria dos casos, morfológicos:
Cápsula:
Os tumores benignos tendem a apresentar crescimento lento e expansivo determinando a
compressão dos tecidos vizinhos, o que leva a formação de uma pseudocápsula fibrosa.
Já nos casos dos tumores malignos, o crescimento rápido, desordenado, infiltrativo e
destrutivo não permite a formação desta pseudocápsula; mesmo que ela se encontre
presente, não deve ser equivocadamente considerada como tal, e sim como tecido
maligno.
Crescimento:
Todas as estruturas orgânicas apresentam um parênquima, representado pelas células em
atividade metabólica ou em duplicação, e um estroma, representado pelo tecido
conjuntivo vascularizado, cujo objetivo é dar sustentação e nutrição ao parênquima. Os
tumores também têm estas estruturas, sendo que os benignos, por exibirem crescimento
lento, possuem estroma e uma rede vascular adequada, por isso que raramente apresentam
necrose e hemorragia. No caso dos tumores malignos, observa-se que, pela rapidez e
desorganização do crescimento, pela capacidade infiltrativa e pelo alto índice de
duplicação celular, eles apresentam uma desproporção entre o parênquima tumoral e o
estroma vascularizado. Isto acarreta áreas de necrose ou hemorragia, de grau variável com
a velocidade do crescimento e a “idade” tumorais.
Morfologia:
O parênquima tumoral exibe um grau variado de células. As dos tumores benignos, que
são semelhantes e reproduzem o aspecto das células do tecido que lhes deu origem, são
denominadas bem diferenciadas. As células dos tumores malignos perderam estas
características, têm graus variados de diferenciação e, portanto, guardam pouca
semelhança com as células que as originaram e são denominadas pouco diferenciadas.
Quando se estudam suas características ao microscópio, vêem-se células com alterações
de membrana, citoplasma irregular e núcleos com variações da forma, tamanho e
cromatismo.
Mitose:
O número de mitoses expressa a atividade da divisão celular. Isto significa dizer que,
quanto maior a atividade proliferativa de um tecido, maior será o número de mitoses
verificadas.
No caso dos tumores, o número de mitoses está inversamente relacionado com o grau de
diferenciação. Quanto mais diferenciado for o tumor, menor será o número de mitoses
observada e menor a agressividade do mesmo. Nos tumores benignos, as mitoses são
raras e têm aspecto típico, enquanto que, nas neoplasias malignas, elas são em maior
número e atípicas.
Antigenicidade
As células dos tumores benignos, por serem bem diferenciadas, não apresentam a
capacidade de produzir antígenos. Já as células malignas, pouco diferenciadas, têm esta
propriedade, embora raramente, que pode ser utilizada no diagnóstico e no diagnóstico
precoce de alguns tipos de câncer.
Metástases
As duas propriedades principais das neoplasias malignas são: a capacidade invasivo-
destrutiva local e a produção de metástases. Por definição, a metástase constitui o
crescimento neoplásico à distância, sem continuidade e sem dependência do foco
primário.
06. Identificar os tipos prevalentes de câncer de pele.
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do biênio 2018/2019,
sejam diagnosticados 165.580 novos casos de câncer de pele basocelular e espinocelular
(85.170 em homens e 80.410 em mulheres) no Brasil. Esses valores correspondem a um
risco estimado de 82,53 casos novos a cada 100 mil homens e 75,84 para cada 100 mil
mulheres, sendo o tipo de câncer mais incidente em ambos os sexos.
A incidência do melanoma continua aumentando mais que qualquer outro tipo de câncer
da espécie humana (4% a 6% a cada ano). É o oitavo tipo de câncer mais comum na
espécie humana. É o câncer mais comum na mulher entre 25 a 29 anos e o segundo mais
comum na mulher entre 30a 35 anos, perdendo apenas para o câncer de mama.
O melanoma cutâneo é um tipo de câncer de pele que tem origem nos melanócitos (células
produtoras de melanina, substância que determina a cor da pele) e tem predominância em
adultos brancos. Embora o câncer de pele seja o mais frequente no Brasil e corresponda
a 30% de todos os tumores malignos registrados no País, o melanoma representa apenas
3% das neoplasias malignas do órgão, apesar de ser o mais grave devido à sua alta
possibilidade de metástase.
O prognóstico desse tipo de câncer pode ser considerado bom, se detectado nos estádios
iniciais. Nos últimos anos, houve uma grande melhora na sobrevida dos pacientes com
melanoma, principalmente devido à detecção precoce do tumor.
Estimativa de novos casos: 6.260, sendo 2.920 homens e 3.340 mulheres (2018 - INCA)
07. Descrever o processo de radiação solar com a incidência do câncer de pele.
A UVA, apesar de causar efeitos semelhantes aos da UVB, não o faz uniformemente ao
longo de seu espectro e, por esse motivo, foi subdividida em duas regiões: UVA-1,
compreendendo a faixa de absorção de 340 nm a 400 nm, e a UVA-2, entre 315 nm e 340
nm, que é mais eritrogênica. A UVA-1, devido a sua maior capacidade de penetração,
reage com o oxigênio molecular, produzindo espécies reativas capazes de induzir reações
inflamatórias na pele e danos no DNA, do que derivam aumento da pigmentação,
fotossensibilização e câncer cutâneo, efeitos que são potencializados pela atuação
sinérgica com a UVB (Kochevar, Taylor, 2005).
Os radicais livres, produto da ação UVA-1, parecem promover alterações nos fibroblastos
dérmicos, os quais sintetizam maior quantidade de enzimas. Por ação dessas enzimas, a
estrutura protéica do tecido conjuntivo se altera, ocorrendo acúmulo maciço de fibras
elásticas anormais, perda de colágeno, aumento de glicosaminoglicanas e formação de
vasos telangiectásicos. Essas alterações culminam com a degeneração do tecido fibroso
numa massa elastótica, amorfa, associada à destruição da matriz dérmica extracelular
(Bosset et al., 2003a).
A radiação UVB, apesar de representar apenas 5% da radiação UV que atinge a superfície
terrestre, tem habilidade de interagir diretamente com a molécula de DNA, tendo efeitos
mutagênicos, carcinogênicos e letais aos organismos vivos. Com a redução da camada de
ozônio, os níveis da radiação UVB que atingem a superfície da Terra vêm aumentando
(WATERWORTH et al., 2002), elevando consideravelmente esses efeitos na biosfera.
Segundo Chandrasekhar e Houten (2000) entre 65 a 90% das lesões geradas no DNA pela
radiação UVC são CPD e 10 a 35% são (6-4)PP. CPDs são as lesões mais numerosas e,
se não reparadas, são muito citotóxicas, pois bloqueiam a síntese transcripcional, inibindo
a progressão da RNA polimerase II e ativando a morte celular.
ROBBINS
Neste contexto, recentemente foi demonstrada a formação de lesões CPD pela absorção
direta de UVA, provavelmente envolvendo um mecanismo de transferência energética
tripla, e também 6-4 PP (SCHUCH et al., 2009). Inclusive muitos grupos vêm
demonstrando que as lesões CPD são majoritariamente geradas após irradiação com UVA
ao contrário do que se afirmava anteriormente da relevância de danos gerados por
produtos oxidativos (DOUKI et al., 2003; CADET et al., 2005; GIRARD et al., 2008).
Adicionalmente, a lesão (6-4)PP pode ser convertida ao seu fotoisômero Dewar, quando
expostas a comprimentos de onda maiores que 320 nm (Figura 5 – CADET et al., 2005).
Também foi demonstrado que a radiação UVA é capaz de gerar quebras simples e duplas
na molécula de DNA, que se persistentes, causam aberrações cromossômicas e
transformação tumorigênica de queratinócitos. Além de danos no DNA, a radiação UVA,
pela formação de espécies reativas de oxigênio, pode danificar membranas, lipídeos e
aminoácidos (MOYSAN et al., 1993; MATSUMURA e ANANTHASWAMY, 2004).
Outra particularidade da radiação UVA é a sua capacidade de penetrar mais
profundamente nas camadas da pele. Quanto maior o comprimento de onda, menor será
sua interação biológica.
08. Descrever o mecanismo de radioterapia.
• quebra da hélice de DNA: pode ser de uma única hélice ou de ambas as hélices de
DNA. A primeira pode ocorrer na ponte fosfodiéster ou na ponte entre a base e o açúcar,
e a maioria delas é causada pelos radicais hidroxil. A de dupla hélice é diretamente
proporcional à dose de radiação e é, em geral, a responsável pela morte celular
radioinduzida, apesar de nem todas as quebras da dupla hélice serem necessariamente
letais;
• modificações dos pares de bases: a radiação pode causar excisão, danificação ou
destruição de bases do DNA, sendo as pirimidinas (T, C) mais sensíveis que as purinas.
Têm significado biológico menos importante que o dano provocado na hélice de DNA
PROBLEMA – 2
Assim, o uso de fármaco, como o fenobarbital, e o fumo, que são indutores do sistema
enzimático P450, propicia o aumento da formação de tumores por cancerígenos
indiretos.
A primeira explicação está no fato de que o DNA é uma macromolécula com diversos
locais ricos em elétrons, o que a torna suscetível a ataques eletrofílicos. E qual a razão da
guanina ser a base preferida? Pavão, Leão e Longo50, realizaram cálculos dos orbitais
moleculares para os 35 tautômeros das quatro bases de DNA com o propósito de verificar
do ponto de vista energético qual das bases de DNA seria mais suscetível ao ataque de
espécies químicas pobre em elétrons. Os cálculos obtidos por estes pesquisadores foram
comparados com dados experimentais e como resultado deste trabalho obtiveram que
dentre as bases do DNA a guanina seria a base mais suscetível ao ataque do carcinógeno
químico, sendo o N7 ou o O6 os sítios de maior probabilidade de ocorre o ataque do
carcinógeno químico nesta base.
A hematopoese inicia-se com uma célula tronco pluripotente, que tanto pode se
autorrenovar como também dar origem às distintas linhagens celulares. Essas células são
capazes de repovoar uma medula cujas células-tronco tenham sido eliminadas por
irradiação ou quimioterapia letais.
As células tronco hematopoéticas são escassas e residem em “nichos” especializados. A
diferenciação celular a partir da célula-tronco passa por uma etapa de PROGENITORES
HEMATOPOÉTICOS COMPROMETIDOS, isto é, com potencial de desenvolvimento
restrito.
A hematopoese começa com mitoses das células-tronco; em cada divisão uma célula-filha
repões a célula-tronco (autorrenovação) e a outra se compromete em diferenciação.
Essas células progenitoras precocemente comprometidas expressam baixos níveis dos
fatores de transcrição que as comprometam com linhagem específicas; a seleção da
linhagem de diferenciação, portanto, pode variar tanto por alocação aleatrória como por
sinais externos recebidos pelas células progenitoras.
LLA: Leucemia linfóide Aguda (LLA), é o tipo mais comum de câncer infantil,
constituindo cerca de um terço de todas as neoplasias malignas da criança, com um
pico maior de incidência ocorrendo entre três e quatro anos de idade. A LLA é mais
comum em crianças brancas do que em negras.
LMA - Sabe-se que é uma doença adquirida, que não está presente no nascimento, e
que acomete, geralmente, pessoas com mais de 65 anos – porém, pode também se dar
em crianças, adolescentes e adultos. Não há causas conhecidas, mas estudos apontam
que muitos pacientes desenvolveram a doença após exposição prolongada a alguns
tipos de quimioterapia e radioterapia, a componentes químicos (como o benzeno) e
altos níveis de radiação. Pacientes com outras doenças do sangue, a exemplo de
mielodisplasia, policitemia vera (PV) e leucemia mileoide crônica, têm mais risco de
desenvolver a leucemia mieloide aguda, bem como aqueles com doenças raras como
anemia de Fanconi e Síndrome de Down e outras doenças genéticas.
LLC - A leucemia linfóide crônica resulta de uma lesão adquirida (não hereditária)
no DNA de uma única célula, um linfócito, na medula óssea. A doença não está
presente ao nascimento. Ainda não sabem o que produz essa lesão no DNA de
pacientes com LLC. Nas leucemias crônicas não há o impedimento da formação de
células normais na medula óssea, por isso, células leucêmicas (com DNA danificado
e de crescimento lento) e normais convivem ao mesmo tempo, o que explica a
evolução mais lenta da leucemia linfóide crônica
As doses para pessoas idosas e debilitadas devem ser menores, inicialmente, até que
se determine o grau de toxicidade e de reversibilidade dos sintomas indesejáveis.
O quadro abaixo mostra exemplos de efeitos tóxicos dos quimioterápicos, conforme
a época em que se manifestam após a aplicação.
Precoces*
(de 0 a 3 dias) Imediatos
(de 7 a 21 dias) Tardios
(meses) Ultra-Tardios
(meses ou anos)
• Náuseas
• Vômitos
• Mal estar
• Adinamia
• Artralgias
• Agitação
• Exantemas
• Flebites • Mielossupressão granulocitopenia plaquetopenia anemia
• Mucosites
• Cistite hemorrágica devida à ciclofosfamida
• Imunossupressão
• Potencialização dos efeitos das radiações devida à actinomicina D, à adriamicina e
ao 5-fluoruracil • Miocardiopatia devida aos antracícliclos e outros
• Hiperpigmentação e esclerodermia causadas pela bleomicina
• Alopecia
• Pneumonite devida à bleomicina
• Imunossupressão
• Neurotoxidade causada pela vincristina, pela vimblastina e pela cisplatina
• Nefrotoxidade devida à cisplatina • Infertilidade
• Carcinogênese
• Mutagênese
• Distúrbio do crescimento em crianças
• Seqüelas no sistema nervoso central
• Fibrose/cirrose hepática devida ao metotrexato
* Síndrome da toxicidade precoce (Delgado 1983)
A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas visando à
redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à manutenção da
quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos, por exemplo), e
a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). O transplante de
medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade hematológica
da quimioterapia como fator limitante do tratamento, a par de consitutuir-se ele
próprio em um método terapêutico de doenças hematológicas. É preciso salientar,
porém, que a maioria desses medicamentos e métodos tem se mostrado inacessível à
maioria dos pacientes, mais por seus custos do que por sua disponibilidade (comercial,
institucional ou de doadores de órgãos); além do que eles também se acompanham de
efeitos tardios ainda não totalmente conhecidos nem bem controlados.
Esses critérios são variados e dependem das condições clínicas do paciente e das
drogas selecionadas para o tratamento.
A seguir, são listados alguns requisitos ideais para a aplicação da quimioterapia:
Ressalte-se que esses critérios não são rígidos, mas devem ser adaptados às
características individuais do paciente e do tumor que o acomete.
Alquilantes
Antimetabólitos
Antibióticos
São um grupo de substâncias com estrutura química variada que, embora interajam
com o ADN e inibam a síntese deste ácido ou de proteínas, não atuam especificamente
sobre uma determinada fase do ciclo celular. Apesar de apresentarem tal variação,
possuem em comum anéis insaturados que permitem a incorporação de excesso de
elétrons e a conseqüente produção de radicais livres reativos. Podem apresentar outro
grupo funcional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação, como alquilação
(mitomicina C), inibição enzimática (actinomicina D e mitramicina) ou inibição da
função do ADN por intercalação (bleomicina, daunorrubicina, actinomicina D e
adriamicina e seus análogos mitroxantona e epirrubicina). Como todos os
quimioterápicos, os antibióticos atuam tanto sobre as células normais como sobre as
malignas. Por isso, também apresentam efeitos colaterais indesejáveis.
Inibidores mitóticos
Os inibidores mitóticos podem paralisar a mitose na metáfase, devido à sua ação sobre
a proteína tubulina, formadora dos microtúbulos que constituem o fuso espiralar, pelo
qual migram os cromossomos. Deste modo, os cromossomos, durante a metáfase,
ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção da divisão celular. Esta função
tem sido útil na "sincronização" das células quando os inibidores mitóticos são
combinados com agentes específicos da fase S do ciclo. Devido ao seu modo de ação
específico, os inibidores mitóticos devem ser associados a outros agentes para maior
efetividade da quimioterapia. Neste grupo de drogas estão incluídos os alcalóides da
vinca rósea (vincristina, vimblastina e vindesina) e os derivados da podofilotoxina (o
VP-l6, etoposídeo; e o VM-26, teniposídeo).
Outros agentes
Algumas drogas não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação
farmacológica. Entre elas, destacam-se a dacarbazina, indicada no tratamento do
melanoma avançado, sarcomas de partes moles e linfomas; a procarbazina, cujo
mecanismo de ação não foi ainda completamente explicado, e que é utilizada no
tratamento da doença de Hodgkin; a L-asparaginase, que hidrolisa a L-asparagina e
impede a síntese protéica, utilizada no tratamento da leucemia linfocítica aguda.
É necessário ressaltar que a quimioterapia antineoplásica requer, por sua
complexidade, profissional devidamente capacitado para a sua indicação e aplicação.
Ela deve ser empregada e supervisionada por especialista bem treinado nas áreas da
oncologia médica e/ou pediátrica e que disponha de condições físicas e materiais
adequadas para a sua administração. É necessário que o oncologista clínico mantenha-
se atualizado com o constante lançamento, no mercado, de novas drogas para uso em
oncologia.
RADIOTERAPIA
A radioterapia tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com doses
radicais), paliativa (que visa à redução do tumor sem pretensão de controle) e
remissiva (que visa o alívio de compressão de estruturas neurológicas, vias aéreas,
vísceras ocas, controle de sangramento, prevenção de fraturas, etc). A radioterapia
pode ser realizada por meio da teleterapia (em que a fonte radioativa é aplicada
relativamente distante do paciente) e a braquiterapia (em que a fonte radioativa é,
literalmente, introduzida no paciente).
QUIMIOTERAPIA
A maioria dos quimioterápicos utilizados tem sua dose básica, para efeito antiblástico,
que deve ser ajustada para cada doente de acordo com sua superfície corporal. Esta é
obtida a partir do peso e da altura do doente (consultando tabela própria) e é expressa
em metro quadrado (m2). Assim, obtida a superfície corporal do doente multiplica-se
esta pela dose básica do quimioterápico e se obtém a dose do doente. Porém, alguns
quimioterápicos têm dose única, que não se modifica com a superfície corporal do
doente, e alguns outros são prescritos por Kg do peso corporal.
1) Exemplos:
Esquema CMF modificado – intervalo de 3/3 semanas:
C = CTX = ciclofosfamida 600 mg/m2 IV dia 1
M = MTX = metotrexato 40 mg/m2 IV dia 1
F = 5FU = fluoro-uracila 600 mg/m2 IV dia 1
Esquema BEP – intervalo de 3/3 semanas
B = BLM = bleomicina 30 U IV dias 2, 9 e 16
E = VP16 = etoposido 120 mg/m2 IV dias 1, 2, 3
P = CDDP = cisplatina 20 mg/m2 IV dias 1, 2, 3, 4 e 5.
2) Hormonioterapia: Quimioterapia que consiste do uso de substâncias semelhantes
ou inibidoras de hormônios, para tratar as neoplasias que são dependentes destes. A
sua administração pode ser diária ou cíclica e se caracteriza por ser de longa duração.
Os tumores malignos sensíveis ao tratamento hormonal são: os carcinomas de mama,
o adenocarcinoma de próstata e o adenocarcinoma de endométrio.
Exemplos:
- Hormonioterápicos do câncer de mama: tamoxifeno, megestrol, inibidores da
aromatase.
- Hormonioterápicos do câncer de próstata: flutamida, bicalutamida, ciproterona,
agonista/antagonista GnRH/análogo de LH-RH.
- Hormonioterápico do câncer de endométrio: megestrol.
Sabe-se que o câncer tem sua origem em uma única célula que adquire alteração genética
ou epigenética em um ou mais genes que controlam programas essenciais, como
proliferação, morte e diferenciação celular.
01. A fase “0” é determinada pela formação de nichos no alvo metastático, antes da
primeira célula tumoral atingir esse sítio, ou seja, células derivadas medula óssea também
participam do processo de metástase, no qual formam um nicho pré-metastático
importante para trazer as células tumorais para o tecido.
Entre os fatores moleculares envolvidos estariam o VEGFR-1 e seu ligante PIGF, além
de SDF-1 e seu receptor CXCR4, que atraem e estimulam o crescimento de células
tumorais durante o processo metastático.
Segundo o BOGLIOLO, as células que sofrem TEM expressão integrinas que formam
focos de adesão temporário (anterior e posteriormente), que ficam ligados por meio da
reorganização do citoesqueleto (fibras de estresse), assim quando as fibras de estresse
trazem o citoplasma para frente quando a ligação temporária posterior se desfaz.
Assim por diante, a extremidade anterior forma agora adesão com a matriz extracelular,
o citoesqueleto se organizar e o processo recomeça.
Estudos in vivo mostram que muitas células neoplásicas são capazes de notável mudança
de sua conformação espacial, podendo deslocar-se entre fibras da MEC sem destruí-las,
no chamado movimento ameboide (semelhante ao de leucócitos), mais rápido que o
deslocamento com destruição de proteínas da MEC. Esse fato explica por que
eliminação/inibição de MMP (que não afeta esse movimento) nem sempre impede
metástases.
04. Resumo do 1 a 3
Nas células que sofrem TEM, observam-se características essenciais desse fenômeno:
perda de junções intercelulares, morfologia fusiforme semelhante a fibroblastos, aumento
das interações com a matriz extracelular, diminuição da proliferação e, frequentemente,
maior resistência à morte celular. Adicionalmente, invadopódios existentes nessas células
degradam a matriz pericelular inicialmente, seguindo-se a liberação de diferentes MMPs
que formam numerosos canais na matriz extracelular. A célula com morfologia de
fibroblasto, agora, deverá utilizar esses espaços para migrar.
IMPORTANTE:
O equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da matriz influencia o
comportamento das células tumorais e a progressão de metástases, não só pelos aspectos
mencionados relacionados à proteólise, mas também pelas alterações físicas do
microambiente tumoral.
Os fibroblastos são as células predominantes no estroma tumoral, responsáveis pela
síntese da maioria dos componentes da matriz do tecido conjuntivo (inclusive colágenos
e proteoglicanas), assim como MMPs, seus inibidores e vários fatores de crescimento.
A maioria das células tumorais que penetram na circulação é destruídas pelas forças de
cisalhamento da corrente sanguínea, pelo sistema complemento e por anticorpos e células
citotóxicas circulantes.
Um mecanismo importante para escape dos mecanismos de defesa do organismo é
ativação da coagulação sanguínea, que resulta em ativação de plaquetas e formação de
uma capa de fibrina sobre as células tumorais, protegendo-as dos efeitos lesivos da
resposta imunitária.
Portanto, a maioria das células tumorais que caem na circulação morre, enquanto pequeno
número extravasa para a MEC. Uma vez estabelecido o sítio secundário, as células devem
sair do leito vascular para colonizar o novo órgão. A adesão ao endotélio depende de
integrinas. Plaquetas também fariam parte desse fenômeno, por vários mecanismos.
Células tumorais poderiam aderir a plaquetas, que serviriam como escudo mecânico
contra os mecanismos de defesa do indivíduo. Por outro lado, plaquetas facilitariam a
adesão da célula tumoral ao endotélio, permitindo o extravasamento. Além disso, o PDGF
derivado de plaquetas é um fator angiogênico, que facilitaria a
futura implantação do tumor no sítio a ser colonizado. Outro fator importante no
extravasamento de células é a angiopoietina, liberada por células tumorais. Essa molécula
rompe a integridade endotelial, facilitando a saída das células tumorais.
Células tumorais secretam fatores que estimulam células do órgão alvo a produzir fatores
de crescimento, quimiocinas e citocinas que favorecem o desenvolvimento da nova
colônia.
Evasão:
Crescimento seletivo de variantes negativas dos antígenos. Durante a progressão do
tumor, podem ser eliminados subclones fortemente imunogênicos. Essa noção é
amparada por experimentos nos quais os tumores que surgem em camundongos
imunossuprimidos expressam antígenos que são reconhecidos, com consequente
eliminação dos tumores pelo sistema imune em camundongos normais, enquanto tumores
semelhantes que surgem em camundongos imunocompetentes são não imunogênicos.
Idade.
Inquestionavelmente, é um fator associado tanto ao adenocarcinoma clínico como ao
adenocarcinoma histológico. A maioria dos pacientes com adenocarcinoma clínico
encontra-se na 7ª ou 8ª décadas de vida; a frequência de adenocarcinoma histológico
aumenta com a idade, chegando a ser de cerca de 70% em indivíduos com mais de 80
anos.
Raça.
O adenocarcinoma da próstata é mais frequente em brancos e negros do que em amarelos,
particularmente japoneses; nos EUA, também é mais comum em negros do que em
brancos. Tais diferenças raciais são observadas apenas no carcinoma clínico, pois a
frequência de adenocarcinoma histológico é semelhante nas três raças.
Fatores genéticos.
Embora ainda pouco documentados, parecem estar envolvidos em 90% dos
adenocarcinomas que surgem em indivíduos abaixo de 55 anos de idade. Em algumas
famílias, a herança é de padrão autossômico dominante; nesses casos, o risco de um
homem desenvolver adenocarcinoma prostático se o pai ou um irmão tiverem o tumor é
duas vezes maior e, se ambos o têm, nove vezes maior.
Hormônios.
Os andrógenos são necessários para o crescimento e o desenvolvimento da próstata
normal, da HNP e do adenocarcinoma prostático. Indivíduos castrados antes da
puberdade têm risco mínimo de desenvolver câncer da próstata. Alguns estudos clínicos
mostram que andrógenos circulantes em níveis aumentados são capazes de estimular o
crescimento de câncer prostático (por estímulo androgênico, o volume tumoral pode
aumentar). Não se conhece, entretanto, o papel exato dos andrógenos na carcinogênese
da próstata. Paradoxalmente, com o avançar da idade os níveis de testosterona (T)
diminuem, enquanto a incidência de carcinoma prostático aumenta.
b) a organização de uma linha de cuidados que perpasse todos os níveis de atenção, desde
a atenção básica até a atenção especializada de média e alta complexidade, e de
atendimento contemplados pela política (promoção, prevenção, diagnóstico, tratamento,
reabilitação e cuidados paliativos);
O toque retal é o teste mais utilizado, apesar de suas limitações, uma vez que somente as
porções posterior e lateral da próstata podem ser palpadas, deixando de 40% a 50% dos
tumores fora do seu alcance. As estimativas de sensibilidade variam entre 55% e 68%. O
valor preditivo positivo é estimado entre 25% e 28%. Quando utilizado em associação à
dosagem do PSA com valores entre 1,5 ng/ml e 2,0 ng/ml, sua sensibilidade pode chegar
a 95%.
Muitos cânceres surgem em locais que são estimulados normalmente por estes
hormônios, como a mama e a próstata. Mas as células do câncer usam estes hormônios
para estimular o seu crescimento e avanço. A hormonioterapia é um tratamento que utiliza
remédios para bloquear a ação desses hormônios e evitar que eles estimulem as células
do câncer a crescer.
• Se o paciente não pode realizar cirurgia ou radioterapia, ou se a doença não pode ser
curada por estes procedimentos, pois o câncer já se disseminou além da próstata.
• Se o câncer não foi totalmente curado ou recidivou após a cirurgia ou radioterapia.
• Como complemento à radioterapia, se o paciente tem um alto risco de recidiva.
• Antes da radioterapia para tentar reduzir o tamanho do tumor e tornar o tratamento
mais eficaz.
Tipos de Terapia Hormonal: Existem vários tipos de terapia hormonal para tratar o câncer
da próstata:
Antagonista da LHRH
PROBLEMA – 4
• Grupo 1 – Carcinogênico;
• Grupo 2A – provavelmente carcinogênico;
• Grupo 2B – possivelmente carcinogênico;
• Grupo 3 – não classificáveis;
• Grupo 4 – Provavelmente não carcinogênicos.
Então, vamos focar nos agentes do grupo 1 – que já se viram a associação entre os agentes
e o desenvolvimento do câncer.
Essa carcinogênese de agentes virais podem ser mediadas por mecanismos diretos ou
indiretos.
Diretas:
• Os vírus podem expressar oncogenes virais sem homólogos nas células (HPV,
EBV, HTLV-1).
• Homólogos virais de genes celulares estão mutados.
Ex.: Um exemplo de mecanismo direto é o Papilomavírus, que tem 2 onco proteínas virais
E7 e E6 que vão se ligar a 2 alvos celular (p110 RB1 e p53, respectivamente) impedindo
dessa forma a regulação do ciclo celular.
Indiretas:
• Ativação crônica das respostas inflamatórias que ocorreram durante décadas de
infecção como no caso das células do fígado infectadas com HCV e nos tumores
induzido por HIV.
• Pode ser a integração do vírus, quando o genoma do vírus se integra no genoma
hospedeiro celular, causando a ativação ou inativação de oncogenes ou gêneses
supressores de tumores, por exemplo, vírus RNA.
O genoma do HTLV-1, em uma região chamada pX, possui um gene denominado TAX.
Esta proteína pode transativar a expressão de genes que codificam citocinas, receptores
de citocinas e moléculas coestimuladoras, levando a sinalizações autócrinas e parácrinas.
• Autócrinas: ligação de genes de citocinas e seus receptores, como por exemplo as
IL-2 e IL-15;
• Parácrinas: Aumento da produção de fator estimulador de colônia de granulócitos-
macrófagos, que estimula os macrófagos circunvizinhos a produzir outros
mitógenos de células T.
TAX pode reprimir a função de vários genes supressores de tumor que controlam o ciclo
celular, incluindo CDKN2A/p16 e TP53.
O gene REX codifica a REX, que: (a) estimula a transcrição de genes envolvidos na
proliferação de linfócitos T (p. ex., IL-2); (b) ativa ciclina D; (c) favorece instabilidade
genômica;
O HIV-1 é transmitido através do sêmen, placenta, leite materno e sangue. O tempo entre
a infecção aguda e o desenvolvimento de Aids, definido pelo baixo número de células
CD4+, pode variar entre 6 meses e até 25 anos.
Embora o genoma viral se encontre integrado ao celular, esse vírus não causa a
transformação maligna diretamente, uma vez que não expressa oncogenes. Entretanto,
pela interação direta entre o envelope viral e o receptor celular CD4 e o correceptor de
quimiocina CCR5 ou CXCR4, o HIV-1 infecta e mata as células que são críticas para a
resposta imune efetiva. Assim, o dano causado ao sistema imune resulta em aumento da
suscetibilidade às infecções por bactérias, outros vírus, fungos e protozoários, resultando
no aparecimento de linfomas, melanomas, carcinomas cutâneos e mucosos.
É um vírus de RNA de fita simples linear de polaridade positiva, no qual, as células alvos
são os hepatócitos. Assim, mais de 80% dos portadores desenvolver cirrose no fígado e
carcinoma hepático. Entretanto, manifestações extra-hepáticas estão também associadas
à infecção por HCV, como, por exemplo, o linfoma não Hodgkin.
No qual, a proteína viral NS3 se liga a proteína supressora tumoral p53, além de ser capaz
de imortalizar fibroblastos NIH3T3. A proteína viral NS5A demonstrou-se como um
regulador negativo da expressão de p21 (inibidor de quinase dependente de ciclina) e,
dessa forma, desencadeia a proliferação
celular.
Outro mecanismo que o HCV pode causar câncer, é por meio indireto, por meio de uma
inflamação crônica, quando o vírus ingressa no organismo, inflamação, dano hepático
crônico, e isso são fatores fundamentais para o desenvolvimento de lesões
posteriormente.
Ocorre devido a substituição do tecido permanente derivado do ataque do sistema imune,
que pode levar a um ambiente mutagênico que pode desencadear o processo de câncer.
Ø HBV
Vírus de DNA fita dupla circular envelopado, no qual, as células-alvo são os hepatócitos
humanos.
Essa integração aleatória, de vários fragmentos, parece ser responsável pela instabilidade
do genoma que favorece o aparecimento de CHC (carcinoma hepatocelular). Duas
proteínas expressas após integração do genoma viral participam da carcinogênese:
proteína X e uma proteína truncada (MHBst, de middle HB surface truncated protein), as
quais atuam como transativadoras de genes que codificam fatores de transcrição potentes,
aumentando a expressão de genes (p. ex., TGF-alfa e IGF-II) que favorecem a
imortalização de hepatócitos.
O HPV são vírus de DNA fita dupla circular, pequenos e não envelopados que existem
em uma forma cromatinizada.
A IARC classifica como carcinogênico em humanos os HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58, 59 e 66.
Na maioria dos carcinomas, o genoma viral está integrado ao da célula hospedeira. Como
por exemplo, no carcinoma do colo uterino, o DNA do HPV encontra-se integrado ao
DNA celular, havendo bloqueio da expressão da sequencia E2 do genoma viral – E2 é
repressora das sequencias E6 e E7 do vírus. Assim, com a baixa expressão de E2, a
expressão dos genes E6 e E7 fica liberada.
pE6 liga-se a p53 e pE7 se liga a pRB, impedindo sua atividade ou favorecendo sua rápida
degradação em proteassomos.
Por outro lado, ambas podem ligar-se a proteínas da família RAS, dificultando os
mecanismos de reparo do DNA e favorecendo a instabilidade genômica.
O genoma do vírus EBV constitui-se de uma molécula de DNA fita dupla linear que não
se integra ao genoma do hospedeiro. Foi o primeiro vírus ligado a um tumor, o linfoma
de Burkitt.
Além disso, o genoma de EBV contém uma citocina vitral, vIL-10, que foi “pirateada”
do genoma hospedeiro. Essa citocina viral pode impedir os macrófagos e os monócitos
de ativarem as células T e matar as células com infecção viral.
Possui genes que codificam moléculas que mimetizam fatores de crescimento: IL-6,
ciclina D, BCL-2, MIP-la e receptores para quimiocinas. A ativação desses genes
favorece a proliferação endotelial, que evolui para imortalização celular. É possível que
haja interação com o HIV na indução do sarcoma: a proteína TAT do HIV liga-se a células
endoteliais, via integrinas, e as induz a produzirem fatores de crescimento.
Não virais:
1. Clonorchis sinensis e Opisthorchis viverrini
2. Schistosoma haematobium.
As lesões provocadas pela deposição dos ovos nos epitélios do trato genital e colo uterino
facilitariam a infecção pelo HPV. Dessa forma, a infecção por S. haematobium
contribuiria indiretamente para o aumento do número de neoplasias genitais e do colo
uterino associadas ao HPV.
Acredita-se que a resposta imune do hospedeiro contra os ovos desse parasita seja a
principal causa associada ao desenvolvimento da neoplasia. Dessa forma, o processo de
carcinogênese mediado por esses helmintos estaria associado a:
• fibrose induzida pelos ovos desse parasita, com consequente proliferação, hiperplasia e
metaplasia do epitélio da bexiga;
• retenção da urina na bexiga por períodos prolongados, com consequente aumento das
concentrações de produtos carcinogênicos endógenos associados à resposta imune do
hospedeiro;
A maioria das cepas do H. pylori expressa VacA, uma citotoxina vacuolizante. Essa
citotoxina tem a capacidade de atingir a membrana mitocondrial celular formando poros
que provocam a liberação do citocromo C e que induzem à apoptose. Além disso,
a proteína VacA pode interagir com proteínas do citoesqueleto, aumentar a
permeabilidade entre as células epiteliais, formar vacúolos intracelulares, além de
suprimir o sistema imune do hospedeiro.
Diversas cepas do H. pylori possuem uma região genômica que contém 31 genes
denominada “ilha de patogênicidade cag” (cag-PAI). Esses genes formam um aparato de
secreção que insere a proteína CagA dentro da célula do hospedeiro. Depois de entrar nas
células, a proteína CagA é fosforilada e interage com uma série de vias de transdução de
sinal, alterando o fenótipo, a proliferação e o processo de apoptose. As células epiteliais
e o infiltrado inflamatório produzem citocinas em resposta à introdução da CagA.
Alguns estudos têm indicado que a infecção pelo H. pylori induz inflamação por vários
mecanismos, entre eles o contato direto com as células epiteliais, a estimulação e a
liberação de citocinas. Pacientes infectados pelo H. pylori apresentam altos níveis de
expressão e produção de IL1-b, IL-6, IL-8 e TNF-alfa.
Vários estudos relatam que o H. pylori ativa o gene NF-kB de células epiteliais da mucosa
gástrica in vivo e in vitro (51). Este gene codifica um fator de transcrição que ativa a
produção de interleucinas. A translocação nuclear de NF-kB é seguida do aumento da
expressão de IL-8 (51). A IL-8, potente ativadora de neutrófilos, tem seu nível de
expressão gênica relacionado à intensidade da gastrite. In vitro, o H. pylori estimula a
liberação de IL-8, e estes eventos requerem interação entre a bactéria e as células epitelias
da mucosa gástrica, que, através deste mecanismo, estimulam a quimiotaxia de
neutrófilos.
Neutrófilos ativados geram espécies reativas de oxigênio e/ou de nitrogênio, que podem
induzir danos oxidativos no DNA e danos às células epiteliais, as quais incluem
peroxidação lipídica e oxidação de proteínas, levando a alterações do turnover celular
(32). A taxa de proliferação de células epiteliais gástricas de pacientes infectados pelo H.
pylori é significativamente mais alta do que a de indivíduos não-infectados (32). A
infecção crônica pela bactéria induz aumento dos índices de apoptose, que podem acelerar
a progressão para gastrite atrófica, com conseqüente aumento do risco para
desenvolvimento de câncer gástrico (32).
Baik et al. (6) encontraram altos níveis de danos oxidativos no DNA de células da mucosa
gástrica na fase precoce de infecção pelo H. pylori. Os autores destacaram que estes
resultados favorecem a hipótese de que a infecção pelo H. pylori seja o denominador
comum entre a gastrite crônica e o carcinoma gástrico.
b. Pólipos/inflamação.
Protetores:
Fatores hormonais explicam a menor incidência na mulher, sendo que o fato de ter muitos
filhos ainda em idade precoce também é um fator protetor.
Risco:
Estima-se que 75% dos casos de câncer colorretal sejam classificados como esporádicos
(não hereditários). A maioria dos casos é identificada em pessoas com mais de 60 anos
de idade associados a uma dieta rica em gorduras, produtos industrializados ou em
conservas, e pobres em fibras. A elevada ingestão de gordura promove aumento na
produção de ácidos biliares que são mutagênicos e citotóxicos. O mesmo acontece com
peixes desidratados ou conservados com sal; estes aumentam o risco de câncer de 1,3 a
2,8%.
Ø Estômago
A relação entre câncer gástrico e nutrição é apontada em vários estudos, sendo a dieta o
fator exógeno bastante relevante. Entre os fatores dietéticos associados à carcinogênese
gástrica, vale ressaltar dietas com altas concentrações de cloreto de sódio, nitrito e nitrato,
presentes em alimentos defumados e frituras. Os tumores na região do estômago se
desenvolvem a partir de um processo de transformação da mucosa gástrica. Uma vez que
o álcool tem ação de lesar esse tecido, seu consumo exagerado se caracteriza como um
fator de risco importante para o aparecimento dessa neoplasia.
Ø Risco:
Sal e Compostos N-nitrosos
O NaCl pode agir sinergicamente com infecção por H. pylori, como foi mostrado em
estudos de caso-controle e animais estudados, por meio de mecanismos que incluem a
potenciação na expressão de cagA, alterações na viscosidade do muco, com subsequente
perda de células parietais21.
Além de causar gastrite crônica, dietas ricas em NaCl podem facilitar a absorção de
carcinógenos químicos (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), funcionando como
promotores do desenvolvimento de tumores em roedores22.
Álcool
O aumento dos níveis de acetaldeído induzidas pelo consumo excessivo de álcool pode
levar a danos no DNA e, posteriormente, aumentar o risco de câncer gástrico26. Úlceras
gástricas induzidas por etanol são ocasionadas devido a vários mecanismos, incluindo a
depleção de muco gástrica e auditiva de permeabilidade da mucosa, o que leva a um
aumento da liberação de íons hidrogénio a partir do lúmen e diminuição da diferença de
potencial de membrana transluminal27.
Tabagismo
Cerca de 30% dos óbitos por câncer de estômago ocorrem em fumantes. Fumar tem sido
consistentemente relatado como o mais importante fator de risco comportamental para
câncer gástrico7.
• Estômago
O pico de incidência se dá em sua maioria em homens, por volta dos 70 anos. Cerca de
65% dos pacientes diagnosticados com câncer de estômago têm mais de 50 anos. No
Brasil, esses tumores aparecem em terceiro lugar na incidência entre homens e em quinto,
entre as mulheres. No resto do mundo, dados estatísticos revelam declínio da incidência,
especificamente nos Estados Unidos, Inglaterra e outros países mais desenvolvidos.
Estimativa de novos casos: 21.290, sendo 13.540 homens e 7.750 mulheres (2018 -
INCA)
Número de mortes: 14.182, sendo 9.142 em homens e 5.040 mulheres (2013- SIM)
• Colorretal
Estimativa de novos casos: 36.360, sendo 17.380 homens e 18.980 mulheres (2018 -
INCA)
Número de mortes: 15.415; sendo 7.387 homens e 8.024 mulheres (2013 - SIM)
05. Identificar as políticas de rastreamento.
Todavia, estudos mais recentes apontam para resultados inconclusivos no que se refere à
implantação de programa populacional de rastreamento de câncer, quer seja pela
dificuldade na escolha de um método específico que seja superior aos demais, quer seja
pela necessidade de metodologias padronizadas de pesquisa para minimizar a
heterogeneidade dos estudos realizados até o momento.
Resumindo: os médicos extraem células do sistema imune da pessoa com câncer e mexem
no DNA dessas unidades para que desenvolvam um receptor capaz de identificar e
destruir o câncer. Aí, reinserem essas tropas de elite no indivíduo para que elas arrasem
a enfermidade.
PROBLEMA – 5
Carcinoma de Células Pequenas. Este tumor altamente maligno possui um tipo celular
distinto. As células epiteliais são relativamente pequenas, com citoplasma escasso, bordas
celulares pouco definidas, cromatina nuclear finamente granular (padrão de sal e pimenta)
e nucléolos ausentes ou pouco evidentes. As células são redondas, ovais ou fusiformes, e
a modelagem nuclear é proeminente. Não existe um tamanho absoluto para as células
tumorais, mas, em geral, são menores que três pequenos linfócitos em repouso. A
contagem mitótica é alta. As células crescem em grupos que não exibem organização
glandular nem escamosa. Necrose é comum e frequentemente extensa. A coloração
basofílica das paredes vasculares, em virtude da incrustação de DNA das células tumorais
necróticas (efeito de Azzopardi), frequentemente está presente. Todos os carcinomas de
células pequenas apresentam alto grau. Uma única variante do carcinoma de células
pequenas é reconhecido: o carcinoma de células pequenas combinado, no qual ocorre
uma mistura de carcinoma de células pequenas e qualquer outro componente de células
não pequenas, incluindo carcinoma neuroendócrino de células grandes e sarcoma.
Os carcinomas de células pequenas apresentam uma forte relação com o tabagismo;
apenas cerca de 1% ocorre em não fumantes. Podem surgir nos brônquios principais ou
na periferia do pulmão. Não existe uma fase pré-invasiva conhecida ou carcinoma in situ.
Estes são os tumores pulmonares mais agressivos, apresentam metástases amplas, e são
virtualmente incuráveis por meio cirúrgico.
Os genes supressores de tumor p53 e RB1 frequentemente apresentam mutações (50% a
80% e 80% a 100% dos carcinomas de células pequenas, respectivamente). A
imunohistoquímica demonstra altos níveis da proteína antiapoptótica BCL2 em 90% dos
tumores, em contraste com uma baixa frequência de expressão da proteína pró-apoptótica
BAX.
Para o Brasil, estimam-se 18.740 casos novos de câncer de pulmão entre homens e
de 12.530 nas mulheres para cada ano do biênio 2018-2019. Esses valores correspondem
a um risco estimado de 18,16 casos novos a cada 100 mil homens, sendo o segundo tumor
mais frequente; e com um risco estimado de 11,81 para cada 100 mil mulheres, ocupando
a quarta posição3 (Tabela 1).
Em 2018 – estimativa de novos casos: 31.270 – homem: 18.740; mulher 12.530 (INCA).
Fatores de risco
Esta amostra de tecido é obtida através da biopsia que consiste na retirada de um pequeno
fragmento da lesão suspeita.
Biopsia por agulha: Feita com anestesia local e com auxilio da tomografia, o
radiologista pode alcançar a lesão com uma agulha e obter uma biopsia.
Diagnóstico
A maneira mais fácil de diagnosticar o câncer de pulmão é através de raio-X do tórax
complementado por tomografia computadorizada. A broncoscopia (endoscopia
respiratória) deve ser realizada para avaliar a árvore traquebrônquica e, eventualmente,
permitir a biópsia. É fundamental obter um diagnóstico de certeza, seja pela citologia ou
patologia.
Uma vez obtida a confirmação da doença, é feito o estadiamento, que avalia o estágio de
evolução, ou seja, verifica se a doença está restrita ao pulmão ou disseminada por outros
órgãos. O estadiamento é feito através de vários exames de sangue e radiológicos, como
dosagens enzimáticas e ultrassonografia, respectivamente.
04. Caracterizar o estadiamento e citar sua aplicação para o câncer de pulmão.
Linfonodos (N)
Nx..........Metástases linfonodais não demonstráveis.
N-0..........Ausência de metástases linfonodais.
N-1..........Metástases linfonodais para a região peribrônquica, linfonodos hilares
ipsilaterais ou ambos, incluindo extensão direta (cadeias 10, 11).
N-2..........Metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais ou subcarinais (cadeias 2,
4, 5, 6, 7, 8, 9 homolaterais).
N-3..........Metástases para linfonodos contralaterais, mediastinais ou hilares ou
linfonodos cervicais ou pré-escalênicos, ipsi ou contralaterais.
Metástases a distância (M)
M x..........Metástases não demonstradas.
M-0..........Ausência de metástases.
M-1..........Presença de metástases a distância.
ESTADIAMENTO FINAL
Carcinoma oculto:..........Tx No Mo
Estádio 0:.................T1s No Mo
Estádio IA:................T1 No Mo
Estádio IB:............... T2 No Mo
Estádio IIA:...............T1 N1 Mo
Estádio IIB:...............T2 N1 Mo, T3 No Mo
Estádio IIIA:..............T3 N1 Mo, T1/3 N2 Mo
Estádio IIIB:..............T1-4 N3 Mo, T4 N1/3 Mo
Estádio IV:................T1/4 N1/3 M1
METÁSTASES A DISTÂNCIA
• A pesquisa de metástases extratorácicas é importante, tanto para a escolha do tratamento
sistêmico adequado, quanto para evitar uma intervenção cirúrgica desnecessária, já que,
regra geral, não há indicação cirúrgica nos portadores de doença metastática, exceção
feita nos raros casos de metástase única.
• A história clínica e exame físico rigoroso, por si, já podem induzir a suspeitas
diagnósticas, dirigindo os exames subsidiários.
• Perda de peso, astenia importante, dores ósseas localizadas, alterações funcionais ou
metabólicas, cefaléia ou alterações do exame neurológico devem ser pesquisadas através
dos exames pertinentes.
• Alterações de exames laboratoriais (enzimas hepáticas, cálcio, DHL) também aumentam
as suspeitas de lesões a distância.
• O estadiamento clássico para os portadores de câncer de pulmão inclui, além da
tomografia do tórax, a tomografia de crânio (indica-se ressonância quando o paciente não
pode usar contraste ou quando há lesões duvidosas na CT), tomografia ou ultra-sonografia
do abdome superior e mapeamento ósseo.
• Há muita controvérsia sobre a real necessidade de promover o estadiamento completo e
sistemático em todos os pacientes com neoplasia pulmonar.
• Estudos para avaliar a importância do estadiamento completo mostraram que a pesquisa
sistemática nos estádios I e II, quando não há linfonodos mediastinais comprometidos,
tem baixa positividade, principalmente no carcinoma epidermóide.
As indicações mais comuns para o estadiamento completo em pacientes absolutamente
assintomáticos e com diagnóstico de neoplasia pulmonar confirmada são:
Presença de adenopatia mediastinal.
Pacientes IIB ou IIIA, com indicação cirúrgica.
Pacientes com doença estádio I ou IIA, mas com alto risco cirúrgico.
Pacientes com história de perda de peso recente.